PL184486B1 - Nowe związki pochodne fenyloalkilotiadiazynonu i sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny - Google Patents

Nowe związki pochodne fenyloalkilotiadiazynonu i sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny

Info

Publication number
PL184486B1
PL184486B1 PL96312489A PL31248996A PL184486B1 PL 184486 B1 PL184486 B1 PL 184486B1 PL 96312489 A PL96312489 A PL 96312489A PL 31248996 A PL31248996 A PL 31248996A PL 184486 B1 PL184486 B1 PL 184486B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
dihydro
ethyl
thiadiazinone
formula
dimethoxyphenyl
Prior art date
Application number
PL96312489A
Other languages
English (en)
Other versions
PL312489A1 (en
Inventor
Jonas@Rochus
Wolf@Michael
Klockow@Michael
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of PL312489A1 publication Critical patent/PL312489A1/xx
Publication of PL184486B1 publication Critical patent/PL184486B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Abstract

1. Nowe zwiazki, pochodne fenyloalkilotia- diazynonu o wzorze 1, w którym R1 i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub etyl, R oznacza cyklopentoksyl, metoksyl, etok- syl, OH lub propoksyl, R oznacza metoksyl lub OH, R5 oznacza 4-metoksyfenyl, 2-chlorofenyl, 2,6-dichlorofenyl, 4-karboksyfenyl, 4-nitrofenyl, 4-aminofenyl, 3-aminofenyl, 4-trifluoroacetami- dofenyl, 4-acetamidofenyl, 4-metylosulfonami- dofenyl, 4-propionyloaminofenyl, 4-izobutyrylo- aminofenyl, 4-metoksykarbonyloaminofenyl, 4-pi- waloiloaminofenyl, 4-cyklopentylokarbamoilo- fenyl, 4-etoksykarbonyloaminofenyl, 4-metoksy- alliloaminofenyl, 4-ureidofenyl, 4-butyryloami- nofenyl, 4-pentafluoropropionyloaminofenyl, 3-trifluoroacetamidofenyl, 3-propionyloamino- fenyl, 2-aminofenyl, 2-acetamidofenyl lub 2-tri- fluoroacetamidofenyl, Q oznacza -CH2 - lub -(CH2 )2-, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole. Wzór 1 Wzór 2 Wzór 3 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki, pochodne fenyloalkilotiadiazynonu, i ich fizjologicznie dopuszczalne sole, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny.
Nowe pochodne tiadiazynonu i ich fizjologicznie dopuszczalne sole są według wynalazku objęte wzorem 1, w którym
R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub etyl,
R3 oznacza cyklopentoksyl, metoksyl, etoksyl, OH lub propoksyl,
R4 oznacza metoksyl lub OH,
R5 oznacza 4-metoksyfenyl, 2-chlorofenyl, 2,6-dichlorofenyl, 4-karboksyfenyl, 4-nitrofenyl, 4-aminofenyl, 3-aminofenyl, 4-trifluoroacetamidofenyl, 4-acetamidofenyl, 4-metylosulfonamidofenyl, 4-propionyloaminofenyl, 4-izobutyryloaminofenyl, 4-metoksykarbonyloaminofenyl, 4-piwaloiloaminofenyl, 4-cyklopentylokarbamoilofenyl, 4-etoksykarbonyloaminofenyl, 4-metoksyalliloaminofenyl, 4-ureidofenyl, 4-butyryloaminofenyl, 4-pentafluoropropionyloaminofenyl, 3-trifluoroacetamidofenyl, 3-propionyloaminofenyl, 2-aminofenyl, 2-acetamidofenyl lub 2-trifluoroacetamidofenyl, a Q oznacza CH2- lub -(CH2)2-.
Tiadiazynony są przykładowo znane z opisów DE nr 37 19 031 Al i DE nr 41 34 893.
Za podstawę wynalazku przyjęto zadanie opracowania nowych związków o cennych właściwościach, zwłaszcza takich związków, które można stosować do wytwarzania leków.
Stwierdzono, że związki o wzorze 1 i ich sole wykazują bardzo cenne właściwości farmakologiczne wobec wysokiej tolerancji.
Zwłaszcza wykazują one hamowanie fosfodiesterazy IV i mogą być stosowane do leczenia schorzeń astmatycznych. Działanie przeciwastmatyczne można określać np. metodą
T. Olssońa, Acta allergologica 26, 438-447 (1971).
Związki te nadto wykazują działanie hamujące tworzenie się czynnika martwicy nowotworowej (TNF = Tumor Nekrose Faktor). I przeto nadają się do leczenia chorób alergicznych i stanów zapalnych, chorób autoimmunizacyjnych i reakcji odrzutu przeszczepu. Można je stosować do leczenia zaburzeń pamięci.
Związki te można zatem stosować jako substancje .czynne leków w medycynie i w weterynarii. Dalej można je stosować jako produkty pośrednie do wytwarzania dalszych substancji czynnych leków.
Sposób wytwarzania nowych pochodnych aryloalkilotiadiazynonów o wzorze 1 oraz ich soli addycyjnych z kwasami polega według wynalazku na tym, że związek o wzorze 2, w którym R , R , R i R mają wyżej podane znaczenia, w obecności lub bez obecności rozpuszczalnika poddaje się reakcji w temperaturze od około -20°C do około +150°C ze związkiem o wzorze 3, w którym R3 i Q mają wyżej podane znaczenia, a X oznacza Cl, Br, OH, i/lub zasadę o wzorze 1 drogą traktowania kwasem przekształca się w jedną z jej soli.
W poprzedniej i następnej części opisu symbole R1 R, r3, r4, r3, q i χ mają znaczenia podane przy omawianiu wzorów 1-3, jeżeli wyraźnie nie podano inaczej.
Korzystnymi związkami są:
(a) 3 -(4-aminobenzylo)-5-(3,4-dimetoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2;
(b) 3-(4-trifluoroacetamidobenzylo)-5-(3,4-dimetoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-1,3,4tiadiazynon-2, (c) 3-(4-acetamidobenzylo)-5-(3,4-dimetoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro- 1,3,4-tiadiazynon-2;
184 486 (d) 3-(4-metoksybenzylo)-5-(3,4-dimetoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-l,3,4-tiadiazynon-2;
(e) 3-(2,6-dichlorobenzylo)-5-(3,4-dimetoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-l,3,4-tiadiazynon-2.
Związki o wzorze 1 zasadniczo wytwarza się analogicznie do znanych metod, takich jakie opisano w literaturze (np. w standardowych publikacjach, jak np. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), a mianowicie w warunkach reakcyjnych, które są znane i odpowiednie dla omówionych reakcji. Można przy tym wykorzystać też sobie znane, tu bliżej nie wspomniane warianty postępowania.
Substraty można na życzenie wytwarzać też in situ w taki sposób, że nie wyodrębnia się ich z mieszaniny reakcyjnej, lecz natychmiast przereagowuje się je dalej do związków o wzorze 1. Ponadto możliwe jest stopniowe przeprowadzanie reakcji.
Substraty o wzorach 2 i 3 są po części znane. Jeśli nie są one znane, to można je wytwarzać znanymi metodami.
Tiadiazynony o wzorze 2 i ich wytwarzanie są opisane np. w zgłoszeniu patentowym Republiki Federalnej Niemiec P 41 34 893.
Związki o wzorze 3 zasadniczo wytwarza się analogicznie do znanych metod, takich jakie opisano w literaturze (np. w standardowych publikacjach, jak np. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), a mianowicie w warunkach reakcyjnych, które są znane i odpowiednie dla omówionych reakcji. Można przy tym wykorzystać też sobie znane, tu bliżej nie wspomniane warianty postępowania.
W szczególności reakcja tiadiazynonu o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3 następuje ewentualnie w obecności obojętnego rozpuszczalnika w temperaturze od -20°C do +150°C, korzystnie w temperaturze 20-100°C. Jako rozpuszczalniki nadają się przykładowo węglowodory, takiejak benzen, toluen, ksyleny lub mezytylen, chlorowcowane węglowodory, takiejak dichlorometan, trójchloroetylen lub chlorobenzen, alkohole, takie jak metanol, etanol lub izopropanol, glikole lub etery glikoli, takie jak glikol etylenowy, glikol dietylenowy lub 2-metoksyetanol, nitryle, takie jak acetonitryl, etery, takie jak tetrahydrofuran lub dioksan, amidy, takie jak dimetyloformamid (DMF), sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylowy. Odpowiednimi są też mieszaniny tych rozpuszczalników.
Otrzymaną zasadę o wzorze 1 można za pomocą kwasu przeprowadzić w stosowną sól addycyjną z kwasem. W reakcji tej nadają się kwasy dające w wyniku sole fizjologicznie dopuszczalne. I tak można stosować kwasy nieorganiczne, np. kwas siarkowy, kwasy chlorowcowodorowe, takie jak chlorowodorowy lub bromowodorowy, kwasy fosforowe, takie jak kwas ortofosforowy, kwas azotowy, kwas sulfaminowy, nadto kwasy organiczne, zwłaszcza alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jedno- lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, np, kwas mrówkowy, octowy, propionowy, piwalinowy, dietylooctowy, malonowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, benzoesowy, salicylowy, 2-fenylo-propionowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, nikotynowy, izonikotynowy, metano- lub etanosulfonowy, etanodisulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, naffalenomono- i -disulfonowy, laurylosiarkowy.
Na życzenie można wolne zasady o wzorze 1 uwalniać z ich soli drogą traktowania mocnymi zasadami, takimi jak wodorotlenek sodowy lub potasowy, węglan sodowy lub potasowy.
Związki o wzorze 1 mogązawierać jedno lub wiele centrów asymetrii. W tym przypadku zwykle występująw postaci racemicznej. Otrzymane racematy można znanymi metodami rozdzielać mechanicznie lub chemicznie na ich enancjomery. Z mieszaniny racemicznej drogą reakcji z optycznie czynnym środkiem rozdzielającym korzystnie tworzy się diastereoizomery.
Naturalnie również możliwe jest według wyżej opisanych metod otrzymywanie optycznie czynnych związków o wzorze 1 poprzez stosowanie związków wyjściowych, które są już optycznie czynne.
Ten wzór 1 obejmuje wszystkie stereoizomery i ich mieszaniny, np. racematy.
184 486
Nowe związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można stosować do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, zwłaszcza na drodze niechemicznej. W tym celu można te substancje wraz z co najmniej jedną stałą, ciekłą i/lub półstałą substancją nośnikową lub pomocniczą i ewentualnie razem z jedną lub wieloma dalszymi substancjami czynnymi przeprowadzać w odpowiednią postać dawkowania.
Preparat farmaceutyczny, zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, wyróżnia się według wynalazku tym, że jako substancję czynną zawiera nowy związek o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, lub jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Preparaty te można stosować jako leki w medycynie i w weterynarii. Jako substancje nośnikowe wchodzą w rachubę substancje organiczne lub nieorganiczne, które nadają się do dojelitowego (np. doustnego), pozajelitowego lub miejscowego aplikowania i nie reagują z tymi nowymi związkami, przykładowo woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole polietylenowe, trój octan gliceryny, żelatyna, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, wazelina. Do podawania doustnego służą zwłaszcza tabletki, drażetki, kapsułki, syropy, soki lub kropelki. Do stosowania doodbytniczego służą czopki, do pozajelitowego podawania służą roztwory, korzystnie roztwory oleiste lub wodne, nadto zawiesiny, emulsje lub implantaty, a do stosowania miejscowego służą maście, kremy lub pudry. Nowe związki można też liofilizować, a otrzymane liofilizaty stosować np. do sporządzania preparatów do wstrzykiwań. Omówione preparaty mogą być sterylizowane i/lub mogą zawierać substancje pomocnicze, takie jak środki poślizgowe, konserwujące, stabilizujące i/lub zwilżające, emulgatory, sole do wywierania wpływu na ciśnienie osmotyczne, substancje buforowe, barwniki i/lub substancje zapachowe. Na życzenie mogą one zawierać również jedną lub wiele dalszych substancji czynnych, np. jedną lub wiele witamin.
Związki o wzorze 1 można stosować w przypadku zwalczania chorób, zwłaszcza schorzeń astmatycznych oraz w przypadku terapeutycznej pielęgnacji ludzi i zwierząt.
Przy tym substancje według wynalazku aplikuje się z reguły analogicznie do znanych substancji przeciwastmatycznych, takich jak Atrovent®, korzystnie w dawkach 1-100 mg, zwłaszcza 2-20 mg na jednostkę dawkowania. Dzienne dawkowanie mieści się korzystnie w zakresie 0,02-2 mg/kg wagi ciała. Specjalna dawka dla każdego określonego pacjenta zależy jednak od najróżniejszych czynników, przykładowo od skuteczności zastosowanego, specjalnego związku, od wieku, wagi ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, od diety, od momentu i sposobu aplikowania, od szybkości wydalania, od kombinacji leków i od stopnia ciężkości danego schorzenia, którego dotyczy ta terapia. Korzystne jest podawanie doustne. W porównaniu z dotychczas w terapii niewydolności serca stosowanymi glikozydami naparstnicy wyróżniają się związki o wzorze 1 polepszonym zakresem terapeutycznym i odbarczeniem obwodowym.
W niżej podanych przykładach określenie „zwykła obróbka” oznacza: do całości, w razie potrzeby, dodaje się wodę i ekstrahuje się za pomocą octanu etylowego, chloroformu lub dichlorometanu, oddziela się, warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym, sączy się, odparowuje się i oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym i/lub drogą krystalizacji. Skrót tt. oznacza temperaturę topnienia. Poprzednio i następnie są wszystkie temperatury podawane w stopniach Celsjusza.
Przykład I. Roztwór 2,8 g 5-(3.4-dimeloksvfenvio)-6-etylo-3.6-dihydro-1,3,4tiadiazynonu-2 (związku „A”) [otrzymanego na drodze reakcji 1-(3,4-dimetoksyfenylo)-2bromobutanonu-1 z hydrazynotiomrówczanem metylowym] w 150 ml acetonu ogrzewa się z 3 g chlorku 4-nitrobenzylu w obecności 4 g węglanu potasowego w stanie wrzenia w ciągu 8 godzin. Nierozpuszczalną pozostałość odsącza się, a roztwór zatęża się. Następnie poddaje się go zwykłej obróbce i otrzymuje się 3-(4-nitrobenzylo)-5-(3,4-dimetoksyfenylo)-6-etylo3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2 w postaci bezbarwnego oleju.
Analogicznie drogą reakcji związku „A”:
z chlorkiem 4-metoksybenzylu otrzymuje się 3-(4-metoksybenzylo)-5-(3,4-dimetoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2, tt. 120°C;
184 486 z chlorkiem 2-chlorobenzylu otrzymuje się 3-(2-chlorobenzylo)-5-(3,4-dimetoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-h3,4-tiadiazynon-2. tt. 77°C;
z cłhorkiem 6,d-dichlobebzyzylu otrzymuje się 3-(6,d-dichloronznz.ylo)-5-(3,4dimetoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2, tt. 77°C;
z ohloAiem k^^l^^kioyriiy^t^t^nuylLi ο^γιηιΐ]ε się 3-(4lkyboksybenyylo)(3((3,4dimetoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-i,3,4-tiadiazynon-2, tt. 106°C.
Przykład II. Analogicznie do przykładu I drogą reakcji 5-(3,4-dimetoksnfenylo)3.6- dihydry-1,3,4-tiadiaοynynu-2 (związku „B”) z chlorkiem 4-mtrobenzylu otrzymuje się --(4-nitrobenzylo)-5-(3,4-diyletoksyfe.nylo)-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiaοrnon-2 o tt. 15)°C.
Przykład III. Roztwór 3,9 g 3-(4-nitrobenzylo)-5-(3,4-dimetoksyfenylol-6-etylo-3, 6-dihydro-1,3,4-tiadiazynonu-2 w 40 ml tetrahydrofuranu uwodornia się w obecności niklu Raneya. Katalizator ten odsącza się, a roztwór zatęża się. Po przekly'stalizowaniu otrzymuje się
3-(4-aminobenοyly)-5-(3.4-dimetoksr'fennΊo)-6-etylo-3,6·^dihydro-1,3(4-tiadiaοynon-2 o tt. 105°C.
Analogicznie na drodze reakcji:
3-(3 -nitrobenznlo)-5-33,4-dimetoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro- 1,-,4-tiadiazynonu-2 otrzymuje się 3-(3-aminobenzylo)-5-(-,4-dimetyksyfenyΊo)-6-etylo-3,6-dihydr<^^ 1,3,4-tiadiaοynon-2, tt. 112°C;
3-(4-nitrobenzylo)-5-(3-cyklopentoksy-4-metoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihndro-1,3(4tiadiaznnonu-2 otrzymuje się --34-am-nobenzyly)-5-3--dyklypentyksy-4-metyksyfennly)-6etykw3,6-dihy'dro-1,3,4-tiadiaοynon-2, tt. 132°C;
3-(4-nitrobenzylo)-5-(3-etoksy-4-metoksyfenylo)-3,6-dih.ydro-1(3,4-tiadiazr'nynu-2 otrzymuj e się 3-(3-am inobenzy lo)-5-(3 -etyksy-4-metoksyfenylo)-3 ,6-dihydro-1, 3,4-ti adi aznnon-2( tt. 176°C.
Przykład IV. Do ochłodzonego roztworu 1,3 g NaOH w 100 ml wody dodaje się w warunkach mieszania 10 g 3-(4-cyjanobenzylo)-5-(3,4-dihydroksyfenylo)-6-etylo-3,6dihydro-1,-,4-tiadiazynonu-2 i nadal miesza w ciągu 10 godzin.
Ostrożnie ogrzewa się i przy tym przez roztwór prowadzi się strumień powietrza. Całość poddaje się zwykłej obróbce i otrzymuje się --34-karboksybenοyio)-5-(3,4dihydloksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiaοynon-2 ott. 106°C.
Przykład V. Roztwór 1,4 g 3-34-aminobenzylo)-5-3-,4-dimetoksyfenylo)-6-etyly3.6- dihydro-1,-,4-tiadiazynynu-2 (związku „D”) w 60 ml dichlorometanu i 1 ml trietyloam-ny, chłodząc w lodzie i mieszając, zadaje się za pomocą 0,8 ml chlorku trójfluoroacetylu i nadal miesza się w ciągu 3 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje się zwykłej obróbce. Po przekrnstalizowan-u z układu izopropanol/eter naftowy otrzymuje się
1,9 g 3-34-trifluoroacet<amidobenοylo)-5-(3,4-dimetoksyfennlo)-6-etylo-3,6-dihydro-1,3(4tiadiazynon-2 o tt. 124°C.
Analogicznie na drodze reakcji związku „D”:
z chlorkiem acetylu otrzymuje się --(4-acetamidobenοyly)-5-3-(4-dimetoksyfenylo)-6etnlo-3,6-dihydro-1,-(4-tiadiaznnon-2 w postaci oleju, MS (E1)M+ 427;
z chlorkiem metylosulfonylu otrzymuje się 3-(4-metylysulfonam-dobenznlo)-5-3-,4dimetoksnfenyly)-6-etylo-3,6-dihydro-1,-,4-tiadiaοynyn-2, bezpostaciowy, MS (E1)M+ 463;
z chlorkiem propionylu otrzymuje się --(4-propionnloaminobenοylo)-5-3-,4dimetoksnfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-1,-,4-tiadiaοynon-2( bezpostaciowy, MS (E1)M+ 441;
z chlorkiem izobutyrnlu otrzymuje się 3-(4-iοobutnτyloammobenοylo)-5-(3,4dimetoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-1,-,4-tiadiaοynyn-2, bezpostaciowy, MS (E1)M+ 455;
z chloromrówczanem metylowym otrzymuje się --(4-metoksykarbonyloammobenzylo)-5-(-,4-dimetoksnfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiaοynon-2, tt. 141 °C;
z chlorkiem piwaloilu otrzymuje się 3-34-piwaloiloaminobenοylo)-5-(3,4diy^etoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-1,-,4-tiadiaοynon-2( tt. 155°C;
z chlorkiem dyklopentylokarbonylu otrzymuje się --(4-cyklypen-tylokarbamoilobentylo)5-(-,4-dimetoksyfenylo)-6-etylo-3.6-dihndro-1,3,4-tia.diazynon-2, tt. 115°C;
z chloromrówczanem etylowym otrzymuje się 3-(4-etoksykarbonyloammobenznlo)-53-,4-dimetoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-1,-,4-tiadiaοynon-2, bezpostaciowy, MS (E1) M+ 457;
184 486 z chlorkiem metoksalilu otrzymuje się 3-(4-metoksaliloaminobenzylo)-5-(3,4dimetoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2, bezpostaciowy, MS (E1)M+ 472;
z chloroformamidem otrzymuje się 3-(4-ureidobenzylo)-5-(3,4-dimetoksyfenylo)-6etylo-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2, tt. 140°C;
z chlorkiem butyrylu otrzymuje się 3-(4-butyryloaminobenzylo)-5-(3,4dimetoksyfenylo)-6-etylo-3, 6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2, tt. 77°C;
z chlorkiem pentafluoropropionylu otrzymuje się 3-(4-pentafluoropropionyloaminobenzylo)-5-(3,4-dimetoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-1,3,4-tia-diazynon-2, tt. 113°C.
Analogicznie na drodze reakcji 3-(4-aminobenzylo)-5-(3-etoksy-4-metoksyfenylo)-6etylo-3,6-dihy<dr<^^ 1,3,4-tiadiazynonu-2:
z chlorkiem trifluoroacetylu otrzymuje się 3-(4-trójfluoroacetamidobenzylo)-5-(3etoksy-4-metoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2, tt. 155°C;
z chlorkiem propionylu otrzymuje się 3-(4-propionyloaminobenzylo)-5-(3-etoksy-4metoksyfenylo)-6-et.ylo-316-dihydro-1,3,4-tiadiaz.ynon-2, tt. 136°C;
z chloromrówczanem etylowym otrzymuje się 3-(4-etoksykarbonyloaminobenzylo)-5(3-etoksy-4-metoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2. tt. 160°C.
Analogicznie na drodze reakcji 3-(4-aminobenzylo)-5-(3-cyklopentoksy-4-metoksyfenylo)-6-etyło-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynonu-2:
z chlorkiem acetylu otrzymuje się 3-(4-acetamidobenzylo)-5-(3-cyklope*ntoksy-4metoksyfen;^rki)-^(^^-^i^'^^d(o^l^,(^^-^(^ilh^^^i^(^^1,3,4-tiadiazynon-2. bezpostaciowy, MS (E1)M+ 481;
z chloromrówczanem etylowym otrzymuje się 3-(4-etoksykarbonyloaminobenzylo)-5(3-cyklopentoksy-4-metoksyfenylo)-6-etylo-3,6-di hydro-1.3.4-tia.diazynon-2. tt. 146°C.
Analogicznie na drodze reakcji 3-(4-aminofenetylo)-5-(3,4-dimetoksyfenylo)-6-etylo3.6- dihydro -1,3,4-tiadiazynonu-2:
z chlorkiem acetylu otrzymuje się 3-(4-acetamidofenetylo)-5-(3,4-dimetoksyfenylo)-6etyk)-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2, tt. 112°C.
Analogicznie na drodze reakcji 3-(3-aminobenzylo)-5-(3,4-dimetoksyfenylo)-6-etylo3.6- dihyd^<^-1,3,4-tiadiazynonu-2:
z chlorkiem trifluoroacetylu otrzymuje się 3-(3-trifluoroacetamidobenzylo)-5-(3,4dimetoksyfenylo)-6-etylo-3.6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2, bezpostaciowy, MS (E1)M+481;
z cMorkiem ropponnylu orrzymuje się 3-(3-prop)ony(omsinobπnyy)o--5((3,4dimetoksyfenyto)-6-etylo-3,6-dihydro--1,3,4-tiadiazynon-2, tt. 159°C.
Analogicznie na drodze reakcji 3-(4-aminobenrzlo)-5-(3,4-dimetoksyfenylo)-3,6dihydro-1,3,4-tśadiazynonu-2:
z chlorkiem trifluoroacetylu otrzymuje się 3-(4-trifluoroacetamidobenzylo)-5-(3,4dimetokszZeπylo)-3,6-dihydro-1,3,4-tSadiazyπon-2 ott. E76°C.
z chlorkiem acetylu otrzymuje się 3-(4-acetamidobenzylo)-5-(3,4-dimetoksyfenylo)-3,6dihydro-1,3,4-tiadiarynon-2, tt. 186°C;
z οΚΟοΛίοΓη ο^ζ/πη^ ikę 3((4-prop)ony)oaminobenzy)o--5-(3,4dSmetoksyfenylo)-3,6-diCydro-1,3,4-tSadSazznon-2, tt. 186°C;
z ch)orkiem izobulyzZu οϊγζήηιϊο sęę S^i^obny/yl) 0.^^0^1^)0--5-(3,4dimetoksyfeπylo)-3,6-dihydro-1,3,4-tiadSazzπoπ-2, tt. 137°C.
Analogicznie na drodze reakcji 3-(4-aminobenrzlo)-5-(3-etoksy-4-metoksyfenylo)-3,6diCydro-1,3,4-tiadiazynonu-2:
z chlorkiem trSfluoroacetzlu otrzymuje się 3-(4-trifluoroacetamidobenzylo)-5-(3-etoksy4-metoksyfenylo)-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2, tt. 188°C;
z chlorkiem propionylu otrzymuje się 3-(4-propionyloaminobenzylo)-5-(3-etoksy-4metoksyZenylo)-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazznoπ-2, tt. 184°C;
z chloromrówczanem etylowym otrzymuje się 3-(4-etoksykarbonyloamSnobenzylo)-5(3-etoksz-4-metoksyZenylo)-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiarznon-2, tt. 95°C.
Analogicznie na drodze reakcji 3-(4-amSnobenzzlo)-5-(3-cykloρentoksy-4metoksyZenylojd,6-diZiy d ro- 1,3,4-tSadSazynonu-2:
z chlorkiem trifluoroacetylu otrzymuje się 3-(4-triZΊuoroacetamidobeπrzZo)-5-(3czkk)peπtokszM-metokszZenyk()-3,6--dihydro-1,3,4-tiadiazyπoπ-2, tt. 196°C;
184 486 z chlorkiem propionylu otrzymuje się 3-(4-propionyloaminobenzylo)-5-(3cyklopentoksy-4-metoksyfenylo)-3,6-dihydro- 1,3,4-tiadiazynon-2, tt. 103°C;
z chloromrówczanem etylowym otrzymuje się 3-(4-etoksykarbonyloaminobenzylo)-5(3-cyklopentoksy-4-metoksyfenylo)-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2, tt. 72°C.
Przykład VI. Analogicznie do przykładu III na drodze reakcji:
3-(2-nitrobenzylo)-5-(3,4-dimetoksy)-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynonu-2 otrzymuje się 3-(2aminobenzylo)-5-(3,4-dimetoksy)-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2 (związek „E”), tt. 127°C;
3-(4-nitrobenzylo)-5-(3-propok.sy-4-metoksy)-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiaynnonu-2 otzy-muje się 3-(2-aminobemzylo)-5-(3-propoksy--4-metoksy))3,6-dihydro-l ,3,4-tiadiazynon-2, tt. 125°C;
3-(4-nitrobenzylo)-5-(3-cyklopentoksy-4-metoksy)-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynonu2 otrzymuje się 3-(2-aniinobenzylo)-5-(3-cyklopentoksy-4-metoksy)-3.6-dihydro-1,3,4tiadiazynon-2, tt. 125°C.
Przykład VII. Analogicznie do przykładu IV na drodze reakcji związku „E”: z chlorkiem acetylu otrzymuje się 3-(2-acetamidobenzylo)-5-(3,4-dimetoksy)-3,6dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2, tt. 210°C;
z chlorkiem trifluoroacetylu otrzymuje się 3-(2-trifluoroacetamidobenzylo)-5-(3,4dimetoksy)-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2, tt. 200°C.
Analogicznie na drodze reakcji 3-(4-aminobenzylo)-5-(3-propoksy-4-metoksy)-3,6dihydro-1.3,4-tiadiazynonu-2:
z chlorkiem propionylu otrzymuje się 3-(4-propionyloaminobenzylo)-5-(3-propoksy-4metoksy)-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2, tt. 150°C;
z chlorkiem trifluoroacetylu otrzymuje się 3-(4-trifluoroacetamidobenzylo)-5-(3propoksy-4-metoksy)-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2, tt. 167°C.
Podane niżej przykłady dotyczą preparatów farmaceutycznych.
Przykład VIII. Fiolki do wstrzykiwań
Roztwór 100 g substancji czynnej o wzorze 1 i 5 g wodorofosforanu disodowego w litrach podwójnie destylowanej wody nastawia się za pomocą 2n kwasu solnego na odczyn o wartości pH-6,5, sączy w warunkach sterylnych, napełnia nim fiolki, liofilizuje i sterylnie zamyka. Każda fiolka zawiera 5 mg substancji czynnej.
Przykład IX. Czopki
Mieszaninę 20 mg substancji czynnej o wzorze 1 stapia się ze 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego, wlewa do form i pozostawia do zakrzepnięcia. Każdy czopek zawiera 20 mg substancji czynnej.
P r z y k ł ad X. Roztwór
Sporządza się roztwór 1 g substancji czynnej o wzorze 1, 9,38 g NaH2PO4 x 2 H2 O, 28,48 g Na2HPO4 x 12 H2O i 0,1 g chlorku benzalkoniowego w 940 ml podwójnie destylowanej wody. Odczyn roztworu nastawia się na wartość pH=6,8, uzupełnia do objętości 1 litra i stt^jr^yli^iu’^ n^s^^ii^^^l^i^ri^. Roztwór -en można stosować w postaci kropli dto oczu.
Przykład XI. Maść
500 mg substancji czynnej o wzorze 1 miesza się z 99,5 g wazeliny w warunkach aseptycznych.
Przykład XII. Tabletki
Mieszaninę 1 kg substancji czynnej o wzorze 14 kg laktozy, 1,2 kg skrobi ziemniaczanej, 0,2 ’kg talku i 0,1 kg stearynianu magnezu poddaje się zwyczajnemu prasowaniu do postaci tabletek tak, żeby każda tabletka zawierała 10 mg substancji czynnej.
Przykład XIII. Drażetki
Analogicznie do przykładu XII wytłacza się tabletki, na które następnie w znany sposób nakłada się powłokę z sacharozy, skrobi ziemniaczanej, talku, tragakantu i barwnika.
Przykład XIV. Kapsułki
Twarde kapsułki żelatynowe w zwykły sposób napełnia się za pomocą 2 kg substancji czynnej o wzorze 1 tak, żeby każda kapsułka zawierała 20 mg substancji czynnej.
Przykład XV. Ampułki
Roztwór 1 kg substancji czynnej o wzorze 1 w 60 litrach dwukrotnie destylowanej wody przesącza się sterylnie, przesączonym roztworem napełnia się ampułki, liofilizuje w warunkach sterylnych i sterylnie zamyka. Każda ampułka zawiera 10 mg substancji czynnej.
184 486
184 486
R'
Rx
N—N
Wzór 1
R'
R'
Rz
N—N H
Wzór 2 r5-q-x
Wzór 3
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.

Claims (5)

Zastrzeżenia patentowe
1. Nowe związki, pochodne fenyloalkilotiadiazynonu o wzorze 1, w którym R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub etyl,
R3 oznacza cyklopentoksyl, metoksyl, etoksyl, OH lub propoksyl,
R4 oznacza metoksyl lub OH,
R5 oznacza 4-metoksyfenyl, 2-chlorofenyl, 2,6-dichlorofenyl, 4-karboksyfenyl, 4-nitrofenyl, 4-aminofenyl, 3-aminofenyl, 4-trifluoroacetamidofenyl, 4-acetamidofenyl, 4-metylosulfonamidofenyl, 4-propionyloaminofenyl, 4-izobutyryloaminofenyl, 4-metoksykarbonyloaminofenyl, 4-piwaloiloaminofenyl, 4-cyklopentylokarbamoilofenyl, 4-etoksykarbonyloaminofenyl, 4-metoksyalliloaminofenyl, 4-ureidofenyl, 4-butyryloaminofenyl, 4-pentafluoropropionyloaminofenyl, 3-trifluoroacetamidofenyl, 3-propionyloaminofenył, 2-aminofenyl,
2. Związek według zastrz. 1, którym jest enancjomer.
2-acetamidofenyl lub 2-trifluoroacetamidofenyl,
Q oznacza -CH2- lub -(CH2)2-, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
3. Związek według zastrz. 1, którym jest (a) 3-(4-aminobenzylo)-5-(3,4-dimetoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-l,3,4-tiadiazynon-2;
(b) 3-(4-trifluoroacetamidobenzylo)-5-(3,4-dimetoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-l,3,4tiadiazynon-2;
(c) 3-(4-acetamidobenzylo)-5-(3,4-dimetoksyfenylo)-3,6-dihydro-l,3,4-tiadiazynon-2;
(d) 3-(4-metoksybenzylo)-5-(3,4-dimetoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-l,3,4-tiadiazynon-2 lub (e) 3-(2,6-dichlorobenzylo)-5-(3,4-dimetoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2.
4. Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym
R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub etyl,
R3 oznacza cyklopentoksyl, metoksyl, etoksyl, OH lub propoksyl,
R4 oznacza metoksyl lub OH,
R5 oznacza 4-metoksyfenyl, 2-chlorofenyl, 2,6-dichlorofenyl, 4-karboksyfenyl, 4-nitrofenyl, 4-aminofenyl, 3-aminofenyl, 4-trifluoroacetamidofenyl, 4-acetamidofenyl, 4-metylosulfonamidofenyl, 4-propionyloaminofenyl, 4-izobutyryloaminofenyl, 4-metoksykarbonyloaminofenyl, 4-piwaloiloaminofenyl, 4-cyklopentylokarbamoilofenyl, 4-etoksykarbonyloaminofenyl, 4-metoksyalliloaminofenyl, 4-ureidofenyl, 4-butyryloaminofenyl, 4-pentafluoropropionyloaminofenyl, 3-trifluoroacetamidofenyl, 3-propionyloaminofenyl, 2-aminofenyl, 2-acetamidofenyl lub 2-trifluoroacetamidofenyl, Q oznacza -CH2- lub -(CH2)2-, oraz ich soli, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R1, R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenia, ewentualnie w obecności rozpuszczalnika poddaje się reakcji w temperaturze od -20°C do +150°C ze związkiem o wzorze 3, w którym R5 i Q mają wyżej podane znaczenia, a X oznacza Cl, Br, OH, i/lub zasadę o wzorze 1 drogą traktowania kwasem przekształca się w jedną z jej soli.
5. Preparat farmaceutyczny, zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nowy związek o wzorze 1, w którym
R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub etyl,
R3 oznacza cyklopentoksyl, metoksyl, etoksyl, OH lub propoksyl,
R4 oznacza metoksyl lub OH,
R5 oznacza 4-metoksyfenyl, 2-chlorofenyl, 2,6-dichlorofenyl, 4-karboksyfenyl, 4-nitrofenyl, 4-aminofenyl, 3-aminofenyl, 4-trifluoroacetamidofenyl, 4-acetamidofenyl, 4-metylo184 486 sulfonamidofenyl, 4-propionyloaminofenyl, 4-izobutyryloaminofenyl, 4-metoksykarbonyloaminofenyl, 4-piwaloiloaminofenyl, 4-cyklopentylokarbamoilofenyl, 4-etoksykarbonyloaminofenyl, 4-metoksyalliloaminofenyl, 4-ureidofenyl, 4-butyryloaminofenyl, 4-pentafluoropropionyloaminofenyl, 3-trifluoroacetamidofenyl, 3-propionyloaminofenyl, 2-aminofenyl, 2-acetamidofenyl lub 2-trifluoroacetamidofenyl, Q oznacza -CH2- lub -(CH2)2-, lub jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli.
PL96312489A 1995-01-28 1996-01-26 Nowe związki pochodne fenyloalkilotiadiazynonu i sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny PL184486B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19502699A DE19502699A1 (de) 1995-01-28 1995-01-28 Arylalkyl-thiadiazinone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL312489A1 PL312489A1 (en) 1996-08-05
PL184486B1 true PL184486B1 (pl) 2002-11-29

Family

ID=7752553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96312489A PL184486B1 (pl) 1995-01-28 1996-01-26 Nowe związki pochodne fenyloalkilotiadiazynonu i sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5747489A (pl)
EP (1) EP0723962B1 (pl)
JP (1) JP3878237B2 (pl)
KR (1) KR100384726B1 (pl)
AT (1) ATE202775T1 (pl)
AU (1) AU705639B2 (pl)
CA (1) CA2168193C (pl)
CZ (1) CZ286635B6 (pl)
DE (2) DE19502699A1 (pl)
DK (1) DK0723962T3 (pl)
ES (1) ES2160184T3 (pl)
GR (1) GR3036343T3 (pl)
HU (1) HU219361B (pl)
NO (1) NO305835B1 (pl)
PL (1) PL184486B1 (pl)
PT (1) PT723962E (pl)
RU (1) RU2161613C2 (pl)
SI (1) SI0723962T1 (pl)
SK (1) SK281052B6 (pl)
TW (1) TW342389B (pl)
UA (1) UA42731C2 (pl)
ZA (1) ZA96630B (pl)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19514568A1 (de) * 1995-04-20 1996-10-24 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-pyridazinone
DE19533975A1 (de) * 1995-09-14 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-diazinone
KR20040012720A (ko) * 2001-02-12 2004-02-11 메르크 파텐트 게엠베하 심근 질환에서 제 4형 포스포디에스테라제 저해제의 용도
DE10150517A1 (de) * 2001-10-12 2003-04-17 Merck Patent Gmbh Verwendung von Phosphodiesterase IV-Inhibitoren
CA2462525A1 (en) * 2001-10-31 2003-05-08 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Type 4 phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
WO2005075456A1 (en) 2004-02-04 2005-08-18 Altana Pharma Ag 2-(piperidin-4-yl) -4, 5-dihydro-2h-pyridazin-3-one derivatives as pde4 inhibitors
EP1716123A1 (en) * 2004-02-04 2006-11-02 Altana Pharma AG Pyridazinone derivatives and their use as pde4 inhibitors
DE102005055355A1 (de) * 2005-11-21 2007-10-31 Merck Patent Gmbh 3,6-Dihydro-2-oxo-6H-[1,3,4]thiadiazinderivate
DE102005055354A1 (de) * 2005-11-21 2007-10-31 Merck Patent Gmbh Substituierte 5-Phenyl-3,6-dihydro-2-oxo-6H-[1,3,4]thiadiazine
US8418387B2 (en) * 2009-11-13 2013-04-16 Manufacturing Resources International, Inc. Isolated access assembly for back-to-back electronic display and static display
RU2597764C2 (ru) * 2014-12-16 2016-09-20 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина" Применение соединений класса 1,3,4-тиадиазина в качестве средства коррекции экспериментального аллоксанового сахарного диабета
RU2659574C2 (ru) * 2016-12-27 2018-07-05 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России) 6-(3,5-Дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)-2,4-дифенил-4Н-1,3,4-тиадиазин-5-он и способ его получения

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3172252D1 (en) * 1980-11-14 1985-10-17 Ici Plc Heterocyclic compounds
DE3719031A1 (de) * 1987-06-06 1988-12-22 Merck Patent Gmbh 5-(1,2,3,4-tetrahydrochinolyl)-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-one
AU614965B2 (en) * 1987-06-06 1991-09-19 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Thiadiazinones
GB8816944D0 (en) * 1988-07-15 1988-08-17 Sobio Lab Compounds
SU1648949A1 (ru) * 1989-04-25 1991-05-15 Ленинградский Технологический Институт Им.Ленсовета Способ получени 2,4,5-замещенных 4Н-1,3,4-тиадиазинов
DE4134893A1 (de) * 1991-10-23 1993-04-29 Merck Patent Gmbh Thiadiazinone
DE4310699A1 (de) * 1993-04-01 1994-10-06 Merck Patent Gmbh Thiadiazinone
DE19533975A1 (de) * 1995-09-14 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-diazinone

Also Published As

Publication number Publication date
DE59607188D1 (de) 2001-08-09
US6025354A (en) 2000-02-15
SK281052B6 (sk) 2000-11-07
KR100384726B1 (ko) 2003-08-25
ZA96630B (en) 1996-08-15
CA2168193C (en) 2006-08-15
CZ25196A3 (en) 1996-08-14
DE19502699A1 (de) 1996-08-01
UA42731C2 (uk) 2001-11-15
NO960352D0 (no) 1996-01-26
US5747489A (en) 1998-05-05
EP0723962B1 (de) 2001-07-04
HU219361B (en) 2001-03-28
NO960352L (no) 1996-07-29
HU9503933D0 (en) 1996-03-28
SK12396A3 (en) 1996-10-02
JP3878237B2 (ja) 2007-02-07
CZ286635B6 (cs) 2000-05-17
JPH08231522A (ja) 1996-09-10
HUT73981A (en) 1996-10-28
SI0723962T1 (pl) 2001-12-31
PT723962E (pt) 2001-10-31
GR3036343T3 (en) 2001-11-30
ATE202775T1 (de) 2001-07-15
PL312489A1 (en) 1996-08-05
KR960029327A (ko) 1996-08-17
DK0723962T3 (da) 2001-10-29
ES2160184T3 (es) 2001-11-01
TW342389B (en) 1998-10-11
NO305835B1 (no) 1999-08-02
RU2161613C2 (ru) 2001-01-10
AU705639B2 (en) 1999-05-27
EP0723962A1 (de) 1996-07-31
AU4211196A (en) 1996-08-08
CA2168193A1 (en) 1996-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4721721A (en) 6-(4-thiazole) compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
JP4149532B2 (ja) アリールアルキルジアジノン化合物
AU705025B2 (en) Arylalkylpyridazinones
AU2001261167B2 (en) Beta-carboline derivatives useful as inhibitors of phosphodiesterase
EP0409435B1 (en) Heteroaryl piperazine antipsychotic agents
PL184332B1 (pl) Nowe związki i sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
PL184486B1 (pl) Nowe związki pochodne fenyloalkilotiadiazynonu i sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
PT1910348T (pt) Compostos de benzotiazol e azabenzotiazol úteis como inibidores de quinases
PL189175B1 (pl) Nowe związki, pochodne benzofuranu
PL183147B1 (pl) 3-[4-(4-(4-cyjanofenylo)-piperazynylo-1)-butylo]-5-cyjanoindol, sposób jego wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
FI101881B (fi) Menetelmä 3-aminopyridatsiinijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia asetyylikoliiniluonteisten reseptorien ligandeina
EP0247167A1 (en) Hydroxy and aminothiazolyl-benzodiazinone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
HUT70543A (en) Thiadiazinone derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
GB2295616A (en) N-Diazine-benzenesulphonamide derivatives as endothelin receptor antagonists
PL171273B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiadiazynonów PL
EA005071B1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[4,3-e]ДИАЗЕПИНЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ, И ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРОДУКТОВ
JPH04330078A (ja) 抗緑内障剤としての置換チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−６−スルホンアミド類
PL183011B1 (pl) Nowe 3-alkoksykarbonylo-tiadiazynony, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
PT86154B (pt) Processo para a preparacao de novos pirrolobenzimidazoles e de composicoes farmaceuticas que os contem
SK73693A3 (en) Thiazinone derivatives, process for their preparing and their pharmaceutical compositions
HUP9802585A2 (hu) Piridazino-oxazepin-,-tiazepin-, diazepin- és -tiazin-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JPH07118262A (ja) 新規１，２−ジチオール−３−チオン誘導体
JP2002533449A (ja) 選択的エモパミル阻害剤としてのホモピペラジン誘導体
PT88841B (pt) Processo para a preparacao de derivados tiadiazinona, dos seus intermediarios e de composicoes farmaceuticas que os contem
MXPA00003136A (en) 2-substituted 1,2-benzisothiazole derivatives and their use as serotonin antagonists (5-ht1a, 5-ht1b and 5-ht1d)