PL171273B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiadiazynonów PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiadiazynonów PLInfo
- Publication number
- PL171273B1 PL171273B1 PL92296314A PL29631492A PL171273B1 PL 171273 B1 PL171273 B1 PL 171273B1 PL 92296314 A PL92296314 A PL 92296314A PL 29631492 A PL29631492 A PL 29631492A PL 171273 B1 PL171273 B1 PL 171273B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methoxy
- dihydro
- formula
- thiadiazinone
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- -1 3-methoxy-4-difluoromethoxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 52
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- FXEBKHIHECCEFH-UHFFFAOYSA-N amino(methyl)azanium;formate Chemical compound C[NH2+]N.[O-]C=O FXEBKHIHECCEFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- LNWHCOPMPXKPNZ-UHFFFAOYSA-N o-methyl n-aminocarbamothioate Chemical compound COC(=S)NN LNWHCOPMPXKPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLDIYILEIKCZNQ-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3-pentafluoro-3-iodopropane Chemical compound FC(F)C(F)(F)C(F)I ZLDIYILEIKCZNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPHXLFKIUVVIOQ-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethoxy)benzaldehyde Chemical group FC(F)(F)OC1=CC=CC=C1C=O CPHXLFKIUVVIOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutoxymethylbenzene Chemical compound CC(C)CCOCC1=CC=CC=C1 RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N amrinone Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002105 amrinone Drugs 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 229940082657 digitalis glycosides Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005921 isopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/15—Six-membered rings
- C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiadiazyn onów o wzorze 1, w którym kazdy z symboli R i R2 niezaleznie od siebie o z n a c z a H lub A, R3 oznacza H, OA lub O-CmH2m+1-nXn, R4 oznacza -O- CmH2m+1-nXn, X oznacza F lub Cl, A oznacza alkil o 1-6 atomach wegla, m oznacza liczbe 1, 2, 3, 4, 5 lub 6, a n oznacza liczbe 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 lub 13, oraz ich soli, z namienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R1 , R2 ,R 3 i R4 m aja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom Br, Cl, J lub reaktywnie zestryfikowana grupe-OH, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R5 oznacza grupe A. grupe amoniowa, atom Na lub K, a A ma wyzej podane znaczenie, i/lub ze ewentualnie zwiazek od- powiadajacy wzorowi 1, lecz zamiast R3 i/lub R4 zawierajacy jedna lub dwie wolne grupy-OH, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R3 -Z badz R4 -Z, w których R3 , R4 i Z m aja wyzej podane znaczenie, i/lub zasade o wzorze 1 na drodze traktowania kwasem przeksztalca sie w jej sól W zór 1 PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych tiadiazynonu o wzorze 1, w którym każdy z symboli R1 i R2 niezależnie od siebie oznacza H lub A, R3 oznacza H, OA lub O-CmH2m+1-nXn, R4 oznacza -O-CmH2in+1.nXn, X oznacza F lub Cl, A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, m oznacza liczbę 1, 2, 3, 4, 5 lub 6, a n oznacza liczbę 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 lub 13 oraz ich soli.
Tiadiazynony jako związki są znane z opisu DE 37 19 031 Al.
Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania nowych związków o cennych właściwościach, zwłaszcza takich związków, które można byłoby stosować do wytwarzania leków.
Stwierdzono obecnie, że związki o wzorze 1 obok dobrej tolerancji wykazują cenne właściwości farmakologiczne. W szczególności wykazują one działanie na siłę skurczu serca (dodatnie działanie inotropowe); nadto substancje te działają rozszerzająco na naczynia i tym samym wspomagają przepływ krwi. To działanie rozszerzające naczynia i działanie na serce można oznaczać np. na uśpionych lub czuwających psach, kotach, małpach lub miniświnkach, dodatnie działanie inotropowe zaś także na wyizolowanych preparacjach serca (np. przedsionka, mięśnia brodawkowatego lub perfundowanego całego serca) szczura, świnki morskiej, kota lub psa,np. według takich metod, jakie są opisane w Arzneimittelforschung, tom 31 (I)Nr. 1a (1981), strony 141-170, lub przez Schliep’a i współpracowników w 9th International Congress of Pharmacol., Londyn, Abstracts of papers 9P.
Dalej można związki te stosować do leczenia schorzeń astmatycznych. To działanie przeciwastmatyczne można oznaczać np. metodą T. Olson’a, Acta Allergologica 26, 438-447 (1971).
Związki te nadto działają ochronnie dla mózgu, mogą być stosowane do leczenia zaburzeń pamięci i mają właściwości antydepresyjne oraz przeciwzapalne.
171 273
Związki te można zatem stosować jako substancje czynne leków w medycynie i weterynarii. Ponadto można je stosować jako produkty pośrednie do wytwarzania dalszych substancji czynnych leków.
Sposób wytwarzania nowych związków o wzorze 1 zatem polega według wynalazku na tym, że związek o wzorze 2, w którym R1, R2, R3 i R4 maja wyżej podane znaczenie, a Z oznacza atom Br, Cl, J lub reaktywnie zestryfikowaną grupę-OH, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R5 oznacza grupę A, grupę amoniową, atom Na lub K, a A ma wyżej podane znaczenie, i/lub ewentualnie związek odpowiadający wzorowi 1, lecz zamiast R3 i/lub R4 zawierający jedną lub dwie wolne grupy-OH, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R3-Z bądź R*-Z, w których R3, R4 i Z mająwyżej podane znaczenie, i/lub zasadę o wzorze 1 na drodze traktowania kwasem przekształca się w jej sól. W poprzedzającej i następnej części opisu symbole lR-R* R5, A, X i Z oraz współczynniki m i n mają znaczenia podane przy omawianiu wzorów 1, 2 i 3, jeżeli wyraźnie nie zaznaczono inaczej.
We wzorach tych rodnik alkil jest korzystnie nierozgałęziony, ma 12,3 lub 4 atomy węgla i stanowi korzystnie metyl, nadto korzystnie etyl lub propyl, a poza tym korzystnie izopropyl, butyl, izobutyl, Il-rz.-butyl, ΙΙΙ-rz.-butyl, oraz także n-pentyl lub izopentyl.
Grupa alkoksylową jest korzystnie nierozgałęziona, ma korzystnie 1,2 lub 3 atomy węgla i stanowi korzystnie grupę metoksylową, dalej korzystnie grupę etoksylową lub propoksylową nadto np. grupę izopropoksylową, butoksylową, izobutoksylową, ΙΙ-rz.-butoksylową, III-rz.-butoksylową, pentoksylową, lub izopentoksylową
Symbole R1, R2, r3 i R* mająw szczególności następujące znaczenia korzystne; R1 oznacza atom H, R2 oznacza metyl lub etyl; R3 oznacza grupę metoksylową, a R* oznacza grupę dwufluorometoksylową Jeśli symbole R3 i/lub R* różnią się od atomu H, to zajmują one korzystnie położenie-3 lub -4 pierścienia fenylowego. Symbol X jest korzystnie atomem F.
Współczynniki m i n są korzystnie liczbami 1, 2 lub 3, przy czym n jeszcze nadto może być korzystnie liczbą 4, 5, 6 lub 7.
Nowymi są zwłaszcza te związki o wzorze 1, w których co najmniej jeden z omówionych symboli ma poprzednio podane, korzystne znaczenia. Niektóre korzystne zbiory związków można wyrazić poprzez następujące podzbiory cząstkowe 1a-1d, (w których to podzbiorach R3 i R* mogą być oznaczone zamiennie), które odpowiadają wzorowi 1 i w których symbole bliżej nie omówione maj ąznaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, w którychj ednakże w przypadku podzbioru 1a symbol R3 zajmuje położenie-4, a symbol R* położenie-3 pierścienia fenylowego, R1 oznacza atom H, R2 oznacza atom H lub alkil, R3 oznacza grupę OCHF2, a R* oznacza grupę OA; w przypadku podzbioru 1b symbol R3 zajmuje położenie-*, a symbol R* położenie-3, R1 oznacza atom H, R2 oznacza metyl lub etyl, R3 oznacza grupę OCHFR a R* oznacza grupę OA; w przypadku podzbioru 1c symbol R3 zajmuje położenie-*, a symbol R* położenie-3 pierścienia fenylowego, R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza metyl lub etyl, R3 oznacza grupę OCHF2, OCF3, OC2H5_nFn, przy czym n=1,2,3,* lub 5, a R* oznacza grupę OA; i w przypadku podzbioru 1d symbol R3 zajmuje położenie-*, a symbol R* położenie-3 pierścienia fenylowego, R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom H, metyl lub etyl, R3 oznacza grupę OCHF2, OCF3, OC2H5_nFn OC*H7_nFn, przy czym n jest liczbą 1,2,3 * lub 5, dla grupy OC3H7.n i grapy OC*Hy.nFn również liczbą 6 lub 7, a dla grupy OC*H9_nFn także liczbą 8 lub 9, i symbol R* oznacza grupę OMe lub OEt.
Związki o wzorze 1 zresztą wytwarza się analogicznie do znanych metod, takichjakie opisano w literaturze (np. w standardowych publikacjach, jak Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), a mianowicie w warunkach reakcyjnych, które są znane i odpowiednie dla omawianych reakcji. Można przy tym wykorzystać też sobie znane, tu bliżej nie wspomniane warianty postępowania.
W związkach o wzorze 2 symbole R1, R2, R3 i R* mająwyżej podane znaczenia, natomiast Z oznacza korzystnie atom Cl lub Br. Jeżeli X oznacza reaktywnie zestryfikowaną grupę-OH, to jest nią korzystnie grupa alkilosulfonyloksylowa o 1-6 atomach węgla, np. grupa metanosul4
171 273 fonyloksylowa, albo grupa arylosulfonyloksylowa o 6-10 atomach węgla, np. grupa benzeno-, p-tolueno- lub 1- lub 2-naftalenosulfonyloksylowa.
Substraty można na życzenie ewentualnie wytwarzać też m situ w taki sposób, ze me wyodrębnia się ich z mieszaniny reakcyjnej, lecz natychmiast przereagowuje się je dalej do związków o wzorze 1. Po drugie możliwe jest stopniowe przeprowadzanie reakcji, przy czym można wyodrębniać dalsze produkty pośrednie.
Substraty o wzorze 2 i 3 sąpo części znane. Jeśli nie sąone znane, to mogą być wytwarzane znanymi sobie metodami. Ketony o wzorze 2 przykładowo są dostępne na drodze syntezy FriedelCrafts’ a z odpowiednich pochodnych fenylowych ze związkami o wzorze Y-CO-CR1 R2-Z, przy czym Y oznacza atom Cl lub Br.
W szczególności reakcja ketonów o wzorze 2 ze związkami o wzorze 3 następuje w obecności lub bez obojętnego rozpuszczalnika w temperaturze od około -20°C do około +150°C, korzystnie w temperaturze 20-100°C. Jako rozpuszczalniki przykładowo nadają się węglowodory, takie jak benzen, toluen, ksyleny lub mezytylen; chlorowcowane węglowodory, takie jak dwuchlorometan, trójchloroetylen lub chlorobenzen; alkohole takie jak metanol, etanol lub izopropanol; glikole i etery glikoli, takie jak glikol etylenowy, glikol dwuetylenowy, 2-metoksyetanol; nitryle, takie jak acetonitryl; etery, takie jak tetrahydrofuran lub dioksan; amidy, takie jak dwumetyloformamid (DMF); sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dwumetylowy. Odpowiednie są także mieszaniny tych rozpuszczalników·'.
Tak samo możliwe jest poddawanie reakcji związku odpowiadającego wzorowi 1, lecz zamiast symbolu R3 i/lub R4 zawierającego jedna lub dwie wolne grupy-OH, ze związkiem o wzorze R3-Z bądź R4-Z, w którym R3, R4 oraz Z mają wyżej podane znaczenie. Eteryfikacja grup-OH następuje znanymi metodami, takimi jak opisane w standardowych dziełach literatury chemicznej, (np. w Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, albo w Organie Reactions, John Wiley and Sons Inc., Nowy Jork), a mianowicie w warunkach reakcyjnych, które są znane i odpowiednie dla omówionych reakcji. Można przy tym wykorzystać też właściwie znane, tu bliżej nie wspomniane warianty postępowania.
Związki o wzorze 1 mogą zawierać jedno lub kilka centrów asymetrii. W tym przypadku zwykle występuj ą one w postaci racemicznej. Otrzymane racematy można sobie znanymi metodami rozdzielać mechanicznie lub chemicznie na ich enancjomery. Korzystnie z mieszaniny racemicznej tworzy się diastereoizomery drogąreakcji z optycznie czynnym środkiem rozdzielającym.
Naturalnie możliwe jest też otrzymywanie optycznie czynnych związków o wzorze 1 według wyżej omówionych metod, polegające na tym, że stosuje się substraty, które już są optycznie czynne.
Nowe jest nadto stosowanie związków o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalnych soli do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, zwłaszcza na drodze nie chemicznej. Można je razem z co najmniej jedna stałą, ciekłą i/lub półciekłą substancją nośnikową lub pomocniczą i ewentualnie w mieszaninie zjednąlub wieloma dalszymi substancjami czynnymi przeprowadzać w odpowiednią postać dawkowania.
Nowe są poza tym środki, zwłaszcza preparaty farmaceutyczne, zawierające co najmniej jeden związek o wzorze 1 i/lub jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Preparaty te można jako leki stosować w medycynie i weterynarii.
Jako substancje nośnikowe wchodzą w rachubę substancje organiczne lub nieorganiczne, nadające się do podawania dojelitowego (np. doustnego), pozajelitowego lub miejscowego i nie reagujące z tymi nowymi związkami, dla przykładu woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole polietylenowe, trójoctan gliceryny, żelatyna, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, wazelina. Do doustnego stosowania służą, zwłaszcza tabletki, drażetki, kapsułki, syropy, soki lub kropelki, do doodbytniczego stosowania służą czopki, do pozajelitowego stosowania służą roztwory, korzystnie roztwory oleiste lub wodne, nadto zawiesiny, emulsje lub implantaty, do miejscowego stosowania zaś maście, kremy lub pudry. Nowe związki można też liofilizować, a otrzymane liofilizaty stosować np. do wytwarzania preparatów do wstrzykiwań. Omówione preparaty mogą być wyjałowione i/lub mogą zawierać substancje
171 273 pomocnicze, takie jak substancje poślizgowe, konserwujące, stabilizujące i/lub zwilżające, emulgatory, sole do wywierania wpływu na ciśnienie osmotyczne, substancje buforowe, barwniki, substancje smakowe i/lub zapachowe. Mogą one, w razie potrzeby, zawierać tez jedną łub wiele dalszych substancji czynnych, np. jedną lub wiele witamin.
Związki o wzorze 1 można stosować w przypadku zwalczania chorób, zwłaszcza niewydolności serca, oraz w przypadku terapeutycznego traktowania ciała ludzkiego lub zwierzęcego.
Substancje według wynalazku stosuje się z reguły analogicznie do znanych, dodatnio inotropowo czynnych substancji, takich jak Amrinon, korzystnie w dawkach około 1-100 mg, zwłaszcza 2-20 mg na jednostkę dawkowania. Dzienne dawkowanie mieście się korzystnie w zakresie około 0,02-2 mg/kg wagi ciała. Specjalna dawka dla każdego określonego pacjenta zależy jednak od najrozmaitszych czynników, przykładowo od skuteczności zastosowanego specjalnego związku, od wieku, wagi ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, od diety, od momentu i sposobu aplikowania, od szybkości wydalania, od kombinacji leków i od stopnia ciężkości danego schorzenia, któremu ma służyć ta terapia. Korzystne jest podawanie doustne. W porównaniu z dotychczas w terapii niewydolności serca stosowanymi glikozydami naparstnicy związki o wzorze 1 wyróżniają się polepszonym zakresem terapeutycznym i odbarczeniem obwodowym.
W niżej podanych przykładach określenie zwykła obróbka oznacza: że do całości, w razie potrzeby, dodaje się wodę lub rozcieńczony ług sodowy, ekstrahuje się za pomocą rozpuszczalnika organicznego, takiego jak octan etylowy, chloroform lub dwuchlorometan, oddziela się, warstwę organiczną, suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, zatęża i oczyszcza drogą chromatografii i/lub krystalizacji.
Poprzednio i następnie są wszystkie temperatury podawane w stopniach Celsjusza.
Przykład I. Roztwór 7,0 g l-(3-m^e^t^ok^sy^^4-d^wu^flu^orometoksyfenylo)-2-bromobutanonu-1 /otrzymanego na drodze eteryfikacji 1-(4-hydroksy-3-metoksyfenyło)-butanonu-1 chlorodwufluorometanem i następnego bromowania) w 50 ml acetonitrylu ogrzewa się w stanie wrzenia w ciągu 2 godzin z 2,6 g hydrazynotiomrówczanu metylowego.
Następnie rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią i poddaje zwykłej obróbce. Otrzymuje się 5-(3-metoksy-4-dwufuorometoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynoa-2 o tt. (tt. = temperatura topnienia) 97°C.
Analogicznie otrzymuje się na drodze reakcji hydrazynotiomrówczanu metylowego: z 1 -(3-metoksy-4-trójfluorometoksyfenylo)-2-bromobutanonem-1 5-(3-metoksy-4-trójf'luorometoksyfenyl o)-6-etyl o-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2;
z 1 -(3-metoksy-4-trój fluorometoksyfenylo)-2-bromoprOpanonem-1 5 -(3-metoksy-4-r ró j fluorometoksyfenyl o)-6-metylo-3 ,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2;
z 1 -(3-metoksy-4-dwulfluorometoksyfenylo)-2-bromopropaaonem-1 5-(3-met.oksy-4dwufluorometoksyfenylo)-6-metylo-3,6-dihydro- 1,3,4-tiadiazynon-2;
z 1 -(3-metoksy-4-( 11,2,2-czterofluoroetoksy--fenylo--2-bromobuianionem-1 5-/3-me toksy-4-(1,1,2,2-czterofuoroetoksy)-fe nylo/-6-etylo-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynoa-2;
z 1-(3-metoksy-4-ahlorometoksy-enylo)-2-bromobutaaoafm-1 5 -(3 -metoksy-4-chlorometoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2;
z 1-(3-metoksy-4-chlorometoksyfenylo)-2-bromopropaaonem-1 5-(3-metoksy-4-chioromftoksyfenylo)-6-metylo-3,6-dihydrΌ-1,/,4-tiadiazynon-2;
z 1-(/-metoksy-4-pięciochloroetoksyfenylo)-2-bromobutanonem-1 5-(3-metoksy-4-pięcioahloroetoksyfcnylo)-6-etylo-3,6-dlhydIΌ-1 ,/,4-tiadiαzy'aoa-2;
z 1-(3-metoksy-4-trójfluoromftoksyffaylo)-2-bromopentaaonem-1 5-(3-metoksy-4-trójfluorometoksyfenylo)-6-propylo-3,6-dihydro- 1,3,4-tiadiazynon-2;
z 1 -(3-metoksy-4-dwufluorometoksyfenylo)-2-bromopfn1aaonem-l 5-(3-metoksy-4-dwufluorometoksyfenylo)-6-propylo-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2;
z 1 -/3-metoksy-4-( 1,1,2-trójfluoroetoksy)-fenylo/-2-bromobutanonem-1 5-(3-metokyy-4(1,1,2-trójfluoroetoksy)-fenylo/-6-etylo-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2;
z 1 -/3-metoksy-4-(1,1,2-tlΌjίluoroetoksy)--enylo-/-2-bromopropaaoaem-1 5-(3-metoksy4-('l,1.,2-trój-'luoroetoksy)-feaylo/-6-mefylo- 3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynoa-2.
171 273
Przykład ΙΙ. Analogicznie do przykładu Ι na drodze reakcji hydrazynotiomrówczanu metylowego z 1-(*-dwufluorometoksy-3-metoksyfe:^;ylo)-^^^b^(^:i^i^^it^]^<^i^<^m-1 otrzymuje się 5-(3-metoksy-4-dwufiuoromelOksyfenyio)-3,6-dihyαro-l,3,4-τlaαiazynon-2 o tt. tzmc.
Analogicznie otrzymuje się na drodze reakcji hydrazynotiomrówczanu metylowego: z 1 -(3-metoksyA-trójfluorometoksyfenylo)-2-bromoetanonem-1 rometoksyfenylo)-3,6-dihydro-1,3,4-tiadijzynon-2;
z 1-(*-trójfluorometoksyfenylo)-2-bromoetanone:m-1 5-(*-trójfluorometoksyfenylo)-3,6dihydro-1,3,*-tiadiazynon-2;
z 1 -(3 -metoksy-4-dwufluorometoksyfenylo)-2-bromoetanonem-1 5 -(3-metoksy-*-dwuiluorometoksyfenylo)-3,6-dihydro-1,3 ,*-tiadiazynon-2;
z 1y/3-metoksy-4-(1,1,2,2-cZerofluoroetoksy)-fenylo/-2-bromoetanonem-1 5-(3-metoksy- -*(1,1,2,2-czterofluoroetoksy)-fenylo/-3,6-dihydro-1,3,*-tiadiazynon-2;
z 1-(3-metoksyA-chlorometoksyfenylo)-2-bromoetanonem-1 5-(3-metoksy-*-chlorometoksyfenylo)-3,6-dihydro-1,3,*-tiadiazynon-2;
z 1 -P-metoksyA-trójchlorometoksyfenyloj^-bromoetanonem-1 5-(3-metoksyA-trójchlorometoksyienylo')-3,6-dihvdr0-1,3 ,*-tiadiazynon-2;
z 1 -(3-me(oksy-4-pięc(OGhloroetoksyfenylo)-2-bromoetanonem-1 5-(3-metoksyA-pięciochłoroetoksyfenylo)-3,6-dihydro-1,3 ,*-tiadiazynon-2;
z 1 -(*-dwu-fluorometoksyfenylo)-2-bromoetanonem-1 /-(d-dwunuoronietoksytenylo)3,6-dihydro-1,3,*-tiadiaz.ynon-2.
Przykład ΙΙΙ. Roztwór 5,* g 5-(3-metoksy-*-hydroksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydroOA-tiadiazynonu-?: /otrzymanego na drodze reakcji l-R-hydroksyA-metoksyfenykdA-bromobutanonu-1 z hydrazynotiomrówczanem metylowym/ w tetrahydrofuranie (THF) po dodaniu równoważnika 3-jodo-1,1,2,2,3-pięciofluoropropanu ogrzewa się w stanie wrzenia w ciągu 2 godzin. Następnie rozpuszczalnik odpędza się pod próżnią i pozostałość poddaje się zwykłej obróbce. Otrzymuje się 5-/3-metoksy-4-(1,1,2,2,3-pięciofluoropropoksyfenylo)/-6-etylo-3,6-dihydro-1,3,*-tiadiazynon-2.
Analogicznie na drodze eteryfikacji odpowiednich pochodnych mono-lub dwuhydroksyfenylo-1,3,*-tiadiazynonu za pomocą halogenków wielofluoroalkilu otrzymuje się:
5-(3 -metoksy-*-trój fluorometoksyfenylo)-3,6-dihydro-1,3 ,*-tiadiazynon-2;
5-(*-tró_jlkiorometoksyfenylo)-3,6-dihydro-1,3,*-tiadiazynon-2;
5-/bis-3,*-(dwufluorometoksy)-fenylo/-3,6-dihydro-1,3,*-tiadiazynon-2;
5-/3 -metoksy-*-( 1,1,2-trójfluoroetoksy)-fenylo/-3,6-dihydro-1,3,4-tiadi azynon-2;
5-/bis-3 ,*-(dwuchlorometoksy)- fenylo/-3,6-dihydro-1,3,*-tiadiazynon-2.
Przykład Ιν. Analogicznie do przykładu Ι na drodze reakcji hydrazynotiomrówczanu metylowego z 1 -/Fis-3,*-(dwuiluoromet()ksy)-ihiyki/-2-brom0etanonem-1 otrzymuje się 5-diis-3,4(dwufluorometoksy)-fenylo/-3,6-dihydro-1,3 ,*-tiadiazynon-2.
Analogicznie otrzymuje się na drodze reakcji hydrazynotiomrówczanu metylowego: z 1-/bis-3,*-(trójfluorometoksy)-fenylo/-2-bromoetanonem-1 5-/dwu-(3,4-trójfluorometoksy)-fenylo/-3,6-dihydro-1,3,*-tiadiazynon-2;
z 1 -/bis-3,4-(1,2-dwίdluoroetoksyfenylo)-2-broInoetan.o!^em-1 5-/bis-3,4-(1,2-dwl-fUloroetoksy)-fenylo/-3,6-dihydro-1,3,*-tiadiazynon-2;
z 1 -/3-etok sy-*-( 1 ,l,2,2-czterofluoroetoksy)-fenylo/-2-bromoetanonem-1 S-zd-etoksy-A(1,1,2,2-czterofluoroetoksy)-fenylo/-3,6-d i hy d ro -1,3,*-tiadiazynon-2;
z 1-/3-metoksy-*-( 1,2,2-trój chloroetoksy)-fenylo/-2-bromoetanonem-1 5A3 -mttoksyA (1,2,2-trójchloroetoksy)-fenylo/-3,6-dihydro-1,3,*-tiadiazynon-2;
Przykład V. Analogicznie do przykładu Ι otrzymuje się na drodze reakcji hydrazynotiomrówczanu metylowego:
z 1y(2-metoksyy3-dwufluorometoksyfenylo)-2-bromoetanonem-1 5-(2-metoksy-3-dwufluorometoksyfenylo)-3,6-dihydro-1,3A-tiadiazynon-2;
z 1 -(2-etoksy-4-trójfluorometoksyfenylo)-2-bromoetanonemy1 5-(2-etoksy-4-hOjfluorometoksyfenylo)-3,6-dihydro-1,3 A-tiadiaz.ynon-2;
m 273 z 1 -(2-trój nuorometoksyfenylo)-2-bromoetanonem-1 5-(2-trój Huorometoksyfenvlo)-3,6dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2;
z 1-(2-etoksy-3-dwiuIiiorometoksyfenylo)-2-bionioetanonen'i-1 5-(2-etoksy-3-dwufluorometoksyfenylo)-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2;
z 1 -/2-(1,1,2.2-czteroIluoroetoksy)-Ienylo/-2-bromoetanonem-1 5-(2-(1,1 ,2,2-czterofluoroetoksy)-fenylo/-3,6-dihydro- 1,3,4-tiadiazynon-2;
z 1 -(3-metoksy-5-chlorometoksyfenylo)-2-bromoetanonem-1 5-(3-metoksy-5-chlorometoksyfenylo)-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2;
z 1-(3-metoksy-5-trójchlorometoksyfenylo)-2-bromoetanonem-1 5-(3-metoksy-5-trójchlorometoksyfenylo)-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2;
z 1 -(2-metoksy-4-pięciochloroetoksyfenylo)-2-bromoetanonem-1 5-p-metoksy-d-pięciochloroetoksyfenylo)-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2;
z 1 -(2-dw'unuorometoksyfenylo)-2-bromoetanonem-1 5-(2-dwufluorometoksyfenylo)3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2.
Przykład VI. Analogicznie do przykładu I na drodze reakcji hydrazynotiomrówczanu metylowego z 1-/4-(2,2,2-trójfluoroetoksy)-fenylo/2-bromobutanonem-1 otrzymuje się 5-/4(2,2,2-trójfluoroetoksy)-fenyło/-6-etylo-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2 o tt. 102°C.
Analogicznie otrzymuje się na drodze reakcji:
z 1 -/3-metoksy-4-(2,2,2-trójfluoroetoksy)-fenylo/-2-bromobutanonem-1 5-/3-metoksy-4(2,2,2-trójfluoroetoksy)-fenylo/-6-etylo-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2 o tt. 123-125°C;
z 1-/3-metoksy-4-(2,2,2-trójtfu()r0etoksy)-fenylo/-2-bromoetanonem-1 5-/3-metoksy-4(2,2,2-tr()jnuoroetoksY)-fenylo/-3,6-dihydro-1 JA-tiadiazynon© o tt. 120°C;
z 1-/3-(2,2,2-tróófuoroetoksy)-4-metoksyfenylo/-2-bromobutanonem-1 5-/3-(2,2,2-trójfluoroetoksy)-4-metoksyfenylo/-6-etylo-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2 o tt. 120-121°C, z 1 -^/3-d^wufl^orometoksy-4-metoksyfe^yio)-2-^i^^^obu^tan^one^-1 5-(3-dwufluorometoksy-4-metoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2 o tt. 105°C;
Przykład VII. Drogą chromatograficznego rozdzielania enancjomerów z zastosowaniem chiralnej fazy nieruchomej (o nazwie ChimSpherR) z wyjściowego racemicznego 5-(3-metoksy-4-dwufluorometoksyfenylo)-6-e1tylo-3,^^<^i]^^<i^-1,3,4-tiadiazynonu-2 /o tt.97°C; otrzymanego według przykładu I/ otrzymuje się:
(+)-5-(3-metoksy-4-duffuorometoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2 i (-)-5-(3-Inetoksy-4-dwuΠuor0n^etoksyIeI1ylo)-6-etylo-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynori-2.
Analogicznie z wyjściowego racemicznego 5-/3-(2,2,2-trójIiuoroetoksy)-4-metoksyfenyio/6-etyio-3,6-diłlydro-1,3,4-tiadiazynonu-2 /tt. 120-121 °C; otrzymanego według przykładu VI/ otrzymuje się:
(+-)-5-/l3^((^,,^,,^^l^t^roj^Il^t)^r)s1^tO^.S2/)^^I^n^t^1^)^.s^y:Ienyl^)/-6-<^'Ł;yl^)_3,^^(di!^;^<^:ro-1,3,4-tiad!azynon-2 i (-)-5-/3-('2_,2,2-1trójjłl^oroetoksy)-4-meto)ksyfenylo/-6-etyίo-3,6-dihydrr)-l ,3,4-uadiazynon-2.
171 273
R'
^co-cr1r2-z
Wzór 2 h^-nh-cs- or5
Wzór 3
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz
Cena 2,00 zł
Claims (3)
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiadiazynonów o wzorze 1, w którym każdy z symboli R1 i R2 niezależnie od siebie oznacza H lub A, R3 oznacza H, OA lub O-Cmi i2m· i-.Anit’ oznacza -O-CmH2m+1-nXn, X oznacza F lub Cl, A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, m oznacza liczbę 1, 2, 3, 4, 5 lub 6, a n oznacza liczbę 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 lub 13, oraz ich soli, znamienny tym, ze związek o wzorze 2, w którym R1, R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, a Z oznacza atom Br, Cl, J lub reaktywnie zestryfikowaną grupę-OH, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R5 oznacza grupę A, grupę amoniową, atom Na łub K, a A ma wyżej podane znaczenie, i/lub że ewentualnie związek odpowiadający wzorowi 1, lecz zamiast R3 i/lub R4 zawierający jedną lub dwie wolne grupy-OH, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R3-Z bądź R4-Z, w których R3, R4 i Z mają wyżej podane znaczenie, i/lub zasadę o wzorze 1 na drodze traktowania kwasem przekształca się w jej sól.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 5-(3-metoksy-4dwufluorometoksyfenylo)-6-etylo-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynonu-2 poddaje się reakcji 1-(3-metoksy-4-dwufluorometoksyfenylo)-2-bromobutanon-1 z hydrazynotiomrówczanem metylowym.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 5-(3-metoksy4-dwufluorometoksyfenylo)-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynonu-2 poddaje się reakcji 1-(3-metoksy-4-dwufluorometoksyfenylo)-2-bromoetanon-1 z hydrazynotiomrówczanem metylowym.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4134893A DE4134893A1 (de) | 1991-10-23 | 1991-10-23 | Thiadiazinone |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL296314A2 PL296314A2 (en) | 1993-05-04 |
| PL171273B1 true PL171273B1 (pl) | 1997-03-28 |
Family
ID=6443196
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92296314A PL171273B1 (pl) | 1991-10-23 | 1992-10-22 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiadiazynonów PL |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5276027A (pl) |
| EP (1) | EP0539806B1 (pl) |
| JP (1) | JP3193789B2 (pl) |
| AT (1) | ATE116644T1 (pl) |
| AU (1) | AU653444B2 (pl) |
| CA (1) | CA2081049A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ281377B6 (pl) |
| DE (2) | DE4134893A1 (pl) |
| DK (1) | DK0539806T3 (pl) |
| ES (1) | ES2066540T3 (pl) |
| HU (1) | HU214337B (pl) |
| MX (1) | MX9206042A (pl) |
| NO (1) | NO303013B1 (pl) |
| PL (1) | PL171273B1 (pl) |
| TW (1) | TW309518B (pl) |
| ZA (1) | ZA928236B (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW309520B (pl) * | 1994-04-26 | 1997-07-01 | Mitsubishi Chem Corp | |
| DE19500558A1 (de) * | 1995-01-11 | 1996-07-18 | Merck Patent Gmbh | 3-Alkoxycarbonyl-thiadiazinone |
| DE19502699A1 (de) * | 1995-01-28 | 1996-08-01 | Merck Patent Gmbh | Arylalkyl-thiadiazinone |
| DE19533975A1 (de) * | 1995-09-14 | 1997-03-20 | Merck Patent Gmbh | Arylalkyl-diazinone |
| DE10150517A1 (de) * | 2001-10-12 | 2003-04-17 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Phosphodiesterase IV-Inhibitoren |
| CZ2004516A3 (cs) * | 2001-10-31 | 2004-08-18 | Merckápatentágmbh | Inhibitor fosfodiesterázy typu @Ź jeho kombinace s jinými drogami a jeho použití |
| EP1716133B1 (en) | 2004-02-04 | 2008-03-26 | Nycomed GmbH | 2-(piperidin-4-yl)-4,5-dihydro-2h-pyridazin-3-one derivatives as pde4 inhibitors |
| CN101602687A (zh) * | 2008-06-13 | 2009-12-16 | 上海特化医药科技有限公司 | 6-硝基苯乙酮类化合物、其制备方法及用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4495185A (en) * | 1981-11-12 | 1985-01-22 | Imperial Chemical Industries, Plc | 1,2,4-Triazin-3(2H) ones |
| AU614965B2 (en) * | 1987-06-06 | 1991-09-19 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Thiadiazinones |
| ATE180475T1 (de) * | 1990-09-21 | 1999-06-15 | Rohm & Haas | Dihydropyridazinone und pyridazinone als fungizide |
-
1991
- 1991-10-23 DE DE4134893A patent/DE4134893A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-08-25 TW TW081106704A patent/TW309518B/zh active
- 1992-08-26 CZ CS922636A patent/CZ281377B6/cs unknown
- 1992-10-16 DE DE59201148T patent/DE59201148D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-16 AT AT92117675T patent/ATE116644T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-10-16 ES ES92117675T patent/ES2066540T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-16 DK DK92117675.6T patent/DK0539806T3/da active
- 1992-10-16 EP EP92117675A patent/EP0539806B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-21 AU AU27231/92A patent/AU653444B2/en not_active Ceased
- 1992-10-21 CA CA002081049A patent/CA2081049A1/en not_active Abandoned
- 1992-10-21 JP JP28278492A patent/JP3193789B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-21 MX MX9206042A patent/MX9206042A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-10-22 HU HU9203332A patent/HU214337B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-10-22 NO NO924098A patent/NO303013B1/no unknown
- 1992-10-22 PL PL92296314A patent/PL171273B1/pl unknown
- 1992-10-22 US US07/964,686 patent/US5276027A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-23 ZA ZA928236A patent/ZA928236B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ281377B6 (cs) | 1996-09-11 |
| MX9206042A (es) | 1993-04-01 |
| JPH05222017A (ja) | 1993-08-31 |
| CZ263692A3 (en) | 1993-05-12 |
| DE59201148D1 (de) | 1995-02-16 |
| PL296314A2 (en) | 1993-05-04 |
| AU2723192A (en) | 1993-04-29 |
| HUT67938A (en) | 1995-05-29 |
| AU653444B2 (en) | 1994-09-29 |
| ZA928236B (en) | 1993-05-06 |
| NO924098D0 (no) | 1992-10-22 |
| HU9203332D0 (en) | 1992-12-28 |
| CA2081049A1 (en) | 1993-04-24 |
| JP3193789B2 (ja) | 2001-07-30 |
| DE4134893A1 (de) | 1993-04-29 |
| NO924098L (no) | 1993-04-26 |
| HU214337B (hu) | 1998-03-02 |
| NO303013B1 (no) | 1998-05-18 |
| ES2066540T3 (es) | 1995-03-01 |
| US5276027A (en) | 1994-01-04 |
| TW309518B (pl) | 1997-07-01 |
| EP0539806B1 (de) | 1995-01-04 |
| EP0539806A1 (de) | 1993-05-05 |
| DK0539806T3 (da) | 1995-03-13 |
| ATE116644T1 (de) | 1995-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1286669C (en) | Aminoalkylphenoxy derivatives | |
| KR890000637B1 (ko) | 1,2,4-트리아졸-3-온 항우울증제 및 그 제조방법 | |
| JPH0237353B2 (pl) | ||
| PT1689726E (pt) | Derivados de 5-(benz-(z)-ilideno)-tiazolidin-4-ona como agentes imunossupressores | |
| CZ117695A3 (en) | Derivatives of 2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepines, process of their preparation, pharmaceutical compositions containing thereof and their use | |
| WO2002002542A1 (fr) | Compose annulaire a cinq chainons | |
| JP3136427B2 (ja) | ジベンズ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサアゼピン−１１（１０Ｈ）−オン | |
| HU193275B (en) | Process for production of derivatives of dihydripirizin and medical preparatives containing thereof | |
| JP2009503060A (ja) | Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体及びそれの調製のための工程 | |
| EP1847534B9 (en) | Thiadiazoline derivatives for treating cancer | |
| JPH0641095A (ja) | 置換トリアゾロンおよびトリアゾールジオンの抗うつ性３−ハロフェニルピペラジニル−プロピル誘導体 | |
| JPS62226971A (ja) | 新規な置換チアゾ−ルおよびオキサゾ−ル化合物 | |
| PL171273B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiadiazynonów PL | |
| WO2014075618A1 (zh) | 含有杂环的5-羟基吲哚类衍生物及其用途 | |
| US5747489A (en) | Arylalkyl-thiadiazinones | |
| FI76076C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla heterocykliska foereningar. | |
| HUT70543A (en) | Thiadiazinone derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them | |
| EP0533933A1 (en) | Bisheterocyclic compound | |
| JP4025377B2 (ja) | ３−アルコキシカルボニル−チアジアジノン化合物 | |
| HU198038B (en) | Process for production of derivatives of benzimidasole and medical preparatives containing these substances | |
| US5401762A (en) | Aminoalkyl-substituted thiazolin-2-ones, the preparation and use thereof | |
| WO2006101103A1 (ja) | 造血器腫瘍治療剤 | |
| WO2006137490A1 (ja) | 再狭窄治療剤 | |
| WO1997047604A1 (en) | 5-phenyl-3-pyridazinone derivatives and drug compositions containing the same | |
| RU2045521C1 (ru) | Производные 1,2,4-триазолилтиоамидов |