JPH03170465A - ピリダジン誘導体、その製造方法及び該誘導体を含有する医薬組成物 - Google Patents

ピリダジン誘導体、その製造方法及び該誘導体を含有する医薬組成物

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JPH03170465A
JPH03170465A JP2312597A JP31259790A JPH03170465A JP H03170465 A JPH03170465 A JP H03170465A JP 2312597 A JP2312597 A JP 2312597A JP 31259790 A JP31259790 A JP 31259790A JP H03170465 A JPH03170465 A JP H03170465A
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ロベール　ボワジュグラン
Roger Brodin
ロジェ　ブロダン
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ジャン　ポール　カン
Dominique Olliero
ドミニク　オリエロ
Camille G Wermuth
カミーユ　ジョルジュ　ヴェルミュース
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、ビリダジン誘導体、その製造方法及び該誘導
体を含有する医薬組成物に関する。
ここ数年の間、多くのビリダジン誘導体が、医薬として
、特に心臓血管系又は中枢神経系に作用する医薬として
提案されている。
特にフランス国特許第２５１０９９８号明細書ヤヨーロ
ッパ特許第７２７２６号明細書には、ビリダジン環上に
種々の置換基が置換し、３位に−ＮＨ−　（アルキレン
）−ＮＸＹ　（Ｘ及びＹは、独立して水素原子又はアル
キル基を示すか、或いはＸとＹとが結合する窒素原子と
共にヘテロ原子を介してモルホリンのようなヘテロ環を
形威してもよい。）タイプのアミン置換基を有するピリ
ダジン誘導体が開示されている。
これらの化合物は、いずれも抗うっ薬として中枢神経系
に作用する活性を示すものである。
問題点を解決するための手段 本発明によれば、抗うっ作用がなく、コリン性レセブタ
ー、特にＭ１タイプのレセプターの配位子として有効な
活性を有する新規ピリダジン誘導体が提供される。
本発明の一つの目的は、一般式（■）：Ｒ１ Ｅ式：ｌ］Ａｒは、Ｒｌ及びＲ２で置換されたフエニル
基、或いは、非置換又はメチル基もしくはメトキシ基で
置換されたピリジル基、又は、非置換又は塩素原子、メ
チル基もしくはメトキシ基で置換されたチェニル基のよ
うな複素『基を示す。
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に水素原子、ハロゲン、トリ
フルオロメチル基、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ４のアル
コキシ基又はＣ１〜Ｃ４のアルキル基を示す。
Ｒ３は、直鎖又は枝分れしたＣ１〜Ｃ４のアルキル基、
Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル基、ベンジル基、フエネチ
ル基又はＡｒ’基を示す。該Ａｒ’はＲ１及びＲ２で置
換されたフエニルである。
ｎは、０又は１を示し、Ｘ１は、水素原子又はメチル基
を示す。
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖アルキル基を示す。
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６の直錆アルキル基を示し、或いは、
Ｒ，及びＲ６は、窒素原子に結合してモルホリン、ピロ
リジン又はビペリジンから選択される複素環を形戊する
。］ で表わされる新規なビリダジン誘導体及びこれらの有機
酸塩又は鉱酸塩を提供することにある。
Ａｒとしては、未置換もしくは２位に１個の置換基を有
するフエニル基が好ましい。更にＡｒとしては、フエニ
ル基及び２−ハロフエニル基（特に２−クロロフエニル
基、２−メトキシフエニル基又は２−ヒドロキシフエニ
ル基）からなる群から選ばれた基がより好ましい。また
Ｒ３としては、フエニル基又はｎ−プロビル基が好まし
＜、Ｒｓ及びＲ６としてはそれぞれエチル基が好ましく
、ｎとしてはＯが、Ｘｔとしては水素原子が好ましい。
このような化合物としては、特に下記の化合物が好適で
ある。
０３−Ｎ−　（２−ジエチルアミノー２−メチルプロビ
ル）−６−フエニルー５−プロビルピリダジナミン及び
その塩 ０３−Ｎ−　（２−ジエチルアミノー２−メチルプロピ
ル）−５．６−ジフエニルピリダジナミン及びその塩 本発明の上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物の塩とし
ては、ビクリン酸や蓚酸等の一般式（■）の化合物を分
離もしくは適当に結晶化し得る鉱酸又は有機酸と共に形
成される塩や塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、次亜
リン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチルサルフエート、
マレイン酸塩、フマル酸塩、２−ナフタレンスルホン酸
塩等のような薬理的に許容され得る塩を包含する。
本発明の他の一つの目的は、上記一般式（Ｉ）で表わさ
れるビリダジン誘導体の製造法を提供することにある。
本発明によれば、一般式（Ｉ）で表わされるピリダジン
誘導体は、一般式 Ｒ．ＮＨ２ ［式中Ｒ４は前記に同じ。コ で表わされるアミンと一般式 Ｒ３ ［式中Ａｒ及びＲ３は前記に同じ。］ で表わされる６−クロロピリダジンと反応させ、必要に
応じ鉱酸又は有機酸を用いて塩に変換することにより製
造される。
アミン（Ｒ４ＮＨ２　）による６−クロロビリダジン（
ＩＩ）の置換反応は、必要なら塩化アルミニウムの存在
下、１００〜１５０℃で行なわれる。
該反応は、無溶媒下又はｎ−ブタノール等の不活性溶媒
中で行なわれる。該反応で生成する本発明の化合物（Ｉ
）は、抽出により単離され、例えばクロマトグラフィー
等により精製される。
斯くして得られる本発明の化合物（Ｉ）は、慣用の手段
により、遊離塩基又は塩の形態で単離される。
一般式（Ｉ）の化合物が遊離塩基の形態で得られた場合
、塩形成は有機溶媒中任意の酸で処理することにより行
なわれる。例えばイソプロパノール等のアルコールに溶
解された遊離塩基を同様の溶媒に溶解された酸で処理す
ることにより、相当する塩が得られ、このものは慣用の
手段により単離される。このような方法で、本発明化合
物（Ｉ）の塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、次亜リ
ン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチルサルフェート、蓚
酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩及び２−ナフタレンス
ルホン酸塩の形態のものが製造される。
上記反応の終了時点で、本発明化合物（Ｉ）は、それら
塩の一つの形態で単離してもよい。例えば塩酸塩の場合
、必要ならば例えば水酸化ナトリウム、トリエチルアミ
ン、アルカリ金属炭酸塩もしくは重炭酸塩（例えば炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸
カリウム等）等の無機又は有機塩基で塩酸塩を中和する
ことにより対応する遊離塩基とすることができる。
Ｒ１及び／又はＲ２がヒドロキシル基を示す化合物は、
Ｒ１及び／又はＲ２がアルコキシ基を示す対応する化合
物を通常公知の方法に従い脱アルキル化することにより
製造される。
本発明において、出発原料として用いられる６−クロロ
ビリダジン（ＩＩ）は、下記反応式に従い、無溶媒下又
はアセトニトリル等の不活性溶媒中で、対応する２Ｈ−
ピリダジン−３−オン（ｍ）を過剰の熱オキシ塩化リン
を反応させることにより製造される。
Ｒ１ ＋１ （ＩＩＩ） 上記反応で用いられる２Ｈ−ピリダジン−３−オン（Ｉ
ＩＩ）は公知の化合物であるか、又は公知の方法により
製造される化合物である。
Ｒ３がＡｒ’基を示す２Ｈ−ビリダジン−３−オン（Ｉ
ＩＩ）は、下記反応式に従い、マロン酸ジエチルエーテ
ル及びヒドラゾン誘導体を出発原料として用い、シュミ
ットらの方法［Ｐ．ＳＣＨＭＩＤＴ　ｅｔｓｌ，　，　
Ｒｅｌｙ．　Ｃｈｉｍ．　Ａｃｔａ，　１９５４．　１
５．　１３４−１４０）　］に従い製造される。
Ｕ （ＨＩ） Ｒ３がアルキル基又はシクロアルキル基を示す２Ｈ−ピ
リダジンー３−オン（ｍ）は、下記反応式に従い、式（
１）で表わされるケトンから製造される。
ヒドロキシケトエステル（２）は、ケトン（１）をエチ
ルグリオキシレートと８０〜１４０℃で加熱することに
より製造される。粗反応混合物をｎ一ブタノール等の不
活性溶媒中に取り出し、ヒドラジンヒドレートを添加す
る。還流下に２４時間加熱することにより４．５−ジヒ
ドロー４−ヒドロキシピリダジン−３−オン（３）が得
られ、これを酸性媒体中で加熱して脱水することにより
、目的とする２Ｈ−ビリダジン−３−オン（Ｉｆｆ）が
製造される。
アミン（Ｒａ　ＮＨ２　）は公知の化合物であるか、又
は公知の方法に従い製造される化合物である。
ｎが０である化合物は、一般式 で表わされるシアノ誘導体から製造される。
シアノ誘導体（ＴＶ）とアミン（ＨＮＲ５　Ｒ６）とを
、４０〜８０℃の温度で、必要に応じ硫酸ナトリウム、
硫酸マグネシウム等の強酸の塩の存在下で加熱すること
により、一般式 で表わされる化合物が得られ、次いで該化合物（Ｖ）は
熱硫酸等の強酸と反応させることにより水和されて、一
般式 で表わされるアミドが製造される。
最後に例えばボロンハイドライド、リチウムアルミニウ
ムハイドライド等の金属ハイドライドと共に化合物（Ｖ
ｌ）を加熱し、還元することにより、アミン（Ｒ４ＮＨ
２）に誘導される。
ｎが０である場合、アミン（Ｒ４ＮＨ２＞は、ジェー　
ブラクト　ケム［Ｊ．ＰｔａＨ，　Ｃｈｅｍ．　，　１
９７ｇ，３２０　Ｄ），４３３−４５１　１に記載され
た方法に従い、クロロニトロソ誘導体（■）から製造す
ることもできる。
Ｌ↓＾ｌ　８４　　　　　　ＸＩＣ｝＋２冫Ｒ６Ｒ５Ｎ
　−　Ｃ　−　ＣＨ２　−　ＮＨ２Ｘ　ＩＣＨ２ クロ口ニトロソ誘導体（■）は、ダイマー（■ａ）の形
態でも使用され得る。このダイマー（■ａ）は、ジエー
　プラクト　ケム［Ｊ．Ｐｒ直ｋｌ，Ｃｈｅｍ．，　１
９６５．　２９（４），　１２３　］に記載された方法
に従い、ニトロシルクロライドとオレフィン（ＩＸ）　
トを反応させることにより製造される。
（ＩＸ） （ｖｒ　ｔ ａ） 最後に、ｎが１である場合、ペイルステイン［Ｂｅｉｌ
ｓｌｅｉｎ，４　Ｄ）．５９６　］に記載された方法に
従い、リチウムアルミニウムハイドライドとオキシム（
Ｘ）とを反応させることにより製造される。
（Ｘ） アミンＣＮＨ２　−ＣＨｔ　Ｃ　（ＣＨ２　ｈ−ＣＨ２
−Ｎ　（ＣＨ３　）ｔ　）は、入手容易な化合物である
。
実施例 以下に実施例を掲げるが、本発明はこれらに限定される
ものではない。尚、以下の実施例における各化合物の融
点（ｍ．　Ｐ．　）は摂氏で表わしている。
実施例１ ３−Ｎ−（２−ジエチルアミノー２−メチルプロビル）
６−フエニルー５−プロビル　ピリダジンアミン　セス
キフマレート：　ＳＲ４６５５９ＡＡ）６−クロロ−３
−フエニル−４−プロビルビリダジン １．エチル−２−ヒドロキシ−４−オキソー４−フエニ
ル−３−プロビル　ブチレート バレロフエノン４８．６７ｇとエチルグリオキシレート
４５．９４ｇとの混合物を１２０℃にて１５時間加熱す
る。
粗製の反応生成物をそのまま以下の工程に使用する。
２．６−フエニル−５−プロビル−２Ｈ−ピリダジンー
３−オン 上記で得られた粗生成物をｎ−ブタノール４５０ｍｌに
溶解させ、ついでヒドラジン水和物３０ｇを添加し、混
合物を還流下２４時間加熱する。
ｎ−ブタノールを真空下に蒸発させ、残渣を酢酸３００
ｍｌと濃塩酸３０ｍｌとの混合物中に入れる。混合物を
１００℃にて３時間加熱し、溶液を冷水中に注ぎ、生成
物を放置して結晶化させる。
得られた固体を濾過し、乾燥する。
収量：４４ｇ　　Ｍ．ｐ．：１６０℃ 収率：６９％ ３．６−１ロロー３−フエニル−４−”７’ロビルピリ
ダジン オキシ塩化燐２５０ｍｌを上記で得られたピリダジノン
４４ｇに加え、混合物を８０℃で４時間加熱する。室温
で一晩放置後、反応混合物を３／４に濃縮し、氷上にゆ
っくりと注ぐ。混合物を３００ｍｌのジクロロメタンで
２回抽出し、抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮
する。
エチルアセテートー塩化メチレン混合物（体積比５０／
５０）で溶離することにより、シリカ上でクロマトグラ
フィーを行う。
イソプロビルエーテルから再結晶させた後、４３．７ｇ
の生成物を得た。
Ｍ．ｐ．：６０℃ 収率：９２％ Ｂ）２−ジエチルアミノー２−メチル　プロピルアミン
の製造 １．２−ジエチルアミノー２−メチル　プロピオンニト
リル 蒸留アセトンのシアノヒドリン８５．１ｇとジエチルア
ミン７３．１ｇを混合し、硫酸マグネシウム８５．７ｇ
を加える。混合物をかき混ぜながら、２０時間ゆっくり
と還流加熱する。生成した硫酸塩の塊を濾過して、エー
テルで洗浄する。濾液を濃縮し、蒸留する。
所望の生成物８６．６ｇが回収された。
収率：６２％ Ｂ，　ｐ．　＝水銀柱１５ｍｍで６８−７０℃２．２−
ジエチルアミノー２−メチル　プロピオンアミド 前段階で生戊したニトリル９５．９ｇに硫酸４５０ｍｌ
と水７０ｍｌをかき混ぜながら加え、混合物を１００−
１１０℃の油浴で２時間加熱する。反応混合物をドライ
アイス／アセトンにて冷却した２０％アンモニア溶液１
．４ｇと水４００ｍｌとに１時間かけてゆっくりと注ぐ
。得られた混合物を塩化メチレン６００ｍｌで３回抽出
し、抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。
所望の生成物を蒸留によって得る。
重量：１０２．５ｇ 収率：９５％ Ｂ．　ｐ．　　：水銀柱１５ｍｍで１３４−１３９゜Ｃ
３．２−ジエチルアミノー２−メチル　プロピルアミン 前段階で生成したアミド５２．４ｇとテトラヒドロフラ
ン６０ｍｌとを含む混合物を ４５−５０℃で加熱する。ボランー硫化ジメチル錯体８
６ｍ１を窒素雰囲気中で１時間かけて加え、加熱は８０
−８５℃の油浴で３時間続ける。
室温で一晩放置した後、混合物を水浴で冷却し、６規定
の塩酸３　１　５ｍ　ｌを３時間かけてゆっくりと加え
、１３５℃で３時間再び加熱する。室温で一晩放置した
後、３０％水酸化ナトリウム２００ｍｌを加えながら反
応混合物を冷却する。
混合物をエーテル２５０ｍｌで３回抽出し、抽出物を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。
所望の生成物を蒸留によって得る。
重量：２３ｇ 収率：４８％ Ｂ．　　ｐ．　　：水銀柱１５ｍｍで７１−７３℃Ｃ）
ＳＲ４６５５９　　Ａ 上記ステップＡで得られたクロロ誘導体２．５ｇとステ
ップＢで得られたジアミン４．６ｇの混合物を１２０℃
で一晩加熱する。混合物にエチルアセテート１５０ｍｌ
を加え、塩酸５０ｍｌで２回抽出する。混合物に３０％
の水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性とし、エチルア
セテートで抽出する。抽出物を稀薄な塩溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。塩化メチレンー
エチルアセテート混合物（体積比７　０／３　０）で溶
離することによってアルミナによるクロマトグラフィー
を行う。
結晶化する油３．２ｇを得る。
Ｍ，ｐ．：７５−７７°Ｃ 収率：８７％ セスキフマレート 前段階で得られた塩基３．１ｇをアセトン５０ｍｌ中に
溶解させて、アセトン１５０ｍｌ中のフマル酸１．６ｇ
を加える。混合物を加熱下に濾過する。回収された全量
（１７５ｍｌ）を１３０ｍｌまで濃縮する。生成物を結
晶化させ、結晶を濾過により取り出しアセトンで洗浄す
る。
所望の生成物４．１ｇを得る。
ステップＣの全収率＝７４％ Ｍ．ｐ．：１５１℃ 実施例２ ＳＲ４６５５９Ａ Ａ）実施例１でえられた６−クロロー３−フェニルー４
−プロビル　ビリダジン Ｂ）２−ジエチルアミノー２−メチル　プロピルアミン １．式（ＶＩＩａ）でＸ１＝Ｈの化合物の製造イソブチ
レン４７．１４ｇをｎ−へブタン１５０ｍｌに溶かし、
混合物を−１０℃と−２０℃の間の温度に冷却し、塩化
二トロシル５０ｇを加える。１時間３０分かけて温度を
上昇させ（＋５℃）、温度が１０℃と２０℃の間になる
と混合物を１時間３０分にわたり、攪拌する。
形成した沈殿物を濾過し、ヘプタンで洗浄し、乾燥する
。
Ｍ．ｐ．：１０２−１０４℃ ｍ＝６４ｇ ２，式ＶＩ　Ｉ　Ｉ　：Ｘ１　＝Ｈ；Ｒ，　＝Ｒ６　＝
Ｃ２Ｈ５の化合物の製造 前段階で得られた化合物２１．７ｇを無水アルコール１
５０ｍｌ中に懸濁し、ジエチルアミン３９．１７ｇを加
え、混合物を６０℃で６時間加熱する。固体化する油を
得る。
ｍ＝１９．５ｇ Ｍ．　ｐ．　＜５０°Ｃ ３．２−ジエチルアミノー２−メチル　プロビルアミン 水素化アルミニウムリチウム７．０１ｇを前段階で得た
化合物のエーテル溶液５０ｍｌに１時間かけて加える。
室温で１時間３０分かき混ぜた後、その混合物を４時間
還流する。混合物を０℃と−１０℃の間に維持しつつ、
１時間かけて水７．１ｍｌを，３０分かけて水酸化ナト
リウム７．１ｍｌを，さらに、３０分かけて水２１．３
ｍｌを加える。室温で２時間かき混ぜた後、溶液を濾過
し、沈殿物を無水エーテルで洗浄し、濾液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し真空下で溶媒を除去する。生成物を蒸留す
る。
Ｂ，　　ｐ，　　：水銀柱１５ｍｍで７２−７５℃ｍ：
４．２ｇ Ｃ）次いで、ＳＲ４６５５９Ａを実施例１で記載された
ように生成する。
実施例３ ３−Ｎ−（２−ジエチルアミノー２−メチルプロビル）
６−　（２−クロロフエニル）５−プロビル　ピリダジ
ンアミン　セスキフマレートＳＲ４７８６３Ａ ３−クロロー６−（２−クロロフェニル）５ープロビル
　ピリダジン１．７ｇと２−ジエチルアミノー２−メチ
ル　プロピルアミン６ｍｌとを、窒素中１１０℃で２０
時間加熱する。
真空中で蒸発後、混合物をジクロロメタンに溶解させ、
炭酸水素ナトリウムの溶液で洗浄する。
有機相をデカントし、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
真空下で濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマ
トグラフする。溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝
９８／２。
純粋な．留分の濃縮物は、油状物であり、これをメタノ
ール１０ｍｌに溶解させる。フマル酸を加え、メタノー
ルを真空下に蒸発させて、セスキフマレートをエーテル
から結晶化させる。
ｍ＝１．６ｇ Ｍ．ｐ．−１４４℃ 実施例４ ３−Ｎ−　（２−ジエチルアミノー２−メチルプロピル
）６−（２−メトキシフエニル）５−メチル　ピリダジ
ンアミン ３−クロロ　６−（２−メトキシフエニル）５一メチル
　ピリダジン１．６ｇ，２−ジエチルアミノ　２−メチ
ル　プロピルアミン４ｇおよび、塩化アンモニウム０．
３６ｇを１２０℃で一績に溶融し、反応混合物をこの温
度で２４時間放置する。混合物を室温まで冷却し、エチ
ルアセテートで抽出し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で
洗浄する。有機相を分離して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ
、濾過し、真空下で乾燥するまで蒸発させる。
残渣は、アルミナでクロマトグラフする。溶離剤：エチ
ルアセテートと２％トリエチルアミン。
純粋な留分の濃縮物は、所望の生成物である。
構造はＮＭＲ光学分析によって確認する。
実施例５ ３−Ｎ−　（２−ジエチルアミノー２−メチルプロピル
）　５−メチル　６−（２−ヒドロキシフエニル）ピリ
ダジンアミン。ＳＲ９６３７６。
実施例４で得た生成物１ｇを４８％臭化水素酸５０ｍｌ
に溶かし、混合物を４８時間還流下に加熱する。その後
、反応混合物を真空下で乾燥するまで蒸発させる。残渣
を炭酸カリウムの水溶液で、アルカリ性とし、溶液をジ
クロロメタンで抽出する。有機相をデカントし、ＭｇＳ
Ｏ．上で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥するまで蒸発
させる。
残渣をアルミナでクロマトグラフする。溶離剤：エチル
アセテート／メタノール−９／１と２％トリエチルアミ
ン。
純粋な留分の濃縮物は、イソプロパノールから結晶化さ
せた残渣である。
ｍ−２００ｍｇ Ｍ．ｐ．−１５９．２℃ 実施例６から３５ Ａ）実施例ＩＡで示された手順に従って出発物質である
ケトンを変えることによって、第１表、および第２表に
まとめられた６−クロロ　ビリダジン類かえられる。
第ｌ表 第１表 つづき ＮＭＲ先半分析を使うと．上記化会物の侶遣が確認でき
る． 第２表 Ｒ１ Ｂ）第１表のクロロ誘導体を出発物質とし、実施例１で
示された手順に従い、使用するアミンＮＨ２Ｒ４を変え
ることにより、以下の第３表にまとめた本発明の化合物
を得る。
第３表 第３表（つづき） 第３表 （つづき） ３ 第３表（つづき） ＳＲ　４７６７３のＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ　　ｄ
　６　；２００ＭＨｚ）　　：０．７０（ｔ；３Ｈ）；
０．８０（ｔ；６１）；１ｊＯ（ｑ；２１）１．　５０
　（ｍ；４Ｈ）　；２．　３０　（ｓ　；６Ｈ）　；２
．　４０　（ｍ；２１）　；３．　４０　（ｍ；２１｛
）６．　２０　（ｍ；ｌｌ’ｌ）　；６．　８０　（ｓ
　；ＩＩＩ）　；７．　３５　（ｓ　；５｝１）　　。
ＳＲ　４８０８１　ＡのＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ　
　ｄ　６；２００Ｈｘ）　　：　０．８０（ｔ；３１１
）；１．４０（ｍ；８Ｈ）；１，５（ｓ；６Ｈ）；２．
　５６（ｑ；２Ｈ）　；３．　４０（ｂ，　ｇ．　；４
１）　；３．　８０（ｓ；３Ｈ）　；４．　００（ｄ；
２Ｈ）　；７．　０２（ｍ；３Ｂ）　；７．　４０（ｔ
；１｝１）　；７．　８３（ｂ，　ｓ，　；ＩＨ）。
以下の略号が、ＮＭＲスペクトルの分析に使用される。
Ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｊ）　、ｂ，　　ｓ，
　　：ブロードシングレット（ｂｒｏａｄ　ｓｉｎｇｌ
ｅｔ）　　　ｄ　：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）　　
　ｔ　：　｝リプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）ｑ：クワド
ルプレット（ｑｕａｄｒｕｐｌｅｆ）、ｍ：マルチプレ
ット（ｍｕｌｆｉｐＩＮ）。
Ｃ）第２表のクロロ誘導体を出発物質とし、実施例１に
記載された手順に従い、使用されるアミンＮＨ２Ｒ４を
変えることにより、以下の第４表にまとめた本発明の化
合物を得る。
第４表 Ｒ〕 本発明による化合物は、薬理学的性質特にＭ１及びＭ２
タイプのムスカリン様アセチルコリン受容体への親和性
に関して研究された。
インヒト口（ｉｎ　ｖｅｔｏ）において、化合物（１）
は、Ｍ，タイプのレセプターへの親和性に関してはワ１
・ソン　ジエイ．ディ−　（Ｗａｌｇｏｎ　Ｊ．Ｄ，）
ら（ライフ　サイエンス（Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ）
、１９８２、３１、２０１９−２０２９）に記載された
技術により試験され、Ｍ２タイプのレセプターへの親和
性に関してはハンマー　アール．（Ｈａｍｍｅｒ　Ｒ．
）ら（ネイチャ−　（Ｎａｔｕｒｅ）　　　１９８０，
２８３、９　０　−　９　２）及びハルム　イー．シー
，　　（｝ＩｕｌｍｅＥ．　Ｃ．　）　　ら（モレキュ
ラー　ファーマコロジ−（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｙ）　　　１　９　７　８、１４、７
３７−７５０）に記載された技術により試験された。
本発明の化合物は、Ｍ１タイプのレセプターへ良好な親
和性を示し、Ｍ２タイプのレセプターとは異なってＭ１
タイプの中枢性レセプターへ顕著な特異性を示す。
一例として、化合物ＳＲ　４６５５９　Ａは、Ｍ１及び
Ｍ２レセブターに対し各々０．１１及び０．２２μｍｏ
ｌのＩ　Ｃ５ｏ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎ
ｔｒａｔｉｏｎ　５０）を示す。
同様に、化合物ＳＲ　４７０４７　Ａは、Ｍ１及びＭ２
レセプターに対し各々０．０４及び０．　９のＩＣ５０
値を示す。
インビボ（ｉｎ　ｖｉｖｏ）において、本発明の化合物
は、化合物の経口投与をピレンゼピン（ｐｉｒｅｎｘｅ
ｐｉｎｅ）の注射の３０分前の代わりに４時間前に行う
点で修飾されたウォームズ　ピイ（Ｗｏｒｍｓ　Ｐ）ら
（サイコファーマコロジー（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｙ）　　　１９８７、９３、４８９−４９３
）により記載されたテストで、線条体内の（ｉｎｊｒａ
ｓｆｒｉａｊａｌ）ピレンゼビンにより誘導された回転
（ｒｏｔａｔｉｏｎ）についての効果として試験された
。
体重１　ｋｇあたり３■の投与量では、本発明の化合物
は、ピレンゼピンで誘導された回転（ｔｏｌａｌｉｏｎ
）の数を強力に阻害する。一例として、化合物ＳＲ　４
６５５９　Ａは、ピレンゼピンで誘導された回転を７８
％まで阻害する。
その上、本発明の化合物は、ジャービク　エムイ−　　
（Ｊａｒｙｉｋ　Ｍ．Ｅ．）ら、Ｐｓ７ｃｈｏｌ．　Ｍ
ｅｄ．、１９６７、２１、２２１−２２４及びウオーム
ズ　ピイ（Ｗｏｒｍｓ　Ｐ）ら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｔ
ｍａｃｏｌ．　，　　１　９　８　９　，９８，２８６
−２８８に記載されたラットの受動回避試験（ｐａｕｉ
ｖｅ　ａｖｏｉｄａｎｃｅ　ｔｅｓｔｓ）において活性
があることが示された。
従って、これら試験の結果から本発明の化合物は、０．
５ｓ＋ｇ／ｋｇのスコポラミン（ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎ
ｅ）の腹腔内投与により誘導される記憶喪失及び７５■
／ｋｇのビレンゼピンの腹腔内投与により誘導される記
憶喪失を打ち消すものである。例えば、ＳＲ４６５５９
　Ａは、これら各試験において各々０．２５■／ｋｇ及
び０．０２７■／ｋｇの経口ＥＤ，．（ｅｆｆｉｃｇｃ
ｉｏｕｓ　ｄｏｓｅ５０）を示す。
更に、本発明の幾つかの化合物は、ボルソルト（Ｐｏｒ
ｇｏｒｌ）ら（Ａｒｃｈ，　Ｉｎｔｅｒｎ，　Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｄｙｎ．，１９７７，２２９，３２７−３３６
）に記載された強制水泳試験（ｆｏｒｃＣｄ　ｓｗｉｍ
ｍｉｎｇ　ｔｅｓｔ）及びゴウレット（Ｇｏｕｒｅｔ）
ら（Ｊ，　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，　（Ｐａｒｉｓ）、１
９７７、８、３３３−３５０）に記載されたレセルピン
で誘導される下垂症（ｐｌｏｓｉｓ）のアンタゴニズム
（ａｎｔｘｇｏｎｉｓｍ）の試験のような抗うつ活性の
幾つかの予測モデルで研究された。ＳＲ　４６５５９Ａ
は、特に経口投与量を０．１〜１０■／　ｋｇに変化さ
せたとき、これらの試験において不活性であることが示
された。
最後に、本発明の化合物は、それらが活性である投与量
でいかなる毒性の徴候も示さなかった。
その結果、化合物（Ｉ）は薬物として使用できる。
示された結果から、本発明の化合物は、ムスカリン様レ
セプターに良好な親和性を示し、スコボラミン又はビレ
ンゼピンにより誘導される記憶喪失の試験で良好な活性
を示すことが明らかである。
これらの活性は、コリン作動性の不足が示され、特に認
識及び記憶の障害、及び老衰（ｇｅｎｅｓｃｅｎｃｅ）
及び老人性痴呆（ｓｅｎｉｌｅ　ｄｅｍｅｎｔｉａ）に
関連した消耗性症侯群（ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ　ｓ
７ｎｄｒｏｍｅ）の治療のためのあらゆる場合において
、本発明の生成物の利用を考慮させるものである。
もう一つの特徴によると、本願は、式（Ｉ）の化合物又
はその塩の少くとも１種を活性成分として含む医薬組成
物に関する。
経口、舌下（ｓｕｂｌｉｎｇｕｓｌ）　、経皮（ｔｒｓ
ｎｇｄｅｒｍｓｌ）又は直腸（ｒｅｃｔｉｌ）投与用の
本発明の医薬組成物において、上記式（１）の活性成分
は、標準の調剤上の担体と組み合わせて特に認識又は記
憶の障害、消耗性症侯群の治療のためにヒトに対し特定
な形態で投与され得る。
好適な投与形態は、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤
、液剤又は経口懸濁剤のような経口投与に使用される形
態、舌下及びバッカル（ｂｕｃｃａｌ）投与に使用され
る形態、皮下、筋肉内又は静脈内投与の形態及び直腸投
与のための形態を包含する。
望ましい効果を得るための活性成分の投与量は、１日あ
たり０．５〜５００■の間で変えられる。
各単位投与量（ｕｎｉｔ　ｄａｔｅ）は、調剤上の担体
と組み合わせた活性成分を０．１〜１００■含有するこ
とができる。該単位投与量は、１日あたり１〜５回投与
されるだろう。
固形の組成物が錠剤の形態で調製される場合には、主要
な活性成分はゼラチン、デンプン、ラクトース、マグネ
シウムステアレート、タルク、アラビアゴム等のような
調剤上の担体と混合される。
錠剤は、シュクロース又は他の好適な物質でコートされ
又は処理されることもでき、その結果活性を維持又は遅
延し、あらかじめ決められた量の活性成分を持続的に放
出する。
カプセル剤の調製は、活性成分を希釈剤と混合し、該混
合物をソフトまたはハードカプセル内に注ぐことにより
得られる。
水の中で分散できる粉末剤又は顆粒剤は、甘味料及び味
覚修飾剤と同様にポリビニルビロリドンのような分散剤
、湿潤剤又は懸濁剤と混合した活性成分を含むこともで
きる。
直腸投与の場合、坐剤は、例えばココアバターまたはポ
リエチレングリコールのような直腸の温度で溶けるバイ
ンダーとともに調製され、使用される。
非経口投与のためには、例えばプロピレングリコール又
はプチレングリコールのような薬理学的に反応を起こさ
ない湿潤剤及び／又は分散剤を含む水性懸濁液、等張食
塩水溶液又は無菌かつ注射可能な溶液が使用される。
活性成分は、１又は２以上の添加剤（＋＋ｄｄｉｆｉｖ
ｅ）又は支持体（ｓｕｐｐｏｒｊ）とともに或いは、添
加剤又は支持体なしにマイクロカプセルの形態でも処方
される。
ガレン調製（ｇａｌｅｎｉｃ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ
）の一例として、以下の３成分を含むカプセル剤が、こ
れら各成分を完全に混合し、該混合物をかたいゼラチン
（ｈａｒｄ　ｇｅｌａｊｉｎｅ）のゲル（ｇｅｌｕｌｅ
ｓ）に注ぐことにより調製される。
ＳＲ　４６５５９　Ａ　　　　　　　　　　　０．　　
０１０ｇラクトース　　　　　　　　　０．０５０ｇマ
グネシウムステアレート　　０．００５ｇ（以　上）

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中Ａｒは、Ｒ＿１及びＲ＿２で置換されたフェニル
    基、或いは、非置換又はメチル基若しくはメトキシ基で
    置換されたピリジル基、又は、非置換又は塩素原子、メ
    チル基若しくはメトキシ基で置換されたチエニル基のよ
    うな複素環基を示す。 Ｒ＿１及びＲ＿２は、各々独立に水素原子、ハロゲン、
    トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿
    ４のアルコキシ基又はＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基を示
    す。 Ｒ＿３は、直鎖又は枝分れしたＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキ
    ル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿７のシクロアルキル基、ベンジル基
    、フェネチル基又はＡｒ′基を示す。該Ａｒ′はＲ＿１
    及びＲ＿２で置換されたフェニルである。 Ｒ＿４は、基▲数式、化学式、表等があります▼を示し
    、 ｎは、０又は１を示し、Ｘ＿１は、水素原子又はメチル
    基を示す。 Ｒ＿５は、Ｃ＿１〜Ｃ＿６の直鎖アルキル基を示す。 Ｒ＿６は、Ｃ＿１〜Ｃ＿６の直鎖アルキル基を示し、或
    いは、Ｒ＿５及びＲ＿６は、窒素原子に結合してモルホ
    リン、ピロリジン又はピペリジンから選択される複素環
    を形成する。］ で表されるピリダジン誘導体並びにその鉱酸又は有機酸
    の塩。
  2. （２）前記Ａｒは、非置換又は２位を塩素原子、ヒドロ
    キシル基又はメトキシ基で置換されたフェニル基を示し
    、 前記Ｒ＿３は、フェニル基又はｎ−プロピル基を示し、 前記Ｒ＿４及びＲ＿５は各々エチル基を示し、ｎは０を
    示し、Ｘ＿１は水素原子を示す請求項（１）に記載のピ
    リダジン誘導体並びにその鉱酸又は有機酸の塩。
  3. （３）３−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−２−メチルプロ
    ピル）６−フェニル−５−プロピルピリダジンアミン及
    びその塩。
  4. （４）３−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−２−メチルプロ
    ピル）５，６−ジフェニルピリダジンアミン及びその塩
    。
  5. （５）アミンＲ＿４ＮＨ＿２を下記式の６−クロロピリ
    ダジン（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中Ａｒ、Ｒ＿３及びＲ＿４は前記に同じ］と反応さ
    せ、得られた化合物を必要ならば鉱酸又は有機酸の塩に
    変換することを特徴とする請求項（１）に記載の化合物
    の製造方法。
  6. （６）請求項（１）〜（４）に記載のいずれか１つの活
    性成分を含有することを特徴とする医薬組成物。
  7. （７）投与単位当たり０．５〜１００ｍｇの活性成分を
    含有することを特徴とする請求項（６）に記載の医薬組
    成物。
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