FI101881B - Menetelmä 3-aminopyridatsiinijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia asetyylikoliiniluonteisten reseptorien ligandeina - Google Patents
Menetelmä 3-aminopyridatsiinijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia asetyylikoliiniluonteisten reseptorien ligandeina Download PDFInfo
- Publication number
- FI101881B FI101881B FI905663A FI905663A FI101881B FI 101881 B FI101881 B FI 101881B FI 905663 A FI905663 A FI 905663A FI 905663 A FI905663 A FI 905663A FI 101881 B FI101881 B FI 101881B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- mixture
- diethylamino
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/14—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
101881
Menetelmä 3-aminopyridatsiinijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia asetyylikoliiniluonteisten reseptorien ligandeina 5 Jo useiden vuosien ajan pyridatsiinijohdannaisia on esitetty lääkkeiksi, jotka vaikuttavat etenkin sydänveri-suonistoon tai keskushermostoon.
Erityisesti FR-patenttijulkaisussa 2 510 998 ja EP-patenttijulkaisussa 72 726 julkistetaan pyridatsiinijoh-10 dannaisia, joissa pyridatsiinirengas on eri tavoin substi-tuoitu ja jotka kaikki sisältävät asemassa 3 amiinisubsti-tuentin, joka on tyyppiä
X
15 -NH-alkyleeni-N
Y
jossa X ja Y ovat toisistaan riippumatta vetyjä tai alkyyliryhmiä tai muodostavat sitomansa typpiatomin kanssa 20 morfoliinin kaltaisen heterosyklin.
Kaikilla näillä yhdisteillä on keskushermostoon masennusta ehkäisevää aktiivisuutta.
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti aktiivisten, kaavan (I) mukaisten 3-aminopyridatsiinijoh-25 dannaisten sekä niiden epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa muodostettujen suolojen valmistamiseksi, R3 X (I) 30 Ar-K X.NH-R4 jossa
Ar on fenyyli, joka on substituoitu R1:llä ja 35 R2:lla; 2 101881 R3 ja R2 ovat kumpikin toisistaan riippumatta vety, halogeeniatomi, hydroksyyliryhmä tai C^-C^-alkoksiryhmä; R3 on suoraketjuinen tai haarautunut C^-C^-alkyyli-ryhmä, C3-C7-sykloalkyyli tai fenyyli; 5 R4 on ryhmä, jonka kaava on: CH0 Rc I 3 5 - CH0 - C —N iT 2 · CH3 ^R6 10 jossa R5 on suoraketjuinen C1-C6-alkyyliryhmä; R6 on suoraketj uinen C^-C^-alkyyliryhmä; tai R5 ja R6 muodostavat sitomansa typpiatomin kanssa heterosyklin, 15 joka on morfoliini tai piperidiini;
Edullisesti Ar on fenyyli, joka ei ole substituoi-tu tai on monosubstituoitu asemassa 2, tarkemmin ottaen Ar on fenyyli, 2-halogeenifenyyli, etenkin 2-kloorifenyyli, 2-metoksifenyyli tai 2-hydroksifenyyli, R3 on fenyyli tai 20 n-propyyli, R5 ja R6 ovat kumpikin etyyli, ja Xx = H.
Erityisen edullisia ovat seuraavat yhdisteet: N-(2-dietyyliamino-2-metyylipropyyli)-6-fenyyli-5-propyyli-3-pyridatsiiniamiini ja sen suolat; N-(2-dietyyliamino-2-metyylipropyyli)-5,6-difenyy-25 li-3-pyridatsiiniamiini ja sen suolat.
Esillä olevan keksinnön kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suoloihin lukeutuvat sekä epäorgaanisten happojen että orgaanisten happojen kanssa muodostetut suolat, joina kaavan (I) mukaiset yhdisteet on kätevä erottaa tai 30 kiteyttää, esimerkiksi pikriinihappo- tai oksaalihappo- ' suolat, sekä farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja muo dostavien happojen kanssa muodostetut suolat, kuten hyd-rokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, vetysulfaatti, dive-tyfosfaatti, metaanisulfonaatti, metyylisulfaatti, ma-35 leaatti, fumaraatti, 2-naftaleenisulfonaatti.
3 101881
Esillä olevan keksinnön mukaan menetelmälle kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että amiini R4NH2 saatetaan reagoimaan 6-klooripyri-datsiinin kanssa, jonka kaava on: 5 *3 y=\ (id
Ar \ r
N-N
10 jossa Ar ja R3 määritellään kuten edellä kaavan (I) yhteydessä, minkä jälkeen näin saatu yhdiste muutetaan mahdollisesti suolakseen käyttäen epäorgaanista tai orgaanista happoa.
6-klooripyridatsiinin (II) korvausreaktio amiinin 15 R4NH2 kanssa suoritetaan lämpötilassa 100 - 150 °C ja mahdollisesti ammoniumkloridin läsnä ollessa. Reaktio suoritetaan liuotinta käyttämättä tai inertissä liuotti-messa kuten n-butanolissa. Yhdiste (I) eristetään uuttamalla ja sitä puhdistetaan esimerkiksi kromatografisesti.
20 Näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste eristetään vapaana emäksenä tai suolana tavanomaisia tekniikoita käyttäen.
Jos kaavan (I) mukainen yhdiste saadaan vapaana emäksenä, suola muodostetaan käsittelemällä sitä valitul-25 la hapolla orgaanisessa liuottimessa. Käsittelemällä vapaan emäksen liuosta esimerkiksi alkoholissa, kuten iso-propanolissa, valitun hapon liuoksella samassa liuottimessa saadaan sama suola, kuin joka eristettäisiin tavanomaisilla tekniikoilla. Täten valmistetaan esimerkiksi hydro-30 kloridi, hydrobromidi, sulfaatti, vetysulfaatti, divety-fosfaatti, metaanisulfonaatti, metyylisulfaatti, oksalaat-ti, maleaatti, fumaraatti, 2-naftaleenisulfonaatti.
Reaktion päätyttyä kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan eristää jonain suolanaan, esimerkiksi hydroklori-35 dina, jolloin, jos se on tarpeellista, vapaa emäs voidaan 4 101881 valmistaa neutraloimalla sanottu suola epäorgaanisella tai orgaanisella emäksellä kuten natriumhydroksidilla tai tri-etyyliamiinilla tai alkalimetallikarbonaatilla tai -bikar-bonaatilla, kuten natriumkarbonaatilla tai -bikarbonaatil-5 la tai vastaavilla kaliumemäksillä.
Jos R2 ja/tai R2 ovat hydroksyyliryhmiä, keksinnön mukainen yhdiste saadaan lähtemällä yhdisteestä (I), jossa R3 ja/tai R2 ovat alkokseja ja kaikki muut substituen-tit määritellään kuten edellä, josta poistetaan alkyyli-10 ryhmä/-iä tuttuja menetelmiä käyttäen.
Lähtöaineina käytetyt 6-klooripyridatsiinit (II) valmistetaan lähtemällä vastaavista 2H-3-pyridatsinoneis-ta (III), joita käsitellään ylimäärällä kuumaa fosforiok-sikloridia liuotinta käyttämättä tai inertissä liuotti-15 messa kuten asetonitriilissä seuraavan reaktiokaavion mukaan: R3 20 Ar~V \=° POCI3 V/ -> di)
H
(III) 25 2H-3-pyridatsinonit (III) ovat tunnettuja yhdisteitä tai ne valmistetaan tutuilla menetelmillä.
Täten jos R3 on radikaali Ar', 2H-3-pyridatsinonit saadaan menetelmän mukaan, jota kuvaavat P. Schmidt et 30 ai., Helv.Chim.Acta, 15 (1954) 134 - 140, käyttämällä lähtöaineina malonihapon dietyyliesteriä ja hydratsoni-johdannaista seuraavan reaktiokaavion mukaan: 5 101881
Ar'-CO-C-Ar + CH2-CO2C2H5 N-NH2 CO2C2H5 5
Ar' CO2C2H5 Ar' ,C00H
-> Ar-s/~y=0 -> ArS\ / ° V/ 10 i i
Ar'
\l-N
H
(III) 20
Jos R3 on alkyyli- tai sykloalkyyliradikaali, yhdisteet (III) valmistetaan lähtien ketonista Ar-CO-CH2R3 (I):
oc CHO R3 OH
* 2 5 \ \ /
COOC2H5 CH — CH
/ \
Ar-C-CH2-R3 -> Ar - C C = 0 11 ii /
0 0 H5C2O
1 2 30 R3 OH R3 h
NH2NH2 CH-Cl/ C=C
.....> Ar - C C = 0 -> Ar - XC = 0 XN— f N-/ 35 i li 2 (III) 6 101881
Ketonista 1 saadaan kuumentamalla sitä etyyliglyok-sylaatin kanssa lämpötilassa 80 - 140 °C ketohydroksiesteri 2. Sen jälkeen reaktioraakaseos lietetään inerttiin liuot-timeen kuten n-butanoliin ja lietteeseen lisätään hydrat-5 siinihydraattia. Keittämällä palautusjäähdyttäen 24 tunnin ajan saadaan 4,5-dihydro-4-hydroksi-3-pyridatsinonia 3, josta happamassa ympäristössä kuumentamalla ja vettä poistamalla saadaan 2H-3-pyridatsinoni (III).
Amiinit R4NH2 ovat tunnettuja yhdisteitä tai ne valio mistetaan tunnetuilla menetelmillä. Ne voidaan valmistaa käyttämällä lähtöaineena syaanijohdannaista, jonka kaava on:
OH
(IV)
15 CHj^ ^CN
Käyttämällä amiinia HNR5R6 ja kuumentamalla lämpötilassa 40 - 80 °C mahdollisesti voimakkaan hapon suolan, kuten natriumsulfaatin tai magnesiumsulfaatin, läsnä ol-20 lessa valmistetaan ensin yhdiste, jonka kaava on: CH3. . NR5R6 (V>
CH3 ^ ^ CN
25 minkä jälkeen tämä yhdiste hydratoidaan käyttämällä voimakasta happoa kuten kuumaa rikkihappoa vastaavan amidin saamiseksi: 1 CH3 NR5R6 (VI) ch3 ^ x conh2 7 101881
Lopuksi pelkistämällä kuumaa yhdistettä metalli-hydridillä, kuten boorihydridillä tai litiumaluminiumhyd-ridillä, voidaan saada amiini R4NH2.
Amiini R4NH2 voidaan valmistaa myös käyttämällä läh-5 töaineena kloorinitrosojohdannaista (VII) menetellen kuten kuvataan julkaisussa J.Prakt.Chem. 320:3 (1978) 433 - 451.
CH_ CH0 I O | o
Cl - C - CHoN0 + RrrReNH^ —> R^Rr-N - C - CH =N0H
I 2 5 6 2 6 5 | io ch3 ch3 (VII) (VIII) 15 Li AI H4 CH3 -^ R6R5N - f - CH2 - NH2 CH3
Kaavan (VII) mukaista yhdistettä voidaan käyttää 20 dimeerinä (VII bis), joka saadaan saattamalla nitrosyyli-kloridi reagoimaan tarkoituksenmukaisen olefiinin (IX) kanssa menetellen kuten kuvataan julkaisussa J.Prakt. Chem. 29:4 (1965) 123.
25 CH0 CH0 0 O CH0
\\ Z | J * ♦ I J
C + N0C1 C1-C-CH0-N = N-CH0-C-C1
/ \ I 2 2 I
CH3 CH3 CH3 CH3 (IX) (VII bis) 30
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä sitä kuitenkaan mitenkään rajoittamatta. Yhdisteitä karakterisoidaan niiden sulamispisteellä (sp.), joka ilmoitetaan Celsius-asteissa.
35 8 101881
Esimerkki 1 3- (2-dietyyliamino-2-metyylipropyyli)amino-6-fe-
nyyli-5-propyylipyridatsiini-seskvifumaraatti: SR
46559 A
5 A) 6-kloori-3-fenyyli-4-propyylipyridatsiini 1. etyyli-(2-hydroksi-4-okso-4-fenyyli-3-propyy-li)butyraatti
Seosta, jossa on 48,67 g valerofenonia ja 45,94 g etyyliglyoksylaattia, kuumennetaan 120 °C:ssa 15 tunnin 10 ajan.
Reaktiosta saatua raakatuotetta käytetään sellaisenaan seuraavassa reaktiossa.
2. 6-fenyyli-5-propyyli-2H-3-pyridatsinoni
Edellä saatu raakatuote liuotetaan 450 ml:aan n-bu- 15 tanolia ja liuokseen lisätään 30 g hydratsiinihydraattia, minkä jälkeen seosta keitetään palautusjäähdyttäen 24 tunnin ajan.
N-butanoli poistetaan tyhjössä kuiviin haihduttamalla. Jäännös lietetään 300 ml:aan etikkahappoa ja 20 30 ml:aan konsentroitua kloorivetyhappoa seokseen. Saatua seosta kuumennetaan 100 °C:ssa 3 tunnin ajan, minkä jälkeen liuos kaadetaan kylmään veteen ja tuote jätetään kiteytymään .
Saatu kiinteä aine suodatetaan eroon ja kuivataan.
25 Paino: 44 g; sp. 160 °C.
Saanto: 69 %.
3. 6-kloori-3-fenyyli-4-propyylipyridatsiini 44 g:aan edellä saatua pyridatsinonia lisätään 250 ml fosforioksikloridia ja seosta kuumennetaan 80 °C:ssa 30 4 tunnin ajan. Reaktioseosta seisotetaan yön yli ympäris tön lämpötilassa, minkä jälkeen se haihdutetaan 3/4 tilavuuteen ja kaadetaan hitaasti jäihin. Seosta uutetaan 2 kertaan 300 ml:11a dikloorimetaania, se kuivataan natrium-sulfaatilla sekä haihdutetaan kuiviin. Sen jälkeen jään-35 nöksellä suoritetaan kromatografia-ajo silikageelissä 9 101881 eluoiden etyyliasetaatin ja metyleenikloridin seoksella (50:50, v/v).
Isopropyylieetteristä uudelleenkiteyttämällä saadaan 43,7 g haluttua tuotetta.
5 Sp: 60 °C.
Saanto: 92 %.
B) 2-dietyyliamino-2-metyylipropyyliamiinin valmistus 1. 2-dietyyliamino-2-metyylipropionitriili 10 85,1 g tislatun asetonin syaanihydriiniä ja 73,1 g dietyyliamiinia sekoitetaan keskenään ja seokseen lisätään 85,7 g magnesiumsulfaattia, minkä jälkeen seosta keitetään kevyesti palautusjäähdyttäen 20 tunnin ajan sitä samalla sekoittaen. Muodostunut sulfaattisakka suodatetaan eroon 15 ja pestään eetterillä. Suodosta konsentroidaan, minkä jälkeen se tislataan.
Saadaan 86,6 g haluttua lopputuotetta.
Saanto: 62 %.
Kp. 68 - 70 °C 15 mmHg:n paineessa.
20 2. 2-dietyyliamino-2-metyylipropionamidi 95,9 g:aan edeltävässä vaiheessa valmistettua nit-riiliä lisätään muodostuvaa seosta samalla sekoittaen 450 ml rikkihappoa ja 70 ml vettä, minkä jälkeen seosta kuumennetaan öljyhauteessa 100 - 110 °C:ssa 2 tunnin ajan.
25 Reaktioseos kaadetaan hitaasti tunnin aikana 1,4 litraan 20-%:ista ammoniakkiliuosta ja 400 ml:aan vettä jäähdyttäen muodostuvaa seosta hiilihappojäähauteessa asetonissa. Seosta uutetaan 3 kertaan 600 ml:11a metyleeniklori-dia, se kuivataan natriumsulfaatilla sekä haihdutetaan 30 sitten kuiviin.
Haluttu lopputuote saadaan tislaamalla.
Paino: 102,5 g.
Saanto: 95 %.
Kp. 134 - 139 °C 15 mmHg:n paineessa.
35 3. 2-dietyyliamino-2-metyylipropyyliamiini 10 101881
Seosta, jossa on 52,4 g edeltävässä valheessa valmistettua amidia ja 60 ml tetrahydrofuraania, kuumennetaan 45 - 50 °C:ssa. Seokseen lisätään typpisuojakaasussa 1 tunnin aikana 86 ml boraani-dimetyylisulfidikompleksia, 5 minkä jälkeen sitä kuumennetaan edelleen 3 tunnin ajan öl-jyhauteessa 80 - 85 °C:ssa.
Seosta seisotetaan yön yli ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen se jäähdytetään jäähauteessa ja siihen lisätään hyvin hitaasti 3 tunnin aikana 315 ml 6 N kloorivety-10 happoa ja kuumennetaan edelleen 135 °C:ssa 3 tunnin ajan. Reaktioseosta seisotetaan yön yli ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen siihen lisätään muodostuvaa seosta koko ajan samalla jäähdyttäen 200 ml 30-%:ista natriumhydroksidi-liuosta. Seosta uutetaan 3 kertaan 250 ml:11a eetteriä, 15 minkä jälkeen se kuivataan natriumsulfaatilla sekä haihdutetaan kuiviin.
Haluttu lopputuote saadaan tislaamalla.
Paino: 23 g.
Saanto: 48 %.
20 Kp. = 71 - 73 °C 15 mmHg:n paineessa.
C) SR 46559 A
Seosta, jossa on 2,5 g edellä vaiheessa A saatua kloorijohdannaista ja 4,6 g vaiheessa B saatua diamiinia, kuumennetaan 120 °C:ssa yön yli. Seokseen lisätään 150 ml 25 etyyliasetaattia, minkä jälkeen sitä uutetaan 2 kertaan 50 ml:11a kloorivetyhappoa. Sitten seos tehdään alkali-seksi lisäämällä 50 ml 30-%:ista natriumhydroksidiliuosta ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään suolavedellä, kuivataan natriumsulfaatilla sekä haihdutetaan kuiviin.
30 Jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo alumiinioksi- 4 · dissa eluoiden metyleenikloridin ja etyyliasetaatin seoksella (70:30, v/v).
Saadaan 3,2 g kiteytyvää öljyä.
Sp. = 75 - 77 °C.
35 Saanto: 87 %.
11 101881
Seskvifumaraatti: 3,1 g edellä saatua emästä lietetään 50 ml:aan asetonia ja lietteeseen lisätään 1,6 g fumaarihappoa 150 ml:ssa asetonia. Seos suodatetaan kuumana. Saatu koko-5 nalstllavuus (175 ml) haihdutetaan 130 ml:ksi ja jätetään kiteytymään, minkä jälkeen saadut kiteet suodatetaan eroon ja pestään asetonilla.
Saadaan 4,1 g haluttua tuotetta.
Kokonaissaanto valheesta C: 74 %.
10 Sp. = 151 °C.
Esimerkki 2
SR 46559 A
A) 6-kloori-3-fenyyli-4-propyylipyridatsiini, jota kuvattiin esimerkissä 1 15 B) 2-dietyyliamino-2-metyylipropyyliamiini 1. Kaavan (Vll bis) mukaisen yhdisteen, jossa = H, valmistus: 47,14 g isobutyleenia liuotetaan 150 ml:aan n-hep-taania ja liuos jäähdytetään -10 - -20 °C:seen, minkä jäl- 20 keen siihen lisätään 50 g nitrosyylikloridia. Lämpötilan annetaan kohota (+5 °C:seen) 1,5 tunnin aikana, minkä jälkeen lämpötila nostetaan 10 - 20 °C:seen ja seosta seisotetaan sitä samalla sekoittaen 1,5 tunnin ajan. Muodostunut sakka suodatetaan eroon, pestään heptaanilla ja 25 kuivataan.
Sp. * 102 - 104 °C.
Paino: 64 g.
2. Kaavan (Vili) mukaisen yhdisteen, jossa Χτ * H; R5 = R6 = C^, valmistus: 30 21,7 g edeltävässä vaiheessa valmistettua yhdis tettä lietetään 150 ml:aan vedetöntä alkoholia ja lietteeseen lisätään 39,17 g dietyyliamiinia, minkä jälkeen seosta kuumennetaan 60 °C:ssa 6 tunnin ajan. Saadaan kiinteytyvä öljy.
35 Paino: 19,5 g.
12 101881
Sp. < 50 °C.
3. 2-dietyyliamino-2-metyylipropyyliamiini 50 ml:aan edeltävässä valheessa saadun yhdisteen liuosta eetterissä lisätään 7,01 g litiumaluminiumhydri-5 diä 1 tunnin aikana. Seosta sekoitetaan 1,5 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen sitä keitetään palautusjäähdyttäen 4 tunnin ajan. Seosta pidetään 0 --10 °C:n lämpötilassa, samalla kun siihen lisätään 7,1 ml vettä 1 tunnin aikana, 7,1 ml natriumhydroksidiliuosta 30 10 minuutissa sekä 21,3 ml vettä 30 minuutissa. Liuosta seisotetaan 2 tunnin ajan sitä samalla sekoittaen ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen se suodatetaan, pestään vedettömällä eetterillä, kuivataan suodos natriumsulfaatil-la sekä poistetaan liuottimet kuiviin haihduttamalla. Saa-15 tu tuote tislataan.
Kp. = 72 - 75 °C 15 mmHg:n paineessa.
Paino: 4,2 g.
C) Sitten valmistetaan yhdiste SR 46559 A esimerkissä 1 kuvatun mukaisesti.
20 Esimerkki 3 3-(2-dietyyliamino-2-metyylipropyyli)amino-6-(2- kloorifenyyli) -5-propyylipyridatsiini-seskvifuma-
raatti: SR 47863 A
Seosta, jossa on 1,7 g 3-kloori-6-(2-kloorifenyy-25 li)-5-propyylipyridatsiinia ja 6 ml 2-dietyyliamino-2-me- tyylipropyyliamiinia, kuumennetaan 110 °C:ssa typpisuoja-kaasussa 20 tunnin ajan.
Seos haihdutetaan tyhjössä kuiviin, minkä jälkeen jäännös lietetään dikloorimetaaniin ja liete pestään nat-30 riumkarbonaattiliuoksella. Orgaaninen faasi dekantoidaan : eroon, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo silikageelissä eluoiden dikloorimetaa-ni/metanoiilla, 98:2.
13 101881
Yhdistämällä ja sitten haihduttamalla puhtaat fraktiot kuiviin saadaan öljy, joka liuotetaan 10 ml:aan me-tanolia. Seokseen lisätään fumaarihappoa, minkä jälkeen metanoli haihdutetaan tyhjössä pois ja saatu seskvifuma-5 raatti kiteytetään eetteristä.
Paino: 1,6 g.
Sp. = 144 °C.
Esimerkki 4 3-(2-dietyyliamino-2-metyylipropyyli)amino-6-(2-10 metoksifenyyli)-5-metyylipyridatsiini 1,6 g 3-kloori-6-(2-metoksifenyyli)-5-metyylipyri-datsiinia, 4 g 2-dietyyliamino-2-metyylipropyyliamiinia ja 0,36 g ammoniumkloridia sulatetaan yhdessä 120 °C:ssa, minkä jälkeen reaktioseos jätetään mainittuun lämpötilaan 24 15 tunniksi.
Seos jäähdytetään ympäristön lämpötilaan, sitä uutetaan etyyliasetaatilla ja saatu uute pestään natriumklo-ridin kyllästetyllä vesiliuoksella.
Orgaaninen faasi dekantoidaan eroon, kuivataan mag-20 nesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin.
Jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo alumiinioksidissa eluoiden etyyliasetaatilla, joka sisältää 2 % trietyyliamiinia.
25 Puhtaat fraktiot yhdistämällä ja kuiviin haihdut tamalla saadaan haluttu tuote, jonka rakenteesta varmistutaan nmr-spektrianalyysillä.
Esimerkki 5 3- (2-dietyyliamino-2-metyylipropyyli)amino-5-metyy-30 li-6-(2-hydroksifenyyli)pyridatsiini: SR 96376 1 g edellä esimerkissä 4 saatua yhdistettä liuotetaan 50 ml:aan 48-%:ista bromivetyhappoa ja seosta keitetään palautusjäähdyttäen 48 tunnin ajan. Tämän jälkeen reaktioseos haihdutetaan tyhjössä kuiviin ja saatu jään-35 nös tehdään alkaliseksi lisäämällä kaliumkarbonaatin ve- 14 101881 siliuosta, minkä jälkeen liuosta uutetaan dikloorimetaa-nilla. Orgaaninen faasi dekantoidaan eroon, se kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin.
5 Jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo alumii nioksidissa eluoiden etyyliasetaatti/metanolilla, 9:1, joka sisältää 2 % trietyyliamiinia.
Puhtaat fraktiot yhdistämällä ja kuiviin haihduttamalla saadaan jäännös, joka uudelleenkiteytetään isopropa- 10 nolista.
Paino: 200 mg.
Sp. = 159,2 °C.
Esimerkit 6-16 A) Menetellen kuten esitettiin esimerkissä IA mut- 15 ta vaihdellen lähtöaineena käytettyä ketonia, saadaan 6- klooripyridatsiinit, jotka on koottu taulukoihin 1 ja 2.
15 101881
Taulukko 1 5 6 R3 5 * if~V~CVci
Rl \H/ N-N 3 2 10 : Rl : r2 : R3 : Fysikaaliset : : : : vakiot : H : H : -CH2CH2CH3 : Sp : 52-53°C : , _ : Cl (4) : H : -CH3 : Sp: 178-180°C : 15 : Cl (4) : H : -CH2CH2CH3 : Sp: 95°C : : OCH3 (4): H : -CH2CH2CH3 : Sp: 68-69°C : 20 : H : H : CH3 : sP: 123-124°C : : H : H : fenyyli : Sp: H5°C : : H : H : syklopropyyli: Sp: 119°C : 25 ... . .
: F (4) : H : isopropyyli : Sp: 89~90°C : : Cl (2) : H : CH2CH2CH3 : öljy; nmr* : 30 : 0CH3(2) : H : CH3 : nmr* : 16 101881 : Cl (A) : H : fenyyli : Sp: 125°C : : Cl (2) : Cl (4) : CH2CH2CH3 : Sp: 71-72°C : 5 ....
: Cl (3) : H : CH2CH2CH3 : Sp: 48°C : : OCH3(2) : H : CH2CH2CH3 : öljy; nmr* : 10 : OCH3O) : H : CH2CH2CH3 : öljy; nmr* : — _ fm ^ — —- * ^ mk mm » “ ^ ** ^ * nmr: nmr-spektrianalyysillä voidaan varmistaa edeltävien yhdisteiden rakenteet.
15 B) Käyttäen lähtöaineina taulukossa 1 esitettyjä kloori johdannaisia ja vaihdellen käytettyjä amiineja NH2R4, saadaan esimerkin 1 suoritustapaa noudattamalla keksinnön mukaiset yhdisteet, jotka on koottu seuraavaan taulukkoon 2.
17 101881
Taulukko 2 5 6 R3 5 ''n-n 3 2 : N° SR : : : : : Suola tai : 10 : N° Esim; Rl : R2 : R3 : R4 : emäs; sp. · : : : : : CH3 ;dikloori- : : 46729A : Cl(4) ; H ; CH3 : CH2C-N \ ihydraatti ; : 6 : : : : (ίΐΗβ\y : 240-242°C ; 15 : : : : : : : : : : · : seskvifu- : : 46732A : H : H : 11C3H7 ; " " : raatti ·
: 7 : : : : : 159-161°C
: : : : : CH3 C2H5 : fumaraatti ; 20 : 46733A : Cl(4) : H : CH3 : CH2"t-N : 138-140°C : : 8 : : : : CHs^^Hs : : : 47020A : H : H : CH3 : " : seskvifuraati- : 9 : : : : ti 161°C : 25 : 47047A : H : H · fenyyli : · fumaraatti ; : 10 : : : : ; 193°C : : 47054A : Cl(4) : H : nC3H7 : " " : seskvifu- : : 11 : : : : : raatti : 30 : : : : : : 152-1S4°C : 18 101881 : 47068 : 0CH3(4): H : 11C3H7 : " : 65-66°C emäs: : 12 : ::: : : : 47069A : OH(4) : H : 11C3H7 : " " : bromihydr. : 5 : 13 : : : : 179-181°C : : 47097A : H : H : syklo- : " " : seskvifuma- : : 14· : : · propyyli: J raatti · : : : : : : 158-160°C : 10 : : : : : : : : : : : : : seskvifuma- : : 47098A : F(4) : H : iPr : " " : raatti-hemi-: : 15 : : : : : hydraatti : : : : : : : 143-145°C : 15 : : : : : : : : : : : : CH^ „ : seskvifuma- : I S\ : 47138A : H : H : IJC3H7 : ·0Η2"0-Ν 0 : raatti : : 16 : : : CH3V/ : 149-151°C : 1
Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologisia ominaisuuksia on tutkittu, jolloin erityisesti on tutkittu niiden affiniteettia tyyppiä M: ja M2 edustavien ase-tyylikoliiniluonteisten muskariinireseptorien suhteen.
. 25 In vitro -yhdisteitä (I) on testattu tekniikan mu kaan, jota kuvaavat J.D. Watson et ai. (Life Science 31 (1982) 2019 - 2029), niiden affiniteetin suhteen tyypin M1-reseptoreille ja tekniikan mukaan, jota kuvaavat R.
Hammer et ai. (Nature 283 (1980) 90 - 92) sekä E.C. Hulme 30 et ai. (Molecular Pharmacology 14 (1978) 737 - 750), nii-‘ den affiniteetin suhteen tyypin M2-reseptoreille.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on hyvä affiniteetti tyypin M1-reseptorien suhteen sekä korostunut spesifisyys tyypin Mj-keskusreseptoreille tyypin M2-resepto-35 reihin verrattuna.
19 101881
Esimerkiksi yhdiste SR 46559 A osoitti 50 %:n in-hibitiopitoisuutta 0,11 ja vastaavasti 2,2 μΜ Ml- ja M2-reseptorien suhteen.
Samoin yhdiste SR 47047 A osoitti 50 %:n inhibitio-5 pitoisuutta 0,04 ja vastaavasti 0,9 μΜ M2- ja M2-resepto-rien suhteen.
In vivo keksinnön mukaisia yhdisteitä on testattu aivojuovion sisäisesti annetulla pirentsepiinillä indusoitujen pyörähdyksien kokeella, jota kuvaavat P. Worms et 10 ai. (Psychopharmacology 93 (1987) 489 - 493), ja jota modifioitiin siten, että yhdisteet annettiin suun kautta 4 tuntia, eikä 30 minuuttia, ennen pirentsepiinin ruiskuttamista.
Annoksena 3 mg/kg ruumiin painoa keksinnön mukai-15 set yhdisteet inhiboivat voimakkaasti pirentsepiinin in-dusoimien pyörähdyksien lukumäärää. Täten esimerkiksi yhdiste SR 46559 A inhiboi 78 % pirentsepiinillä indusoiduista pyörähdyksistä.
Lisäksi keksinnön mukaiset yhdisteet ovat osoit-20 tautuneet aktiivisiksi passiivisen välttämisen testeissä rotalla, jota passiivisen välttämisen käsitettä kuvaavat M. E. Jarvik et ai. julkaisussa Psychol.Med. 21 (1967) 221 - 224 sekä P. Worms et ai. julkaisussa Psychopharma-col. 98 (1989) 286 - 288.
25 Täten näissä testeissä saatujen tuloksien mukaan keksinnön mukaiset yhdisteet vastustavat vatsaontelon sisäisesti annoksena 0,5 mg/kg annetun skopolamiinin indu-soimaa muistinmenetystä sekä vatsaontelon sisäisesti annoksena 75 mg/kg annetun pirentsepiinin indusoimaa muis-30 tinmenetystä. Esimerkiksi yhdisteen SR 46559 A 50 %:n tehokas annos suun kautta annettuna on näissä kahdessa testissä 0,25 mg/kg ja vastaavasti 0,027 mg/kg.
Lisäksi tiettyjä keksinnön mukaisia yhdisteitä on tutkittu useissa masennusta ehkäisevän aktiivisuuden en-35 nustemalleissa, kuten pakotetun uinnin testillä, jota ku- 20 101881 vaavat Porsolt et ai. (Arch.Intern.Pharmacodyn. 229 (1977) 327 - 336) sekä reserpiinilaskeutuman vastustuksen testillä, jota kuvaavat Gouret et ai. (J.Pharmacol. (Paris) 8 (1977) 333 - 350). Huomattakoon, että yhdiste SR 46559 A 5 osoittautui epäaktiiviseksi näissä kokeissa annoksena 0,1 - 10 mg/kg suun kautta annettuna.
Lopuksi keksinnön mukaiset yhdisteet eivät ole osoittaneet mitään merkkejä myrkyllisyydestä aktiivisina annoksinaan.
10 Näin muodoin yhdisteitä (I) voidaan käyttää lääk keinä.
Esitetyt tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on hyvä affiniteetti muskariinire-septorien suhteen sekä hyvä aktiivisuus skopolamiinilla 15 tai pirentsepiinillä indusoidun muistinmenetyksen tes teissä. Näiden testien perusteella keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttöä voidaan harkita kaikissa sellaisissa tapauksissa, joissa esiintyy asetyylikoliiniluonteista vajausta ja erityisesti muistiin liittyvien, kognitiivis-20 ten häiriöiden sekä vanhenemiseen ja vanhuusiän demen tiaan liittyvien rappeutumisoireiden hoitamiseksi.
Esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisissa koostumuksissa, jotka soveltuvat annettaviksi suun kautta, kielen alle, ihon kautta tai 25 peräsuolen kautta. Kaavan (I) mukaiset vaikuttavat ainesosat voidaan antaa yksikköantomuotoina sekoitettuna tavanomaisiin farmaseuttisiin kantoaineisiin ihmiselle, erityisesti muistin kognitiivisten häiriöiden tai rappeutumisoireiden hoitamiseksi. Yksikköantomuodot käsittävät 30 suun kautta annettavat muodot, kuten tabletit, gelatiini-kapselit, jauheet, rakeet sekä liuokset tai suspensiot, joita annetaan suun kautta, kielen alle ja suuonteloon annettavat antomuodot, ihon alle, lihaksensisäisesti tai laskimonsisäisesti annettavat antomuodot sekä peräsuolen 35 kautta annettavat antomuodot.
21 101881
Halutun vaikutuksen saamiseksi vaikuttavan ainesosan annos voi olla 0,5 - 500 mg/päivä.
Kukin yksikköannos voi sisältää 0,1 - 100 mg vaikuttavaa ainesosaa yhdistettynä farmaseuttiseen kanta-5 jaan. Tämä yksikköannos voidaan antaa 1-5 kertaa päivässä.
Jos valmistetaan kiinteä koostumus tableteiksi, pääasiallinen vaikuttava aine sekoitetaan farmaseuttiseen kantoaineeseen, kuten gelatiiniin, tärkkelykseen, laktoo-10 siin, magnesiumstearaattiin, talkkiin, arabikumiin tai vastaaviin. Tabletit voidaan päällystää sakkaroosilla tai muilla sopivilla aineilla tai edelleen niitä voidaan käsitellä siten, että niille saadaan pitkäaikainen tai hidastettu vaikutus ja että ne vapauttavat jatkuvasti en-15 naita määrätyn määrän vaikuttavaa ainesosaa.
Gelatiinikapselivalmiste saadaan sekoittamalla vaikuttava ainesosa laimentimeen, minkä jälkeen saatu seos kaadetaan pehmeisiin tai koviin gelatiinikapseleihin.
Jauheet tai rakeet, jotka dispergoituvat veteen, 20 voivat sisältää vaikuttavan ainesosan sekoitettuna dis-pergoimisaineisiin tai kostutusaineisiin tai suspendoi-misaineisiin kuten polyvinyylipyrrolidoniin, sekä makeu-tusaineisiin tai makua korjaaviin aineisiin.
Peräsuolen kautta tapahtuvaa lääkkeenantoa silmäl-. 25 lä pitäen tarvitaan peräpuikkoja, jotka valmistetaan käyt täen sideaineita, jotka sulavat peräsuolen lämpötilassa, esimerkiksi kaakaovoi tai polyetyleeniglykolit.
Lääkkeen antamiseksi ruoansulatuskanavan ulkopuoli-sesti käytetään vesisuspensioita, isotonisia suolaliuok-30 siä tai liuoksia, jotka ovat steriilejä ja sopivat ruiskeena annettaviksi, ja jotka sisältävät farmakologisesti sopivia dispergoimisaineita ja/tai kostutusaineita, esimerkiksi propyleeniglykolia ja butyleeniglykolia.
101861 22
Vaikuttava ainesosa voidaan koostaa samoin mikro-kapseleiksi, jolloin mahdollisesti käytetään yhtä tai useampaa kantoainetta tai lisäainetta.
Esimerkkinä lääkevalmistuksesta voidaan valmistaa 5 gelatiinikapseleita, jotka sisältävät seuraavat ainesosat: SR 46559 A 0,010 g laktoosi 0,050 g magnesiumstearaatti 0,005 g 10 jotka edeltävät ainesosat sekoitetaan hyvin ja seos kaadetaan koviin gelatiinikapseleihin.
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten, kaavan (I) mukaisten 3-aminopyridatsiinijohdannaisten sekä niiden 5 epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa muodostettujen suolojen valmistamiseksi, R3 10 m jossa Ar on fenyyli, joka on substituoitu R^llä ja R2:11a;
15 Ri ja R2 ovat kumpikin toisistaan riippumatta vety, halogeeniatomi, hydroksyyliryhmä tai Cj-C^-alkoksiryhmä; R3 on suoraketjuinen tai haarautunut Cj-C^-alkyyli-ryhmä, C3-C7-sykloalkyyli tai fenyyli; R4 on ryhmä, jonka kaava on: 20 CH0 ^ Rc I 3 5 - CH„ - C —
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- v 5. e t t u siitä, että kaavan (II) mukainen 6-klooripyri-datsiini, jossa Ar on fenyyliryhmä ja R3 on propyyliryhmä, saatetaan reagoimaan 2-dietyyliamino-2-metyylipropyyli-amiinin kanssa 3-(2-dietyyliamino-2-metyylipropyyli)ami-no-6-fenyyli-5-propyylipyridatsiinin tai sen suolojen muo-10 dostamiseksi.
2 I CH3 ^ R6 1 2 3 4 5 6 jossa 2 R5 on suoraketj uinen C^-C^-alkyyliryhmä; 3 R6 on suoraketj uinen C^-Cg-alkyyliryhmä; tai Rs ja 4 R6 muodostavat sitomansa typpiatomin kanssa heterosyklin, 5 joka on morfOliini tai piperidiini; 6 tunnettu siitä, että amiini, jonka kaava on R4NH2, jossa R4 määritellään kuten edellä, saatetaan reagoimaan 6-klooripyridatsiinin kanssa, jonka kaava on: R3
35 Ar-^\,C1 (ID NJT 24 101881 jossa Ar ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, minkä jälkeen näin saatu yhdiste muutetaan mahdollisesti suolak-seen epäorgaanista tai orgaanista happoa käyttäen.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (II) mukainen 6-klooripy-ridatsiini, jossa Ar ja R3 ovat kumpikin fenyyliryhmiä, saatetaan reagoimaan 2-dietyyliamino-2-metyylipropyyli- 15 amiinin kanssa 3-(2-dietyyliamino-2-metyylipropyyli)ami- no-5,6-difenyylipyridatsiinin tai sen suolojen muodostamiseksi. 25 101881
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| MX9203714A MX9203714A (es) | 1989-11-17 | 1992-06-29 | Derivados de piridazina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8915137 | 1989-11-17 | ||
| FR8915137A FR2654727B1 (fr) | 1989-11-17 | 1989-11-17 | Derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| FR909007533A FR2663326B2 (fr) | 1989-11-17 | 1990-06-15 | Derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| FR9007533 | 1990-06-15 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI905663A0 FI905663A0 (fi) | 1990-11-15 |
| FI905663A FI905663A (fi) | 1991-05-18 |
| FI101881B1 FI101881B1 (fi) | 1998-09-15 |
| FI101881B true FI101881B (fi) | 1998-09-15 |
Family
ID=26227673
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI905663A FI101881B (fi) | 1989-11-17 | 1990-11-15 | Menetelmä 3-aminopyridatsiinijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia asetyylikoliiniluonteisten reseptorien ligandeina |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0429344B1 (fi) |
| JP (1) | JPH03170465A (fi) |
| KR (1) | KR0164599B1 (fi) |
| AR (1) | AR247557A1 (fi) |
| AT (1) | ATE143010T1 (fi) |
| AU (1) | AU639043B2 (fi) |
| CA (1) | CA2030133A1 (fi) |
| DE (1) | DE69028602T2 (fi) |
| DK (1) | DK0429344T3 (fi) |
| ES (1) | ES2094146T3 (fi) |
| FI (1) | FI101881B (fi) |
| FR (1) | FR2663326B2 (fi) |
| GR (1) | GR3021933T3 (fi) |
| HK (1) | HK1000597A1 (fi) |
| HU (2) | HU207852B (fi) |
| IE (1) | IE75697B1 (fi) |
| IL (1) | IL96384A (fi) |
| LV (1) | LV11972B (fi) |
| NO (1) | NO178967C (fi) |
| NZ (1) | NZ236107A (fi) |
| PT (1) | PT95902B (fi) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2665442B1 (fr) * | 1990-07-31 | 1992-12-04 | Sanofi Sa | Derives d'alkyl-6 pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| FR2676444B1 (fr) * | 1991-05-16 | 1995-03-10 | Sanofi Elf | Nouveaux derives d'amino-3 pyridazines actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| ATE203534T1 (de) * | 1996-01-15 | 2001-08-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Angiogenesis hemmende pyridazinamine |
| EP1042293B9 (en) * | 1997-12-19 | 2008-09-03 | Amgen Inc. | Substituted pyridine and pyridazine compounds and their pharmaceutical use |
| US6528529B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-03-04 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Compounds with activity on muscarinic receptors |
| EP1381345B1 (en) | 2001-03-23 | 2008-07-09 | Advanced Bionutrition Corporation | Delivery of disease control in aquaculture using yeasts containing bioactive proteins |
| CA2620333A1 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
| EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
| DE602006020330D1 (de) * | 2005-12-07 | 2011-04-07 | Sumitomo Chemical Co | Pyridazinverbindung und deren verwendung |
| FR2904314A1 (fr) * | 2006-07-26 | 2008-02-01 | Centre Nat Rech Scient | Composes pyridaziniques et pyrroliques lineaires, procedes d'obtention et applications |
| EP2560488B1 (en) | 2010-04-23 | 2015-10-28 | Cytokinetics, Inc. | Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use |
| AR081331A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-08-08 | Cytokinetics Inc | Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos |
| AR081626A1 (es) * | 2010-04-23 | 2012-10-10 | Cytokinetics Inc | Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos |
| AR119731A1 (es) | 2019-05-17 | 2022-01-05 | Novartis Ag | Inhibidores del inflamasoma nlrp3 |
| CN115279739A (zh) * | 2020-03-27 | 2022-11-01 | 安斯泰来制药株式会社 | 取代哒嗪化合物 |
| US20240166610A1 (en) * | 2021-02-08 | 2024-05-23 | Medshine Discovery Inc. | Substituted pyridazine phenol derivatives |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2510998B1 (fr) * | 1981-08-07 | 1986-01-10 | Sanofi Sa | Nouveaux derives amines de la pyridazine, leur procede de preparation et les medicaments, a action desinhibitrice, qui en comportent |
| FR2540113A1 (fr) * | 1983-01-27 | 1984-08-03 | Sanofi Sa | Acides derives de la pyridazine actifs sur le systeme nerveux central |
| DE3629929A1 (de) * | 1986-09-03 | 1988-03-10 | Thomae Gmbh Dr K | Neue sulfonamido-aethylverbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| PT93060B (pt) * | 1989-02-07 | 1995-12-29 | Sanofi Sa | Processo para a obtencao de derivados de piridazina e de composicoes farmaceuticas que os contem |
| FR2642648B1 (fr) * | 1989-02-07 | 1991-06-21 | Sanofi Sa | Utilisation de derives d'alkyl-5 pyridazine comme medicaments actifs sur le systeme cholinergique |
-
1990
- 1990-06-15 FR FR909007533A patent/FR2663326B2/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-15 PT PT95902A patent/PT95902B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-11-15 FI FI905663A patent/FI101881B/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-11-16 AT AT90403239T patent/ATE143010T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-16 NZ NZ236107A patent/NZ236107A/en unknown
- 1990-11-16 HU HU907178A patent/HU207852B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-11-16 ES ES90403239T patent/ES2094146T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-16 EP EP90403239A patent/EP0429344B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-16 JP JP2312597A patent/JPH03170465A/ja active Pending
- 1990-11-16 DK DK90403239.8T patent/DK0429344T3/da active
- 1990-11-16 IE IE414590A patent/IE75697B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-16 CA CA002030133A patent/CA2030133A1/en active Granted
- 1990-11-16 DE DE69028602T patent/DE69028602T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-16 AR AR90318401A patent/AR247557A1/es active
- 1990-11-16 AU AU66672/90A patent/AU639043B2/en not_active Ceased
- 1990-11-16 NO NO904984A patent/NO178967C/no unknown
- 1990-11-17 KR KR1019900018663A patent/KR0164599B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-11-18 IL IL9638490A patent/IL96384A/en not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-27 HU HU95P/P00450P patent/HU211351A9/hu unknown
-
1996
- 1996-12-06 GR GR960403344T patent/GR3021933T3/el unknown
-
1997
- 1997-09-10 LV LVP-97-165A patent/LV11972B/lv unknown
- 1997-11-10 HK HK97102147A patent/HK1000597A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI101881B (fi) | Menetelmä 3-aminopyridatsiinijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia asetyylikoliiniluonteisten reseptorien ligandeina | |
| RU2059637C1 (ru) | Гетероциклические производные замещенных 2-ациламино-5-тиазолов, способы их получения, производное замещенного 2-аминотиазола, производные 2-амино-4-фенилтиазола | |
| AU2001261167B2 (en) | Beta-carboline derivatives useful as inhibitors of phosphodiesterase | |
| CA2585113A1 (en) | Tetracyclic indole derivatives as antiviral agents | |
| WO2007129111A1 (en) | Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists | |
| SK279058B6 (sk) | Substituovaný n-[(2-morfolynyl)alkyl]banzamidový d | |
| WO2012078859A2 (en) | Protein kinase d inhibitors | |
| JPH05132467A (ja) | Ｎ−ビフエニルメチル置換二窒素複素環誘導体、製法および医薬組成物 | |
| KR100717489B1 (ko) | 피리도피리미디논 화합물, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물 | |
| CA2342830C (en) | 5-heterocyclyl pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones for the treatment of male erectile dysfunction | |
| EP0009655B1 (en) | 6-amino substituted n-pyrrolyl-3-pyridazine amines, their preparation, and pharmaceutically antihypertensive compositions containing them | |
| WO2001083487A1 (fr) | Derive de froindazole | |
| PL184486B1 (pl) | Nowe związki pochodne fenyloalkilotiadiazynonu i sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny | |
| JP2001220390A (ja) | 縮合ピラゾール誘導体 | |
| HU195810B (en) | Process for preparing new 8alpha-acyl-amino-ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| US4654351A (en) | Bis(substituted methyl)-methyl-isoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU2004201386B2 (en) | 5-heterocyclyl pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones for the treatment of male erectile dysfunction | |
| JPH04234369A (ja) | ６−アルキルピリダジン誘導体、調製方法およびそれらを含有する医薬組成物 | |
| US4563453A (en) | Thiazine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| KR100852366B1 (ko) | 포스포디에스테라제 저해제로서 유용한 치환된 β-카볼린유도체 | |
| Zhao et al. | A Novel Approach to the Synthesis of 1-Substituted-3, 6-diaryl-imidazo [1, 5-b] pyridazines | |
| KR20090096749A (ko) | 트리아자벤조〔ａ〕나프토〔２，１，８ｃｄｅ〕아줄렌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: SANOFI |
|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANOFI |