PL184486B1 - Nowe związki pochodne fenyloalkilotiadiazynonu i sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny - Google Patents
Nowe związki pochodne fenyloalkilotiadiazynonu i sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutycznyInfo
- Publication number
- PL184486B1 PL184486B1 PL96312489A PL31248996A PL184486B1 PL 184486 B1 PL184486 B1 PL 184486B1 PL 96312489 A PL96312489 A PL 96312489A PL 31248996 A PL31248996 A PL 31248996A PL 184486 B1 PL184486 B1 PL 184486B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dihydro
- ethyl
- thiadiazinone
- formula
- dimethoxyphenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/15—Six-membered rings
- C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Abstract
1. Nowe zwiazki, pochodne fenyloalkilotia- diazynonu o wzorze 1, w którym R1 i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub etyl, R oznacza cyklopentoksyl, metoksyl, etok- syl, OH lub propoksyl, R oznacza metoksyl lub OH, R5 oznacza 4-metoksyfenyl, 2-chlorofenyl, 2,6-dichlorofenyl, 4-karboksyfenyl, 4-nitrofenyl, 4-aminofenyl, 3-aminofenyl, 4-trifluoroacetami- dofenyl, 4-acetamidofenyl, 4-metylosulfonami- dofenyl, 4-propionyloaminofenyl, 4-izobutyrylo- aminofenyl, 4-metoksykarbonyloaminofenyl, 4-pi- waloiloaminofenyl, 4-cyklopentylokarbamoilo- fenyl, 4-etoksykarbonyloaminofenyl, 4-metoksy- alliloaminofenyl, 4-ureidofenyl, 4-butyryloami- nofenyl, 4-pentafluoropropionyloaminofenyl, 3-trifluoroacetamidofenyl, 3-propionyloamino- fenyl, 2-aminofenyl, 2-acetamidofenyl lub 2-tri- fluoroacetamidofenyl, Q oznacza -CH2 - lub -(CH2 )2-, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole. Wzór 1 Wzór 2 Wzór 3 PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe związki, pochodne fenyloalkilotiadiazynonu, i ich fizjologicznie dopuszczalne sole, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny.
Nowe pochodne tiadiazynonu i ich fizjologicznie dopuszczalne sole są według wynalazku objęte wzorem 1, w którym
R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub etyl,
R3 oznacza cyklopentoksyl, metoksyl, etoksyl, OH lub propoksyl,
R4 oznacza metoksyl lub OH,
R5 oznacza 4-metoksyfenyl, 2-chlorofenyl, 2,6-dichlorofenyl, 4-karboksyfenyl, 4-nitrofenyl, 4-aminofenyl, 3-aminofenyl, 4-trifluoroacetamidofenyl, 4-acetamidofenyl, 4-metylosulfonamidofenyl, 4-propionyloaminofenyl, 4-izobutyryloaminofenyl, 4-metoksykarbonyloaminofenyl, 4-piwaloiloaminofenyl, 4-cyklopentylokarbamoilofenyl, 4-etoksykarbonyloaminofenyl, 4-metoksyalliloaminofenyl, 4-ureidofenyl, 4-butyryloaminofenyl, 4-pentafluoropropionyloaminofenyl, 3-trifluoroacetamidofenyl, 3-propionyloaminofenyl, 2-aminofenyl, 2-acetamidofenyl lub 2-trifluoroacetamidofenyl, a Q oznacza CH2- lub -(CH2)2-.
Tiadiazynony są przykładowo znane z opisów DE nr 37 19 031 Al i DE nr 41 34 893.
Za podstawę wynalazku przyjęto zadanie opracowania nowych związków o cennych właściwościach, zwłaszcza takich związków, które można stosować do wytwarzania leków.
Stwierdzono, że związki o wzorze 1 i ich sole wykazują bardzo cenne właściwości farmakologiczne wobec wysokiej tolerancji.
Zwłaszcza wykazują one hamowanie fosfodiesterazy IV i mogą być stosowane do leczenia schorzeń astmatycznych. Działanie przeciwastmatyczne można określać np. metodą
T. Olssońa, Acta allergologica 26, 438-447 (1971).
Związki te nadto wykazują działanie hamujące tworzenie się czynnika martwicy nowotworowej (TNF = Tumor Nekrose Faktor). I przeto nadają się do leczenia chorób alergicznych i stanów zapalnych, chorób autoimmunizacyjnych i reakcji odrzutu przeszczepu. Można je stosować do leczenia zaburzeń pamięci.
Związki te można zatem stosować jako substancje .czynne leków w medycynie i w weterynarii. Dalej można je stosować jako produkty pośrednie do wytwarzania dalszych substancji czynnych leków.
Sposób wytwarzania nowych pochodnych aryloalkilotiadiazynonów o wzorze 1 oraz ich soli addycyjnych z kwasami polega według wynalazku na tym, że związek o wzorze 2, w którym R , R , R i R mają wyżej podane znaczenia, w obecności lub bez obecności rozpuszczalnika poddaje się reakcji w temperaturze od około -20°C do około +150°C ze związkiem o wzorze 3, w którym R3 i Q mają wyżej podane znaczenia, a X oznacza Cl, Br, OH, i/lub zasadę o wzorze 1 drogą traktowania kwasem przekształca się w jedną z jej soli.
W poprzedniej i następnej części opisu symbole R1 R, r3, r4, r3, q i χ mają znaczenia podane przy omawianiu wzorów 1-3, jeżeli wyraźnie nie podano inaczej.
Korzystnymi związkami są:
(a) 3 -(4-aminobenzylo)-5-(3,4-dimetoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2;
(b) 3-(4-trifluoroacetamidobenzylo)-5-(3,4-dimetoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-1,3,4tiadiazynon-2, (c) 3-(4-acetamidobenzylo)-5-(3,4-dimetoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro- 1,3,4-tiadiazynon-2;
184 486 (d) 3-(4-metoksybenzylo)-5-(3,4-dimetoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-l,3,4-tiadiazynon-2;
(e) 3-(2,6-dichlorobenzylo)-5-(3,4-dimetoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-l,3,4-tiadiazynon-2.
Związki o wzorze 1 zasadniczo wytwarza się analogicznie do znanych metod, takich jakie opisano w literaturze (np. w standardowych publikacjach, jak np. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), a mianowicie w warunkach reakcyjnych, które są znane i odpowiednie dla omówionych reakcji. Można przy tym wykorzystać też sobie znane, tu bliżej nie wspomniane warianty postępowania.
Substraty można na życzenie wytwarzać też in situ w taki sposób, że nie wyodrębnia się ich z mieszaniny reakcyjnej, lecz natychmiast przereagowuje się je dalej do związków o wzorze 1. Ponadto możliwe jest stopniowe przeprowadzanie reakcji.
Substraty o wzorach 2 i 3 są po części znane. Jeśli nie są one znane, to można je wytwarzać znanymi metodami.
Tiadiazynony o wzorze 2 i ich wytwarzanie są opisane np. w zgłoszeniu patentowym Republiki Federalnej Niemiec P 41 34 893.
Związki o wzorze 3 zasadniczo wytwarza się analogicznie do znanych metod, takich jakie opisano w literaturze (np. w standardowych publikacjach, jak np. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), a mianowicie w warunkach reakcyjnych, które są znane i odpowiednie dla omówionych reakcji. Można przy tym wykorzystać też sobie znane, tu bliżej nie wspomniane warianty postępowania.
W szczególności reakcja tiadiazynonu o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3 następuje ewentualnie w obecności obojętnego rozpuszczalnika w temperaturze od -20°C do +150°C, korzystnie w temperaturze 20-100°C. Jako rozpuszczalniki nadają się przykładowo węglowodory, takiejak benzen, toluen, ksyleny lub mezytylen, chlorowcowane węglowodory, takiejak dichlorometan, trójchloroetylen lub chlorobenzen, alkohole, takie jak metanol, etanol lub izopropanol, glikole lub etery glikoli, takie jak glikol etylenowy, glikol dietylenowy lub 2-metoksyetanol, nitryle, takie jak acetonitryl, etery, takie jak tetrahydrofuran lub dioksan, amidy, takie jak dimetyloformamid (DMF), sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylowy. Odpowiednimi są też mieszaniny tych rozpuszczalników.
Otrzymaną zasadę o wzorze 1 można za pomocą kwasu przeprowadzić w stosowną sól addycyjną z kwasem. W reakcji tej nadają się kwasy dające w wyniku sole fizjologicznie dopuszczalne. I tak można stosować kwasy nieorganiczne, np. kwas siarkowy, kwasy chlorowcowodorowe, takie jak chlorowodorowy lub bromowodorowy, kwasy fosforowe, takie jak kwas ortofosforowy, kwas azotowy, kwas sulfaminowy, nadto kwasy organiczne, zwłaszcza alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jedno- lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, np, kwas mrówkowy, octowy, propionowy, piwalinowy, dietylooctowy, malonowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, benzoesowy, salicylowy, 2-fenylo-propionowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, nikotynowy, izonikotynowy, metano- lub etanosulfonowy, etanodisulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, naffalenomono- i -disulfonowy, laurylosiarkowy.
Na życzenie można wolne zasady o wzorze 1 uwalniać z ich soli drogą traktowania mocnymi zasadami, takimi jak wodorotlenek sodowy lub potasowy, węglan sodowy lub potasowy.
Związki o wzorze 1 mogązawierać jedno lub wiele centrów asymetrii. W tym przypadku zwykle występująw postaci racemicznej. Otrzymane racematy można znanymi metodami rozdzielać mechanicznie lub chemicznie na ich enancjomery. Z mieszaniny racemicznej drogą reakcji z optycznie czynnym środkiem rozdzielającym korzystnie tworzy się diastereoizomery.
Naturalnie również możliwe jest według wyżej opisanych metod otrzymywanie optycznie czynnych związków o wzorze 1 poprzez stosowanie związków wyjściowych, które są już optycznie czynne.
Ten wzór 1 obejmuje wszystkie stereoizomery i ich mieszaniny, np. racematy.
184 486
Nowe związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można stosować do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, zwłaszcza na drodze niechemicznej. W tym celu można te substancje wraz z co najmniej jedną stałą, ciekłą i/lub półstałą substancją nośnikową lub pomocniczą i ewentualnie razem z jedną lub wieloma dalszymi substancjami czynnymi przeprowadzać w odpowiednią postać dawkowania.
Preparat farmaceutyczny, zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, wyróżnia się według wynalazku tym, że jako substancję czynną zawiera nowy związek o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, lub jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Preparaty te można stosować jako leki w medycynie i w weterynarii. Jako substancje nośnikowe wchodzą w rachubę substancje organiczne lub nieorganiczne, które nadają się do dojelitowego (np. doustnego), pozajelitowego lub miejscowego aplikowania i nie reagują z tymi nowymi związkami, przykładowo woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole polietylenowe, trój octan gliceryny, żelatyna, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, wazelina. Do podawania doustnego służą zwłaszcza tabletki, drażetki, kapsułki, syropy, soki lub kropelki. Do stosowania doodbytniczego służą czopki, do pozajelitowego podawania służą roztwory, korzystnie roztwory oleiste lub wodne, nadto zawiesiny, emulsje lub implantaty, a do stosowania miejscowego służą maście, kremy lub pudry. Nowe związki można też liofilizować, a otrzymane liofilizaty stosować np. do sporządzania preparatów do wstrzykiwań. Omówione preparaty mogą być sterylizowane i/lub mogą zawierać substancje pomocnicze, takie jak środki poślizgowe, konserwujące, stabilizujące i/lub zwilżające, emulgatory, sole do wywierania wpływu na ciśnienie osmotyczne, substancje buforowe, barwniki i/lub substancje zapachowe. Na życzenie mogą one zawierać również jedną lub wiele dalszych substancji czynnych, np. jedną lub wiele witamin.
Związki o wzorze 1 można stosować w przypadku zwalczania chorób, zwłaszcza schorzeń astmatycznych oraz w przypadku terapeutycznej pielęgnacji ludzi i zwierząt.
Przy tym substancje według wynalazku aplikuje się z reguły analogicznie do znanych substancji przeciwastmatycznych, takich jak Atrovent®, korzystnie w dawkach 1-100 mg, zwłaszcza 2-20 mg na jednostkę dawkowania. Dzienne dawkowanie mieści się korzystnie w zakresie 0,02-2 mg/kg wagi ciała. Specjalna dawka dla każdego określonego pacjenta zależy jednak od najróżniejszych czynników, przykładowo od skuteczności zastosowanego, specjalnego związku, od wieku, wagi ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, od diety, od momentu i sposobu aplikowania, od szybkości wydalania, od kombinacji leków i od stopnia ciężkości danego schorzenia, którego dotyczy ta terapia. Korzystne jest podawanie doustne. W porównaniu z dotychczas w terapii niewydolności serca stosowanymi glikozydami naparstnicy wyróżniają się związki o wzorze 1 polepszonym zakresem terapeutycznym i odbarczeniem obwodowym.
W niżej podanych przykładach określenie „zwykła obróbka” oznacza: do całości, w razie potrzeby, dodaje się wodę i ekstrahuje się za pomocą octanu etylowego, chloroformu lub dichlorometanu, oddziela się, warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym, sączy się, odparowuje się i oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym i/lub drogą krystalizacji. Skrót tt. oznacza temperaturę topnienia. Poprzednio i następnie są wszystkie temperatury podawane w stopniach Celsjusza.
Przykład I. Roztwór 2,8 g 5-(3.4-dimeloksvfenvio)-6-etylo-3.6-dihydro-1,3,4tiadiazynonu-2 (związku „A”) [otrzymanego na drodze reakcji 1-(3,4-dimetoksyfenylo)-2bromobutanonu-1 z hydrazynotiomrówczanem metylowym] w 150 ml acetonu ogrzewa się z 3 g chlorku 4-nitrobenzylu w obecności 4 g węglanu potasowego w stanie wrzenia w ciągu 8 godzin. Nierozpuszczalną pozostałość odsącza się, a roztwór zatęża się. Następnie poddaje się go zwykłej obróbce i otrzymuje się 3-(4-nitrobenzylo)-5-(3,4-dimetoksyfenylo)-6-etylo3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2 w postaci bezbarwnego oleju.
Analogicznie drogą reakcji związku „A”:
z chlorkiem 4-metoksybenzylu otrzymuje się 3-(4-metoksybenzylo)-5-(3,4-dimetoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2, tt. 120°C;
184 486 z chlorkiem 2-chlorobenzylu otrzymuje się 3-(2-chlorobenzylo)-5-(3,4-dimetoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-h3,4-tiadiazynon-2. tt. 77°C;
z cłhorkiem 6,d-dichlobebzyzylu otrzymuje się 3-(6,d-dichloronznz.ylo)-5-(3,4dimetoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2, tt. 77°C;
z ohloAiem k^^l^^kioyriiy^t^t^nuylLi ο^γιηιΐ]ε się 3-(4lkyboksybenyylo)(3((3,4dimetoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-i,3,4-tiadiazynon-2, tt. 106°C.
Przykład II. Analogicznie do przykładu I drogą reakcji 5-(3,4-dimetoksnfenylo)3.6- dihydry-1,3,4-tiadiaοynynu-2 (związku „B”) z chlorkiem 4-mtrobenzylu otrzymuje się --(4-nitrobenzylo)-5-(3,4-diyletoksyfe.nylo)-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiaοrnon-2 o tt. 15)°C.
Przykład III. Roztwór 3,9 g 3-(4-nitrobenzylo)-5-(3,4-dimetoksyfenylol-6-etylo-3, 6-dihydro-1,3,4-tiadiazynonu-2 w 40 ml tetrahydrofuranu uwodornia się w obecności niklu Raneya. Katalizator ten odsącza się, a roztwór zatęża się. Po przekly'stalizowaniu otrzymuje się
3-(4-aminobenοyly)-5-(3.4-dimetoksr'fennΊo)-6-etylo-3,6·^dihydro-1,3(4-tiadiaοynon-2 o tt. 105°C.
Analogicznie na drodze reakcji:
3-(3 -nitrobenznlo)-5-33,4-dimetoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro- 1,-,4-tiadiazynonu-2 otrzymuje się 3-(3-aminobenzylo)-5-(-,4-dimetyksyfenyΊo)-6-etylo-3,6-dihydr<^^ 1,3,4-tiadiaοynon-2, tt. 112°C;
3-(4-nitrobenzylo)-5-(3-cyklopentoksy-4-metoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihndro-1,3(4tiadiaznnonu-2 otrzymuje się --34-am-nobenzyly)-5-3--dyklypentyksy-4-metyksyfennly)-6etykw3,6-dihy'dro-1,3,4-tiadiaοynon-2, tt. 132°C;
3-(4-nitrobenzylo)-5-(3-etoksy-4-metoksyfenylo)-3,6-dih.ydro-1(3,4-tiadiazr'nynu-2 otrzymuj e się 3-(3-am inobenzy lo)-5-(3 -etyksy-4-metoksyfenylo)-3 ,6-dihydro-1, 3,4-ti adi aznnon-2( tt. 176°C.
Przykład IV. Do ochłodzonego roztworu 1,3 g NaOH w 100 ml wody dodaje się w warunkach mieszania 10 g 3-(4-cyjanobenzylo)-5-(3,4-dihydroksyfenylo)-6-etylo-3,6dihydro-1,-,4-tiadiazynonu-2 i nadal miesza w ciągu 10 godzin.
Ostrożnie ogrzewa się i przy tym przez roztwór prowadzi się strumień powietrza. Całość poddaje się zwykłej obróbce i otrzymuje się --34-karboksybenοyio)-5-(3,4dihydloksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiaοynon-2 ott. 106°C.
Przykład V. Roztwór 1,4 g 3-34-aminobenzylo)-5-3-,4-dimetoksyfenylo)-6-etyly3.6- dihydro-1,-,4-tiadiazynynu-2 (związku „D”) w 60 ml dichlorometanu i 1 ml trietyloam-ny, chłodząc w lodzie i mieszając, zadaje się za pomocą 0,8 ml chlorku trójfluoroacetylu i nadal miesza się w ciągu 3 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje się zwykłej obróbce. Po przekrnstalizowan-u z układu izopropanol/eter naftowy otrzymuje się
1,9 g 3-34-trifluoroacet<amidobenοylo)-5-(3,4-dimetoksyfennlo)-6-etylo-3,6-dihydro-1,3(4tiadiazynon-2 o tt. 124°C.
Analogicznie na drodze reakcji związku „D”:
z chlorkiem acetylu otrzymuje się --(4-acetamidobenοyly)-5-3-(4-dimetoksyfenylo)-6etnlo-3,6-dihydro-1,-(4-tiadiaznnon-2 w postaci oleju, MS (E1)M+ 427;
z chlorkiem metylosulfonylu otrzymuje się 3-(4-metylysulfonam-dobenznlo)-5-3-,4dimetoksnfenyly)-6-etylo-3,6-dihydro-1,-,4-tiadiaοynyn-2, bezpostaciowy, MS (E1)M+ 463;
z chlorkiem propionylu otrzymuje się --(4-propionnloaminobenοylo)-5-3-,4dimetoksnfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-1,-,4-tiadiaοynon-2( bezpostaciowy, MS (E1)M+ 441;
z chlorkiem izobutyrnlu otrzymuje się 3-(4-iοobutnτyloammobenοylo)-5-(3,4dimetoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-1,-,4-tiadiaοynyn-2, bezpostaciowy, MS (E1)M+ 455;
z chloromrówczanem metylowym otrzymuje się --(4-metoksykarbonyloammobenzylo)-5-(-,4-dimetoksnfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiaοynon-2, tt. 141 °C;
z chlorkiem piwaloilu otrzymuje się 3-34-piwaloiloaminobenοylo)-5-(3,4diy^etoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-1,-,4-tiadiaοynon-2( tt. 155°C;
z chlorkiem dyklopentylokarbonylu otrzymuje się --(4-cyklypen-tylokarbamoilobentylo)5-(-,4-dimetoksyfenylo)-6-etylo-3.6-dihndro-1,3,4-tia.diazynon-2, tt. 115°C;
z chloromrówczanem etylowym otrzymuje się 3-(4-etoksykarbonyloammobenznlo)-53-,4-dimetoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-1,-,4-tiadiaοynon-2, bezpostaciowy, MS (E1) M+ 457;
184 486 z chlorkiem metoksalilu otrzymuje się 3-(4-metoksaliloaminobenzylo)-5-(3,4dimetoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2, bezpostaciowy, MS (E1)M+ 472;
z chloroformamidem otrzymuje się 3-(4-ureidobenzylo)-5-(3,4-dimetoksyfenylo)-6etylo-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2, tt. 140°C;
z chlorkiem butyrylu otrzymuje się 3-(4-butyryloaminobenzylo)-5-(3,4dimetoksyfenylo)-6-etylo-3, 6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2, tt. 77°C;
z chlorkiem pentafluoropropionylu otrzymuje się 3-(4-pentafluoropropionyloaminobenzylo)-5-(3,4-dimetoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-1,3,4-tia-diazynon-2, tt. 113°C.
Analogicznie na drodze reakcji 3-(4-aminobenzylo)-5-(3-etoksy-4-metoksyfenylo)-6etylo-3,6-dihy<dr<^^ 1,3,4-tiadiazynonu-2:
z chlorkiem trifluoroacetylu otrzymuje się 3-(4-trójfluoroacetamidobenzylo)-5-(3etoksy-4-metoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2, tt. 155°C;
z chlorkiem propionylu otrzymuje się 3-(4-propionyloaminobenzylo)-5-(3-etoksy-4metoksyfenylo)-6-et.ylo-316-dihydro-1,3,4-tiadiaz.ynon-2, tt. 136°C;
z chloromrówczanem etylowym otrzymuje się 3-(4-etoksykarbonyloaminobenzylo)-5(3-etoksy-4-metoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2. tt. 160°C.
Analogicznie na drodze reakcji 3-(4-aminobenzylo)-5-(3-cyklopentoksy-4-metoksyfenylo)-6-etyło-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynonu-2:
z chlorkiem acetylu otrzymuje się 3-(4-acetamidobenzylo)-5-(3-cyklope*ntoksy-4metoksyfen;^rki)-^(^^-^i^'^^d(o^l^,(^^-^(^ilh^^^i^(^^1,3,4-tiadiazynon-2. bezpostaciowy, MS (E1)M+ 481;
z chloromrówczanem etylowym otrzymuje się 3-(4-etoksykarbonyloaminobenzylo)-5(3-cyklopentoksy-4-metoksyfenylo)-6-etylo-3,6-di hydro-1.3.4-tia.diazynon-2. tt. 146°C.
Analogicznie na drodze reakcji 3-(4-aminofenetylo)-5-(3,4-dimetoksyfenylo)-6-etylo3.6- dihydro -1,3,4-tiadiazynonu-2:
z chlorkiem acetylu otrzymuje się 3-(4-acetamidofenetylo)-5-(3,4-dimetoksyfenylo)-6etyk)-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2, tt. 112°C.
Analogicznie na drodze reakcji 3-(3-aminobenzylo)-5-(3,4-dimetoksyfenylo)-6-etylo3.6- dihyd^<^-1,3,4-tiadiazynonu-2:
z chlorkiem trifluoroacetylu otrzymuje się 3-(3-trifluoroacetamidobenzylo)-5-(3,4dimetoksyfenylo)-6-etylo-3.6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2, bezpostaciowy, MS (E1)M+481;
z cMorkiem ropponnylu orrzymuje się 3-(3-prop)ony(omsinobπnyy)o--5((3,4dimetoksyfenyto)-6-etylo-3,6-dihydro--1,3,4-tiadiazynon-2, tt. 159°C.
Analogicznie na drodze reakcji 3-(4-aminobenrzlo)-5-(3,4-dimetoksyfenylo)-3,6dihydro-1,3,4-tśadiazynonu-2:
z chlorkiem trifluoroacetylu otrzymuje się 3-(4-trifluoroacetamidobenzylo)-5-(3,4dimetokszZeπylo)-3,6-dihydro-1,3,4-tSadiazyπon-2 ott. E76°C.
z chlorkiem acetylu otrzymuje się 3-(4-acetamidobenzylo)-5-(3,4-dimetoksyfenylo)-3,6dihydro-1,3,4-tiadiarynon-2, tt. 186°C;
z οΚΟοΛίοΓη ο^ζ/πη^ ikę 3((4-prop)ony)oaminobenzy)o--5-(3,4dSmetoksyfenylo)-3,6-diCydro-1,3,4-tSadSazznon-2, tt. 186°C;
z ch)orkiem izobulyzZu οϊγζήηιϊο sęę S^i^obny/yl) 0.^^0^1^)0--5-(3,4dimetoksyfeπylo)-3,6-dihydro-1,3,4-tiadSazzπoπ-2, tt. 137°C.
Analogicznie na drodze reakcji 3-(4-aminobenrzlo)-5-(3-etoksy-4-metoksyfenylo)-3,6diCydro-1,3,4-tiadiazynonu-2:
z chlorkiem trSfluoroacetzlu otrzymuje się 3-(4-trifluoroacetamidobenzylo)-5-(3-etoksy4-metoksyfenylo)-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2, tt. 188°C;
z chlorkiem propionylu otrzymuje się 3-(4-propionyloaminobenzylo)-5-(3-etoksy-4metoksyZenylo)-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazznoπ-2, tt. 184°C;
z chloromrówczanem etylowym otrzymuje się 3-(4-etoksykarbonyloamSnobenzylo)-5(3-etoksz-4-metoksyZenylo)-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiarznon-2, tt. 95°C.
Analogicznie na drodze reakcji 3-(4-amSnobenzzlo)-5-(3-cykloρentoksy-4metoksyZenylojd,6-diZiy d ro- 1,3,4-tSadSazynonu-2:
z chlorkiem trifluoroacetylu otrzymuje się 3-(4-triZΊuoroacetamidobeπrzZo)-5-(3czkk)peπtokszM-metokszZenyk()-3,6--dihydro-1,3,4-tiadiazyπoπ-2, tt. 196°C;
184 486 z chlorkiem propionylu otrzymuje się 3-(4-propionyloaminobenzylo)-5-(3cyklopentoksy-4-metoksyfenylo)-3,6-dihydro- 1,3,4-tiadiazynon-2, tt. 103°C;
z chloromrówczanem etylowym otrzymuje się 3-(4-etoksykarbonyloaminobenzylo)-5(3-cyklopentoksy-4-metoksyfenylo)-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2, tt. 72°C.
Przykład VI. Analogicznie do przykładu III na drodze reakcji:
3-(2-nitrobenzylo)-5-(3,4-dimetoksy)-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynonu-2 otrzymuje się 3-(2aminobenzylo)-5-(3,4-dimetoksy)-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2 (związek „E”), tt. 127°C;
3-(4-nitrobenzylo)-5-(3-propok.sy-4-metoksy)-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiaynnonu-2 otzy-muje się 3-(2-aminobemzylo)-5-(3-propoksy--4-metoksy))3,6-dihydro-l ,3,4-tiadiazynon-2, tt. 125°C;
3-(4-nitrobenzylo)-5-(3-cyklopentoksy-4-metoksy)-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynonu2 otrzymuje się 3-(2-aniinobenzylo)-5-(3-cyklopentoksy-4-metoksy)-3.6-dihydro-1,3,4tiadiazynon-2, tt. 125°C.
Przykład VII. Analogicznie do przykładu IV na drodze reakcji związku „E”: z chlorkiem acetylu otrzymuje się 3-(2-acetamidobenzylo)-5-(3,4-dimetoksy)-3,6dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2, tt. 210°C;
z chlorkiem trifluoroacetylu otrzymuje się 3-(2-trifluoroacetamidobenzylo)-5-(3,4dimetoksy)-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2, tt. 200°C.
Analogicznie na drodze reakcji 3-(4-aminobenzylo)-5-(3-propoksy-4-metoksy)-3,6dihydro-1.3,4-tiadiazynonu-2:
z chlorkiem propionylu otrzymuje się 3-(4-propionyloaminobenzylo)-5-(3-propoksy-4metoksy)-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2, tt. 150°C;
z chlorkiem trifluoroacetylu otrzymuje się 3-(4-trifluoroacetamidobenzylo)-5-(3propoksy-4-metoksy)-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2, tt. 167°C.
Podane niżej przykłady dotyczą preparatów farmaceutycznych.
Przykład VIII. Fiolki do wstrzykiwań
Roztwór 100 g substancji czynnej o wzorze 1 i 5 g wodorofosforanu disodowego w litrach podwójnie destylowanej wody nastawia się za pomocą 2n kwasu solnego na odczyn o wartości pH-6,5, sączy w warunkach sterylnych, napełnia nim fiolki, liofilizuje i sterylnie zamyka. Każda fiolka zawiera 5 mg substancji czynnej.
Przykład IX. Czopki
Mieszaninę 20 mg substancji czynnej o wzorze 1 stapia się ze 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego, wlewa do form i pozostawia do zakrzepnięcia. Każdy czopek zawiera 20 mg substancji czynnej.
P r z y k ł ad X. Roztwór
Sporządza się roztwór 1 g substancji czynnej o wzorze 1, 9,38 g NaH2PO4 x 2 H2 O, 28,48 g Na2HPO4 x 12 H2O i 0,1 g chlorku benzalkoniowego w 940 ml podwójnie destylowanej wody. Odczyn roztworu nastawia się na wartość pH=6,8, uzupełnia do objętości 1 litra i stt^jr^yli^iu’^ n^s^^ii^^^l^i^ri^. Roztwór -en można stosować w postaci kropli dto oczu.
Przykład XI. Maść
500 mg substancji czynnej o wzorze 1 miesza się z 99,5 g wazeliny w warunkach aseptycznych.
Przykład XII. Tabletki
Mieszaninę 1 kg substancji czynnej o wzorze 14 kg laktozy, 1,2 kg skrobi ziemniaczanej, 0,2 ’kg talku i 0,1 kg stearynianu magnezu poddaje się zwyczajnemu prasowaniu do postaci tabletek tak, żeby każda tabletka zawierała 10 mg substancji czynnej.
Przykład XIII. Drażetki
Analogicznie do przykładu XII wytłacza się tabletki, na które następnie w znany sposób nakłada się powłokę z sacharozy, skrobi ziemniaczanej, talku, tragakantu i barwnika.
Przykład XIV. Kapsułki
Twarde kapsułki żelatynowe w zwykły sposób napełnia się za pomocą 2 kg substancji czynnej o wzorze 1 tak, żeby każda kapsułka zawierała 20 mg substancji czynnej.
Przykład XV. Ampułki
Roztwór 1 kg substancji czynnej o wzorze 1 w 60 litrach dwukrotnie destylowanej wody przesącza się sterylnie, przesączonym roztworem napełnia się ampułki, liofilizuje w warunkach sterylnych i sterylnie zamyka. Każda ampułka zawiera 10 mg substancji czynnej.
184 486
184 486
R'
Rx
N—N
Wzór 1
R'
R'
Rz
N—N H
Wzór 2 r5-q-x
Wzór 3
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (5)
1. Nowe związki, pochodne fenyloalkilotiadiazynonu o wzorze 1, w którym R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub etyl,
R3 oznacza cyklopentoksyl, metoksyl, etoksyl, OH lub propoksyl,
R4 oznacza metoksyl lub OH,
R5 oznacza 4-metoksyfenyl, 2-chlorofenyl, 2,6-dichlorofenyl, 4-karboksyfenyl, 4-nitrofenyl, 4-aminofenyl, 3-aminofenyl, 4-trifluoroacetamidofenyl, 4-acetamidofenyl, 4-metylosulfonamidofenyl, 4-propionyloaminofenyl, 4-izobutyryloaminofenyl, 4-metoksykarbonyloaminofenyl, 4-piwaloiloaminofenyl, 4-cyklopentylokarbamoilofenyl, 4-etoksykarbonyloaminofenyl, 4-metoksyalliloaminofenyl, 4-ureidofenyl, 4-butyryloaminofenyl, 4-pentafluoropropionyloaminofenyl, 3-trifluoroacetamidofenyl, 3-propionyloaminofenył, 2-aminofenyl,
2. Związek według zastrz. 1, którym jest enancjomer.
2-acetamidofenyl lub 2-trifluoroacetamidofenyl,
Q oznacza -CH2- lub -(CH2)2-, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
3. Związek według zastrz. 1, którym jest (a) 3-(4-aminobenzylo)-5-(3,4-dimetoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-l,3,4-tiadiazynon-2;
(b) 3-(4-trifluoroacetamidobenzylo)-5-(3,4-dimetoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-l,3,4tiadiazynon-2;
(c) 3-(4-acetamidobenzylo)-5-(3,4-dimetoksyfenylo)-3,6-dihydro-l,3,4-tiadiazynon-2;
(d) 3-(4-metoksybenzylo)-5-(3,4-dimetoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-l,3,4-tiadiazynon-2 lub (e) 3-(2,6-dichlorobenzylo)-5-(3,4-dimetoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2.
4. Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym
R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub etyl,
R3 oznacza cyklopentoksyl, metoksyl, etoksyl, OH lub propoksyl,
R4 oznacza metoksyl lub OH,
R5 oznacza 4-metoksyfenyl, 2-chlorofenyl, 2,6-dichlorofenyl, 4-karboksyfenyl, 4-nitrofenyl, 4-aminofenyl, 3-aminofenyl, 4-trifluoroacetamidofenyl, 4-acetamidofenyl, 4-metylosulfonamidofenyl, 4-propionyloaminofenyl, 4-izobutyryloaminofenyl, 4-metoksykarbonyloaminofenyl, 4-piwaloiloaminofenyl, 4-cyklopentylokarbamoilofenyl, 4-etoksykarbonyloaminofenyl, 4-metoksyalliloaminofenyl, 4-ureidofenyl, 4-butyryloaminofenyl, 4-pentafluoropropionyloaminofenyl, 3-trifluoroacetamidofenyl, 3-propionyloaminofenyl, 2-aminofenyl, 2-acetamidofenyl lub 2-trifluoroacetamidofenyl, Q oznacza -CH2- lub -(CH2)2-, oraz ich soli, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R1, R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenia, ewentualnie w obecności rozpuszczalnika poddaje się reakcji w temperaturze od -20°C do +150°C ze związkiem o wzorze 3, w którym R5 i Q mają wyżej podane znaczenia, a X oznacza Cl, Br, OH, i/lub zasadę o wzorze 1 drogą traktowania kwasem przekształca się w jedną z jej soli.
5. Preparat farmaceutyczny, zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nowy związek o wzorze 1, w którym
R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub etyl,
R3 oznacza cyklopentoksyl, metoksyl, etoksyl, OH lub propoksyl,
R4 oznacza metoksyl lub OH,
R5 oznacza 4-metoksyfenyl, 2-chlorofenyl, 2,6-dichlorofenyl, 4-karboksyfenyl, 4-nitrofenyl, 4-aminofenyl, 3-aminofenyl, 4-trifluoroacetamidofenyl, 4-acetamidofenyl, 4-metylo184 486 sulfonamidofenyl, 4-propionyloaminofenyl, 4-izobutyryloaminofenyl, 4-metoksykarbonyloaminofenyl, 4-piwaloiloaminofenyl, 4-cyklopentylokarbamoilofenyl, 4-etoksykarbonyloaminofenyl, 4-metoksyalliloaminofenyl, 4-ureidofenyl, 4-butyryloaminofenyl, 4-pentafluoropropionyloaminofenyl, 3-trifluoroacetamidofenyl, 3-propionyloaminofenyl, 2-aminofenyl, 2-acetamidofenyl lub 2-trifluoroacetamidofenyl, Q oznacza -CH2- lub -(CH2)2-, lub jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19502699A DE19502699A1 (de) | 1995-01-28 | 1995-01-28 | Arylalkyl-thiadiazinone |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL312489A1 PL312489A1 (en) | 1996-08-05 |
| PL184486B1 true PL184486B1 (pl) | 2002-11-29 |
Family
ID=7752553
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96312489A PL184486B1 (pl) | 1995-01-28 | 1996-01-26 | Nowe związki pochodne fenyloalkilotiadiazynonu i sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5747489A (pl) |
| EP (1) | EP0723962B1 (pl) |
| JP (1) | JP3878237B2 (pl) |
| KR (1) | KR100384726B1 (pl) |
| AT (1) | ATE202775T1 (pl) |
| AU (1) | AU705639B2 (pl) |
| CA (1) | CA2168193C (pl) |
| CZ (1) | CZ286635B6 (pl) |
| DE (2) | DE19502699A1 (pl) |
| DK (1) | DK0723962T3 (pl) |
| ES (1) | ES2160184T3 (pl) |
| GR (1) | GR3036343T3 (pl) |
| HU (1) | HU219361B (pl) |
| NO (1) | NO305835B1 (pl) |
| PL (1) | PL184486B1 (pl) |
| PT (1) | PT723962E (pl) |
| RU (1) | RU2161613C2 (pl) |
| SI (1) | SI0723962T1 (pl) |
| SK (1) | SK281052B6 (pl) |
| TW (1) | TW342389B (pl) |
| UA (1) | UA42731C2 (pl) |
| ZA (1) | ZA96630B (pl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19514568A1 (de) * | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Merck Patent Gmbh | Arylalkyl-pyridazinone |
| DE19533975A1 (de) * | 1995-09-14 | 1997-03-20 | Merck Patent Gmbh | Arylalkyl-diazinone |
| CA2437932A1 (en) * | 2001-02-12 | 2002-09-19 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung | Use of type 4 phosphodiesterase inhibitors in myocardial diseases |
| DE10150517A1 (de) * | 2001-10-12 | 2003-04-17 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Phosphodiesterase IV-Inhibitoren |
| CZ2004516A3 (cs) * | 2001-10-31 | 2004-08-18 | Merckápatentágmbh | Inhibitor fosfodiesterázy typu @Ź jeho kombinace s jinými drogami a jeho použití |
| EP1716123A1 (en) * | 2004-02-04 | 2006-11-02 | Altana Pharma AG | Pyridazinone derivatives and their use as pde4 inhibitors |
| US7494990B2 (en) | 2004-02-04 | 2009-02-24 | Nycomed Gmbh | 2-(piperidin-4-yl)-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-one derivatives as PDE4 inhibitors |
| DE102005055355A1 (de) * | 2005-11-21 | 2007-10-31 | Merck Patent Gmbh | 3,6-Dihydro-2-oxo-6H-[1,3,4]thiadiazinderivate |
| DE102005055354A1 (de) * | 2005-11-21 | 2007-10-31 | Merck Patent Gmbh | Substituierte 5-Phenyl-3,6-dihydro-2-oxo-6H-[1,3,4]thiadiazine |
| US8418387B2 (en) * | 2009-11-13 | 2013-04-16 | Manufacturing Resources International, Inc. | Isolated access assembly for back-to-back electronic display and static display |
| RU2597764C2 (ru) * | 2014-12-16 | 2016-09-20 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина" | Применение соединений класса 1,3,4-тиадиазина в качестве средства коррекции экспериментального аллоксанового сахарного диабета |
| RU2659574C2 (ru) * | 2016-12-27 | 2018-07-05 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России) | 6-(3,5-Дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)-2,4-дифенил-4Н-1,3,4-тиадиазин-5-он и способ его получения |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU614965B2 (en) * | 1987-06-06 | 1991-09-19 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Thiadiazinones |
| DE3719031A1 (de) * | 1987-06-06 | 1988-12-22 | Merck Patent Gmbh | 5-(1,2,3,4-tetrahydrochinolyl)-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-one |
| GB8816944D0 (en) * | 1988-07-15 | 1988-08-17 | Sobio Lab | Compounds |
| DE4134893A1 (de) * | 1991-10-23 | 1993-04-29 | Merck Patent Gmbh | Thiadiazinone |
| DE4310699A1 (de) * | 1993-04-01 | 1994-10-06 | Merck Patent Gmbh | Thiadiazinone |
| DE19533975A1 (de) * | 1995-09-14 | 1997-03-20 | Merck Patent Gmbh | Arylalkyl-diazinone |
-
1995
- 1995-01-28 DE DE19502699A patent/DE19502699A1/de not_active Withdrawn
- 1995-12-29 HU HU9503933A patent/HU219361B/hu not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-01-15 PT PT96100468T patent/PT723962E/pt unknown
- 1996-01-15 ES ES96100468T patent/ES2160184T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-15 SI SI9630339T patent/SI0723962T1/xx unknown
- 1996-01-15 EP EP96100468A patent/EP0723962B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-15 AT AT96100468T patent/ATE202775T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-01-15 DE DE59607188T patent/DE59607188D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-15 DK DK96100468T patent/DK0723962T3/da active
- 1996-01-17 UA UA96010217A patent/UA42731C2/uk unknown
- 1996-01-22 AU AU42111/96A patent/AU705639B2/en not_active Ceased
- 1996-01-25 TW TW085100850A patent/TW342389B/zh active
- 1996-01-26 NO NO960352A patent/NO305835B1/no unknown
- 1996-01-26 JP JP03122296A patent/JP3878237B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-26 KR KR1019960001653A patent/KR100384726B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-01-26 US US08/592,659 patent/US5747489A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-26 SK SK123-96A patent/SK281052B6/sk unknown
- 1996-01-26 CZ CZ1996251A patent/CZ286635B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-01-26 RU RU96101802/04A patent/RU2161613C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-01-26 CA CA002168193A patent/CA2168193C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-26 ZA ZA96630A patent/ZA96630B/xx unknown
- 1996-01-26 PL PL96312489A patent/PL184486B1/pl unknown
-
1998
- 1998-01-20 US US09/008,812 patent/US6025354A/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-08-07 GR GR20010401195T patent/GR3036343T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2168193C (en) | 2006-08-15 |
| CZ286635B6 (cs) | 2000-05-17 |
| DK0723962T3 (da) | 2001-10-29 |
| KR960029327A (ko) | 1996-08-17 |
| US6025354A (en) | 2000-02-15 |
| SK281052B6 (sk) | 2000-11-07 |
| ES2160184T3 (es) | 2001-11-01 |
| ZA96630B (en) | 1996-08-15 |
| TW342389B (en) | 1998-10-11 |
| RU2161613C2 (ru) | 2001-01-10 |
| US5747489A (en) | 1998-05-05 |
| NO960352D0 (no) | 1996-01-26 |
| GR3036343T3 (en) | 2001-11-30 |
| ATE202775T1 (de) | 2001-07-15 |
| HU219361B (en) | 2001-03-28 |
| JPH08231522A (ja) | 1996-09-10 |
| EP0723962A1 (de) | 1996-07-31 |
| JP3878237B2 (ja) | 2007-02-07 |
| AU705639B2 (en) | 1999-05-27 |
| NO960352L (no) | 1996-07-29 |
| CA2168193A1 (en) | 1996-07-29 |
| CZ25196A3 (en) | 1996-08-14 |
| DE19502699A1 (de) | 1996-08-01 |
| KR100384726B1 (ko) | 2003-08-25 |
| PT723962E (pt) | 2001-10-31 |
| UA42731C2 (uk) | 2001-11-15 |
| PL312489A1 (en) | 1996-08-05 |
| HUT73981A (en) | 1996-10-28 |
| HU9503933D0 (en) | 1996-03-28 |
| SK12396A3 (en) | 1996-10-02 |
| SI0723962T1 (pl) | 2001-12-31 |
| NO305835B1 (no) | 1999-08-02 |
| EP0723962B1 (de) | 2001-07-04 |
| DE59607188D1 (de) | 2001-08-09 |
| AU4211196A (en) | 1996-08-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4721721A (en) | 6-(4-thiazole) compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses | |
| JP4149532B2 (ja) | アリールアルキルジアジノン化合物 | |
| AU2001261167B2 (en) | Beta-carboline derivatives useful as inhibitors of phosphodiesterase | |
| EP0409435B1 (en) | Heteroaryl piperazine antipsychotic agents | |
| PL184332B1 (pl) | Nowe związki i sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny | |
| AU705025B2 (en) | Arylalkylpyridazinones | |
| AU582982B2 (en) | Hydroxy and aminothiazolyl-benzodiazinone compounds, cardiotonic compositions including the same,and their uses | |
| PL184486B1 (pl) | Nowe związki pochodne fenyloalkilotiadiazynonu i sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny | |
| PT1910348T (pt) | Compostos de benzotiazol e azabenzotiazol úteis como inibidores de quinases | |
| PL189175B1 (pl) | Nowe związki, pochodne benzofuranu | |
| FI101881B (fi) | Menetelmä 3-aminopyridatsiinijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia asetyylikoliiniluonteisten reseptorien ligandeina | |
| PL183147B1 (pl) | 3-[4-(4-(4-cyjanofenylo)-piperazynylo-1)-butylo]-5-cyjanoindol, sposób jego wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny | |
| HUT70543A (en) | Thiadiazinone derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them | |
| PL171273B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiadiazynonów PL | |
| EA005071B1 (ru) | ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[4,3-e]ДИАЗЕПИНЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ, И ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРОДУКТОВ | |
| JPH04330078A (ja) | 抗緑内障剤としての置換チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−６−スルホンアミド類 | |
| KR20000016320A (ko) | 이미다졸-치환된 퀴녹살린디온 유도체_ | |
| PL183011B1 (pl) | Nowe 3-alkoksykarbonylo-tiadiazynony, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny | |
| SK73693A3 (en) | Thiazinone derivatives, process for their preparing and their pharmaceutical compositions | |
| JPH07118262A (ja) | 新規１，２−ジチオール−３−チオン誘導体 | |
| JP2002533449A (ja) | 選択的エモパミル阻害剤としてのホモピペラジン誘導体 | |
| PT88841B (pt) | Processo para a preparacao de derivados tiadiazinona, dos seus intermediarios e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| MXPA00003136A (en) | 2-substituted 1,2-benzisothiazole derivatives and their use as serotonin antagonists (5-ht1a, 5-ht1b and 5-ht1d) |