PL171273B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiadiazynonów PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiadiazynonów PLInfo
- Publication number
- PL171273B1 PL171273B1 PL92296314A PL29631492A PL171273B1 PL 171273 B1 PL171273 B1 PL 171273B1 PL 92296314 A PL92296314 A PL 92296314A PL 29631492 A PL29631492 A PL 29631492A PL 171273 B1 PL171273 B1 PL 171273B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methoxy
- dihydro
- formula
- thiadiazinone
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/15—Six-membered rings
- C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Abstract
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiadiazyn onów o wzorze 1, w którym kazdy z symboli R i R2 niezaleznie od siebie o z n a c z a H lub A, R3 oznacza H, OA lub O-CmH2m+1-nXn, R4 oznacza -O- CmH2m+1-nXn, X oznacza F lub Cl, A oznacza alkil o 1-6 atomach wegla, m oznacza liczbe 1, 2, 3, 4, 5 lub 6, a n oznacza liczbe 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 lub 13, oraz ich soli, z namienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R1 , R2 ,R 3 i R4 m aja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom Br, Cl, J lub reaktywnie zestryfikowana grupe-OH, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R5 oznacza grupe A. grupe amoniowa, atom Na lub K, a A ma wyzej podane znaczenie, i/lub ze ewentualnie zwiazek od- powiadajacy wzorowi 1, lecz zamiast R3 i/lub R4 zawierajacy jedna lub dwie wolne grupy-OH, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R3 -Z badz R4 -Z, w których R3 , R4 i Z m aja wyzej podane znaczenie, i/lub zasade o wzorze 1 na drodze traktowania kwasem przeksztalca sie w jej sól W zór 1 PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych tiadiazynonu o wzorze 1, w którym każdy z symboli R1 i R2 niezależnie od siebie oznacza H lub A, R3 oznacza H, OA lub O-CmH2m+1-nXn, R4 oznacza -O-CmH2in+1.nXn, X oznacza F lub Cl, A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, m oznacza liczbę 1, 2, 3, 4, 5 lub 6, a n oznacza liczbę 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 lub 13 oraz ich soli.
Tiadiazynony jako związki są znane z opisu DE 37 19 031 Al.
Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania nowych związków o cennych właściwościach, zwłaszcza takich związków, które można byłoby stosować do wytwarzania leków.
Stwierdzono obecnie, że związki o wzorze 1 obok dobrej tolerancji wykazują cenne właściwości farmakologiczne. W szczególności wykazują one działanie na siłę skurczu serca (dodatnie działanie inotropowe); nadto substancje te działają rozszerzająco na naczynia i tym samym wspomagają przepływ krwi. To działanie rozszerzające naczynia i działanie na serce można oznaczać np. na uśpionych lub czuwających psach, kotach, małpach lub miniświnkach, dodatnie działanie inotropowe zaś także na wyizolowanych preparacjach serca (np. przedsionka, mięśnia brodawkowatego lub perfundowanego całego serca) szczura, świnki morskiej, kota lub psa,np. według takich metod, jakie są opisane w Arzneimittelforschung, tom 31 (I)Nr. 1a (1981), strony 141-170, lub przez Schliep’a i współpracowników w 9th International Congress of Pharmacol., Londyn, Abstracts of papers 9P.
Dalej można związki te stosować do leczenia schorzeń astmatycznych. To działanie przeciwastmatyczne można oznaczać np. metodą T. Olson’a, Acta Allergologica 26, 438-447 (1971).
Związki te nadto działają ochronnie dla mózgu, mogą być stosowane do leczenia zaburzeń pamięci i mają właściwości antydepresyjne oraz przeciwzapalne.
171 273
Związki te można zatem stosować jako substancje czynne leków w medycynie i weterynarii. Ponadto można je stosować jako produkty pośrednie do wytwarzania dalszych substancji czynnych leków.
Sposób wytwarzania nowych związków o wzorze 1 zatem polega według wynalazku na tym, że związek o wzorze 2, w którym R1, R2, R3 i R4 maja wyżej podane znaczenie, a Z oznacza atom Br, Cl, J lub reaktywnie zestryfikowaną grupę-OH, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R5 oznacza grupę A, grupę amoniową, atom Na lub K, a A ma wyżej podane znaczenie, i/lub ewentualnie związek odpowiadający wzorowi 1, lecz zamiast R3 i/lub R4 zawierający jedną lub dwie wolne grupy-OH, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R3-Z bądź R*-Z, w których R3, R4 i Z mająwyżej podane znaczenie, i/lub zasadę o wzorze 1 na drodze traktowania kwasem przekształca się w jej sól. W poprzedzającej i następnej części opisu symbole lR-R* R5, A, X i Z oraz współczynniki m i n mają znaczenia podane przy omawianiu wzorów 1, 2 i 3, jeżeli wyraźnie nie zaznaczono inaczej.
We wzorach tych rodnik alkil jest korzystnie nierozgałęziony, ma 12,3 lub 4 atomy węgla i stanowi korzystnie metyl, nadto korzystnie etyl lub propyl, a poza tym korzystnie izopropyl, butyl, izobutyl, Il-rz.-butyl, ΙΙΙ-rz.-butyl, oraz także n-pentyl lub izopentyl.
Grupa alkoksylową jest korzystnie nierozgałęziona, ma korzystnie 1,2 lub 3 atomy węgla i stanowi korzystnie grupę metoksylową, dalej korzystnie grupę etoksylową lub propoksylową nadto np. grupę izopropoksylową, butoksylową, izobutoksylową, ΙΙ-rz.-butoksylową, III-rz.-butoksylową, pentoksylową, lub izopentoksylową
Symbole R1, R2, r3 i R* mająw szczególności następujące znaczenia korzystne; R1 oznacza atom H, R2 oznacza metyl lub etyl; R3 oznacza grupę metoksylową, a R* oznacza grupę dwufluorometoksylową Jeśli symbole R3 i/lub R* różnią się od atomu H, to zajmują one korzystnie położenie-3 lub -4 pierścienia fenylowego. Symbol X jest korzystnie atomem F.
Współczynniki m i n są korzystnie liczbami 1, 2 lub 3, przy czym n jeszcze nadto może być korzystnie liczbą 4, 5, 6 lub 7.
Nowymi są zwłaszcza te związki o wzorze 1, w których co najmniej jeden z omówionych symboli ma poprzednio podane, korzystne znaczenia. Niektóre korzystne zbiory związków można wyrazić poprzez następujące podzbiory cząstkowe 1a-1d, (w których to podzbiorach R3 i R* mogą być oznaczone zamiennie), które odpowiadają wzorowi 1 i w których symbole bliżej nie omówione maj ąznaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, w którychj ednakże w przypadku podzbioru 1a symbol R3 zajmuje położenie-4, a symbol R* położenie-3 pierścienia fenylowego, R1 oznacza atom H, R2 oznacza atom H lub alkil, R3 oznacza grupę OCHF2, a R* oznacza grupę OA; w przypadku podzbioru 1b symbol R3 zajmuje położenie-*, a symbol R* położenie-3, R1 oznacza atom H, R2 oznacza metyl lub etyl, R3 oznacza grupę OCHFR a R* oznacza grupę OA; w przypadku podzbioru 1c symbol R3 zajmuje położenie-*, a symbol R* położenie-3 pierścienia fenylowego, R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza metyl lub etyl, R3 oznacza grupę OCHF2, OCF3, OC2H5_nFn, przy czym n=1,2,3,* lub 5, a R* oznacza grupę OA; i w przypadku podzbioru 1d symbol R3 zajmuje położenie-*, a symbol R* położenie-3 pierścienia fenylowego, R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom H, metyl lub etyl, R3 oznacza grupę OCHF2, OCF3, OC2H5_nFn OC*H7_nFn, przy czym n jest liczbą 1,2,3 * lub 5, dla grupy OC3H7.n i grapy OC*Hy.nFn również liczbą 6 lub 7, a dla grupy OC*H9_nFn także liczbą 8 lub 9, i symbol R* oznacza grupę OMe lub OEt.
Związki o wzorze 1 zresztą wytwarza się analogicznie do znanych metod, takichjakie opisano w literaturze (np. w standardowych publikacjach, jak Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), a mianowicie w warunkach reakcyjnych, które są znane i odpowiednie dla omawianych reakcji. Można przy tym wykorzystać też sobie znane, tu bliżej nie wspomniane warianty postępowania.
W związkach o wzorze 2 symbole R1, R2, R3 i R* mająwyżej podane znaczenia, natomiast Z oznacza korzystnie atom Cl lub Br. Jeżeli X oznacza reaktywnie zestryfikowaną grupę-OH, to jest nią korzystnie grupa alkilosulfonyloksylowa o 1-6 atomach węgla, np. grupa metanosul4
171 273 fonyloksylowa, albo grupa arylosulfonyloksylowa o 6-10 atomach węgla, np. grupa benzeno-, p-tolueno- lub 1- lub 2-naftalenosulfonyloksylowa.
Substraty można na życzenie ewentualnie wytwarzać też m situ w taki sposób, ze me wyodrębnia się ich z mieszaniny reakcyjnej, lecz natychmiast przereagowuje się je dalej do związków o wzorze 1. Po drugie możliwe jest stopniowe przeprowadzanie reakcji, przy czym można wyodrębniać dalsze produkty pośrednie.
Substraty o wzorze 2 i 3 sąpo części znane. Jeśli nie sąone znane, to mogą być wytwarzane znanymi sobie metodami. Ketony o wzorze 2 przykładowo są dostępne na drodze syntezy FriedelCrafts’ a z odpowiednich pochodnych fenylowych ze związkami o wzorze Y-CO-CR1 R2-Z, przy czym Y oznacza atom Cl lub Br.
W szczególności reakcja ketonów o wzorze 2 ze związkami o wzorze 3 następuje w obecności lub bez obojętnego rozpuszczalnika w temperaturze od około -20°C do około +150°C, korzystnie w temperaturze 20-100°C. Jako rozpuszczalniki przykładowo nadają się węglowodory, takie jak benzen, toluen, ksyleny lub mezytylen; chlorowcowane węglowodory, takie jak dwuchlorometan, trójchloroetylen lub chlorobenzen; alkohole takie jak metanol, etanol lub izopropanol; glikole i etery glikoli, takie jak glikol etylenowy, glikol dwuetylenowy, 2-metoksyetanol; nitryle, takie jak acetonitryl; etery, takie jak tetrahydrofuran lub dioksan; amidy, takie jak dwumetyloformamid (DMF); sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dwumetylowy. Odpowiednie są także mieszaniny tych rozpuszczalników·'.
Tak samo możliwe jest poddawanie reakcji związku odpowiadającego wzorowi 1, lecz zamiast symbolu R3 i/lub R4 zawierającego jedna lub dwie wolne grupy-OH, ze związkiem o wzorze R3-Z bądź R4-Z, w którym R3, R4 oraz Z mają wyżej podane znaczenie. Eteryfikacja grup-OH następuje znanymi metodami, takimi jak opisane w standardowych dziełach literatury chemicznej, (np. w Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, albo w Organie Reactions, John Wiley and Sons Inc., Nowy Jork), a mianowicie w warunkach reakcyjnych, które są znane i odpowiednie dla omówionych reakcji. Można przy tym wykorzystać też właściwie znane, tu bliżej nie wspomniane warianty postępowania.
Związki o wzorze 1 mogą zawierać jedno lub kilka centrów asymetrii. W tym przypadku zwykle występuj ą one w postaci racemicznej. Otrzymane racematy można sobie znanymi metodami rozdzielać mechanicznie lub chemicznie na ich enancjomery. Korzystnie z mieszaniny racemicznej tworzy się diastereoizomery drogąreakcji z optycznie czynnym środkiem rozdzielającym.
Naturalnie możliwe jest też otrzymywanie optycznie czynnych związków o wzorze 1 według wyżej omówionych metod, polegające na tym, że stosuje się substraty, które już są optycznie czynne.
Nowe jest nadto stosowanie związków o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalnych soli do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, zwłaszcza na drodze nie chemicznej. Można je razem z co najmniej jedna stałą, ciekłą i/lub półciekłą substancją nośnikową lub pomocniczą i ewentualnie w mieszaninie zjednąlub wieloma dalszymi substancjami czynnymi przeprowadzać w odpowiednią postać dawkowania.
Nowe są poza tym środki, zwłaszcza preparaty farmaceutyczne, zawierające co najmniej jeden związek o wzorze 1 i/lub jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Preparaty te można jako leki stosować w medycynie i weterynarii.
Jako substancje nośnikowe wchodzą w rachubę substancje organiczne lub nieorganiczne, nadające się do podawania dojelitowego (np. doustnego), pozajelitowego lub miejscowego i nie reagujące z tymi nowymi związkami, dla przykładu woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole polietylenowe, trójoctan gliceryny, żelatyna, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, wazelina. Do doustnego stosowania służą, zwłaszcza tabletki, drażetki, kapsułki, syropy, soki lub kropelki, do doodbytniczego stosowania służą czopki, do pozajelitowego stosowania służą roztwory, korzystnie roztwory oleiste lub wodne, nadto zawiesiny, emulsje lub implantaty, do miejscowego stosowania zaś maście, kremy lub pudry. Nowe związki można też liofilizować, a otrzymane liofilizaty stosować np. do wytwarzania preparatów do wstrzykiwań. Omówione preparaty mogą być wyjałowione i/lub mogą zawierać substancje
171 273 pomocnicze, takie jak substancje poślizgowe, konserwujące, stabilizujące i/lub zwilżające, emulgatory, sole do wywierania wpływu na ciśnienie osmotyczne, substancje buforowe, barwniki, substancje smakowe i/lub zapachowe. Mogą one, w razie potrzeby, zawierać tez jedną łub wiele dalszych substancji czynnych, np. jedną lub wiele witamin.
Związki o wzorze 1 można stosować w przypadku zwalczania chorób, zwłaszcza niewydolności serca, oraz w przypadku terapeutycznego traktowania ciała ludzkiego lub zwierzęcego.
Substancje według wynalazku stosuje się z reguły analogicznie do znanych, dodatnio inotropowo czynnych substancji, takich jak Amrinon, korzystnie w dawkach około 1-100 mg, zwłaszcza 2-20 mg na jednostkę dawkowania. Dzienne dawkowanie mieście się korzystnie w zakresie około 0,02-2 mg/kg wagi ciała. Specjalna dawka dla każdego określonego pacjenta zależy jednak od najrozmaitszych czynników, przykładowo od skuteczności zastosowanego specjalnego związku, od wieku, wagi ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, od diety, od momentu i sposobu aplikowania, od szybkości wydalania, od kombinacji leków i od stopnia ciężkości danego schorzenia, któremu ma służyć ta terapia. Korzystne jest podawanie doustne. W porównaniu z dotychczas w terapii niewydolności serca stosowanymi glikozydami naparstnicy związki o wzorze 1 wyróżniają się polepszonym zakresem terapeutycznym i odbarczeniem obwodowym.
W niżej podanych przykładach określenie zwykła obróbka oznacza: że do całości, w razie potrzeby, dodaje się wodę lub rozcieńczony ług sodowy, ekstrahuje się za pomocą rozpuszczalnika organicznego, takiego jak octan etylowy, chloroform lub dwuchlorometan, oddziela się, warstwę organiczną, suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i oczyszcza drogą chromatografii i/lub krystalizacji.
Poprzednio i następnie są wszystkie temperatury podawane w stopniach Celsjusza.
Przykład I. Roztwór 7,0 g l-(3-m^e^t^ok^sy^^4-d^wu^flu^orometoksyfenylo)-2-bromobutanonu-1 /otrzymanego na drodze eteryfikacji 1-(4-hydroksy-3-metoksyfenyło)-butanonu-1 chlorodwufluorometanem i następnego bromowania) w 50 ml acetonitrylu ogrzewa się w stanie wrzenia w ciągu 2 godzin z 2,6 g hydrazynotiomrówczanu metylowego.
Następnie rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią i poddaje zwykłej obróbce. Otrzymuje się 5-(3-metoksy-4-dwufuorometoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynoa-2 o tt. (tt. = temperatura topnienia) 97°C.
Analogicznie otrzymuje się na drodze reakcji hydrazynotiomrówczanu metylowego: z 1 -(3-metoksy-4-trójfluorometoksyfenylo)-2-bromobutanonem-1 5-(3-metoksy-4-trójf'luorometoksyfenyl o)-6-etyl o-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2;
z 1 -(3-metoksy-4-trój fluorometoksyfenylo)-2-bromoprOpanonem-1 5 -(3-metoksy-4-r ró j fluorometoksyfenyl o)-6-metylo-3 ,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2;
z 1 -(3-metoksy-4-dwulfluorometoksyfenylo)-2-bromopropaaonem-1 5-(3-met.oksy-4dwufluorometoksyfenylo)-6-metylo-3,6-dihydro- 1,3,4-tiadiazynon-2;
z 1 -(3-metoksy-4-( 11,2,2-czterofluoroetoksy--fenylo--2-bromobuianionem-1 5-/3-me toksy-4-(1,1,2,2-czterofuoroetoksy)-fe nylo/-6-etylo-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynoa-2;
z 1-(3-metoksy-4-ahlorometoksy-enylo)-2-bromobutaaoafm-1 5 -(3 -metoksy-4-chlorometoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2;
z 1-(3-metoksy-4-chlorometoksyfenylo)-2-bromopropaaonem-1 5-(3-metoksy-4-chioromftoksyfenylo)-6-metylo-3,6-dihydrΌ-1,/,4-tiadiazynon-2;
z 1-(/-metoksy-4-pięciochloroetoksyfenylo)-2-bromobutanonem-1 5-(3-metoksy-4-pięcioahloroetoksyfcnylo)-6-etylo-3,6-dlhydIΌ-1 ,/,4-tiadiαzy'aoa-2;
z 1-(3-metoksy-4-trójfluoromftoksyffaylo)-2-bromopentaaonem-1 5-(3-metoksy-4-trójfluorometoksyfenylo)-6-propylo-3,6-dihydro- 1,3,4-tiadiazynon-2;
z 1 -(3-metoksy-4-dwufluorometoksyfenylo)-2-bromopfn1aaonem-l 5-(3-metoksy-4-dwufluorometoksyfenylo)-6-propylo-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2;
z 1 -/3-metoksy-4-( 1,1,2-trójfluoroetoksy)-fenylo/-2-bromobutanonem-1 5-(3-metokyy-4(1,1,2-trójfluoroetoksy)-fenylo/-6-etylo-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2;
z 1 -/3-metoksy-4-(1,1,2-tlΌjίluoroetoksy)--enylo-/-2-bromopropaaoaem-1 5-(3-metoksy4-('l,1.,2-trój-'luoroetoksy)-feaylo/-6-mefylo- 3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynoa-2.
171 273
Przykład ΙΙ. Analogicznie do przykładu Ι na drodze reakcji hydrazynotiomrówczanu metylowego z 1-(*-dwufluorometoksy-3-metoksyfe:^;ylo)-^^^b^(^:i^i^^it^]^<^i^<^m-1 otrzymuje się 5-(3-metoksy-4-dwufiuoromelOksyfenyio)-3,6-dihyαro-l,3,4-τlaαiazynon-2 o tt. tzmc.
Analogicznie otrzymuje się na drodze reakcji hydrazynotiomrówczanu metylowego: z 1 -(3-metoksyA-trójfluorometoksyfenylo)-2-bromoetanonem-1 rometoksyfenylo)-3,6-dihydro-1,3,4-tiadijzynon-2;
z 1-(*-trójfluorometoksyfenylo)-2-bromoetanone:m-1 5-(*-trójfluorometoksyfenylo)-3,6dihydro-1,3,*-tiadiazynon-2;
z 1 -(3 -metoksy-4-dwufluorometoksyfenylo)-2-bromoetanonem-1 5 -(3-metoksy-*-dwuiluorometoksyfenylo)-3,6-dihydro-1,3 ,*-tiadiazynon-2;
z 1y/3-metoksy-4-(1,1,2,2-cZerofluoroetoksy)-fenylo/-2-bromoetanonem-1 5-(3-metoksy- -*(1,1,2,2-czterofluoroetoksy)-fenylo/-3,6-dihydro-1,3,*-tiadiazynon-2;
z 1-(3-metoksyA-chlorometoksyfenylo)-2-bromoetanonem-1 5-(3-metoksy-*-chlorometoksyfenylo)-3,6-dihydro-1,3,*-tiadiazynon-2;
z 1 -P-metoksyA-trójchlorometoksyfenyloj^-bromoetanonem-1 5-(3-metoksyA-trójchlorometoksyienylo')-3,6-dihvdr0-1,3 ,*-tiadiazynon-2;
z 1 -(3-me(oksy-4-pięc(OGhloroetoksyfenylo)-2-bromoetanonem-1 5-(3-metoksyA-pięciochłoroetoksyfenylo)-3,6-dihydro-1,3 ,*-tiadiazynon-2;
z 1 -(*-dwu-fluorometoksyfenylo)-2-bromoetanonem-1 /-(d-dwunuoronietoksytenylo)3,6-dihydro-1,3,*-tiadiaz.ynon-2.
Przykład ΙΙΙ. Roztwór 5,* g 5-(3-metoksy-*-hydroksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydroOA-tiadiazynonu-?: /otrzymanego na drodze reakcji l-R-hydroksyA-metoksyfenykdA-bromobutanonu-1 z hydrazynotiomrówczanem metylowym/ w tetrahydrofuranie (THF) po dodaniu równoważnika 3-jodo-1,1,2,2,3-pięciofluoropropanu ogrzewa się w stanie wrzenia w ciągu 2 godzin. Następnie rozpuszczalnik odpędza się pod próżnią i pozostałość poddaje się zwykłej obróbce. Otrzymuje się 5-/3-metoksy-4-(1,1,2,2,3-pięciofluoropropoksyfenylo)/-6-etylo-3,6-dihydro-1,3,*-tiadiazynon-2.
Analogicznie na drodze eteryfikacji odpowiednich pochodnych mono-lub dwuhydroksyfenylo-1,3,*-tiadiazynonu za pomocą halogenków wielofluoroalkilu otrzymuje się:
5-(3 -metoksy-*-trój fluorometoksyfenylo)-3,6-dihydro-1,3 ,*-tiadiazynon-2;
5-(*-tró_jlkiorometoksyfenylo)-3,6-dihydro-1,3,*-tiadiazynon-2;
5-/bis-3,*-(dwufluorometoksy)-fenylo/-3,6-dihydro-1,3,*-tiadiazynon-2;
5-/3 -metoksy-*-( 1,1,2-trójfluoroetoksy)-fenylo/-3,6-dihydro-1,3,4-tiadi azynon-2;
5-/bis-3 ,*-(dwuchlorometoksy)- fenylo/-3,6-dihydro-1,3,*-tiadiazynon-2.
Przykład Ιν. Analogicznie do przykładu Ι na drodze reakcji hydrazynotiomrówczanu metylowego z 1 -/Fis-3,*-(dwuiluoromet()ksy)-ihiyki/-2-brom0etanonem-1 otrzymuje się 5-diis-3,4(dwufluorometoksy)-fenylo/-3,6-dihydro-1,3 ,*-tiadiazynon-2.
Analogicznie otrzymuje się na drodze reakcji hydrazynotiomrówczanu metylowego: z 1-/bis-3,*-(trójfluorometoksy)-fenylo/-2-bromoetanonem-1 5-/dwu-(3,4-trójfluorometoksy)-fenylo/-3,6-dihydro-1,3,*-tiadiazynon-2;
z 1 -/bis-3,4-(1,2-dwίdluoroetoksyfenylo)-2-broInoetan.o!^em-1 5-/bis-3,4-(1,2-dwl-fUloroetoksy)-fenylo/-3,6-dihydro-1,3,*-tiadiazynon-2;
z 1 -/3-etok sy-*-( 1 ,l,2,2-czterofluoroetoksy)-fenylo/-2-bromoetanonem-1 S-zd-etoksy-A(1,1,2,2-czterofluoroetoksy)-fenylo/-3,6-d i hy d ro -1,3,*-tiadiazynon-2;
z 1-/3-metoksy-*-( 1,2,2-trój chloroetoksy)-fenylo/-2-bromoetanonem-1 5A3 -mttoksyA (1,2,2-trójchloroetoksy)-fenylo/-3,6-dihydro-1,3,*-tiadiazynon-2;
Przykład V. Analogicznie do przykładu Ι otrzymuje się na drodze reakcji hydrazynotiomrówczanu metylowego:
z 1y(2-metoksyy3-dwufluorometoksyfenylo)-2-bromoetanonem-1 5-(2-metoksy-3-dwufluorometoksyfenylo)-3,6-dihydro-1,3A-tiadiazynon-2;
z 1 -(2-etoksy-4-trójfluorometoksyfenylo)-2-bromoetanonemy1 5-(2-etoksy-4-hOjfluorometoksyfenylo)-3,6-dihydro-1,3 A-tiadiaz.ynon-2;
m 273 z 1 -(2-trój nuorometoksyfenylo)-2-bromoetanonem-1 5-(2-trój Huorometoksyfenvlo)-3,6dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2;
z 1-(2-etoksy-3-dwiuIiiorometoksyfenylo)-2-bionioetanonen'i-1 5-(2-etoksy-3-dwufluorometoksyfenylo)-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2;
z 1 -/2-(1,1,2.2-czteroIluoroetoksy)-Ienylo/-2-bromoetanonem-1 5-(2-(1,1 ,2,2-czterofluoroetoksy)-fenylo/-3,6-dihydro- 1,3,4-tiadiazynon-2;
z 1 -(3-metoksy-5-chlorometoksyfenylo)-2-bromoetanonem-1 5-(3-metoksy-5-chlorometoksyfenylo)-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2;
z 1-(3-metoksy-5-trójchlorometoksyfenylo)-2-bromoetanonem-1 5-(3-metoksy-5-trójchlorometoksyfenylo)-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2;
z 1 -(2-metoksy-4-pięciochloroetoksyfenylo)-2-bromoetanonem-1 5-p-metoksy-d-pięciochloroetoksyfenylo)-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2;
z 1 -(2-dw'unuorometoksyfenylo)-2-bromoetanonem-1 5-(2-dwufluorometoksyfenylo)3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2.
Przykład VI. Analogicznie do przykładu I na drodze reakcji hydrazynotiomrówczanu metylowego z 1-/4-(2,2,2-trójfluoroetoksy)-fenylo/2-bromobutanonem-1 otrzymuje się 5-/4(2,2,2-trójfluoroetoksy)-fenyło/-6-etylo-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2 o tt. 102°C.
Analogicznie otrzymuje się na drodze reakcji:
z 1 -/3-metoksy-4-(2,2,2-trójfluoroetoksy)-fenylo/-2-bromobutanonem-1 5-/3-metoksy-4(2,2,2-trójfluoroetoksy)-fenylo/-6-etylo-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2 o tt. 123-125°C;
z 1-/3-metoksy-4-(2,2,2-trójtfu()r0etoksy)-fenylo/-2-bromoetanonem-1 5-/3-metoksy-4(2,2,2-tr()jnuoroetoksY)-fenylo/-3,6-dihydro-1 JA-tiadiazynon© o tt. 120°C;
z 1-/3-(2,2,2-tróófuoroetoksy)-4-metoksyfenylo/-2-bromobutanonem-1 5-/3-(2,2,2-trójfluoroetoksy)-4-metoksyfenylo/-6-etylo-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2 o tt. 120-121°C, z 1 -^/3-d^wufl^orometoksy-4-metoksyfe^yio)-2-^i^^^obu^tan^one^-1 5-(3-dwufluorometoksy-4-metoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2 o tt. 105°C;
Przykład VII. Drogą chromatograficznego rozdzielania enancjomerów z zastosowaniem chiralnej fazy nieruchomej (o nazwie ChimSpherR) z wyjściowego racemicznego 5-(3-metoksy-4-dwufluorometoksyfenylo)-6-e1tylo-3,^^<^i]^^<i^-1,3,4-tiadiazynonu-2 /o tt.97°C; otrzymanego według przykładu I/ otrzymuje się:
(+)-5-(3-metoksy-4-duffuorometoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2 i (-)-5-(3-Inetoksy-4-dwuΠuor0n^etoksyIeI1ylo)-6-etylo-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynori-2.
Analogicznie z wyjściowego racemicznego 5-/3-(2,2,2-trójIiuoroetoksy)-4-metoksyfenyio/6-etyio-3,6-diłlydro-1,3,4-tiadiazynonu-2 /tt. 120-121 °C; otrzymanego według przykładu VI/ otrzymuje się:
(+-)-5-/l3^((^,,^,,^^l^t^roj^Il^t)^r)s1^tO^.S2/)^^I^n^t^1^)^.s^y:Ienyl^)/-6-<^'Ł;yl^)_3,^^(di!^;^<^:ro-1,3,4-tiad!azynon-2 i (-)-5-/3-('2_,2,2-1trójjłl^oroetoksy)-4-meto)ksyfenylo/-6-etyίo-3,6-dihydrr)-l ,3,4-uadiazynon-2.
171 273
R'
^co-cr1r2-z
Wzór 2 h^-nh-cs- or5
Wzór 3
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz
Cena 2,00 zł
Claims (3)
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiadiazynonów o wzorze 1, w którym każdy z symboli R1 i R2 niezależnie od siebie oznacza H lub A, R3 oznacza H, OA lub O-Cmi i2m· i-.Anit’ oznacza -O-CmH2m+1-nXn, X oznacza F lub Cl, A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, m oznacza liczbę 1, 2, 3, 4, 5 lub 6, a n oznacza liczbę 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 lub 13, oraz ich soli, znamienny tym, ze związek o wzorze 2, w którym R1, R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, a Z oznacza atom Br, Cl, J lub reaktywnie zestryfikowaną grupę-OH, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R5 oznacza grupę A, grupę amoniową, atom Na łub K, a A ma wyżej podane znaczenie, i/lub że ewentualnie związek odpowiadający wzorowi 1, lecz zamiast R3 i/lub R4 zawierający jedną lub dwie wolne grupy-OH, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R3-Z bądź R4-Z, w których R3, R4 i Z mają wyżej podane znaczenie, i/lub zasadę o wzorze 1 na drodze traktowania kwasem przekształca się w jej sól.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 5-(3-metoksy-4dwufluorometoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynonu-2 poddaje się reakcji 1-(3-metoksy-4-dwufluorometoksyfenylo)-2-bromobutanon-1 z hydrazynotiomrówczanem metylowym.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 5-(3-metoksy4-dwufluorometoksyfenylo)-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynonu-2 poddaje się reakcji 1-(3-metoksy-4-dwufluorometoksyfenylo)-2-bromoetanon-1 z hydrazynotiomrówczanem metylowym.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4134893A DE4134893A1 (de) | 1991-10-23 | 1991-10-23 | Thiadiazinone |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL296314A2 PL296314A2 (en) | 1993-05-04 |
| PL171273B1 true PL171273B1 (pl) | 1997-03-28 |
Family
ID=6443196
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92296314A PL171273B1 (pl) | 1991-10-23 | 1992-10-22 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiadiazynonów PL |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5276027A (pl) |
| EP (1) | EP0539806B1 (pl) |
| JP (1) | JP3193789B2 (pl) |
| AT (1) | ATE116644T1 (pl) |
| AU (1) | AU653444B2 (pl) |
| CA (1) | CA2081049A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ281377B6 (pl) |
| DE (2) | DE4134893A1 (pl) |
| DK (1) | DK0539806T3 (pl) |
| ES (1) | ES2066540T3 (pl) |
| HU (1) | HU214337B (pl) |
| MX (1) | MX9206042A (pl) |
| NO (1) | NO303013B1 (pl) |
| PL (1) | PL171273B1 (pl) |
| TW (1) | TW309518B (pl) |
| ZA (1) | ZA928236B (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW309520B (pl) * | 1994-04-26 | 1997-07-01 | Mitsubishi Chem Corp | |
| DE19500558A1 (de) * | 1995-01-11 | 1996-07-18 | Merck Patent Gmbh | 3-Alkoxycarbonyl-thiadiazinone |
| DE19502699A1 (de) * | 1995-01-28 | 1996-08-01 | Merck Patent Gmbh | Arylalkyl-thiadiazinone |
| DE19533975A1 (de) * | 1995-09-14 | 1997-03-20 | Merck Patent Gmbh | Arylalkyl-diazinone |
| DE10150517A1 (de) * | 2001-10-12 | 2003-04-17 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Phosphodiesterase IV-Inhibitoren |
| EP1463509A1 (en) * | 2001-10-31 | 2004-10-06 | MERCK PATENT GmbH | Type 4 phosphodiesterase inhibitors and uses thereof |
| JP4778449B2 (ja) | 2004-02-04 | 2011-09-21 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｐｄｅ４インヒビターとしての２−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２ｈ−ピリダジン−３−オン誘導体 |
| CN101602687A (zh) * | 2008-06-13 | 2009-12-16 | 上海特化医药科技有限公司 | 6-硝基苯乙酮类化合物、其制备方法及用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4495185A (en) * | 1981-11-12 | 1985-01-22 | Imperial Chemical Industries, Plc | 1,2,4-Triazin-3(2H) ones |
| AU614965B2 (en) * | 1987-06-06 | 1991-09-19 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Thiadiazinones |
| EP0478195B1 (en) * | 1990-09-21 | 1999-05-26 | Rohm And Haas Company | Dihydropyridazinones and pyridazinones as fungicides |
-
1991
- 1991-10-23 DE DE4134893A patent/DE4134893A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-08-25 TW TW081106704A patent/TW309518B/zh active
- 1992-08-26 CZ CS922636A patent/CZ281377B6/cs unknown
- 1992-10-16 DK DK92117675.6T patent/DK0539806T3/da active
- 1992-10-16 AT AT92117675T patent/ATE116644T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-10-16 EP EP92117675A patent/EP0539806B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-16 DE DE59201148T patent/DE59201148D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-16 ES ES92117675T patent/ES2066540T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-21 CA CA002081049A patent/CA2081049A1/en not_active Abandoned
- 1992-10-21 JP JP28278492A patent/JP3193789B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-21 AU AU27231/92A patent/AU653444B2/en not_active Ceased
- 1992-10-21 MX MX9206042A patent/MX9206042A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-10-22 US US07/964,686 patent/US5276027A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-22 NO NO924098A patent/NO303013B1/no unknown
- 1992-10-22 HU HU9203332A patent/HU214337B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-10-22 PL PL92296314A patent/PL171273B1/pl unknown
- 1992-10-23 ZA ZA928236A patent/ZA928236B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ281377B6 (cs) | 1996-09-11 |
| HU9203332D0 (en) | 1992-12-28 |
| AU653444B2 (en) | 1994-09-29 |
| ATE116644T1 (de) | 1995-01-15 |
| CA2081049A1 (en) | 1993-04-24 |
| DK0539806T3 (da) | 1995-03-13 |
| DE4134893A1 (de) | 1993-04-29 |
| EP0539806B1 (de) | 1995-01-04 |
| TW309518B (pl) | 1997-07-01 |
| NO924098D0 (no) | 1992-10-22 |
| PL296314A2 (en) | 1993-05-04 |
| EP0539806A1 (de) | 1993-05-05 |
| ES2066540T3 (es) | 1995-03-01 |
| NO924098L (no) | 1993-04-26 |
| AU2723192A (en) | 1993-04-29 |
| MX9206042A (es) | 1993-04-01 |
| CZ263692A3 (en) | 1993-05-12 |
| NO303013B1 (no) | 1998-05-18 |
| JPH05222017A (ja) | 1993-08-31 |
| JP3193789B2 (ja) | 2001-07-30 |
| US5276027A (en) | 1994-01-04 |
| HUT67938A (en) | 1995-05-29 |
| HU214337B (hu) | 1998-03-02 |
| ZA928236B (en) | 1993-05-06 |
| DE59201148D1 (de) | 1995-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1286669C (en) | Aminoalkylphenoxy derivatives | |
| JP5094721B2 (ja) | Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体及びそれの調製のための工程 | |
| JPH0237353B2 (pl) | ||
| PT1689726E (pt) | Derivados de 5-(benz-(z)-ilideno)-tiazolidin-4-ona como agentes imunossupressores | |
| CZ117695A3 (en) | Derivatives of 2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepines, process of their preparation, pharmaceutical compositions containing thereof and their use | |
| WO2002002542A1 (en) | Five-membered-ring compound | |
| HU193275B (en) | Process for production of derivatives of dihydripirizin and medical preparatives containing thereof | |
| EP1847534B9 (en) | Thiadiazoline derivatives for treating cancer | |
| WO2006101102A1 (ja) | 固形腫瘍治療剤 | |
| JPH0641095A (ja) | 置換トリアゾロンおよびトリアゾールジオンの抗うつ性３−ハロフェニルピペラジニル−プロピル誘導体 | |
| WO2014075618A1 (zh) | 含有杂环的5-羟基吲哚类衍生物及其用途 | |
| JPS62226971A (ja) | 新規な置換チアゾ−ルおよびオキサゾ−ル化合物 | |
| PL171273B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiadiazynonów PL | |
| JP3136427B2 (ja) | ジベンズ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサアゼピン−１１（１０Ｈ）−オン | |
| WO2006101103A1 (ja) | 造血器腫瘍治療剤 | |
| US5747489A (en) | Arylalkyl-thiadiazinones | |
| FI76076C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla heterocykliska foereningar. | |
| HUT70543A (en) | Thiadiazinone derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them | |
| EP0533933A1 (en) | Bisheterocyclic compound | |
| WO2006137490A1 (ja) | 再狭窄治療剤 | |
| HU198038B (en) | Process for production of derivatives of benzimidasole and medical preparatives containing these substances | |
| US5401762A (en) | Aminoalkyl-substituted thiazolin-2-ones, the preparation and use thereof | |
| JP4025377B2 (ja) | ３−アルコキシカルボニル−チアジアジノン化合物 | |
| WO1997047604A1 (fr) | Derives de 5-phenyl-3-pyridazinone et compositions medicamenteuses les contenant | |
| JP2757353B2 (ja) | インダン誘導体、その製法及びその合成中間体 |