WO2006101102A1 - 固形腫瘍治療剤 - Google Patents

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WO2006101102A1
WO2006101102A1 PCT/JP2006/305645 JP2006305645W WO2006101102A1 WO 2006101102 A1 WO2006101102 A1 WO 2006101102A1 JP 2006305645 W JP2006305645 W JP 2006305645W WO 2006101102 A1 WO2006101102 A1 WO 2006101102A1
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cancer
tumor
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Chikara Murakata
Kazuhiko Kato
Junichiro Yamamoto
Ryuichiro Nakai
Seiho Okamoto
Yoji Ino
Yushi Kitamura
Toshikazu Saitoh
Takeshi Katsuhira
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Fujifilm Corporation
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    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to a solid tumor treatment and Z or prevention agent, and an optically active thiadiazoline derivative useful as a solid tumor treatment and Z or prevention agent.
  • antitumor agents such as taxanes, microtubule agonists such as vin power alkaloids, topoisomerase inhibitors and alkylating agents have been used for cancer chemotherapy. These anti-tumor agents have various problems such as limited indication of carcinoma, side effects such as bone marrow toxicity and neuropathy, and emergence of resistant tumors! ⁇ Levi Use 'Cancer (Nature Reviews Cancer), 3 ⁇ , p. 502 (2003)].
  • M-phase kinesin is a protein involved in M-phase spindle regulation, and plays an essential role in the progression of the M phase of the cell cycle! /.
  • M-phase kinesin Easy Five (Eg5)
  • Eg5 M-phase kinesin Easy Five
  • M-phase kinesin Easy Five is a homotetrameric bipolar molecule that bridges two microtubules in the same direction, toward the + (plus) end. Move and slide between two anti-parallel microtubules, separating the (minus) ends of the microtubules to separate the spindle poles and form a bipolar spindle structure Known to be involved [Cell, 8 3 (, p.
  • Eg5 inhibitors are considered promising as therapeutic agents for diseases involving cell proliferation [WO200 1/98278, WO2002 / 56880, WO2002 / 57244, “Trends in Cell Biology”, 12 ⁇ , p. 585 (2002)].
  • Eg5 inhibitors for example, quinazolin-4-one derivatives (WO200lZ30768, WO2003 / 039 460, etc.), trimethane derivatives (WO2002Z56880), thiadiazoline derivatives (see Patent Documents 1 to 3) and the like are known.
  • Non-patent Documents thiadiazoline derivatives having a lower alkanoylamino group at the 2-position, a lower alkanol group at the 4-position, a substituted or unsubstituted aryl group and a lower alkyl group at the 5-position are known (Non-patent Documents). 1 to 3).
  • thiadiazoline derivatives useful as antitumor agents are known (see Patent Documents 2 to 4).
  • compounds represented by the following formulas (P) to (U) are known to suppress the growth of colon cancer cells (see Patent Document 4).
  • Patent Document 1 International Publication No. 2004-092147 Pamphlet
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 2004-111023
  • Patent Document 3 Pamphlet of International Publication No. 2004-111024
  • Patent Literature 4 Pamphlet of International Publication No. 2003—051854
  • Non-Patent Document 1 “Journal 'Ob' Chemical 'Society' Chemical 'Communications (J. Chem. Soc. Chem. Comm.)”, 1982, p. 901
  • Non-Patent Document 2 "Archives Pharm.Res", 2002, 25th, p. 250
  • Non-Patent Document 3 CAS Registry Database (Registration Number: 352225-16-2, 332 389—23—8, 332389—24—9, 332389—25—0, 443105—83—7, 443105—73—5, 443105—51—9, 443105—46—2, 443105—41—7, 443105- 3 4-8, 443105- 88- 2, 443105- 78-0, 443105- 56-4, 432536- 58-8)]
  • An object of the present invention is to form a solid tumor (for example, lung cancer, breast cancer, thymoma, mesothelioma and other breast tumors, gastric cancer, and the like containing a thiadiazoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a solid tumor for example, lung cancer, breast cancer, thymoma, mesothelioma and other breast tumors, gastric cancer, and the like containing a thiadiazoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Gastrointestinal tumors such as esophageal cancer, liver cancer, spleen cancer, bile duct cancer, gallbladder cancer, ovarian cancer, germ cell tumor, choriocarcinoma, vulvar cancer, uterine cancer, vagina cancer, uterine sarcoma and other female genital tumors, prostate Male genital tumors such as cancer, penile cancer, testicular cancer, urological tumors such as bladder cancer, renal cancer, renal pelvic and ureteral cancer, brain tumors, pituitary adenomas, glioma, acoustic schwannoma, neuroblastoma, etc.
  • Tumors of the head and neck such as oral cancer, pharyngeal cancer, laryngeal cancer, nasal sinus cancer, thyroid cancer, retinoblastoma, mediastinal tumor, skin cancer, bone tumor, soft tissue tumor) and Z or Prophylactic agents, solid tumors (e.g. lung tumors such as lung cancer, breast cancer, thymoma, mesothelioma, Women with digestive organ tumors such as colon cancer, stomach cancer, esophageal cancer, liver cancer, spleen cancer, bile duct cancer, gallbladder cancer, ovarian cancer, germ cell tumor, choriocarcinoma, vulvar cancer, uterine cancer, vagina cancer, uterine sarcoma, etc.
  • solid tumors e.g. lung tumors such as lung cancer, breast cancer, thymoma, mesothelioma
  • Women with digestive organ tumors such as colon cancer, stomach cancer, esophageal cancer, liver cancer
  • Genital tumors prostate cancer, penile cancer, male genital tumors such as testicular cancer, urinary tumors such as bladder cancer, renal cancer, renal pelvic and ureteral cancer, brain tumor, pituitary adenoma, glioma, acoustic schwannoma Tumors of the brain and neck, such as neuroblastoma, oral cancer, pharyngeal cancer, laryngeal cancer, nasal sinus cancer, thyroid cancer, etc.
  • Retinoblastoma mediastinal tumor, skin cancer, bone tumor, soft tissue tumor, etc.
  • an optically active thiadiazoline derivative useful as Z or a prophylactic agent.
  • the present invention relates to the following (1) to (44).
  • n an integer from 1 to 3
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • R 2 represents lower alkyl
  • R 1 and R 2 together represent alkylene
  • R 3 represents lower alkyl
  • R 4 is NHSO R 6 (where R 6 is hydroxy, lower alkoxy, amino-containing hydroxyami-containing low
  • N-hydroxy-lower alkylamino-substituted amino-substituted N-hydroxy-lower alkylamino-substituted amino group substituted lower alkylthio, lower alkylamino substituted lower alkylthio and di-lower alkylamino substituted lower alkylthio groups have one to two substituents selected May represent lower alkyl or lower alkenyl),
  • R 7 is hydroxy, lower alkoxy, amino-substituted lower alkylamino and di-lower alkylamino group selected] Lower alkyl optionally having 1 to 2 substituents, COR 8 (Wherein R 8 is a group consisting of hydroxy, lower alkoxy, amino-containing lower alkylamino-containing di-lower alkylamino-containing carboxy, phenol, hydroxyphenol, imidazolyl, guazyl, methylthio, and lower alkoxycarboaminoamino groups. Selected from 1 to 2 substituents selected from! /, May! /, Substituted with lower alkyl, lower alkoxy carbo or oxo, and may be nitrogen-containing aliphatic hetero Represents a cyclic group, or a lower alkoxy) or a hydrogen atom] or
  • R 9 represents a lower alkyl optionally having 1 to 2 substituents selected from the group consisting of hydroxy, lower alkoxy, amino-substituted lower alkylamino and di-lower alkylamino
  • R 5 represents a halogen, hydroxy, lower alkoxy, nitro, amino-cyano and carboxy group forces that are also selected and a thiadiazoline derivative represented by A solid containing its pharmacologically acceptable salt Treatment and Z or prophylactic agent for shape tumors.
  • R 4 is NHSO R 6 (wherein R 6 is as defined above)
  • Solid tumor is breast tumor, digestive organ tumor, female genital tumor, male genital tumor, urological tumor, cranial nerve tumor, head and neck tumor, retinoblastoma, mediastinal tumor, skin
  • Solid tumor is lung cancer, breast cancer, thymoma, mesothelioma, stomach cancer, esophageal cancer, liver cancer, spleen cancer, bile duct cancer, gallbladder cancer, ovarian cancer, germ cell tumor, choriocarcinoma, vulvar cancer, uterine cancer, Vaginal cancer, uterine sarcoma, prostate cancer, penile cancer, testicular tumor, bladder cancer, renal cancer, renal pelvic and ureteral cancer, brain tumor, pituitary adenoma, glioma, acoustic schwannoma, neuroblastoma, oral cancer, pharyngeal cancer,
  • the laryngeal cancer, nasal sinus cancer, thyroid cancer, retinoblastoma, mediastinal tumor, skin cancer, bone tumor, and soft tissue tumor are also selected as a tumor (1) to (9).
  • the described treatment and Z or prophylactic agent are also selected as a tumor (1) to (9).
  • NHR 7A (wherein R 7A has 1 to 2 substituents selected from the group consisting of a hydrogen atom or hydroxy, lower alkoxy, amino-containing lower alkylamino and di-lower alkylamino) Y represents lower alkyl) or
  • R 4A is (wherein, R 6 has the same meaning as defined above) NHSO R 6 is a (12) - (17)
  • a thiadiazoline derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
  • An M-phase kinesin easy five (Eg5) inhibitor comprising the thiadiazoline derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (12) to (21).
  • Solid tumor is breast tumor, digestive organ tumor, female genital tumor, male genital tumor, urological tumor, cranial nerve tumor, head and neck tumor, retinoblastoma, mediastinal tumor, skin cancer, bone Tumor and soft tissue tumor group force The therapeutic and Z or preventive agent according to (24), which is a selected tumor.
  • Solid tumor is lung cancer, breast cancer, thymoma, mesothelioma, colon cancer, stomach cancer, esophageal cancer, liver cancer, spleen cancer, bile duct cancer, gallbladder cancer, ovarian cancer, germ cell tumor, choriocarcinoma, vulvar cancer, Uterine cancer, vaginal cancer, uterine sarcoma, prostate cancer, penile cancer, testicular cancer, bladder cancer, renal cancer, renal pelvic and ureteral cancer, brain tumor, pituitary adenoma, glioma, auditory schwannoma, neuroblastoma, oral cancer,
  • the treatment described in (24) which is a tumor selected from the group consisting of pharyngeal cancer, laryngeal cancer, nasal sinus cancer, thyroid cancer, retinoblastoma, mediastinal tumor, skin cancer, bone tumor and soft tissue tumor Z or preventive agent.
  • a compound represented by the formula (1) or a salt thereof is selected from the group strength of sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, potassium hydroxide and sodium hydroxide.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is the same lower alkyl as R 3
  • thiadiazoline derivative represented by the general formula (IA) described in (1) (27) or a salt thereof is optically resolved by high-performance liquid chromatography.
  • a process comprising treating in a solvent selected from the group consisting of methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, methanol, ethanol and dioxane in the presence of hydrogen chloride.
  • R 7 is as defined above) and has the general formula (IC) or (IIC)
  • a production method comprising using a thiadiazoline derivative represented by the general formula (IB) or ( ⁇ ) or a salt thereof according to (28) or (29).
  • a method for treating and Z or preventing solid tumors comprising administering an effective amount of the thiadiazoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (9).
  • Solid tumor is breast tumor, digestive organ tumor, female genital tumor, male genital tumor, urological tumor, cranial nerve tumor, head and neck tumor, retinoblastoma, mediastinal tumor, skin cancer, bone
  • the group force is a tumor and a soft tissue tumor force.
  • Solid tumors are lung cancer, breast cancer, thymoma, mesothelioma, stomach cancer, esophageal cancer, liver cancer, spleen cancer, bile duct cancer, gallbladder cancer, ovarian cancer, germ cell tumor, choriocarcinoma, vulvar cancer, uterine cancer, Vaginal cancer, uterine sarcoma, prostate cancer, penile cancer, testicular tumor, bladder cancer, renal cancer, renal pelvic and ureteral cancer, brain tumor, pituitary adenoma, glioma, acoustic schwannoma, neuroblastoma, oral cancer, pharyngeal cancer, (31) The method according to (31), wherein the laryngeal cancer, nasal sinus cancer, thyroid cancer, retinoblastoma, mediastinal tumor, skin cancer, bone tumor, and tumor that also has a soft tissue tumor force is selected.
  • a method for inhibiting M-phase kinesin easy five (Eg5) comprising administering an effective amount of the thiadiazoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (12) to (21).
  • Solid tumor is breast tumor, digestive organ tumor, female genital tumor, male genital tumor, urological tumor, cranial nerve tumor, head and neck tumor, retinoblastoma, mediastinal tumor, skin cancer, bone
  • Solid tumor is lung cancer, breast cancer, thymoma, mesothelioma, colon cancer, stomach cancer, esophageal cancer, liver cancer, spleen cancer, bile duct cancer, gallbladder cancer, ovarian cancer, germ cell tumor, choriocarcinoma, vulvar cancer, Uterine cancer, vaginal cancer, uterine sarcoma, prostate cancer, penile cancer, testicular cancer, bladder cancer, renal cancer, renal pelvic and ureteral cancer, brain tumor, pituitary adenoma, glioma, auditory schwannoma, neuroblastoma, oral cancer, (35) The method according to (35), which is a tumor selected from the group consisting of pharyngeal cancer, laryngeal cancer, nasal sinus cancer, thyroid cancer, retinoblastoma, mediastinal tumor, skin cancer, bone tumor, and soft tissue tumor.
  • Solid tumor is breast tumor, digestive organ tumor, female genital tumor, male genital tumor, urological tumor, cranial nerve tumor, head and neck tumor, retinoblastoma, mediastinal tumor, skin cancer, bone
  • the tumor and soft tissue tumor force is a group force.
  • Solid tumor is lung cancer, breast cancer, thymoma, mesothelioma, gastric cancer, esophageal cancer, liver cancer, spleen cancer, bile duct cancer, gallbladder cancer, ovarian cancer, germ cell tumor, choriocarcinoma, vulvar cancer, uterine cancer, Vaginal cancer, uterine sarcoma, prostate cancer, penile cancer, testicular tumor, bladder cancer, renal cancer, renal pelvic and ureteral cancer, brain tumor, pituitary adenoma, glioma, acoustic schwannoma, neuroblastoma, oral cancer, pharyngeal cancer,
  • Solid tumor is breast tumor, digestive organ tumor, female genital tumor, male genital tumor
  • the tumor is a urinary tumor, a cranial nerve tumor, a head and neck tumor, a retinoblastoma, a mediastinal tumor, a skin cancer, a bone tumor, and a soft tissue tumor.
  • Solid tumor is lung cancer, breast cancer, thymoma, mesothelioma, colon cancer, stomach cancer, esophageal cancer, liver cancer, spleen cancer, bile duct cancer, gallbladder cancer, ovarian cancer, germ cell tumor, choriocarcinoma, vulvar cancer, Uterine cancer, vaginal cancer, uterine sarcoma, prostate cancer, penile cancer, testicular cancer, bladder cancer, renal cancer, renal pelvic and ureteral cancer, brain tumor, pituitary adenoma, glioma, auditory schwannoma, neuroblastoma, oral cancer,
  • Use according to (42) which is a tumor selected from the group consisting of pharyngeal cancer, laryngeal cancer, nasal sinus cancer, thyroid cancer, retinoblastoma, mediastinal tumor, skin cancer, bone tumor and soft tissue tumor.
  • a solid tumor containing a thiadiazoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient for example, breast cancer such as lung cancer, breast cancer, thymoma, mesothelioma, gastric cancer, esophageal cancer
  • Gastrointestinal tumors such as liver cancer, spleen cancer, bile duct cancer, gallbladder cancer, ovarian cancer, germ cell tumor, choriocarcinoma, vulvar cancer, uterine cancer, vagina cancer, uterine sarcoma, etc.
  • Cancers of male genitals such as cancer, penile cancer, testicular cancer, urological tumors such as bladder cancer, renal cancer, renal pelvic and ureteral cancer, brain tumors, pituitary adenomas, brains such as glioma, acoustic schwannoma, neuroblastoma
  • urological tumors such as bladder cancer, renal cancer, renal pelvic and ureteral cancer
  • brain tumors pituitary adenomas
  • brains such as glioma, acoustic schwannoma
  • neuroblastoma Treatment of nerve tumors, oral cancer, pharyngeal cancer, laryngeal cancer, nasal sinus cancer, thyroid cancer, head and neck tumors, retinoblastoma, mediastinal tumor, skin cancer, bone tumor, soft tissue tumor, etc.
  • Z or Preventive agents e.g.
  • lung tumors such as lung cancer, breast cancer, thymoma, mesothelioma, large tumors, large Women with digestive organ tumors such as intestinal cancer, stomach cancer, esophageal cancer, liver cancer, spleen cancer, bile duct cancer, gallbladder cancer, ovarian cancer, germ cell tumor, choriocarcinoma, vulvar cancer, uterine cancer, vaginal cancer, uterine sarcoma, etc.
  • intestinal cancer such as intestinal cancer, stomach cancer, esophageal cancer, liver cancer, spleen cancer, bile duct cancer, gallbladder cancer, ovarian cancer, germ cell tumor, choriocarcinoma, vulvar cancer, uterine cancer, vaginal cancer, uterine sarcoma, etc.
  • Genital tumors male genital tumors such as prostate cancer, penile cancer, testicular cancer, urological tumors such as bladder cancer, renal cancer, renal pelvic and ureteral cancer, brain tumor, pituitary adenoma, glioma, acoustic schwannoma Tumors of the brain and neck, such as neuroblastoma, oral cancer, pharyngeal cancer, laryngeal cancer, nasal sinus cancer, thyroid cancer, etc.
  • Examples of the lower alkyl moiety in are linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, and more specifically methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl.
  • the lower alkenyl includes, for example, linear or branched C2 to L0 alkenyl, and more specifically, bur, aryl, 1-probe, butyl, pentale, Examples include hexyl, heptul, octenyl, nonel, and desal.
  • Aaryl includes, for example, aryl having 6 to 14 carbon atoms, and more specifically phenyl, naphthyl and the like.
  • alkylene examples include linear or branched alkylene having 1 to 10 carbon atoms, and more specifically, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, otatamethylene. , Nonamethylene, decamethylene, propylene, ethylethylene, methylmethylene, dimethylmethylene and the like.
  • the nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group for example, a 5-membered or 6-membered monocyclic aliphatic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom, or a bicyclic ring condensed with a 3- to 8-membered ring Or a condensed aliphatic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom, and more specifically, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidino, piperidinyl, perhydroazepinel, perhydroazosilane- Imidazolidyl, pyrazolidyl, piperazil, monoreforino, monoreforinol, thiomorpholino, thiomonoreforinole, homopiperazinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, dihydroindolinyl, dihydroisoindolinyl, etc
  • Halogen means each atom of fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • alkylene moiety in the amino-substituted lower alkylthio, the lower alkylamino-substituted lower alkylthio, and the di-lower alkylamino-substituted lower alkylthio has the same meaning as the above (iv) ananolylene.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom.
  • R 2 is preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec butyl, tert butyl and the like, more preferably methyl, tert butyl and the like.
  • the alkylene formed by combining R 1 and R 2 together is preferably trimethylene, tetramethylene, pentamethylene and the like.
  • R 3 is preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec butyl, tert butyl and the like, more preferably methyl, ethyl, isopropyl, tert butyl and the like.
  • R 4 is preferably NHSO R 6B [wherein R 6B is methyl, ethyl, propyl, vinyl,
  • Aminomethyl 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, 1-aminopropyl, 2-aminopropyl, 3-aminopropyl, methylaminomethyl, 1- (methylamino) ethyl, 2- (methylamino) ethyl, 1- (methylamino) propyl, 2 -(Methylamino) propyl, 3 (methylamino) propyl, dimethylaminomethyl, 1 (dimethylamino) ethyl, 2- (dimethylamino) ethyl, 1 (dimethylamino) propyl, 2- (dimethylamino) propyl, 3 (dimethylamino) propyl, Ethylaminomethyl, 1- (ethylamino) ethyl, 2- (ethylamino) ethyl, 1- (ethylamino) propyl, 2- (ethylamino) propy
  • NHCOR 8B (wherein R 8B is as defined above), CONHR 9B (wherein R 9B is as defined above), etc., more preferably NHSO R 6B (wherein R is 6B is the same as above
  • NHCOR 8BB (wherein R 8BB represents methoxy, ethoxy, n-butoxy, sec-butoxy, ter t-butoxy, etc.), CONHR 9B (wherein R 9B is as defined above), etc. Even more preferably, NHSO R 6B (wherein R 6B is as defined above), NHCOR 8BB (formula
  • R 8BB is as defined above.
  • R 5 is preferably a file.
  • n is preferably 1 or 2.
  • the compound (I) or ( ⁇ ) is more preferably a compound in which the above-mentioned preferred substituents are combined.
  • R 1 is a hydrogen atom and R 2 is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl or the like, or R 1 and R 2 together are trimethylene , Tetramethylene, pentamethylene, etc.
  • R 3 is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, etc.
  • R 4 is NHSO R 6B (where R 6B is As defined above), NHR 7B (wherein R 7
  • N is 1 or 2 is preferred.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is methyl, tert-butyl, etc. or R 1 and R 2 together Represents trimethylene, tetramethylene, etc.
  • R 3 is methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, etc.
  • R 4 is NHSO R 6B (wherein R 6B is as defined above)
  • NHCOR 8B (wherein R 8B is as defined above), CONHR 9B (wherein R 9B is as defined above), R 5 is phenyl, and n is 1 or 2 R 1 is a hydrogen atom, R 2 force is a force such as tert-butyl, or R 1 and R 2 together represent trimethylene, tetramethylene, etc., and R 3 is methyl.
  • R 4 is NHSO R 6B (wherein R 6B is as defined above), NHCOR 8BB (wherein R aBB is as defined above), CONHR yB (wherein R yB is as defined above), R 5 is a file , and n is 1 or 2.
  • R 1 is a hydrogen atom, a force is R 2, etc.
  • R 5 is phenyl and n is 1 or 2.
  • the asymmetric center to which R 5 is bonded is the R configuration
  • n is 2 or 3
  • the S configuration is preferred that the compounds (I) and ( ⁇ ) are preferably compounds having a configuration represented by the following formula (Z).
  • the pharmacologically acceptable salts of compound (I) include, for example, pharmaceutically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts, and the like. To do.
  • examples of the pharmacologically acceptable acid addition salt of compound (I) include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, and phosphate, acetate, maleate, fumarate, kenate, and the like.
  • Examples of pharmaceutically acceptable metal salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, aluminum salt,
  • Examples of the pharmacologically acceptable ammonium salt include zinc salts and the like, and examples thereof include salts such as ammonium and tetramethylammonium, which are pharmaceutically acceptable organic amines.
  • Examples of the addition salt include addition salts such as morpholine and piperidine, and examples of the pharmacologically acceptable amino acid addition salt include lysine, glycine, and phosphate. Examples thereof include addition salts such as eralanine, aspartic acid, and glutamic acid.
  • Examples of the salt of compound (I) include trifluoroacetate and trifluoromethanesulfonate in addition to the pharmacologically acceptable salts shown above.
  • Compound (I) is WO2003 / 051854, WO2004 / 092147, WO2004 / 11102
  • Compound ( ⁇ ) is compound (I) in which R 4 is R 4A and a racemate (la) obtained by the method described in WO2003Z051854, WO 2004 Z092147, WO2004Z111024 or the like is separated from, for example, an optical isomer separation column [for example, CHIRALPAK It is possible to produce the product by subjecting each stereoisomer to harm by preparative high performance liquid chromatography using AD (manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.).
  • AD manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.
  • Compound ( ⁇ ) can also be produced according to the following steps.
  • R 1Q is an optically active substituent having one asymmetric center, for example, optically active C alkyl, optically active
  • C alkyl part of C alkyl and C alkoxy is, for example,
  • Methyl pionyl, chloride)-(+)-2-phenylpropionyl, etc.] are reacted according to the method described in, for example, Shinkengaku Kagaku Koza, No. 14, p. 1142 (1978), Maruzen Co., Ltd.
  • To obtain the compound (B; diastereomeric mixture) step 1).
  • the diastereomers are separated by means of silica gel column chromatography, recrystallization or the like to obtain the compound (C; one diastereomer) (Step 2).
  • the obtained compound (C) is treated with a reducing agent such as sodium borohydride according to the method described in, for example, WO2003Z051854 and converted to the compound (D) (step 3).
  • the compound ( ⁇ ) can be produced by carrying out an acylation etc. according to the method described in WO2003Z051854 or the like (step 4).
  • n 1 and is NHSO R 6 (wherein R 6 is as defined above) or
  • Compound (Ila) which is NHR 7A (wherein R 7A has the same meaning as described above) can be produced by the following steps.
  • R 1 ⁇ 2 is NHSO R 6 (wherein R 6 is as defined above) or NHR 7A (wherein R 7A is
  • R 3 and R 5 are as defined above
  • a compound (Ic; one enantiomer) is obtained by subjecting it to preparative high performance liquid chromatography using (1). Next, the obtained compound (Ic) is treated with an acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid according to the method described in, for example, WO2004Z111024 to convert it into a compound (Id) (step 2), then the compound.
  • Compound (Ila) can be produced by subjecting compound (Id) to sulfonation or alkylation according to the method described in, for example, WO2004Z111024 (Step 3).
  • compound (IA) wherein R 1 is a hydrogen atom, R 2 is the same lower alkyl as R 3 and R 4 is tert-butoxycarbonylamino is produced according to the following steps: I will do it.
  • Compound (XI) can be produced by reacting compound (X) with di-tert-butyl dicarbonate in the presence of a base in a suitable solvent.
  • compound (X) is dissolved in a suitable solvent, di-tert-butyl dicarbonate and then a base are added, preferably at a temperature between 0 ° C. and 80 ° C.
  • Compound (XI) can be produced by reacting at a temperature between 0 ° C. and 40 ° C. for 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 4 hours.
  • Di-tert-butyl dicarbonate is preferably used in an amount of 1 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, and still more preferably 1 to 1.2 equivalents relative to compound (X).
  • the solvent examples include hydrophilic solvents such as methanol, ethanol, acetonitrile, dioxane, N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), N-methylpyrrolidone (NMP), pyridine, Dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, jetyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,2-dimethoxyethane (DME ) And the like, water and the like, and these may be used alone or in combination.
  • hydrophilic solvents such as methanol, ethanol, acetonitrile, dioxane, N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), N-methylpyrrolidone (
  • Preferable examples include non-hydrophilic organic solvents or mixed solvents of non-hydrophilic organic solvents and water, and more preferable organic solvents such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, or the like.
  • a mixed solvent of an organic solvent and water is preferably used, and more preferably, ethyl acetate and water (2: 1 to 1: 2, preferably 4: 3 to 3: 4, more preferably 5: 4 -1: 1, more preferably 1: 1).
  • the total amount of the solvent used is, for example, such an amount that the compound (X) has a concentration of 10 to 600 gZL, preferably 20 to 200 gZL, more preferably 30 to 80 gZL.
  • Examples of the base include sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, triethylamine, diisopropyl.
  • Ethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (DBU), and the like preferably sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, carbonate Cali Sodium, potassium hydroxide, sodium hydroxide and the like, more preferably sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate and the like.
  • the base is preferably used in a large excess amount, more preferably 1 to 30 equivalents, still more preferably 1 to 5 equivalents, and even more preferably 1 to 1.2 equivalents, relative to compound (X).
  • the base is dissolved in an appropriate amount of water, for example, the compound (X) and di-tert-butyl dicarbonate are dissolved in an aqueous solution having a concentration of 1 to 6 molZL, preferably 1.5 to 2.5 molZL.
  • the solution is slowly added with vigorous stirring, preferably at a temperature between 0 ° C and 40 ° C, more preferably between 0 ° C and 10 ° C.
  • Compound (X) can be obtained as a commercial product or as described in, for example, Journal of Med. Chem., 25 ⁇ , p. 1045 (1982); Synthesis, 28 ⁇ , p. 615 (1990) and the like.
  • Compound (XII) can be produced by reacting compound (XI) obtained in Step 1 with thiosemicarbazide in a suitable solvent.
  • the compound (XII) is obtained by dissolving the compound (XI) obtained in the above step 1 in an appropriate solvent, preferably ⁇ 10 ° C. and 60 ° C., more preferably 0 °
  • an appropriate solvent preferably ⁇ 10 ° C. and 60 ° C., more preferably 0 °
  • a solution of thiosemicarbazide in hydrochloric acid is added dropwise at a temperature between C and 20 ° C., preferably at room temperature for 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 4 hours, and then ice-cooled for 30 minutes to
  • the mixture can be produced by stirring for 24 hours, preferably 30 minutes to 4 hours, collecting the precipitated solid, washing the resulting solid, and drying.
  • Solvents include, for example, hydrophilic solvents such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, sec-butanol, tert-butanol, acetonitrile, dioxane, DMF, DMA, NMP, pyridine, dichloromethane, black mouth form, Examples include 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, jetyl ether, non-hydrophilic solvents such as THF and DME, and water. These may be used alone or in combination.
  • hydrophilic solvents such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, sec-butanol, tert-butanol, acetonitrile, dioxane, DMF, DMA, NMP, pyridine, dichloromethane, black mouth form
  • Examples include 1,2-dichloroethane, toluene,
  • a hydrophilic solvent or a mixed solvent of a hydrophilic solvent and water is mentioned, more preferably methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, sec-butanol, tert-butanol, etc., or these and water.
  • examples thereof include a mixed solvent, more preferably methanol or ethanol, or a mixed solvent of these with water.
  • Mixed dissolution with water Even though the medium is particularly preferred, methanol or a mixed solvent of ethanol and water (for example, 9: 1 to 1: 9, preferably 8: 2 to 5: 5, more preferably 7: 3 to 6: 4 (methanol or ethanol : Water)) is more preferable.
  • the amount of the solvent used is, for example, such an amount that the compound (XI) has a concentration of 50 to 600 gZL, preferably 80 to 300 gZL, more preferably 100 to 200 g / L.
  • Thiosemicarbazide is preferably used in an amount of 1 to 5 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, and even more preferably 1.1 to 2.2 equivalents.
  • thiosemicarbazide is used as an acidic aqueous solution of hydrochloric acid, for example 0.5 to 12 molZL, preferably 0.5 to 6 molZL, more preferably 2 to 3 molZL of thiosemicarbazide in hydrochloric acid such as lOOg to: LkgZL, Preferably, it is used by dissolving in a concentration of 150 to 300 gZL, more preferably 190 to 230 gZL.
  • the product (compound (XII)) is precipitated as a solid in the reaction mixture, and the precipitated solid can be obtained by a technique such as filtration.
  • the solvent used in the reaction water or a mixed solvent thereof is used, and these washing solvents are preferably used after cooling. It is preferable to wash with ice-cooled water or a mixed solvent of ice-cooled water and methanol (1: 2 to 2: 1, preferably 1: 1).
  • the obtained solid is dried, for example, under reduced pressure, preferably at a temperature between 10 ° C and 60 ° C for 30 minutes to 72 hours.
  • Compound (IA) is compound ( ⁇ ) in the presence of a base in a solvent, R 3 COX (wherein R 3 and X are as defined above) or (R 3 CO) 0 (wherein R 3 Is the same as above) It can be manufactured from Kotoko.
  • compound (IA) for compound (IA), compound (XII) is added to a suitable solvent, and R 3 COX (wherein R 3 and X are as defined above) or (R 3 CO) 0 (where R 3
  • Isolation of compound (IA) is preferably carried out by adding hydrochloric acid to the reaction mixture and removing the aqueous phase as necessary, then adding water dropwise, collecting the precipitated solid, washing the resulting solid and drying. This can be done from the beginning.
  • Examples of the solvent include hydrophilic solvents such as methanol, ethanol, acetone, methyl ethyl ketone, aceto-trinole, propio-trinole, dioxane, DMF, DMA, NMP, pyridine, dichloromethane, black mouth form, 1 , 2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, diethyl ether, THF, DME and other non-hydrophilic solvents, water, and the like. These may be used alone or in combination.
  • hydrophilic solvents such as methanol, ethanol, acetone, methyl ethyl ketone, aceto-trinole, propio-trinole, dioxane, DMF, DMA, NMP, pyridine, dichloromethane, black mouth form, 1 , 2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, diethyl
  • hydrophilic solvents more preferred are acetonitrile, propionitol, acetone, methyl ethyl ketone, pyridine and the like, and more preferred are acetonitrile.
  • the amount of the solvent used is, for example, such an amount that the concentration of the compound (XII) is S30 to 600 gZL, preferably 50 to 300 gZL, more preferably 80 to 120 g ZL.
  • Examples of the base include potassium acetate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, DBU etc. are mentioned, Preferably pyridine etc. are mentioned.
  • the base is preferably used in an amount of 2 to 12 equivalents, more preferably 2.5 to 5 equivalents, relative to compound (XII).
  • R 3 COX examples include R 3 COCl, R 3 COBr, etc., and preferably 2 to 10 equivalents, more preferably 2.5 to 3.5 equivalents, relative to compound (XII). . (R 3 CO) O is
  • the compound (:) is preferably used in an amount of 2 to: LO equivalent, more preferably 2.5 to 3.5 equivalent. These are preferably added dropwise to the mixture of compound (ii), base and solvent with stirring under ice cooling. For example, a method such as filtration can be used to obtain the precipitated solid. For washing the obtained solid, for example, water, a solvent used in the reaction, or a mixed solvent thereof can be used, and these are preferably used after cooling. It is preferable to wash with a mixed solvent (30: 1 to 1: 1, preferably 15: 1 to 5: 1) of the solvent used for the cooled reaction, followed by washing with cold water.
  • the resulting solid is dried, for example, under reduced pressure, preferably at a temperature between 10 ° C and 70 ° C for 1 to 72 hours.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is the same lower alkyl as R 3
  • R 4 force Stert-butoxycarbolamino is a compound ( ⁇ ) produced by the production method 5 etc.
  • the compound (IA) obtained can be used, for example, according to the method described in Production Method 2.
  • compounds (I) and ( ⁇ ) in which R 1 is a hydrogen atom, R 2 is the same lower alkyl as R 3 and R 4 is an amino group are as follows: It can be manufactured according to the process.
  • Compound (IB) or ( ⁇ ) is produced by treating compound (IA) or ( ⁇ ) obtained by production method 1, 2, 3, 5, 6, etc. with an appropriate acid. Can do.
  • the hydrochloride of the compound (IB) or ( ⁇ ) can be obtained from the compound (IA) or ( ⁇ ) obtained by the production method 1, 2, 3, 5, 6, etc., if necessary. It can be produced by dissolving in a suitable solvent and treating with a solution containing, for example, sodium chloride and hydrogen. The treatment is preferably carried out at a temperature between 0 ° C and 60 ° C, more preferably between 5 ° C and 40 ° C for 5 minutes to 72 hours, preferably 1 to 12 hours, optionally under ice cooling. It is carried out by stirring for another 10 minutes to 4 hours. Isolation of the hydrochloride salt of the compound (IB) or (IV) is preferably performed, for example, by solid solution precipitated in the mixture, and if necessary, washing and drying.
  • hydrogen chloride is, for example, 1 to 12 molZL, preferably 1 to 8 molZL, more preferably. Is a solution dissolved at a concentration of 2 to 6 molZL.
  • a solvent such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, more preferably ethyl acetate has a hydrogen chloride salt of, for example, 1 to 12 molZL, preferably 1 to 8 molZL, more preferably 2 to 6 molZL. Examples thereof include 4 mol ZL salt-hydrogen-ethyl acetate.
  • Examples of the solvent that dissolves the compound (IA) or (IV) include the same solvents as those in the above-mentioned solution containing hydrogen chloride, and specific examples include ethyl acetate.
  • a technique for obtaining the solid for example, a technique such as filtration can be used.
  • the obtained solid is preferably washed with the same solvent as the above-mentioned solution containing the hydrogen chloride and hydrogen, specifically, preferably with cold ethyl acetate.
  • the obtained solid is dried, for example, under reduced pressure, preferably at 10 ° C and 120 ° C, more preferably at a temperature between 20 ° C and 100 ° C, and even more preferably at a temperature between 30 ° C and 80 ° C for 1 to 72 hours, Preferably it is performed for 1 to 24 hours.
  • R 4 is NHSO R 6 (wherein R 6 is as defined above), NHR 7e (wherein,
  • R 7C is hydroxy, lower alkoxy, amino-containing lower alkylamino and R 7 within the definition of R 7 And di-lower alkylamino groups may also have 1 to 2 substituents selected, V represents lower alkyl) or NHCOR 8 (wherein R 8 is as defined above)
  • the compound (ICa), (ICb) or (ICc) can also be produced according to the following steps.
  • Compound (ICa) is compound (IB) obtained by the production method 1, 2, 4, 7, etc. in an appropriate solvent in an amount of 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents.
  • R 6 SO X (where R 6 and X are the same as above)
  • Examples of the base include sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, potassium tret butoxide, triethylamine, diisopropyl propylamine, N-methylmorpholine, pyridine, DBU and the like. .
  • Compound (ICb) is compound (IB) obtained by production method 1, 2, 4, 7, etc., in an appropriate solvent, 1 to 20 equivalents of R 7e X (wherein R 7e and X are And is allowed to react at a temperature between 20 ° C. and 150 ° C. for 5 minutes to 72 hours, if necessary, in the presence of 0.5 to 20 equivalents of a base.
  • Examples of the solvent include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, jetyl ether, THF, DME, dioxane, DMF, DMA, NMP, pyridine and the like can be mentioned, and these can be used alone or in combination.
  • Examples of the base include sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, potassium tret butoxide, triethylamine, diisopropyl propylamine, N-methylmorpholine, pyridine, DBU and the like. .
  • compound (ICb) is obtained by subjecting compound (IB) obtained by production method 1, 2, 4, 7 or the like in an appropriate solvent, preferably 1 to 20 equivalents, more preferably 1 to 5 Ketones or aldehydes corresponding to an equivalent amount of R rc (eg, formaldehyde when R rc is methyl, acetoaldehyde when ethyl, acetone when isopropyl, etc.), preferably 1 to 20 equivalents, more preferably Is reacted in the presence of 1 to 5 equivalents of a reducing agent, and preferably 1 to 20 equivalents, more preferably 1 to 5 equivalents of acid at a temperature between 20 ° C and 150 ° C for 5 minutes to 72 hours.
  • R rc eg, formaldehyde when R rc is methyl, acetoaldehyde when ethyl, acetone when isopropyl, etc.
  • R rc eg, formaldehyde when R rc
  • Examples of the reducing agent include sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride and the like.
  • Examples of the acid include hydrochloric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid and the like.
  • solvent examples include methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, jetyl ether, THF, DME, dioxane, DMF, DMA, NMP, water, and the like. These are used alone or in combination.
  • Compound (ICc) is obtained by reacting Compound (IB) obtained by Production Method 1, 2, 4, 7 or the like with 1 to 20 equivalents of R 8 COX (where R 8 and X are as defined above) or (R 8 CO) 0 (wherein R 8 is as defined above), and if necessary, 0.5 to 20 equivalents
  • It can be prepared by reacting at a temperature between 20 ° C and 150 ° C for 5 minutes to 72 hours in the presence of a base.
  • Examples of the solvent include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, jetyl ether, THF, DME, dioxane, DMF, DMA, NMP, pyridine, and the like. Or mixed.
  • Examples of the base include sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, potassium tret butoxide, triethylamine, diisoprote.
  • Examples include pilamine tyramine, N-methylmorpholine, pyridine, and DBU.
  • the compound (ICa) having the same configuration as the compound ( ⁇ ⁇ ⁇ ) can be obtained by performing the same operation as above by using the compound ( ⁇ ) obtained by the production methods 2 and 7 instead of the compound (IB).
  • ⁇ (ICb) can be produced.
  • R 4 is NHSO CH CH R 4B (wherein R 4B is a lower alkyl group defined by R 6)
  • Compound (IDa) is obtained by reacting Compound (IB) obtained by Production Method 1, 2, 4, 7 or the like in the absence of a solvent or in a suitable solvent, preferably in the presence of 1 to 20 equivalents of a base. 20 equivalents, preferably 1-5 equivalents of C1CH CHSOC1, 20 ° C and 150 ° C, preferably -10 ° C-30 ° C
  • compound (IB) can be produced by reacting at a temperature of between 5 minutes and 72 hours, preferably between 5 minutes and 5 hours.
  • compound (IB) can also be used as an acid addition salt such as hydrochloride, in which case the base is preferably used in an amount of 2 equivalents or more.
  • Solvents include, for example, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, jetyl ether, THF, DME, dioxane, DMF DMA, NMP, N, N, monodimethylimidazolidinone (DMI), pyridine, etc., which can be used alone or in combination. Ethyl acetate, acetonitrile, etc. are particularly preferred.
  • Examples of the base include sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, potassium tert butoxide, triethylamine, diisopropylpropylamine, N-methylmorpholine, pyridine, N-methylbiperidine, N, N ,-Dimethylbiperazine, DBU, etc.
  • Compound (ID) is a compound (IDa) obtained in Step 1 above, in the absence of a solvent or in a suitable solvent, optionally in the presence of 1 to 10 equivalents of a base, 1 equivalent to a large excess, preferably 5 ⁇ 100 equivalents, more preferably 10-20 equivalents of R 4 4D NH (wherein R 4e and R 4D are the same or different and are substituted with a hydrogen atom, hydroxy or a lower alkyl substituent defined by R 6).
  • R 4E SH wherein R 4E is a lower alkyl substituent as defined for R 6 in the lower alkyl substituent, lower alkylthio, lower alkyl).
  • Amino-substituted lower alkylthio and di-lower alkylamino-substituted lower alkylthio amino-substituted lower alkyl, lower alkylamino-substituted lower alkyl and di-lower alkyl Represent the Ruamino substituted lower alkyl), 10 ° C and 0.99 ° C, preferably at a temperature between 10 ° C and 40 ° C, it can be prepared by reacting 5 minutes to 72 hours.
  • Solvents include, for example, methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, dichloromethane, chlorophenol, 1,2-dichloroethane, toluene, ethynole acetate, acetonitrile, jetyl ether, THF, DME, dioxane, DMF, Examples thereof include DMA, NMP, pyridine, water and the like, and these are used alone or in combination. Methanol, ethanol, etc., or a mixed solvent of these with water is preferred.
  • Examples of the base include sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, potassium tert butoxide, triethylamine, diisopropyl tyramine, N-methylmorpholine, pyridine, DBU and the like. .
  • a salt of compound (I) or ( ⁇ ) when compound (I) or ( ⁇ ) is obtained, when compound (I) or ( ⁇ ) is obtained in the form of a salt, it can be purified as it is, or when it is obtained in a free form.
  • Compound (I) or ( ⁇ ) may be dissolved or suspended in an appropriate solvent, and a salt may be formed by adding an acid or base to isolate and purify.
  • compounds (I) and ( ⁇ ) and their pharmacologically acceptable salts may exist in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts are also present in the present invention. It can be used for the treatment and Z or prevention of solid tumors, and is included in the thiadiazoline derivative of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Test Example 1 Cell growth inhibition test for lung cancer cells, ovarian cancer cells and colon cancer cells
  • Human lung cancer A549 cells (ATCC number: CCL 185), human ovarian cancer SK OV-3 cells (ATCC number: ATCC number: HTB-77) and human colon cancer HCT 116 cells (ATC C #: CCL-247) were used.
  • A549 cells were cultured using 10% urinary fetal serum (Invitrogen, Cat # 10099-141), 100 units / mL penicillin (Invitrogen, Cat # 15140-122) and 100 ⁇ g ZmL streptomycin (Invitrogen).
  • Nutrient Mixture F-12K medium (Invitrogen, catalog number 21127-022) containing the catalog number 15140-122).
  • SK—OV—3 cells and HCT 116 cells were cultured using 10% ushi fetal serum (Invitrogen, Cat. No. 10099-141), 100 units / mL penicillin (Invitrogen, Cat. 5140-122) and 100 ⁇ g / mL streptomycin (Invitrogen, catalog number 15140-122) were used in McCoy's 5A medium (Invitrogen, catalog number 166 00-082). The cells were cultured at 37 ° C under 5% carbon dioxide.
  • A549 cells 1000 cells Z-well
  • SK-OV- 3 cells 2000 cells Z-well
  • HCT 116 cells 1000 cells Z-well
  • XTT X-labeled mixture of Cell Proliferation Kit II
  • the absorbance at 490 nm was measured with a plate reader (Molecular Devices, Spect raMax 340PC 384 ).
  • the growth rate of cells treated with the test compound was calculated with the growth rate of control well cells treated with a solvent (dimethylsulfoxide (DMSO)) at 72 hours as 100%.
  • a 50% growth inhibitory concentration GI value was calculated from a plot of the concentration of the test compound and the cell growth rate at that time.
  • Compounds a, b, d, e, h, i, j, 1, m, n and o have a GI value of 0.1 ⁇ molZL or less against human colon cancer cell line HCT 116. Indicated.
  • Compound 1, 2, a, b, d, e, h, i, j, 1, m, n and o have a GI value of 0.1 ⁇ molZL or less against human colon cancer cell line HCT 116. Indicated.
  • I, j, 1, m, n, and o showed growth inhibitory activity with a GI value of 10 molZL or less against human lung cancer cell line A549 and human ovarian cancer cell line SK-OV-3. From these results,
  • Compounds (I) and ( ⁇ ) are effective against human lung cancer cells, human ovarian cancer cells and human colon cancer cells.
  • It has cell growth inhibitory activity, that is, it is considered useful as a therapeutic and Z or prophylactic agent for lung cancer, ovarian cancer, and colon cancer.
  • Test Example 2 Cell growth inhibition test for spleen cancer cells, cervical cancer cells and breast cancer cells
  • human spleen cancer cell line MIA PaCa-2 ATCC number: CRL-14-20
  • HeLa human cervical cancer cell line
  • T 47D human breast cancer cell line
  • compounds against spleen cancer cells, cervical cancer cells and breast cancer cells (I ) And (ii) can measure the cell growth inhibitory action. That is, it can be confirmed that the compounds (I) and ( ⁇ ) are useful as a therapeutic and Z or prophylactic agent for spleen cancer, uterine cancer and breast cancer. Based on the above, it is considered that compounds (I) and ( ⁇ ) are useful as tumors, digestive organs, female genitals and other tumors, ie, solid tumors, and as an epilepsy or preventive agent.
  • Test Example 3 Cell growth inhibition test for spleen cancer cells, cervical cancer cells, breast cancer cells, prostate cancer cells, skin cancer cells, head and neck cancer cells, kidney cancer cells and liver cancer cells
  • Human spleen cancer MIA PaCa-2 cells (JCRB number: 0070), human child cervical cancer HeLa cells (ATCC number: CCL 2), human breast cancer MDA-MB-468 cells (ATC C number: HTB) — 132), human prostate cancer DU 145 cells (ATCC number: HTB—81), human skin cancer SK—MEL—28 cells (ATCC number: HTB—72), human head and neck cancer KB cells (JC RB number: 9027)
  • Each cell was cultured under the conditions of 37 ° C and 5% carbon dioxide gas using the following medium (only human breast cancer MDA-MB-468 cells were cultured under the condition of 37 ° C).
  • each cell was seeded on each well of a 96-well plate (NUNK, catalog number 167008) (500 to 4000 cells each), and the growth rate of cells treated with the test compound was calculated. did. Absorbance was measured 1.5 to 3 hours after addition of the XTT labeling mixture. A 50% growth inhibitory concentration GI value was calculated from a plot of the concentration of the test compound and the cell growth rate at that time.
  • the growth inhibition activity was 10 ⁇ molZL or less at 50 values.
  • Compounds 1, 2, a, b, d, e, h, i, 1, m, n, and o are 10 ⁇ mol / GI in human breast cancer MDA-MB-468 cells.
  • Compounds 1, 2, a, b, d, e, h, i, 1, m, n, and o are growth inhibitory activities of human prostate cancer DU 145 cells with a GI value of 10 molZL or less.
  • Compounds 1, 2, a, b, d, e, h, i ⁇ 1, m, n, and o are GI values for cervical and cervical cancer KB Ito
  • Compounds 1, 2, a, b, d, e, h, i, 1, m, n, and o are growth inhibitors of human kidney cancer 786-O cells with a GI value of 10 mol / L or less.
  • compounds (I) and (ii) were found to be human spleen cancer cells, human cervical cancer cells, human breast cancer cells, human prostate cancer cells, human skin cancer cells, human head and neck cancer cells, human kidneys. It was thought to have cell growth inhibitory activity against cancer cells and human hepatoma cells. That is, compounds (I) and (IV) are considered to be useful as therapeutic and Z or preventive agents for spleen cancer, cervical cancer, breast cancer, prostate cancer, skin cancer, head and neck cancer, renal cancer and liver cancer.
  • compounds (I) and (II) are useful as therapeutic and Z or preventive agents for tumors such as breast, digestive organs, female genitals, male genitals, urinary organs, head and neck, and skin, that is, solid tumors. It is excluded.
  • Test Example 4 Inhibition test for Eg5 enzyme
  • Recombinant human Eg5 motor domain protein was prepared by referring to the literature [Biochemi stry, 35 ⁇ , p.2365 (1996)].
  • a plasmid expressing the human Eg5 motor domain was constructed and transformed into E. coli BL21 (DE3). When the transformant is cultured at 25 ° C and reaches an OD force of .74, the final concentration is 0.5 mmol / L.
  • ⁇ -D-thiogalataside was added. Furthermore, after culturing for 4 hours, the culture solution was centrifuged to recover the cells. The cells were suspended in a buffer, subjected to ultrasonic disruption, and the supernatant was collected by centrifugation. The supernatant was purified by cation exchange column chromatography to obtain a partially purified sample. Further, the partially purified sample was purified by gel filtration column chromatography to obtain the final purified sample.
  • Solution B consisting of ytitol (DTT), 5 ⁇ mol / L paclitaxel and 2.5 mmol / L ATP was prepared.
  • Solution A was dispensed into a 96-well plate by 45 ⁇ L of each well.
  • the test compound was diluted stepwise using solution ⁇ .
  • Each 30 ⁇ L of the diluted test compound solution was mixed with the solution solution dispensed in the previous 96-well plate to start the enzyme reaction.
  • the enzyme reaction was performed at 30 ° C for 30 minutes.
  • Absorbance at 360 nm, which is an index of ATPase activity, was measured with a plate reader (Molecular Devices, SpectraMax 340PC 384 ).
  • the relative activity was calculated with the absorbance in the presence of Eg5 in the absence of the test compound as 100%, the absorbance in the absence of Eg5 in the absence of the test compound as 0%, and the IC value was calculated.
  • the compound ( ⁇ ) which shows a negative specific rotation at 20 ° C for sodium D-line (wavelength: 589.3 nm) when dissolved in methanol, has a stronger Eg5 inhibitory effect than its racemic mixture. Therefore, it was suggested to have stronger physiological activity.
  • Compound (I) or (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered as it is, but it is usually desirable to provide it as various pharmaceutical preparations. These pharmaceutical preparations are used for animals or humans.
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention may contain compound (I) or (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof alone or as a mixture with any other pharmaceutical ingredient as an active ingredient.
  • these pharmaceutical preparations can be prepared by any method that is well known in the technical field of pharmaceutics by mixing the active ingredient together with one or more pharmaceutically acceptable carriers. Manufactured.
  • the route of administration can be oral or the parenteral, for example intravenously, as it is desirable to use the most effective treatment.
  • Examples of the dosage form include tablets and injections.
  • Suitable for oral administration such as tablets, excipients such as lactose and mannitol, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, binders such as hydroxypropylcellulose, interfaces such as fatty acid esters It can be produced using an activator or a plasticizer such as glycerin.
  • Formulations suitable for parenteral administration preferably comprise a sterile aqueous solution comprising an active compound that is isotonic with the blood of the recipient.
  • a solution for injection is prepared using a carrier such as a salt solution, a glucose solution, or a mixture of salt water and a glucose solution.
  • the powers such as excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants, plasticizers and diluents, preservatives, flavors, etc., exemplified for oral agents are also selected 1 Seeds or more auxiliary ingredients can also be added.
  • Compound (I) or ( ⁇ ) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used for the above purpose.
  • the dose and frequency of administration vary depending on the dosage form, patient age, body weight, nature of the symptom to be treated or severity, etc. It is administered at a dose of 1000 mg, preferably 0.05 to 500 mg, 1 to 1 or several times, or once every several to 1 or 2 weeks.
  • parenteral administration such as intravenous administration, it is usually 0.001 to 1000 mg, preferably 0.01 to 300 mg per adult, once to several times, every few days, or for 1 to 3 weeks.
  • Examples of administration methods include rapid intravenous injection and intravenous continuous administration in the range of 1 to 24 hours per day. However, these doses and the number of doses vary depending on the various conditions described above.
  • the therapeutic and Z or prophylactic agent for solid tumors of the present invention exhibits excellent therapeutic and Z or prophylactic effects for solid tumors, but as described above, the compound (I) or ( ⁇ ) or its A combination of a pharmacologically acceptable salt and one or more other pharmaceutical ingredients can also be used.
  • compositions used in combination include, for example, low molecular weight, protein, or nuclear acid drugs. Specifically, clinical oncology, 3rd edition, edited by Japan Clinical Oncology Society (2003) And the like.
  • Examples of the low molecular weight drug include DNA alkylating agents (for example, cyclophosphamide, iphosphamide, melphalan, dacarbazine, procarbazine, dimustine, carmustine, mouth mustine, estramustine, busulfan, and chiotepa); DNA synthesis inhibitors (eg bleomycin, pepromycin, mitomycin C, mitoxantrone, actinomycin D, etc.); platinum drug-type DNA crosslinkers (eg cisbratin, carbobratin, oxalibratin, nedaplatin etc.); antimetabolites (eg, 5-Fluorouracil, tegafur, force pecitabine, methotrexate, gemcitabine, funoredarabine, cytarabine, cladribine, mercaptopurine, hydroxycarbamide, etc.); topoisomerase I inhibitor (for example, irinote
  • tyrosine kinase inhibitors ⁇ eg EGFR inhibitors (eg Gefitiv, L-mouth), Abl inhibitors (eg Imatinib), VEGFR inhibitors [eg ZD6474 (Cansa 1 'Research (Cancer Res.), 62 ⁇ , p. 4645 (2002))], FGFR inhibitors [eg PD 173074 (EMBO J.), 17 ⁇ , p. 5896 (1998) PDGFR inhibitors [e.g. SU11248 (Clin. Cancer Res.), 9 ⁇ , p. 327 (2003))], Flt3 inhibitors [e.g.
  • MLN518 (cancer 1) ⁇ Cancer Cell, 1, p. 421 (2002))], IGF-1R inhibitors [eg NVP—AEW541 (Cancer Cell, 5 ⁇ , p. 231 (2004) Etc.); adenosine deaminase inhibitors (eg pentostatin etc.); Hsp90 inhibitors [eg radicicol, 17-arylamino-17-de- Methoxygeldanamycin (Cancer Chemother. Pharmacol., 42 ⁇ , p. 273 (1998)), etc.]; Angiogenesis inhibitors [eg SU6668 (Cancer Res. ), 60 ⁇ , p.
  • vascular targeting agents eg combretastatin A4
  • histone deacetylase inhibitors eg SAHA (Procedinas of the ⁇ National ⁇ Academia's Science ( proc . Natl. Acad. Sci. USA), 95 ⁇ , p. 3003 (1998)), etc.
  • matrix meta-oral protease inhibitors eg, marimastat
  • Prenyltransferase inhibitors eg R115777 (Cancer Res., 61 ⁇ , p.
  • PKCZCHK 1 inhibitors eg UCN-01 (Journal 'Ob' Antibiot.), 40 ⁇ , p 1782 (1987)) etc.];; M phase kinesin inhibitors [eg Eg5 inhibitors (eg SB-715992 (WO200lZ98278, WO2003Z070701) etc.)] etc., and derivatives of these drugs etc. It is done.
  • protein drugs examples include cytodynamic force-in and antibodies.
  • site force-in examples include interferon- ⁇ ⁇ , ⁇ , y; tumor necrosis factor (TNF) — ⁇ ; lymphotoxin; interleukin—1, 2, 3, 4, 7, 8, 12, 15, 18, 21; granulocyte colony stimulating factor (G-CSF); macrophage colony stimulating factor ( ⁇ -CSF); condylar granule. Macrophage colony stimulating factor (GM-CSF); interferon gamma-inducible protein 10 (IP-10); Fractal power in and so on. Also included are protein preparations such as growth hormone receptor antagonists.
  • TNF tumor necrosis factor
  • IP-10 interferon gamma-inducible protein 10
  • the antibody is not particularly limited as long as it is an antibody against an antigen expressed in tumor cells, or an antigen involved in tumor pathogenesis such as tumor cell proliferation or metastasis, but for example, interleukin 6 (IL-6) receptor Body, GD2, GD3, GM2, HER2, CD20, CD22, CD33, CD52, MAGE, HM1.24, parathyroid hormone-related protein (PTHrP), basic fibroblast growth factor, fibroblast growth factor 8, base Fibroblast growth factor receptor, fibroblast growth factor 8 receptor, epidermal growth factor receptor (EGFR), epithelial cell adhesion molecule (EpCAM), insulin-like growth factor, insulin-like growth factor receptor, prostate specific Antibodies against specific membrane antigen (PSMA), vascular endothelial growth factor, vascular endothelial growth factor receptor, and the like.
  • IL-6 interleukin 6
  • PTHrP parathyroid hormone-related protein
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • EpCAM epithelial cell adhe
  • Anticancer Res. 18 ⁇ , p.
  • the antibody described in 1217 (1998) the anti-GD2 antibody is an anti-cancer research (Anticancer Res.), 13, pp. 331 (1993), and the anti-GD3 antibody is a cancer immunology 'Immunotherapy (Can cer Immunol. Immunother.), 36 ⁇ , p. 260 (1993)
  • M2 antibody the antibody described in Cancer Res. Research, 54 ⁇ , p. 1511 (1994)
  • an anti-HER2 antibody Procedindas of the National Academia The antibodies described in Ob'Science (Proc. Natl.
  • anti-CD20 antibodies include Blood, 83 ⁇ , p. 435 (1 994
  • the anti-CD22 antibody is the antibody described in Semm in. Oncol., 30 ⁇ , p. 253 (2003), and the anti-CD33 antibody is the journal “o”.
  • the antibodies described in J. Clin. Oncol., 19 ⁇ , p. 3244 (200 1), and anti-CD52 antibodies include Blood, 82 ⁇ , p. 807 ( The antibodies described in 1993) and anti-MAGE antibodies include those described in British J. Cancer, 83 ⁇ , p. 493, (2000), and anti-HM1. 24 The antibody is described in Molecular Immunol., 36 ⁇ , p.
  • anti-parathyroid hormone-related protein antibody is Cancer, 88 ⁇ , p. 2909.
  • anti-fibroblast growth factor 8 antibody is Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86 ⁇ P. 9911 (1989)
  • anti-fibroblast growth factor 8 receptor antibodies include J. Biol. Chem., 265, p. 16455.
  • Antibodies described in (1990) and anti-epithelial cell growth factor receptor antibodies include those described in Cancer Res., 59, p. 12 36 (1999), and anti-epithelial cell adhesion molecules As an antibody, Procydindas • Ob The 'National' Academy ⁇ ⁇ ⁇ Ob ' The antibody described in Science (Proc. Natl. Acad. Sci.
  • an anti-vascular endothelial growth factor antibody an antibody described in Cancer Res. Research, 57 ⁇ , p. 4593 (1997), or as an anti-vascular endothelial growth factor receptor antibody, And the antibodies described in Oncogene, 19 ⁇ , p. 2138 (2000).
  • nucleic acid drugs include antisense, small interfering RNA (siRNA), and ribozyme.
  • the nucleic acid is not particularly limited as long as it has a sequence complementary to a gene involved in tumor pathogenesis such as tumor cell proliferation or metastasis, but it is complementary to the gene sequence targeted by the above-mentioned small molecule or protein.
  • a nucleic acid having a typical sequence is not particularly limited as long as it has a sequence complementary to a gene involved in tumor pathogenesis such as tumor cell proliferation or metastasis, but it is complementary to the gene sequence targeted by the above-mentioned small molecule or protein.
  • compound (I) or ( ⁇ ) or a pharmacologically acceptable salt thereof When compound (I) or ( ⁇ ) or a pharmacologically acceptable salt thereof is used in combination with another pharmaceutical ingredient, compound (I) or ( ⁇ ) or a pharmacologically acceptable salt thereof
  • the salt and other pharmaceutical ingredients may be administered at the same time, or may be administered separately at a time interval. These doses vary depending on the administration subject, administration route, disease, combination of pharmaceutical ingredients, etc., as long as they are in accordance with clinically used doses.
  • compound (I) or ( ⁇ ) or a pharmacologically acceptable salt thereof is used in combination with other pharmaceutical ingredients
  • compound (I) or ( ⁇ ) or a pharmacologically acceptable salt thereof is used in combination with other pharmaceutical ingredients
  • compound (I) or ( ⁇ ) or the pharmacologically acceptable salt and other pharmaceutical ingredients may be combined.
  • it can be used or administered as a single agent (mixture) or as a combination of a plurality of formulations.
  • When administered as a combination of multiple formulations they can be administered simultaneously or separately over time.
  • These preparations are preferably used in the form of tablets, injections, and the like. Further, these preparations are produced by any method well known in the technical field of pharmaceutics as described above.
  • a first component containing compound (I) or (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for example, (a) a first component containing compound (I) or (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (b) other components
  • the second component containing the medicinal component is formulated separately and prepared as a kit. Can be used to administer each component simultaneously or at different times to the same subject by the same route or by different routes.
  • kits there are no particular limitations on the material, shape, etc. of the kit as long as it is a container that does not show, for example, denaturation of components that are contents by external temperature or light and elution of chemical components such as container force during storage.
  • containers eg, vials, nogs, etc.
  • content force e.g., a force to administer the contents of the first and second components.
  • kits such as tablets and injections.
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method.
  • the obtained mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting.
  • This was mixed with 1.2 g of magnesium stearate and tableted with a tableting machine (RT-15 type, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) with a diameter of 8 mm. Tablets (2 Omg active ingredient per tablet) Containing).
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method.
  • Compound 4, 40 g, lactose 286.8 g and potato starch 60 g are mixed, and 120 g of a 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose is added thereto.
  • the obtained mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting.
  • This was mixed with 1.2 g of magnesium stearate and tableted with a tableting machine (RT-15 type, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) with a diameter of 8 mm. Tablets (2 Omg active ingredient per tablet) Containing).
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method.
  • Compound 7, 40 g, lactose 286.8 g and potato starch 60 g are mixed, and 120 g of a 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose is added thereto.
  • the obtained mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized and tableted. Granules for use. This was mixed with 1.2 g of magnesium stearate and tableted with a tableting machine (RT-15 type, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) with a diameter of 8 mm. Tablets (2 Omg active ingredient per tablet) Containing).
  • An injection having the following composition is prepared by a conventional method. Add 5 g of Compound 3, lg and D-Mantool to distilled water for injection, mix, add hydrochloric acid and aqueous sodium hydroxide solution to adjust pH to 7, and then add distilled water for injection. The total volume is lOOOmL. Aseptically fill the glass vial with 2 mL of the resulting mixture to obtain an injection (containing 2 mg of active ingredient per vial).
  • An injection having the following composition is prepared by a conventional method. Add Compound 9, lg, and D-Mantool 5 g to distilled water for injection, mix, add hydrochloric acid and aqueous sodium hydroxide solution to adjust pH to 7, and then add distilled water for injection. The total volume is lOOOmL. Aseptically fill the glass vial with 2 mL of the resulting mixture to obtain an injection (containing 2 mg of active ingredient per vial).
  • An injection having the following composition is prepared by a conventional method.
  • Compound 12 lg, and 5 g of D-manntol are added to and mixed with distilled water for injection. Further, hydrochloric acid and aqueous sodium hydroxide solution are added to adjust the pH to 7, and then with distilled water for injection. The total volume is lOOOmL.
  • the resulting mixture is aseptically filled into glass vials in 2 mL increments, and injected (quantity appropriate for each vial)
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method.
  • Compound a (40 g), lactose (286.8 g) and potato starch (60 g) are mixed, and 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose (120 g) is added thereto.
  • the obtained mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting.
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method.
  • Compound d, 40 g, lactose 286.8 g and potato starch 60 g are mixed, and 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose 120 g is added thereto.
  • the obtained mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting.
  • This was mixed with 1.2 g of magnesium stearate and tableted with a tableting machine (RT-15 type, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) with a diameter of 8 mm. Tablets (2 Omg active ingredient per tablet) Containing).
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method.
  • Compound e, 40 g, lactose 286.8 g and potato starch 60 g are mixed, and 120 g of a 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose is added thereto.
  • the obtained mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting.
  • This was mixed with 1.2 g of magnesium stearate and tableted with a tableting machine (RT-15 type, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) with a diameter of 8 mm. Tablets (2 Omg active ingredient per tablet) Containing).
  • Tablet A tablet having the following composition is prepared by a conventional method. Compound 40 g, lactose 286.8 g and potato starch 60 g are mixed, and 120 g of 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose is added thereto. The obtained mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting. This was mixed with 1.2 g of magnesium stearate and tableted with a tableting machine (RT-15 type, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) with a diameter of 8 mm. Tablets (2 Omg active ingredient per tablet) Containing).
  • RT-15 type manufactured by Kikusui Co., Ltd.
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method.
  • Compound m, 40 g, lactose 286.8 g and potato starch 60 g are mixed, and 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose 120 g is added thereto.
  • the obtained mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting.
  • This was mixed with 1.2 g of magnesium stearate and tableted with a tableting machine (RT-15 type, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) with a diameter of 8 mm. Tablets (2 Omg active ingredient per tablet) Containing).
  • An injection having the following composition is prepared by a conventional method. Add 5g of Compound a, lg and D-Mantool to distilled water for injection and mix, and then add hydrochloric acid and sodium hydroxide aqueous solution. Add the solution to adjust the pH to 7, then make up to 100 ml with distilled water for injection. Aseptically fill the glass vial with 2 mL of the resulting mixture to obtain an injection (containing 2 mg of active ingredient per vial).
  • An injection having the following composition is prepared by a conventional method. Add 5 g of compound lg and D-Mantool to distilled water for injection, add hydrochloric acid and sodium hydroxide aqueous solution to adjust the pH to 7, and then add the total volume with distilled water for injection. lOOOmL. Aseptically fill the glass vial with 2 mL of the resulting mixture to obtain an injection (containing 2 mg of active ingredient per vial).
  • An injection having the following composition is prepared by a conventional method. Add 5 g of compound m, lg and D-manntol to distilled water for injection, mix, add hydrochloric acid and sodium hydroxide aqueous solution to adjust pH to 7, and then add distilled water for injection. The total volume is lOOOmL. Aseptically fill the glass vial with 2 mL of the resulting mixture to obtain an injection (containing 2 mg of active ingredient per vial).
  • Step 1 (S) (+) —2 Phenopropionic acid (4.88 g, 32.5 mmol) was dissolved in dichloromethane (20 mL), and salt (30 mL) was added at room temperature. Stir for 4 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in dichloromethane (suitable for 10 mL) (dichloromethane solution).
  • N- ⁇ 2- [5--amino-1- (2,2 dimethylpropiool) -1-2phenol-1 2,3 dihydro-1,3,4—obtained according to the method described in WO2003Z051854 Thiadiazol-2-yl] ethyl ⁇ methanesulfonamide (4.93 g, 12.8 mmol) was dissolved in dichloromethane (15 mL) and pyridine (3.1 mL) to charge the above dichloromethane solution. The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours, water was added, and the mixture was extracted with black mouth form.
  • N— [4 (2, 2 dimethylpropiole) 5— (2 Methanesulfol eluting first Aminophenyl) 5 phenyl 1,4,5 dihydro 1,3,4 4 thiadiazole 2-yl] —one diastereomer of phenol propanamide: 1 H NMR (270 MHz, CDC1) ⁇ (ppm): 1.26 ( s, 9H), 1.53 (d, J 7.1 Hz, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 3.20 (
  • Step 2 N- [4— (2,2 dimethylpropionyl)-5— (2-methanesulfolaminoethyl) 5 phenol 1,5 dihydro-1,3 obtained in Step 1 above 4-thiadiazole-2-yl] -2-phenylpropanamide diastereomer (2.28 g, 4.41 mmol) was dissolved in methanol (100 mL), and cerium chloride 7hydrate (1.64 g, 4.41 mmol) and sodium borohydride (6.68 g, 0.176 mmol) were added and stirred at room temperature for 40 minutes.
  • Step 3 The optically active N— ⁇ 2— [5 amino-3- (2,2 dimethylpropionyl) -1-2 phenyl-1-2,3-dihydro-1,3,4 thiadiazole obtained in Step 2 above 2-yl] ethyl ⁇ methanesulfonamide (90 mg, 0.23 mmol) is dissolved in dichloromethane (4 mL), and pyridine (0.224 mL, 2.77 mmol) and trimethylacetyl chloride (0.288 mL, 2.33 mmol) are added. And stirred at room temperature for 3.5 hours. Water and 1 mol / L hydrochloric acid were added to the reaction solution and extracted with ethyl acetate.
  • Step 1 In the same manner as in Step 15 of Example 15, N— [2— (5-Amino-2-felue-3 propio-luo 2,3 dihydro-1 obtained by the method described in WO2003Z051854 , 3, 4-thiadiazol-2-yl) ethyl] methanesulfonamide (10.7 g, 30.0 m mol), and (R)-(-)-2 chloride (R)-(1) -2-phenolpropiool prepared from phenol propionic acid (10.5 g, 69.9 mmol) and chloride N— [5- (2-Methanesulfolaminoethyl) 5—Furoulu 4 Propionilulu 4, 5 Dihydride 1, 3, 4 Thiadiazole-2-yl] —2 Phenylpropanamide is diastereomer Obtained as a mixture (13.3 g, 92%).
  • Step 2 In the same manner as in Step 2 of Example 15, N— [5- (2-Methanesulfolaminoethyl) 5-phenol-eluate 4 propiolue 4, 5 Hydro 1, 3, 4-thiadiazol-2-yl] One diastereomer (4.41 g, 9.03 mmol), cerium chloride 7 hydrate (3.37 g, 9.05 mmol) and borohydride of 2 phenolpropanamide From sodium (3.42 g, 90.5 mmol), optically active N— [2— (5 amino-1, 2 phenyl, 1 propionyl, 1, 2, 4 dihydro-1, 3, 4, thiadiazole —2—yl) ethyl] methanesulfone The amide (2.16 g, 67%) was obtained.
  • Step 3 In the same manner as in Step 3 of Example 15, the optically active N— [2— (5 amino-1-phenyl-1-propionyl-1,2,3 dihydro-1,3,4, thiadi obtained in Step 2 above.
  • [Azol-2-yl) ethyl] methanesulfonamide (0.0480 g, 0.135 mmol)
  • pyridine (3 2.7 ⁇ L, 0.405 mmol)
  • trimethylacetyl chloride (41.7 ⁇ L, 0.338 mmol)
  • [5 -— (2 Methanesulfolaminoethyl) 5-Furoue 4-loop Mouth Pioni Luo 4, 5 Dihydro 1, 3, 4-thiadiazol 2-yl]-2, 2 Dimethylpropane Amide ⁇ (0.0504 g, 84%) was obtained.
  • Step 1 N— [4 Isobutyryl-5- (2-methanesulfolaminoethyl) 5 phenol 1,5 Dihydro-1,3,4, thiadiazole-2-yl obtained according to the method described in WO2003Z051854 —2, 2 Dimethylpropanamide (2.32 g, 5.10 mmol)
  • HPLC Preparative high performance liquid chromatography [Column: CHIRALPAK AD (manufactured by Daicel Chemical Industries); Elution solvent: 12% isopropyl alcohol Zn-hexane; Flow rate: 6 mL / min; force ram temperature: 25 ° C] and fractions with retention times of 10.2 min and 11.2 min were fractionated.
  • N-methanesulfol 3 aminopropiophenone 388 mg, 1.71 mmol
  • thiosemicarbazide 156 mg, 1.71 mmol
  • N-methanesulfone -Lu-3 Aminopropiophenone thiosemicarbazone (219 mg, 45%) was obtained.
  • Step 3 In the same manner as described in WO2003Z051854, N— [4 acetyl-5- (2-methanesulfuraminoethyl) 5-phenol- 4,5-dihydro-1,3,4 obtained in Step 2 above is used. From thiadiazole 2-yl] acetamide (5.22 g, 13.6 mmol), sodium borohydride (5.14 g, 136 mmol) and cerium chloride heptahydrate (5.07 g, 13.6 mmol), N— [2— ( 3 Acetyl 1 5 Amino 1 2 Phenol 2, 3 Dihydro 1, 3, 4, 4-thiadiazol-2-yl) ethyl] methanesulfonamide was obtained.
  • (R)-(-)-2-phenolpropiool was prepared from (R) () 1 -2 proppropionic acid (4.65 g, 3.10 mmol) and chlorochloride (30 mL). And N— [2— (3 acetyl-1-5 amino-1 2 phenol-1,3 dihydro-1,3,4, thiadiazole-2-yl) ethyl] methanesulfonamide obtained above.
  • Step 4 In the same manner as in Step 2 of Example 15, N- [4-acetyl 5- (2-methanesulfuraminoethyl) 5-eluene 4 eluted after obtained in Step 3 above 4 , 5 Dihydrin Mouth 1, 3, 4 Thiadiazole-2-yl] —2 Another diastereomer of phenol propanamide (0.632 g, 1.33 mmol), Cerium chloride heptahydrate (0.496 g, 1.33 mmol) And sodium borohydride (0.503 g, 13.3 mmol), optically active N— [2— (3-acetyl-1, 5-amino-1, phenyl-1,2,3 dihydro-1,3,4 thiadiazole-2-yl) Ethyl] methanesulfonamide (232 mg, 51%) was obtained.
  • Step 5 In the same manner as in Step 3 of Example 15, the optically active N— [2— (3 acetyl 1-5 amino 1 2 phenol 1,3, dihydro 1,3,3 obtained in Step 4 above. 4 thiadiazo 1-ro 2-yl) ethyl] methanesulfonamide (0.0393 g, 0.115 mmol), pyridine (44.7 ⁇ L, 0.552 mmol) and trimethylacetyl chloride (56.7 ⁇ L, 0.460 mmol) from compound f ⁇ ( 1)
  • One N— [4 Acetyl-5- (2-Methanesulfolaminoethyl) 5 Phenoluol 4, 5 Dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] -2,2 Dimethylpropanamide ⁇ (0.0420 g, 86%).
  • Step 2 The optically active [3— (2,2 dimethylpropionyl) -5— (2,2 dimethylpropionylamino) 2 obtained from Step 1 above, 2,3 dihydro 1, 3, 4— Thiadiazole- 2-methylmethyl] rubamic acid tert butyl ester (5.91 g, 12.4 mmol) was dissolved in ethyl acetate (20 mL), and then 1 mol / L hydrogen chloride solution in ethyl acetate (40 mL) was added. Stir for 1 hour.
  • Step 1 In the same manner as in Example 26, N— [4- (2,2 dimethylpropiol) 5 ethenesulfolaminomethyl-5-phenyl-4,5 dihydro 1,3 obtained according to the method described in WO2003Z051854 , 4 Thiadiazol-2-yl] —2, 2 From dimethylpropanamide (0.05 g, 0.11 mmol) and 2 mol / L dimethylamine-methanol solution (0.10 mL), N— [5— (2 Dimethylaminoethanesulfo -Luaminomethyl) 4— (2,2 Dimethylpropionyl) 1 5 Phenyl 4, 5 Dihydro 1, 3, 4 Thiadia Zole 2—yl] —2, 2-Dimethylpropanamide (0.02 g, 35 %).
  • Step 2 N— [5 -— (2 Dimethylaminoethanesulfolaminomethyl) -4- (2,2 dimethylpropiool) 5 phenol 4, 5 dihydro 1 obtained in Step 1 above , 3, 4-thiadiazole-2-yl] -2,2 Dimethylpropanamide (50 mg)
  • Step 1 Compound obtained in Example 24 j ⁇ N— [5 Aminomethyl—4— (2,2 dimethylpropyl thiol) —5 Ferulu 4, 5 Dihydro 1, 3, 4 Thiadiazole-2- ] -2, 2 Dimethylpropanamide ⁇ hydrochloride (1.00 g, 2.42 mmol) suspended in dichloromethane (25 mL), ice-cooled with triethylamine (1.35 mL, 9.69 mmol) and salt Sulfol (0.442 mL, 3.63 mmol) was added and stirred at room temperature for 22 hours. Water and 1 mol / L hydrochloric acid were added to the mixture and extracted with black mouth form.
  • Step 2 The optically active N— [5— (3-chloropropanesulfo-aminomethyl) 1-4-1 (2,2 dimethylpropiool)] obtained in Step 1 above—5-Frue 4,5 dihydro 1,3,4-thiadiazol 2-yl] —2, 2 dimethylpropanamide (1.50 g, 2.90 mmol), sodium iodide (8.69 g, 58.0 mmol) and sodium azide (1.89 g) , 29.0 mmol) was suspended in DMF (20 mL) and stirred at 90 ° C for 4 hours. Water was added to the mixture and extracted with ethyl acetate.
  • Step 2 In the same manner as in Step 15 of Example 15, 4- [5 amino-3-
  • Step 3 Sodium hydroxide (0.240 g, 6.01 mmol) was dissolved in water (4.0 mL), and then dioxane (8.0 mL) was stirred and stirred. N— [3— (2,2-dimethylpropiole) -2 phenol-5— (2 phenolpropioluamino) -2, 3 dihydro 1, 3 obtained in the above step 2 was added to the obtained solution. , 4-thiadiazol-2-yl] butanoic acid methyl ester, one diastereomer (0.992 g, 2.00 mmol) was added and stirred at room temperature for 5 hours.
  • Step 4 4 [3— (2,2 Dimethylpropiool) 2 Phenoluro 5 — (2 Phenylpropioluamino) —2, 3 Dihydro 1, 3, 4 Thiadiazole obtained above ⁇ 2-yl] butanoic acid (1.03 g, 2.14 mmol) was added with oxalyl chloride (0.223 mL, 2.57 mmol) and DMF (17 n 0.214 mmol) at 0 ° C and stirred at the same temperature for 1 hour. did. The mixture was concentrated under reduced pressure, dichloromethane (20 mL) was added to the residue, and the mixture was stirred at 0 ° C.
  • Ethanolamine (1.2 mL, 21.4 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr. To the mixture was added 1 mol / L hydrochloric acid (20 mL) and water (30 mL), and the mixture was extracted with black mouth form. The organic layer is washed with saturated brine and anhydrous The extract was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Diisopropyl ether was added to the obtained residue, and the precipitated white solid was collected by filtration.
  • Step 5 4— [3- (2,2 dimethylpropiole) —2 phenol —5— (2 phenol propioluamino) — 2, 3 dihydro 1, obtained in Step 4 above 3, 4 Thiadiazol 2-yl] -N— (2 Hydroxyethyl) butanamide (1.21 g, 2.31 mmol) was added with dichloromethane (20 mL), stirred at 0 ° C, and then pyridine (0.470 mL, 5.77 mmol) and salt tert-butyldimethylsilyl (869 mg, 5.77 mmol) were added and stirred at room temperature for 3 hours.
  • Step 6 In the same manner as in Step 2 of Example 15, N- [2- (tert-butyldimethylsiloxy) ethyl] -4 [3- (2,2 dimethylpropyl) obtained in Step 5 above was used. Piole) -2 phenol- 5— (2 phenol propio-lamino) — 2, 3 dihydro 1, 3, 4 thiadiazol — 2-yl] butanamide (0.376 g, 0.588 mmol) and hydrogenation From sodium boron (0.
  • Step 7 In the same manner as in Step 3 of Example 15, the optically active 4- [5-amino-1- (2,2 dimethylpropiol) -1-2phenol-1 obtained in Step 6 above was used. , 3 Dihydro-1, 3, 4 —thiadiazole-2-yl] N— [2— (tert-butyldimethylsiloxy) ethyl] butanamide (0.0683 g, 0.135 mmol), pyridine (131 ⁇ L, 1.62 mmol) and From trimethylacetyl chloride (0.166 mL, 1.35 mmol), optically active N— [2— (tert-butyldimethyl) ethyl] -4 [3— (2, 2 dimethylpropiool) -5— (2 , 2 dimethylpropionylamino) -2 phenyl 2,3 dihydro 1,3,4 thiadiazole-2-yl] butanamide (68.0 mg, 83%).
  • Step 8 Optically active N— [2- (tert-butinoresimetinoleoxy) ethyl] obtained in the above Step 7] -4- [3— (2,2 dimethylpropiool) -5— (2, 2 Dimethylpropio-Luamino) 2 Ferule 2, 3 Dihydro-1, 3, 4-thiadiazole-2-yl] butanamide (71.0 mg, 0.117 mmol) dissolved in THF (1 mL) A THF solution (0.16 mL) of mol / L tetraptylamine moum fluoride was added and stirred at room temperature for 50 minutes. Water (1 mL) was added to the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 1 2-Aminoacetophenone hydrochloride (400 g, 2.33 mol) was dissolved in a mixed solvent of water (2.8 L) and ethyl acetate (3.6 L), and di tert butyl dicarbonate ( 534 g, 2.45 mol) was added along with ethyl acetate (400 mL). While vigorously stirring the mixture, an aqueous potassium carbonate solution (322 g / 1.2 L) was added dropwise over 1 hour. The mixture was stirred for 1.5 hours under ice cooling, then heated to 30 ° C and stirred for 1 hour.
  • Step 2 2- (tert-Butoxycarbo-amino) acetophenone (610 g) obtained above was dissolved in methanol (4.0 L) and cooled on ice. Thiosemcarbazide (425 g, 4.66 mol) was dissolved in dilute hydrochloric acid (concentrated hydrochloric acid (388 mL) and water (1612 mL)), and about half of the solution (1 L) was added dropwise over 10 minutes. Next, after seeding 2- (tert-butoxycarbonylamino) acetophenone thiosemicarbazone (400 mg) prepared in Reference Example 20, the remaining thiosemicarbazide solution was added dropwise over 30 minutes.
  • Step 3 2 (tert-butoxycarbo-lumino) acetophenone thio semicarbazone (690 g, 2.24 mol) obtained above is suspended in acetonitrile (6.9 L), pyridine (619 g) is added, and ice-cooled. did. Salt and pivalol (809 g) were added dropwise to the mixture over 25 minutes.
  • Step 1 Palladium acetate ( ⁇ ) (125 mg, 0.559 mmol) and triphenylphosphine (317 mg, 1.21 mmol) were dissolved in tetrahydrofuran (THF) (50 mL). To the resulting solution was added N-tert-butoxycarboru 13-alanine (2.07 g, 10.9 mmol), ferroboronic acid (1.61 g, 13.2 mmol), distilled water (0.477 mL, 26.5 mmol) and trimethylacetic anhydride. After stirring (3.2 3 mL, 15.9 mmol), the mixture was stirred at 60 ° C for 24 hours.
  • THF tetrahydrofuran
  • Step 2 The (3oxo3phenolpropyl) carnomic acid tert butyl ester (513 mg, 2.06 mmol) obtained in the above Step 1 was dissolved in methanol (40 mL). Thiosemicarbazide hydrochloride (562 mg, 4.40 mmol) was added to the resulting solution, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours. Water was added to the mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give a pale yellow solid (513 mg). A part (198 mg) of the obtained solid was dissolved in dichloromethane (10 mL).
  • Step 3 ⁇ 2-[3— (2, 2 dimethylpropionol) -5- (2, 2 -dimethylpropionylamino) 2 phenol obtained in Step 2 above, 2, 3 dihydro 1,3,4-thiadiazol-2-yl] ethyl ⁇ power rubamic acid tert butyl ester (274 mg, 0.557 mmo 1) was dissolved in dichloromethane (10 mL). Trifluoroacetic acid (1.0 mL) was added to the resulting solution, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and then the mixture was concentrated under reduced pressure. Diisopropyl ether was added to the residue and stirred for 3 hours.
  • Step 4 N— [5- (2 aminoethinole) —4— (2,2 dimethylenoleporol) obtained in Step 3 above—5 Hue-Lu 4, 5 Dihydro 1, 3, 4 Thiadiazole —2— -Dissolve 2,2 dimethylpropanamide trifluoroacetate salt (0.25 g, 0.53 mmol) in methanol (5 mL) and place it on a column packed with ion-exchange silica gel [SCX (Varian BONDESIL SCX 40 u M)]. Supported.
  • Step 1 Compound 10 obtained in Reference Example 10 ⁇ N— [4 (2,2 dimethylpropiool) 5 ethenesulfonylaminomino 5 phenyl 4,5 dihydro-1,3,4 thiadiazole 2— [1,2] dimethylpropanamide ⁇ (1.001 g, 2.145 mmol) in methanol (20 mL), 2 aminoethanethiol hydrochloride (1.230 g, 10.83 mmol) and saturated sodium bicarbonate Aqueous solution (15 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hr. Water was added to the mixture and extracted with ethyl acetate.
  • Step 2 Dissolve the free base of Compound 17 obtained in Step 1 above (756 mg, 1.39 mmol) in ethyl acetate (20 mL), and add 4 mol / L hydrogen chloride in ethyl acetate solution under ice-cooling. (0.7 mL) was added. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, added with jetyl ether, stirred at room temperature for 30 minutes, and the precipitated solid was collected by filtration to give the hydrochloride salt of compound 17 (795 mg, 99%).
  • Step 1 Compound obtained in Reference Example 11 11 ⁇ N— [5 Aminomethyl— 4— (2, 2 dimethylpropionyl) 5 Phenol 4, 5 Dihydro-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl] 2 , 2 Dimethylpropanamide ⁇ hydrochloride (4.00 g, 9.69 mmol) was dissolved in dichloromethane (100 mL). Under ice-cooling, triethylamine (4.05 mL, 29.1 mmol) and chloromethanesulfuryl chloride (1.12 mL, 12.6 mmol) were dissolved. ) was added and stirred at room temperature for 4 hours. Water and 1 mol / L hydrochloric acid were added to the mixture and extracted with black mouth form.
  • Step 2 N— [5 Chloromethanesulfo-laminomethyl 4- (2, 2 dimethylpropiool) 5 phenol 4, 5 dihydro [1, 3, 4] thiadiazole obtained in Step 1 above —2—yl] —2, 2 Dimethylpropionamide (3.818 g, 7.807 mmol) in DMF (70 mL ), Tert-butyl-N- (2 mercaptoethyl) force rubamate (13.3 mL, 78.1 mmol) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (15 mL) were added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 5.5 hours.
  • Step 3 [2 — ( ⁇ [3— (2,2 dimethylpropiool) -5-5 (2,2 dimethylpropioluamino) 2 phenol-2,3 dihydro [obtained in step 2 above] 1, 3, 4] thiadiazol-2-ylmethyl] sulfamoyl ⁇ methylsulfayl) ethyl] powered rubamic acid —tert-butyl ester (1.926 g, 3.058 mmol) was dissolved in dichloromethane (15 mL) and trifluoroacetic acid (15 mL) was added and stirred at room temperature for 1 hour.
  • the mixture was concentrated under reduced pressure, water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 4 Treat the free base of Compound 18 (51 5 mg, 0.972 mmol) obtained in Step 3 above with a 4 mol / L solution of hydrogen chloride in ethyl acetate (0.5 mL) according to Step 2 of Reference Example 17. This gave Compound 18 hydrochloride (490 mg, 89%).
  • an optically active thiadiazoline derivative useful as a solid tumor treatment and Z or prophylactic agent and a solid tumor treatment and Z or prophylactic agent can be provided.

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Abstract

　一般式（Ｉ） ［式中、ｎは１～３の整数を表し、Ｒ1は水素原子を表し、Ｒ2は低級アルキルを表すか、またはＲ1とＲ2が一緒になってアルキレンを表し、Ｒ3は低級アルキルを表し、 Ｒ4はＮＨＳＯ2Ｒ6（式中、Ｒ6はヒドロキシなどを表す）などを表し、Ｒ5はアリールなどを表す］で表されるチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する固形腫瘍の治療および／または予防剤などを提供する。

Description

明 細 書
固形腫瘍治療剤
技術分野
[oooi] 本発明は、固形腫瘍の治療および Zまたは予防剤、および固形腫瘍の治療および Zまたは予防剤として有用な光学活性なチアジアゾリン誘導体に関する。
背景技術
[0002] 癌の化学療法にお!/、ては、タキサン、ビン力アルカロイドなどの微小管作用薬、トポ イソメラーゼ阻害剤、アルキル化剤など種々の抗腫瘍剤が用いられている。これらの 抗腫瘍剤は、適応癌腫が限定的であること、骨髄毒性や神経障害などの副作用が認 められること、耐性腫瘍の出現することなど種々の問題を有して!/、る [ネイチヤー ·レビ ユーズ 'キャンサー（Nature Reviews Cancer)、 3卷、 p. 502 (2003年）]。
[0003] 近年、特定の癌種に有効性を示す分子標的型の抗腫瘍剤が報告されて!、る。チロ シンキナーゼ阻害剤であるィマチ-ブゃゲフイチ-ブは、既存抗腫瘍剤が無効な慢 性骨髄性白血病や非小細胞肺癌に対しても有効性を示している。しかし、有効性を 示す癌腫は限定的であり、かつ、獲得耐性が認められるケースも報告されている。 [ ネイチヤー.レビューズ.ドラッグ.アイスカノくリー (Nature Reviews Drug Discov ery)、 3卷、 p. 1001 (2004年) ]。従って、このような問題を改善した新規抗腫瘍剤 が求められている。
[0004] 一方、 M期キネシンは M期紡錘体制御に関わる蛋白質であり、細胞周期の M期進 行にぉ 、て必須の役割を担って!/、る。この M期キネシンの一つである M期キネシン イージーファイブ（Eg5)は、ホモ四量体の双極性分子であって、 2本の同じ向きの微 小管を架橋して + (プラス)端方向へ移動させ、逆平行に並んだ 2本の微小管の間で スライディングを起こし、微小管の一（マイナス)端同士を遠ざけることで、紡錘体極を 分離し、双極性の紡錘体構造の形成に関与することが知られている [セル (Cell)、 8 3卷、 p. 1159 (1995年）、ジャーナル'ォブ'セル'バイオロジー (J. Cell Biol. ) , 1 50卷、 p. 975 (2000年）、実験医学、 17卷、 p. 439 (1999年）]。従って、 Eg5の阻 害剤は細胞増殖が関わる疾患の治療剤として有望であると考えられて 、る [WO200 1/98278, WO2002/56880, WO2002/57244,卜レンズ'イン ·セル 'ノィォ ロジー（Trends in Cell Biology)、 12卷、 p. 585 (2002年）]。 Eg5阻害剤とし ては、例えば、キナゾリン— 4—オン誘導体 (WO200lZ30768、 WO2003/039 460など）、トリフエ-ルメタン誘導体 (WO2002Z56880)、チアジアゾリン誘導体（ 特許文献 1〜3参照)などが知られている。
さら〖こ、 2位に低級アルカノィルァミノ基、 4位に低級アルカノィル基、 5位に置換も しくは非置換のァリール基と低級アルキル基を有するチアジアゾリン誘導体が知られ ている (非特許文献 1〜3参照)。また、抗腫瘍剤として有用なチアジアゾリン誘導体 が知られている（特許文献 2〜4参照)。例えば、下記式 (P)〜(U)で表される化合物 などが、大腸癌細胞の増殖を抑制することが知られている（特許文献 4参照)。
[化 1]
Figure imgf000004_0001
( S ) ( T ) ( u ) 特許文献 1：国際公開第 2004— 092147号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 2004— 111023号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 2004— 111024号パンフレット
特許文献 4:国際公開第 2003— 051854号パンフレット
非特許文献 1：「ジャーナル'ォブ'ケミカル'ソサエティ 'ケミカル 'コミュニケーションズ (J. Chem. Soc. Chem. Comm.；)」、 1982年、 p. 901
非特許文献 2 :「アーカイブズ 'ファーマシューティカル 'リサーチ（Arch. Pharm. Re s 」、 2002年、第 25卷、 p. 250
非特許文献 3 : CASレジストリ一'データベース（CAS REGISTRY Database) [ ケミカルライブラリ一として登録されて 、る（レジストリー番号：352225— 16— 2、 332 389— 23— 8、 332389— 24— 9、 332389— 25— 0、 443105— 83— 7、 443105 — 73— 5、 443105— 51— 9、 443105—46— 2、 443105—41— 7、 443105- 3 4— 8、 443105— 88— 2、 443105— 78— 0、 443105— 56—4、 432536- 58- 8) ]
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明の目的は、チアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有 効成分として含有する固形腫瘍 (例えば肺癌、乳癌、胸腺腫、中皮腫などの胸部の 腫瘍、胃癌、食道癌、肝臓癌、脾臓癌、胆管癌、胆嚢癌などの消化器の腫瘍、卵巣 癌、胚細胞腫瘍、絨毛癌、外陰癌、子宮癌、膣癌、子宮肉腫などの女性性器の腫瘍 、前立腺癌、陰茎癌、精巣腫瘍などの男性性器の腫瘍、膀胱癌、腎癌、腎盂尿管癌 などの泌尿器の腫瘍、脳腫瘍、下垂体腺腫、神経膠腫、聴神経鞘腫、神経芽腫など の脳神経の腫瘍、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、鼻副鼻腔癌、甲状腺癌などの頭頸部の 腫瘍、網膜芽腫、縦隔腫瘍、皮膚癌、骨腫瘍、軟部腫瘍など)の治療および Zまた は予防剤、固形腫瘍 (例えば肺癌、乳癌、胸腺腫、中皮腫などの胸部の腫瘍、大腸 癌、胃癌、食道癌、肝臓癌、脾臓癌、胆管癌、胆嚢癌などの消化器の腫瘍、卵巣癌、 胚細胞腫瘍、絨毛癌、外陰癌、子宮癌、膣癌、子宮肉腫などの女性性器の腫瘍、前 立腺癌、陰茎癌、精巣腫瘍などの男性性器の腫瘍、膀胱癌、腎癌、腎盂尿管癌など の泌尿器の腫瘍、脳腫瘍、下垂体腺腫、神経膠腫、聴神経鞘腫、神経芽腫などの脳 神経の腫瘍、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、鼻副鼻腔癌、甲状腺癌などの頭頸部の腫瘍
、網膜芽腫、縦隔腫瘍、皮膚癌、骨腫瘍、軟部腫瘍など)の治療および Zまたは予 防剤として有用な光学活性なチアジアゾリン誘導体などを提供することにある。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明は、以下の（1)〜 (44)に関する。
(1) 一般式 (I)
[化 2]
Figure imgf000006_0001
( I )
{式中、 nは 1〜3の整数を表し、
R1は水素原子を表し、
R2は低級アルキルを表すか、
または R1と R2が一緒になつてアルキレンを表し、
R3は低級アルキルを表し、
R4は NHSO R6 (式中、 R6はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミ入ヒドロキシアミ入低
2
級アルキルアミ入ジ低級アルキルアミ入 N—ヒドロキシー低級アルキルアミ入ァミノ 置換低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ置換低級アルキルチオおよびジ低級ァ ルキルアミノ置換低級アルキルチオ力 なる群力 選択される 1〜2個の置換基を有 していてもよい低級アルキル、または低級アルケニルを表す）、
NHR7 [式中、 R7はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミ入低級アルキルァミノおよびジ 低級アルキルアミノカ なる群力 選択される 1〜2個の置換基を有していてもよい低 級アルキル、 COR8 (式中、 R8はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミ入低級アルキルァ ミ入ジ低級アルキルアミ入カルボキシ、フエ-ル、ヒドロキシフエ-ル、イミダゾリル、 グァ-ジル、メチルチオおよび低級アルコキシカルボ-ルァミノカゝらなる群カゝら選択さ れる 1〜2個の置換基を有して!/、てもよ!/、低級アルキル、低級アルコキシカルボ-ル もしくはォキソで置換されて 、てもよ 、含窒素脂肪族複素環基、または低級アルコキ シを表す)または水素原子を表す]または
CONHR9 (式中、 R9はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミ入低級アルキルァミノおよび ジ低級アルキルアミノカもなる群力 選択される 1〜2個の置換基を有していてもよい 低級アルキルを表す)を表し、
R5は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミ入シァノおよびカルボキシ 力もなる群力も選択される 1〜3個の置換基を有していてもよいァリールを表す } で表されるチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する固 形腫瘍の治療および Zまたは予防剤。
[0008] (2) R5がフエ-ルである（1)記載の治療および Zまたは予防剤。
(3) R3がメチル、ェチル、イソプロピルまたは tert—ブチルである（1)または（2)記 載の治療および Zまたは予防剤。
(4) R1が水素原子である（1)〜（3)の 、ずれかに記載の治療および Zまたは予防 剤。
(5) R2力 Sメチルまたは tert—ブチルである（1)〜 (4)の 、ずれかに記載の治療およ び Zまたは予防剤。
(6) R1と R2が一緒になつてトリメチレンまたはテトラメチレンである（1)〜（3)の 、ず れかに記載の治療および Zまたは予防剤。
(7) R4が NHSO R6 (式中、 R6は前記と同義である）である（1)〜（6)のいずれかに
2
記載の治療および Zまたは予防剤。
(8) R4力 CONHR9 (式中、 R9は前記と同義である）である（1)〜（6)のいずれかに 記載の治療および Zまたは予防剤。
(9) nが 1または 2である（1)〜（8)のいずれかに記載の治療および Zまたは予防剤
[0009] (10) 固形腫瘍が胸部の腫瘍、消化器の腫瘍、女性性器の腫瘍、男性性器の腫瘍 、泌尿器の腫瘍、脳神経の腫瘍、頭頸部の腫瘍、網膜芽腫、縦隔腫瘍、皮膚癌、骨 腫瘍および軟部腫瘍力もなる群力も選択される腫瘍である（1)〜（9)の 、ずれかに 記載の治療および Zまたは予防剤。
(11) 固形腫瘍が肺癌、乳癌、胸腺腫、中皮腫、胃癌、食道癌、肝臓癌、脾臓癌、 胆管癌、胆嚢癌、卵巣癌、胚細胞腫瘍、絨毛癌、外陰癌、子宮癌、膣癌、子宮肉腫 、前立腺癌、陰茎癌、精巣腫瘍、膀胱癌、腎癌、腎盂尿管癌、脳腫瘍、下垂体腺腫 、神経膠腫、聴神経鞘腫、神経芽腫、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、鼻副鼻腔癌、甲状 腺癌、網膜芽腫、縦隔腫瘍、皮膚癌、骨腫瘍および軟部腫瘍力もなる群力も選択さ れる腫瘍である（1)〜（9)の 、ずれかに記載の治療および Zまたは予防剤。
[0010] (12) メタノールに溶解したときのナトリウム D線 (波長： 589. 3nm)に対する 20°Cに おける比旋光度が負の値を示す一般式 (II) [化 3]
Figure imgf000008_0001
( II )
[式中、
Figure imgf000008_0002
R5および nはそれぞれ前記と同義であり、
は NHSO R6 (式中、 R6は前記と同義である）、
2
NHR7A (式中、 R7Aは水素原子、またはヒドロキシ、低級アルコキシ、アミ入低級アル キルァミノおよびジ低級アルキルアミノカもなる群力 選択される 1〜2個の置換基を 有して 、てもよ 、低級アルキルを表す)または
CONHR9 (式中、 R9は前記と同義である）を表す]
で表されるチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(13) R5がフエニルである（12)記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に 許容される塩。
(14) R3がメチル、ェチル、イソプロピルまたは tert—ブチルである（12)または（13 )記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(15) R1が水素原子である（12)〜（14)のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体 またはその薬理学的に許容される塩。
(16) R2力メチルまたは tert—ブチルである（12)〜（15)のいずれかに記載のチア ジァゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(17) R1と R2が一緒になつてトリメチレンまたはテトラメチレンである（12)〜（14)の いずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(18) R4Aが NHSO R6 (式中、 R6は前記と同義である）である（12)〜（17)のいずれ
2
かに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(19) R4Aが CONHR9 (式中、 R9は前記と同義である）である（ 12)〜（ 17)の 、ずれ かに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(20) nが 1または 2である（12)〜（19)のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体 またはその薬理学的に許容される塩。 [0012] (21) 一般式 (Π)で表されるチアジアゾリン誘導体力 下記式 (a)〜（q)
[化 4]
Figure imgf000009_0001
(h) ( i) (j)
Figure imgf000009_0002
(n) (o) (P)
Figure imgf000009_0003
(q)
の!、ずれかで表されるチアジアゾリン誘導体である（12)記載のチアジアゾリン誘導 体またはその薬理学的に許容される塩。
[0013] (22) (12)〜（21)のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩を含有する医薬。
(23) (12)〜（21)のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩を含有する M期キネシンイージーファイブ (Eg5)阻害剤。
(24) (12)〜（21)のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩を含有する固形腫瘍の治療および zまたは予防剤。
(25) 固形腫瘍が胸部の腫瘍、消化器の腫瘍、女性性器の腫瘍、男性性器の腫瘍 、泌尿器の腫瘍、脳神経の腫瘍、頭頸部の腫瘍、網膜芽腫、縦隔腫瘍、皮膚癌、骨 腫瘍および軟部腫瘍力 なる群力 選択される腫瘍である（24)記載の治療および Zまたは予防剤。
(26) 固形腫瘍が肺癌、乳癌、胸腺腫、中皮腫、大腸癌、胃癌、食道癌、肝臓癌、 脾臓癌、胆管癌、胆嚢癌、卵巣癌、胚細胞腫瘍、絨毛癌、外陰癌、子宮癌、膣癌、 子宮肉腫、前立腺癌、陰茎癌、精巣腫瘍、膀胱癌、腎癌、腎盂尿管癌、脳腫瘍、下 垂体腺腫、神経膠腫、聴神経鞘腫、神経芽腫、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、鼻副鼻腔 癌、甲状腺癌、網膜芽腫、縦隔腫瘍、皮膚癌、骨腫瘍および軟部腫瘍カゝらなる群か ら選択される腫瘍である（24)記載の治療および Zまたは予防剤。
(27) (1)記載のチアジアゾリン誘導体またはその塩のうち、 R1が水素原子であり、 R2が R3と同一の低級アルキルであり、 R4が tert—ブトキシカルボ-ルァミノである一 般式 (IA)
[化 5]
R3 N
0
( IA )
(式中、 n、 R3および R5はそれぞれ前記と同義である）
で表されるチアジアゾリン誘導体またはその塩の製造方法であって、（1)一般式 (X) [化 6]
H2N-(CH2)n
R5
( X )
(式中、 nおよび R5はそれぞれ前記と同義である）
で表される化合物またはその塩を、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナト リウム、炭酸カリウム、水酸ィ匕カリウムおよび水酸ィ匕ナトリウム力もなる群力も選ばれる 塩基を含む水溶液の存在下、非親水性溶媒中で、ジー tert—ブチル ジカーボネー トと反応させることにより、一般式 (XI)
[化 7]
Figure imgf000011_0001
( XI )
(式中、 nおよび R5はそれぞれ前記と同義である）
で表される化合物を得る工程、（2)上記一般式 (XI)で表される化合物を、塩酸の存 在下、メタノール、エタノール、プロパノール、 2—プロパノール、ブタノール、 sec—ブ タノールおよび tert—ブタノール力 選ばれる溶媒中、または前記溶媒と水との混合 溶媒中で、チォセミカルバジドと反応させることにより、一般式 (XII)
[化 8]
Figure imgf000011_0002
( XII )
(式中、 nおよび R5はそれぞれ前記と同義である）
で表される化合物を得る工程、および（3)上記一般式 (ΧΠ)で表される化合物を、塩 基の存在下、親水性溶媒中で R3COX (式中、 Xはハロゲンを表し、 R3は前記と同義 である）または (R3CO) O (式中、 R3は前記と同義である）と反応させる工程を含む製
2
造方法。
(28) (1)または（12)記載のチアジアゾリン誘導体またはその塩のうち、 R1が水素 原子であり、 R2が R3と同一の低級アルキルであり、 R4または がァミノである一般式 (IB)または（ΠΒ)
Figure imgf000012_0001
( IB ) ( I旧）
(式中、 n、 R3および R5はそれぞれ前記と同義である）
で表されるチアジアゾリン誘導体またはその塩の製造方法であって、 (27)記載の一 般式 (IA)で表されるチアジアゾリン誘導体またはその塩を、塩化水素の存在下、酢 酸メチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、メタノール、 エタノールおよびジォキサン力 なる群力 選ばれる溶媒中で処理する工程を含む 製造方法。
[0016] (29) (12)記載のチアジアゾリン誘導体またはその塩のうち、 R1が水素原子であり、 R2が R3と同一の低級アルキルであり、 がァミノである一般式 (ΠΒ)
[化 10]
Figure imgf000012_0002
( IIB )
(式中、 n、 R3および R5はそれぞれ前記と同義である）
で表されるチアジアゾリン誘導体またはその塩の製造方法であって、 (1) (27)記載 の一般式 (IA)で表されるチアジアゾリン誘導体またはその塩を、高速液体クロマトグ ラフィ一で光学分割を行う工程、および（2)塩化水素の存在下、酢酸メチル、酢酸ェ チル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、メタノール、エタノールおよび ジォキサンからなる群から選ばれる溶媒中で処理する工程を含む製造方法。
[0017] (30) (1)〜（5)、 （7)、 （9)、 （12)〜（16)、 （18)、 (20)〜（21)のいずれかに記載 のチアジアゾリン誘導体のうち、 R1が水素原子であり、 R2が R3と同一の低級アルキル であり、 R4または が NHSO R6 (式中、 R6は前記と同義である）または NHR7 (式中
2
、 R7は前記と同義である）である一般式 (IC)または (IIC)
Figure imgf000013_0001
(に） ( lie )
[式中、 n、 (式中、 R6
Figure imgf000013_0002
は前記と同義である）または NHR7 (式中、 R7は前記と同義である）を表す] で表されるチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の製造方法で あって、
[0018] (28)または（29)記載の一般式 (IB)または（ΠΒ)で表されるチアジアゾリン誘導体ま たはその塩を用いることを特徴とする製造方法。
(31) (1)〜（9)のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に 許容される塩の有効量を投与することを含む固形腫瘍の治療および Zまたは予防方 法。
(32) 固形腫瘍が胸部の腫瘍、消化器の腫瘍、女性性器の腫瘍、男性性器の腫瘍 、泌尿器の腫瘍、脳神経の腫瘍、頭頸部の腫瘍、網膜芽腫、縦隔腫瘍、皮膚癌、骨 腫瘍および軟部腫瘍力 なる群力 選択される腫瘍である（31)記載の方法。
(33) 固形腫瘍が肺癌、乳癌、胸腺腫、中皮腫、胃癌、食道癌、肝臓癌、脾臓癌、 胆管癌、胆嚢癌、卵巣癌、胚細胞腫瘍、絨毛癌、外陰癌、子宮癌、膣癌、子宮肉腫 、前立腺癌、陰茎癌、精巣腫瘍、膀胱癌、腎癌、腎盂尿管癌、脳腫瘍、下垂体腺腫 、神経膠腫、聴神経鞘腫、神経芽腫、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、鼻副鼻腔癌、甲状 腺癌、網膜芽腫、縦隔腫瘍、皮膚癌、骨腫瘍および軟部腫瘍力もなる群力も選択さ れる腫瘍である（31)記載の方法。
(34) (12)〜（21)のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩の有効量を投与することを含む M期キネシンイージーファイブ (Eg5) 阻害方法。
[0019] (35) (12)〜（21)のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩の有効量を投与することを含む固形腫瘍の治療および zまたは予防 方法。
(36) 固形腫瘍が胸部の腫瘍、消化器の腫瘍、女性性器の腫瘍、男性性器の腫瘍 、泌尿器の腫瘍、脳神経の腫瘍、頭頸部の腫瘍、網膜芽腫、縦隔腫瘍、皮膚癌、骨 腫瘍および軟部腫瘍力 なる群力 選択される腫瘍である（35)記載の方法。
(37) 固形腫瘍が肺癌、乳癌、胸腺腫、中皮腫、大腸癌、胃癌、食道癌、肝臓癌、 脾臓癌、胆管癌、胆嚢癌、卵巣癌、胚細胞腫瘍、絨毛癌、外陰癌、子宮癌、膣癌、 子宮肉腫、前立腺癌、陰茎癌、精巣腫瘍、膀胱癌、腎癌、腎盂尿管癌、脳腫瘍、下 垂体腺腫、神経膠腫、聴神経鞘腫、神経芽腫、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、鼻副鼻腔 癌、甲状腺癌、網膜芽腫、縦隔腫瘍、皮膚癌、骨腫瘍および軟部腫瘍カゝらなる群か ら選択される腫瘍である（35)記載の方法。
(38) 固形腫瘍の治療および Zまたは予防剤の製造のための（1)〜（9)の 、ずれ かに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(39) 固形腫瘍が胸部の腫瘍、消化器の腫瘍、女性性器の腫瘍、男性性器の腫瘍 、泌尿器の腫瘍、脳神経の腫瘍、頭頸部の腫瘍、網膜芽腫、縦隔腫瘍、皮膚癌、骨 腫瘍および軟部腫瘍力 なる群力 選択される腫瘍である（38)記載の使用。
(40) 固形腫瘍が肺癌、乳癌、胸腺腫、中皮腫、胃癌、食道癌、肝臓癌、脾臓癌、 胆管癌、胆嚢癌、卵巣癌、胚細胞腫瘍、絨毛癌、外陰癌、子宮癌、膣癌、子宮肉腫 、前立腺癌、陰茎癌、精巣腫瘍、膀胱癌、腎癌、腎盂尿管癌、脳腫瘍、下垂体腺腫 、神経膠腫、聴神経鞘腫、神経芽腫、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、鼻副鼻腔癌、甲状 腺癌、網膜芽腫、縦隔腫瘍、皮膚癌、骨腫瘍および軟部腫瘍力もなる群力も選択さ れる腫瘍である（38)記載の使用。
(41) M期キネシンイージーファイブ（Eg5)阻害剤の製造のための（12)〜（21)の いずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用
(42) 固形腫瘍の治療および Zまたは予防剤の製造のための（12)〜（21)の 、ず れかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(43) 固形腫瘍が胸部の腫瘍、消化器の腫瘍、女性性器の腫瘍、男性性器の腫瘍 、泌尿器の腫瘍、脳神経の腫瘍、頭頸部の腫瘍、網膜芽腫、縦隔腫瘍、皮膚癌、骨 腫瘍および軟部腫瘍力 なる群力 選択される腫瘍である (42)記載の使用。
(44) 固形腫瘍が肺癌、乳癌、胸腺腫、中皮腫、大腸癌、胃癌、食道癌、肝臓癌、 脾臓癌、胆管癌、胆嚢癌、卵巣癌、胚細胞腫瘍、絨毛癌、外陰癌、子宮癌、膣癌、 子宮肉腫、前立腺癌、陰茎癌、精巣腫瘍、膀胱癌、腎癌、腎盂尿管癌、脳腫瘍、下 垂体腺腫、神経膠腫、聴神経鞘腫、神経芽腫、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、鼻副鼻腔 癌、甲状腺癌、網膜芽腫、縦隔腫瘍、皮膚癌、骨腫瘍および軟部腫瘍カゝらなる群か ら選択される腫瘍である（42)記載の使用。
発明の効果
[0021] 本発明により、チアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成 分として含有する固形腫瘍 (例えば肺癌、乳癌、胸腺腫、中皮腫などの胸部の腫瘍、 胃癌、食道癌、肝臓癌、脾臓癌、胆管癌、胆嚢癌などの消化器の腫瘍、卵巣癌、胚 細胞腫瘍、絨毛癌、外陰癌、子宮癌、膣癌、子宮肉腫などの女性性器の腫瘍、前立 腺癌、陰茎癌、精巣腫瘍などの男性性器の腫瘍、膀胱癌、腎癌、腎盂尿管癌などの 泌尿器の腫瘍、脳腫瘍、下垂体腺腫、神経膠腫、聴神経鞘腫、神経芽腫などの脳 神経の腫瘍、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、鼻副鼻腔癌、甲状腺癌などの頭頸部の腫瘍 、網膜芽腫、縦隔腫瘍、皮膚癌、骨腫瘍、軟部腫瘍など)の治療および Zまたは予 防剤、固形腫瘍 (例えば肺癌、乳癌、胸腺腫、中皮腫などの胸部の腫瘍、大腸癌、 胃癌、食道癌、肝臓癌、脾臓癌、胆管癌、胆嚢癌などの消化器の腫瘍、卵巣癌、胚 細胞腫瘍、絨毛癌、外陰癌、子宮癌、膣癌、子宮肉腫などの女性性器の腫瘍、前立 腺癌、陰茎癌、精巣腫瘍などの男性性器の腫瘍、膀胱癌、腎癌、腎盂尿管癌などの 泌尿器の腫瘍、脳腫瘍、下垂体腺腫、神経膠腫、聴神経鞘腫、神経芽腫などの脳 神経の腫瘍、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、鼻副鼻腔癌、甲状腺癌などの頭頸部の腫瘍
、網膜芽腫、縦隔腫瘍、皮膚癌、骨腫瘍、軟部腫瘍など)の治療および Zまたは予 防剤として有用な光学活性なチアジアゾリン誘導体などを提供することができる。 発明を実施するための最良の形態
[0022] 以下、一般式 (I)で表される化合物および一般式 (Π)で表される化合物をそれぞれ 化合物 (I)および化合物 (Π) t 、う。他の式番号の化合物につ ヽても同様である。 一般式 (I)および一般式 (Π)の各基の定義にお!ヽて、
(i)低級アルキル、ならびに低級アルコキシ、低級アルキルアミ入ジ低級アルキルァ ミ入低級アルコキシカルボ-ル、低級アルコキシカルボ-ルアミ入 N—ヒドロキシー 低級アルキルアミ入低級アルキルアミノ置換低級アルキルチオおよびジ低級アルキ ルァミノ置換低級アルキルチオにおける低級アルキル部分としては、例えば直鎖また は分岐状の炭素数 1〜10のアルキルがあげられ、より具体的にはメチル、ェチル、プ 口ピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチ ル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノエル、デシルな どがあげられる。ジ低級アルキルァミノおよびジ低級アルキルアミノ置換低級アルキ ルチオの 2つの低級アルキル部分は、同一でも異なって 、てもよ 、。
(ii)低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数 2〜： L0のアルケニ ルがあげられ、より具体的にはビュル、ァリル、 1—プロべ-ル、ブテュル、ペンテ- ル、へキセ -ル、ヘプテュル、ォクテニル、ノネ-ル、デセ-ルなどがあげられる。 (iii)ァリールとしては、例えば炭素数 6〜14のァリールがあげられ、より具体的には フエニル、ナフチルなどがあげられる。
(iv)アルキレンとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数 1〜10のアルキレンがあ げられ、より具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレ ン、へキサメチレン、ヘプタメチレン、オタタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン、プロ ピレン、ェチルエチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレンなどがあげられる。
(V)含窒素脂肪族複素環基としては、例えば少なくとも 1個の窒素原子を含む 5員ま たは 6員の単環性脂肪族複素環基、 3〜8員の環が縮合した二環または三環性で少 なくとも 1個の窒素原子を含む縮環性脂肪族複素環基などがあげられ、より具体的に はアジリジニル、ァゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピベリジニル、パーヒドロア ゼピ -ル、パーヒドロアゾシ -ル、イミダゾリジ -ル、ピラゾリジ -ル、ピペラジ -ル、モ ノレホリノ、モノレホリニノレ、チオモルホリノ、チォモノレホリニノレ、ホモピペラジニル、テトラ ヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリニル、ジヒドロイソインドリニ ルなどがあげられる。
(vi)ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。 (vii)ァミノ置換低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ置換低級アルキルチオおよ びジ低級アルキルアミノ置換低級アルキルチオにおけるアルキレン部分は、前記 (iv )ァノレキレンと同義である。
化合物 (I)または (Π)の各基にぉ ヽて、
R1としては、好ましくは水素原子があげられる。
R2としては、好ましくはメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、 sec ブ チル、 tert ブチルなどがあげられ、より好ましくはメチル、 tert ブチルなどがあげ られる。
R1と R2が一緒になつて形成されるアルキレンとしては、好ましくはトリメチレン、テトラメ チレン、ペンタメチレンなどがあげられる。
R3としては、好ましくはメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、 sec ブ チル、 tert ブチルなどがあげられ、より好ましくはメチル、ェチル、イソプロピル、 ter t ブチルなどがあげられる。
R4としては、好ましくは NHSO R6B [式中、 R6Bはメチル、ェチル、プロピル、ビ -ル、
2
アミノメチル、 1 アミノエチル、 2—アミノエチル、 1ーァミノプロピル、 2—ァミノプロピ ル、 3 ァミノプロピル、メチルアミノメチル、 1— (メチルァミノ）ェチル、 2- (メチルァ ミノ）ェチル、 1—(メチルァミノ）プロピル、 2- (メチルァミノ）プロピル、 3 （メチルアミ ノ）プロピル、ジメチルアミノメチル、 1 （ジメチルァミノ）ェチル、 2—（ジメチルァミノ） ェチル、 1 （ジメチルァミノ）プロピル、 2- (ジメチルァミノ）プロピル、 3 （ジメチル ァミノ）プロピル、ェチルアミノメチル、 1—(ェチルァミノ）ェチル、 2—（ェチルァミノ） ェチル、 1—(ェチルァミノ）プロピル、 2- (ェチルァミノ）プロピル、 3 （ェチルァミノ )プロピル、ジェチルアミノメチル、 1 （ジェチルァミノ）ェチル、 2—（ジェチルァミノ） ェチル、 1 （ジェチルァミノ）プロピル、 2- (ジェチルァミノ）プロピル、 3 （ジェチ ルァミノ）プロピル、プロピルアミノメチル、 2 （プロピルァミノ）ェチル、 3 （プロピル ァミノ）プロピル、イソプロピルアミノメチル、 2— (イソプロピルァミノ）ェチル、 3— (イソ プロピルアミノ）プロピル、ビュル、アミノメチルチオメチル、アミノエチルチオメチル、メ チルアミノメチルチオメチル、ジメチルアミノエチルチオメチル、アミノメチルチオェチ ル、アミノエチルチオェチル、メチルアミノメチルチオェチル、メチルアミノエチルチオ ェチル、ジメチルアミノメチルチオェチル、ジメチルアミノエチルチオェチル、アミノメ チルチオプロピル、アミノエチルチオプロピルなどを表す]、 NHR7B [式中、 R7Bは水素 原子、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、アミノメチル、 1 アミノエ チル、 2 アミノエチル、 1ーァミノプロピル、 2 ァミノプロピル、 3 ァミノプロピル、メ チルアミノメチル、 1—(メチルァミノ）ェチル、 2- (メチルァミノ）ェチル、 1—(メチル ァミノ）プロピル、 2- (メチルァミノ）プロピル、 3- (メチルァミノ）プロピル、ジメチルァ ミノメチル、 1— (ジメチルァミノ）ェチル、 2— (ジメチルァミノ）ェチル、 1— (ジメチルァ ミノ）プロピル、 2— (ジメチルァミノ）プロピル、 3- (ジメチルァミノ）プロピル、ェチルァ ミノメチル、 1—(ェチルァミノ）ェチル、 2 （ェチルァミノ）ェチル、 3 （ェチルァミノ） プロピル、ジェチルアミノメチル、 1 （ジェチルァミノ）ェチル、 2—（ジェチルァミノ） ェチル、 3- (ジェチルァミノ）プロピル、プロピルアミノメチル、 2— (プロピルァミノ）ェ チル、 3— (プロピルァミノ）プロピル、イソプロピルアミノメチル、 2— (イソプロピルアミ ノ）ェチル、 3— (イソプロピルァミノ）プロピルなどを表す]、 NHCOR88 (式中、 R8Bはメ チノレ、ェチノレ、プロピノレ、 n—ブチノレ、 sec ブチノレ、 tert—ブチノレ、 n ペンチノレ、ァ ミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アミノエチル、メチルアミノエチ ル、ジメチルアミノエチル、ァミノプロピル、メチルァミノプロピル、ジメチルァミノプロピ ル、ピロリジニル、 2—ォキソピロリジニル、メトキシ、エトキシ、 n ブトキシ、 sec ブト キシ、 tert ブトキシなどを表す）、 CONHR9B [式中、 R9Bはメチル、ェチル、プロピル 、イソプロピル、 n—ブチル、 2 ヒドロキシェチル、 2 ヒドロキシプロピル、 3 ヒドロ キシプロピル、 2 ヒドロキシ n—ブチル、 3 ヒドロキシ n—ブチル、 4ーヒドロキ シ— n—ブチル、 2—ヒドロキシ— 1— (ヒドロキシメチル）ェチル、 2—ヒドロキシ— 1— メチルェチル、アミノメチル、 1 アミノエチル、 2—アミノエチル、 1ーァミノプロピル、 2 ァミノプロピル、 3 ァミノプロピル、メチルアミノメチル、 1— (メチルァミノ）ェチル 、 2- (メチルァミノ）ェチル、 1—(メチルァミノ）プロピル、 2- (メチルァミノ）プロピル 、 3 （メチルァミノ）プロピル、ジメチルアミノメチル、 1 （ジメチルァミノ）ェチル、 2— (ジメチルァミノ）ェチル、 1 （ジメチルァミノ）プロピル、 2- (ジメチルァミノ）プロピル 、 3 （ジメチルァミノ）プロピル、ェチルアミノメチル、 1—(ェチルァミノ）ェチル、 2— (ェチルァミノ）ェチル、 3 （ェチルァミノ）プロピル、ジェチルアミノメチル、 1 （ジェ チルァミノ）ェチル、 2—（ジェチルァミノ）ェチル、 3—（ジェチルァミノ）プロピル、プロ ピルアミノメチル、 2- (プロピルァミノ）ェチル、 3— (プロピルァミノ）プロピル、イソプ 口ピルアミノメチル、 2— (イソプロピルァミノ）ェチル、 3— (イソプロピルァミノ）プロピ ルなどを表す]などがあげられ、より好ましくは NHSO R6B (式中、 R6Bは前記と同義で
2
ある）、 NHCOR8B (式中、 R8Bは前記と同義である）、 CONHR9B (式中、 R9Bは前記と 同義である）などがあげられ、さらに好ましくは NHSO R6B (式中、 R6Bは前記と同義で
2
ある）、 NHCOR8BB (式中、 R8BBはメトキシ、エトキシ、 n—ブトキシ、 sec—ブトキシ、 ter t—ブトキシなどを表す)、 CONHR9B (式中、 R9Bは前記と同義である）などがあげられ 、さらにより好ましくは NHSO R6B (式中、 R6Bは前記と同義である）、 NHCOR8BB (式
2
中、 R8BBは前記と同義である)などがあげられる。
R5としては、好ましくはフエ-ルなどがあげられる。
nは、 1または 2であるのが好ましい。
さらに、化合物 (I)または (Π)としては、上記で示した好ましい置換基がそれぞれ組 み合わされたィ匕合物がより好ましい。例えば、 R1が水素原子であり、 R2がメチル、ェ チル、プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチルなどであるか 、または R1と R2が一緒になつてトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンなどを表し 、 R3がメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、 sec—ブチル、 tert—ブ チルなどであり、 R4が NHSO R6B (式中、 R6Bは前記と同義である）、 NHR7B (式中、 R7
2
Bは前記と同義である）、 NHCOR8B (式中、 R8Bは前記と同義である）、 CONHR9B (式 中、 R9Bは前記と同義である）などであり、 R5がフエ-ルであり、 nが 1または 2であるィ匕 合物が好ましぐ R1が水素原子であり、 R2がメチル、 tert—ブチルなどである力 また は R1と R2が一緒になつてトリメチレン、テトラメチレンなどを表し、 R3がメチル、ェチル、 イソプロピル、 tert—ブチルなどであり、 R4が NHSO R6B (式中、 R6Bは前記と同義で
2
ある）、 NHCOR8B (式中、 R8Bは前記と同義である）、 CONHR9B (式中、 R9Bは前記と 同義である）などであり、 R5がフエニルであり、 nが 1または 2である化合物がより好まし ぐ R1が水素原子であり、 R2力 tert—ブチルなどである力、または R1と R2が一緒にな つてトリメチレン、テトラメチレンなどを表し、 R3がメチル、ェチル、イソプロピル、 tert— ブチルなどであり、 R4が NHSO R6B (式中、 R6Bは前記と同義である）、 NHCOR8BB ( 式中、 RaBBはは前記と同義である）、 CONHRyB (式中、 RyBは前記と同義である）など であり、 R5がフエ-ルであり、 nが 1または 2である化合物がさらに好ましぐ R1が水素 原子であり、 R2力 ¾ert—ブチルなどである力、または R1と R2が一緒になつてトリメチレ ン、テトラメチレンなどを表し、 R3カ チル、ェチル、イソプロピル、 tert—ブチルなど であり、 R4が NHSO RbB (式中、 RbBは前記と同義である）、 NHCOR, (式中、 は
2
前記と同義である）などであり、 R5がフ ニルであり、 nが 1または 2である化合物がさら により好ましい。
[0026] また、化合物 (I)にお 、て、メタノールに溶解したときのナトリウム D線 (波長：589. 3 nm)に対する 20°Cにおける比旋光度が負の値を示すィ匕合物が好ましい。
さらに、化合物 (I)および (Π)において、 nが 1の場合、 R5が結合している不斉中心 は R配置、 nが 2または 3の場合、 R5が結合している不斉中心が S配置であることが好 ま 、。即ち、化合物 (I)および (Π)は以下の式 (Z)で表される立体配置を有する化 合物が好ましい。
[化 12]
Figure imgf000020_0001
[0027] 化合物 (I)の薬理学的に許容される塩は、例えば薬理学的に許容される酸付加塩 、金属塩、アンモ-ゥム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。化合 物 (I)の薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩 などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クェン酸塩などの有機酸塩な どがあげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム 塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、 アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的に許容されるアンモ-ゥム塩として は、例えばアンモ-ゥム、テトラメチルアンモ -ゥムなどの塩があげられ、薬理学的に 許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピぺリジンなどの付加塩が あげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フ ェ-ルァラニン、ァスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。
化合物 (I)の塩としては、例えば上記で示した薬理学的に許容される塩に加え、トリ フルォロ酢酸塩、トリフルォロメタンスルホン酸塩などがあげられる。
[0028] 次に、化合物 (I)および (Π)の製造方法について説明する。
製造法 1
化合物 (I)は、 WO2003/051854, WO2004/092147, WO2004/11102
4などに記載の方法により製造することができる。
製造法 2
化合物（Π)は、化合物（I)のうち、 R4が R4Aである WO2003Z051854、 WO 2004 Z092147、 WO2004Z111024などに記載の方法によって得られるラセミ体（la) を例えば光学異性体分離カラム [例えば CHIRALPAK AD (ダイセルィ匕学工業社 製)など]を用いた分取高速液体クロマトグラフィーに付し、それぞれの立体異性体を 分害すること〖こより製造することができる。
[化 13]
Figure imgf000021_0001
(式中、
Figure imgf000021_0002
R5、 R4Aおよび nはそれぞれ前記と同義である）
[0029] 製造法 3
化合物 (Π)は、以下の工程に従い製造することもできる。
[化 14]
Figure imgf000021_0003
R3 3
工程 3 R4A-(CH2)n N-N —工程 4 R4A-(CH2)n N-N R1
O
( D ) ( II ) (式中、
Figure imgf000022_0001
R5、 R4Aおよび nはそれぞれ前記と同義であり、 R1Qは、 1つの不斉 中心を有する光学活性な置換基であり、例えば光学活性な C アルキル、光学活性
1-10
なヒドロキシ置換 C アルキル、光学活性な C アルコキシ置換 C アルキル、光学
1-10 1-10 1-10
活性なフエニル置換 C アルキル、光学活性なナフチル置換 C アルキルなどを表
1-10 1-10
す。ここで、 C アルキルおよび C アルコキシの C アルキル部分としては、例え
1-10 1-10 1-10
ば前記低級アルキルで例示した基があげられる）
[0030] WO2003/051854, WO2004/092147, WO2004Z111024などに記載の 方法によって得られる化合物 (A;ラセミ体)を光学活性なァシル化剤 [R1QCOX (式中 、 R1Qは前記と同義であり、 Xは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを表す)、 (R10C O) 0 (式中、 R1Qは前記と同義である）など；例えば塩化 (R) - (-)—2—フエ-ルプ
2
口ピオニル、塩化 ） - (+ )—2—フエニルプロピオニルなど]と、例えば新実験化学 講座、第 14卷、 p. 1142 (1978年)、丸善株式会社などに記載の方法に準じて反応 させることにより化合物 (B；ジァステレオ混合物）を得る（工程 1)。次!/ヽで得られた化 合物（B)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶などの手段によりそれぞれの ジァステレオマーを分割しィ匕合物（C；一方のジァステレオマー）を得る（工程 2)。そし て、得られた化合物（C)を例えば WO2003Z051854などに記載の方法に準じて、 例えば水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤などで処理しィ匕合物（D)へ変換し（工程 3)、最後に例えば WO2003Z051854などに記載の方法に準じてァシルイ匕などを 行うこと〖こより（工程 4)、化合物 (Π)を製造することができる。
[0031] 製造法 4
化合物 (Π)のうち、 nが 1で が NHSO R6 (式中、 R6は前記と同義である）または
2
NHR7A (式中、 R7Aは前記と同義である)である化合物 (Ila)は、以下の工程に従い製 造することちでさる。
[化 15] 工程 2
Figure imgf000023_0001
( Id ) ( Ha )
(式中、 R½は NHSO R6 (式中、 R6は前記と同義である）または NHR7A (式中、 R7Aは
2
前記と同義である）を表し、
Figure imgf000023_0002
R3および R5はそれぞれ前記と同義である）
[0032] WO2003/051854, WO2004/092147, WO2004Z111024などに記載の 方法に準じて得られる化合物 (lb；ラセミ体)を光学異性体分離カラム [例えば CHIR ALPAK AD (ダイセルィ匕学工業社製)など]を用いた分取高速液体クロマトグラフィ 一に付すことにより化合物 (Ic ;一方のェナンチォマー）を得る（工程 1)。次いで、得 られた化合物（Ic)を例えば WO2004Z111024などに記載の方法に準じて、例え ば塩酸、トリフルォロ酢酸などの酸で処理しィ匕合物 (Id)へ変換した後（工程 2)、化合 物（Id)を例えば WO2004Z111024などに記載の方法に準じてスルホ -ル化また はアルキルィ匕などを行うことにより（工程 3)、化合物 (Ila)を製造することができる。
[0033] 製造法 5
化合物 (I)のうち、 R1が水素原子であり、 R2が R3と同一の低級アルキルであり、 R4が tert—ブトキシカルボニルァミノである化合物（IA)は、以下の工程に従い製造するこ とちでさる。
[化 16]
M r CH3
H2N— (Chyn o
>=o 工程 1 工程 2
H3 3Cへk。 Aメ CH2
, )n =0
R5 H R5
( X ) ( XI )
Figure imgf000023_0003
( XII ) ( IA ) (式中、 n、
Figure imgf000024_0001
R3および R5はそれぞれ前記と同義である）
[0034] 工程 1
化合物 (XI)は、化合物 (X)を適当な溶媒中、塩基の存在下、ジ— tert—ブチル ジカーボネートと反応させることにより製造することができる。
具体的には、例えばィ匕合物 (X)を適当な溶媒に溶解し、ジー tert—ブチル ジカ ーボネート、次いで塩基を加え、好ましくは 0°Cと 80°Cの間の温度で、より好ましくは 0 °Cと 40°Cの間の温度で、 5分間〜 72時間、好ましくは 30分間〜 4時間反応させるこ とにより、化合物 (XI)を製造することができる。
ジ— tert—ブチル ジカーボネートは、化合物（X)に対して、好ましくは 1〜10当量 、より好ましくは 1〜3当量、さらに好ましくは 1〜1. 2当量用いられる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ァセトニトリル、ジォキサン、 N, N— ジメチルホルムアミド（DMF)、 N, N—ジメチルァセトアミド（DMA)、 N—メチルピロ リドン（NMP)、ピリジンなどの親水性溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジク ロロェタン、トルエン、酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢 酸ブチル、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF)、 1, 2—ジメトキシェタン（D ME)などの非親水性有機溶媒、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して 用いられる。好ましくは、非親水性有機溶媒または非親水性有機溶媒と水との混合 溶媒があげられ、より好ましくは酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸イソプ 口ピル、酢酸ブチルなどの有機溶媒、またはこれらの有機溶媒と水との混合溶媒があ げられ、さらに好ましくは、酢酸ェチルと水（2 : 1〜1： 2、好ましくは 4 : 3〜3 :4、より好 ましくは、 5 :4〜1 : 1、さらに好ましくは 1 : 1)の混合溶媒があげられる。また、用いる 溶媒の総量は、例えばィ匕合物 (X)が 10〜600gZL、好ましくは 20〜200gZL、より 好ましくは 30〜80gZLの濃度となる量である。
[0035] 塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸 カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、ナトリウムメトキシド、カリ ゥム tert—ブトキシド、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモ ルホリン、ピリジン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]—7—ゥンデセン（DBU)などが あげられ、好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ ゥム、水酸ィ匕カリウム、水酸ィ匕ナトリウムなどがあげられ、より好ましくは炭酸水素ナトリ ゥム、炭酸カリウムなどがあげられる。塩基は、化合物 (X)に対して、好ましくは大過 剰量、より好ましくは 1〜30当量、さらに好ましくは 1〜5当量、さらにより好ましくは 1 〜1. 2当量用いられる。また、好ましくは、塩基は適当な量の水に溶解し、例えば 1 〜6molZL、好ましくは 1. 5〜2. 5molZLの濃度の水溶液として化合物 (X)および ジ— tert—ブチル ジカーボネートが溶解している溶液に、激しく攪拌しながら、好ま しくは 0°Cと 40°C、より好ましくは 0°Cと 10°Cの間の温度でゆつくり添加される。
化合物 (X)は、市販品としてまたは例えばジャーナル ·ォブ 'メディシナル 'ケミストリ 一 (J. Med. Chem. )、 25卷、 p. 1045 (1982年）；シンセシス（Synthesis)、 28卷 、 p. 615 (1990年)などに記載の方法に準じて得ることができる。
工程 2
化合物 (XII)は、上記工程 1で得られる化合物 (XI)を、適当な溶媒中、チォセミカ ルバジドと反応させることにより製造することができる。
具体的には、例えばィ匕合物 (XII)は、上記工程 1で得られる化合物 (XI)を、適当な 溶媒に溶解し、好ましくは— 10°Cと 60°C、より好ましくは 0°Cと 20°Cの間の温度で、 チォセミカルバジドの塩酸水溶液を滴下し、好ましくは室温で、 5分間〜 72時間、好 ましくは 30分間〜 4時間攪拌した後、氷冷下 30分間〜 24時間、好ましくは 30分間 〜4時間攪拌し、析出した固体を集め、得られた固体を洗浄し、乾燥させること〖こより 製造することができる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、 2—プロパノール、ブタ ノール、 sec—ブタノール、 tert—ブタノール、ァセトニトリル、ジォキサン、 DMF、 D MA、 NMP、ピリジンなどの親水性溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロ ロェタン、トルエン、酢酸ェチル、ジェチルエーテル、 THF、 DMEなどの非親水性 溶媒、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。好ましくは、親 水性溶媒または親水性溶媒と水との混合溶媒があげられ、より好ましくはメタノール、 エタノール、プロパノール、 2—プロパノール、ブタノール、 sec—ブタノール、 tert— ブタノールなど、またはこれらと水との混合溶媒があげられ、さらに好ましくはメタノー ルまたはエタノールなど、またはこれらと水との混合溶媒があげられる。水との混合溶 媒が特に好ましぐ中でもメタノールまたはエタノールと水との混合溶媒 (例えば 9 : 1 〜 1： 9、好ましくは 8： 2〜5： 5、より好ましくは 7： 3〜6： 4 (メタノールまたはエタノール ：水））がさらに好ましい。用いる溶媒の量は、例えばィ匕合物 (XI)が 50〜600gZL、 好ましくは 80〜300gZL、より好ましくは 100〜200g/Lの濃度となる量である。
[0037] チォセミカルバジドは、好ましくは 1〜5当量、より好ましくは 1〜3当量、さらに好まし くは 1. 1〜2. 2当量用いられる。また、好ましくは、チォセミカルバジドは塩酸酸性水 溶液として用いられ、例えば 0. 5〜12molZL、好ましくは 0. 5〜6molZL、より好ま しくは 2〜3molZLの塩酸にチォセミカルバジドを例えば lOOg〜： LkgZL、好ましく は 150〜300gZL、より好ましくは 190〜230gZLの濃度になるように溶解して用い られる。
また、さらに好ましくは、必要に応じ、チォセミカルバジドを例えば使用量の 20〜90 %、好ましくは 30〜80%、より好ましくは 40〜60%加えられた時点、または全量が 加えられた時点で、別途製造した化合物 (XII)の結晶を添加することで、生成したィ匕 合物 (ΧΠ)の結晶化を促進させることができ、より効率的に反応を行うことができる。 反応条件によっては、溶媒に溶解した化合物 (ΧΠ)の安定性は満足いくものでない ことがあり、化合物 (ΧΠ)が生成後、反応溶液から直ちに結晶化させることが好ましい
[0038] 上記の好ま ヽ反応条件では、生成物 (化合物 (XII) )は反応混合物中に固体とし て析出するが、析出した固体は、例えばろ過などの手法により取得することができる。 また、得られた固体の洗浄には、例えば反応に用いた溶媒、水またはこれらの混合 溶媒などが用いられ、好ましくはこれらの洗浄溶媒は冷却して用いられる。氷冷した 水および氷冷した水とメタノールの混合溶媒（1： 2〜2： 1、好ましくは 1： 1)で洗浄す ることが好ましい。
得られた固体の乾燥は、例えば減圧下、好ましくは 10°Cと 60°Cの間の温度で 30分 間〜 72時間行われる。
[0039] 工程 3
化合物 (IA)は、化合物 (ΧΠ)を溶媒中、塩基の存在下、 R3COX (式中、 R3および Xは前記と同義である）または (R3CO) 0 (式中、 R3は前記と同義である）と反応させ ること〖こより製造することができる。
具体的には、例えば化合物 (IA)は、化合物 (XII)を適当な溶媒に加え、塩基の存 在下、 R3COX (式中、 R3および Xは前記と同義である）または (R3CO) 0 (式中、 R3
2
は前記と同義である）を好ましくは 0°Cと 30°Cの間の温度でゆっくり添加し、好ましく は 0°Cと 60°C、より好ましくは 5°Cと 40°Cの間の温度で、 5分間〜 72時間、好ましくは 30分間〜 10時間反応させることにより製造することができる。化合物 (IA)の単離は 、好ましくは反応混合物に、塩酸を添加し、必要により水相を除去した後、水を滴下 して、析出した固体を集め、得られた固体を洗浄し、乾燥させること〖こより行うことがで きる。
[0040] 溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、アセトン、メチルェチルケトン、ァセト -トリノレ、プロピオ-トリノレ、ジォキサン、 DMF、 DMA, NMP、ピリジンなどの親水'性 溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロェタン、トルエン、酢酸ェチル、ジ ェチルエーテル、 THF、 DMEなどの非親水性溶媒、水などがあげられ、これらは単 独でまたは混合して用いられる。好ましくは、親水性溶媒があげられ、より好ましくは ァセトニトリル、プロピオ二トリル、アセトン、メチルェチルケトン、ピリジンなどがあげら れ、さらに好ましくはァセトニトリルがあげられる。用いる溶媒の量は、例えばィ匕合物（ XII)の濃度力 S30〜600gZL、好ましくは 50〜300gZL、より好ましくは 80〜120g ZLの濃度となるような量である。
塩基としては、例えば酢酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリ ゥム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert—ブトキシド、トリェチルァ ミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 DBUなどがあげ られ、好ましくはピリジンなどがあげられる。該塩基は、化合物 (XII)に対して好ましく は 2〜12当量、より好ましくは 2. 5〜5当量用いられる。
[0041] R3COXとしては、例えば、 R3COCl、 R3COBrなどがあげられ、化合物（XII)に対し て好ましくは 2〜10当量、より好ましくは 2. 5〜3. 5当量用いられる。 (R3CO) Oは、
2 化合物 (ΧΠ)に対して好ましくは 2〜： LO当量、より好ましくは 2. 5〜3. 5当量用いら れる。これらは、好ましくは、化合物 (ΧΠ)、塩基および溶媒の混合物中に、氷冷下、 攪拌しながら滴下して加えられる。 析出した固体の取得は、例えばろ過などの手法を用いることができる。 得られた固体の洗浄は、例えば水または反応に用いた溶媒、あるいはこれらの混 合溶媒などを用いることができ、これらは冷却して用いることが好ましい。冷やした反 応に用いた溶媒と水との混合溶媒（30 : 1〜1： 1、好ましくは 15 : 1〜5： 1)で洗浄し、 続けて冷水で洗浄することが好ま U 、。
得られた固体の乾燥は、例えば減圧下、好ましくは 10°Cと 70°Cの間の温度で 1〜7 2時間行われる。
[0042] 製造法 6
化合物 (Π)のうち、 R1が水素原子であり、 R2が R3と同一の低級アルキルであり、 R4 力 Stert—ブトキシカルボ-ルァミノである化合物（ΠΑ)は、製造法 5などで得られる化 合物 (IA)を用い、例えば製造法 2に記載の方法に従い製造することもできる。
[化 17]
Figure imgf000028_0001
( IA ) ( HA )
(式中、 n、 R3および R5はそれぞれ前記と同義である）
[0043] 製造法 7
化合物 (I)および (Π)のうち、 R1が水素原子であり、 R2が R3と同一の低級アルキル であり、 R4がァミノである化合物 (IB)および (ΠΒ)は、以下の工程に従い製造すること ちでさる。
[化 18]
Figure imgf000028_0002
( IIB ) (式中、 n、 R3および R5はそれぞれ前記と同義である）
[0044] 化合物 (IB)または (ΠΒ)は、製造法 1、 2、 3、 5、 6などにより得られる化合物 (IA)ま たは (ΠΑ)を適当な酸で処理することにより製造することができる。
具体的には、例えばィ匕合物 (IB)または (ΠΒ)の塩酸塩は、製造法 1、 2、 3、 5、 6な どにより得られる化合物 (IA)または (ΠΑ)を、必要により適当な溶媒に溶解し、例え ば塩ィ匕水素を含む溶液で処理することにより製造することができる。処理は、好ましく は 0°Cと 60°C、より好ましくは 5°Cと 40°Cの間の温度で、 5分間〜 72時間、好ましくは 1〜12時間行われ、必要により氷冷下、さらに 10分間〜 4時間攪拌することにより行 われる。化合物 (IB)または (ΠΒ)の塩酸塩の単離は、例えば、好ましくは混合物中に 析出した固体^^め、必要により洗浄し乾燥させることより行われる。
塩ィ匕水素を含む溶液としては、例えば酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢 酸イソプロピル、酢酸ブチル、メタノール、エタノール、ジォキサンなどに塩化水素が 例えば l〜12molZL、好ましくは l〜8molZL,より好ましくは 2〜6molZLの濃度 で溶解した溶液があげられる。好ましくは、酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、 酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなどの溶媒、より好ましくは酢酸ェチルに塩ィ匕水素が 例えば l〜12molZL、好ましくは l〜8molZL,より好ましくは 2〜6molZLの濃度 で溶解した溶液があげられ、 4molZL塩ィ匕水素—酢酸ェチルなどが特に好ましい。
[0045] 化合物 (IA)または (ΠΑ)を溶解する溶媒としては、例えば上記の塩化水素を含む 溶液と同じ溶媒があげられ、具体的には好ましくは酢酸ェチルなどがあげられる。 固体を取得する方法としては、例えばろ過などの手法を用いることができる。
得られた固体の洗浄は、好ましくは冷やした上記の塩ィ匕水素を含む溶液と同じ溶 媒、具体的には好ましくは冷酢酸ェチルなどを用いて行われる。
得られた固体の乾燥は、例えば減圧下、好ましくは 10°Cと 120°C、より好ましくは 2 0〜100°C、さらに好ましくは 30〜80°Cの間の温度で 1〜72時間、好ましくは 1〜24 時間行われる。
[0046] 製造法 8
化合物 (I)のうち、 R4が NHSO R6 (式中、 R6は前記と同義である）、 NHR7e (式中、
2
R7Cは R7の定義のうちのヒドロキシ、低級アルコキシ、アミ入低級アルキルァミノおよ びジ低級アルキルアミノカもなる群力 選択される 1〜2個の置換基を有していてもよ V、低級アルキルを表す)または NHCOR8 (式中、 R8は前記と同義である）である化合 物 (ICa)、 （ICb)または (ICc)は、以下の工程に従い製造することもできる。
[化 19]
Figure imgf000030_0001
(式中、 n、
Figure imgf000030_0002
および R。はそれぞれ前記と同義である） 化合物 (ICa)は、製造法 1、 2、 4、 7などで得られる化合物 (IB)を、適当な溶媒中、 1〜20当量、好ましくは 1〜5当量の R6SO X(式中、 R6および Xはそれぞれ前記と同
2
義である）または (R6SO ) 0 (式中、 R6は前記と同義である）と、必要により 0. 5〜2〇
2 2
当量、好ましくは 1〜5当量の塩基の存在下、 20°Cと 150°C、好ましくは—10°Cと 3 0°Cの間の温度で、 5分間〜 72時間反応させることにより製造することができる。 溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2 ジクロロエタン、トルエン、 酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジェチルエーテル、 THF、 DME、ジォキサン、 DMF、 DMA、 NMP、ピリジンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。 塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナ トリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tret ブトキシド、トリェチルァミン、ジイソプロ ピル工チルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 DBUなどがあげられる。
化合物 (ICb)は、製造法 1、 2、 4、 7などで得られる化合物 (IB)を、適当な溶媒中、 1〜20当量の R7eX(式中、 R7eおよび Xはそれぞれ前記と同義である）と、必要により 0. 5〜20当量の塩基の存在下、 20°Cと 150°Cの間の温度で、 5分間〜 72時間反 応させること〖こより製造することができる。
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロエタン、トルエン、 酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジェチルエーテル、 THF、 DME、ジォキサン、 DMF、 DMA、 NMP、ピリジンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。 塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナ トリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tret ブトキシド、トリェチルァミン、ジイソプロ ピル工チルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 DBUなどがあげられる。
[0048] また別法として化合物 (ICb)は、製造法 1、 2、 4、 7などで得られる化合物 (IB)を、 適当な溶媒中、好ましくは 1〜20当量、より好ましくは 1〜5当量の Rrcに対応するケト ンまたはアルデヒド（例えば、 Rrcがメチルの場合はホルムアルデヒド、ェチルの場合 はァセトアルデヒド、イソプロピルの場合はアセトンなど）と、好ましくは 1〜20当量、よ り好ましくは 1〜5当量の還元剤、および好ましくは 1〜20当量、より好ましくは 1〜5 当量の酸の存在下、 20°Cと 150°Cの間の温度で、 5分間〜 72時間反応させること により製造することができる。
還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウ ム、シアン化水素化ホウ素ナトリウムなどがあげられる。
酸としては、例えば塩酸、酢酸、トリフルォロ酢酸などがあげられる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2- ジクロロェタン、トルエン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジェチルエーテル、 THF、 D ME、ジォキサン、 DMF、 DMA, NMP、水などがあげられ、これらは単独でまたは 混合して用いられる。
[0049] 化合物 (ICc)は、製造法 1、 2、 4、 7などで得られる化合物 (IB)を、無溶媒でまたは 適当な溶媒中、 1〜20当量の R8COX (式中、 R8および Xはそれぞれ前記と同義であ る）または (R8CO) 0 (式中、 R8は前記と同義である）と、必要により 0. 5〜20当量の
2
塩基の存在下、 20°Cと 150°Cの間の温度で、 5分間〜 72時間反応させることによ り製造することがでさる。
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロエタン、トルエン、 酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジェチルエーテル、 THF、 DME、ジォキサン、 DMF、 DMA、 NMP、ピリジンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。 塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナ トリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tret ブトキシド、トリェチルァミン、ジイソプロ ピル工チルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 DBUなどがあげられる。
化合物 (IB)の代わりに製造法 2、 7などで得られる化合物 (ΠΒ)を用いることで、上 記と同様な操作を行うことにより、化合物 (ΠΒ)と同じ立体配置を有する化合物 (ICa) 〜 (ICb)を製造することができる。
[0050] 製造法 9
化合物 (I)のうち、 R4が NHSO CH CH R4B (式中、 R4Bは R6で定義された低級アル
2 2 2
キルの置換基におけるアミ入ヒドロキシアミ入低級アルキルアミ入ジ低級アルキル アミ入 N—ヒドロキシ—低級アルキルアミ入ァミノ置換低級アルキルチオ、低級アル キルアミノ置換低級アルキルチオまたはジ低級アルキルアミノ置換低級アルキルチオ を表す)である化合物 (ID)は、以下の工程に従い製造することもできる。
[化 20]
Figure imgf000032_0001
R3 工程 2 メ CH2)n R1
H 、s R2
O
( ID )
(式中、 n、
Figure imgf000032_0002
R5および R4Bはそれぞれ前記と同義である）
[0051] 工程 1
化合物 (IDa)は、製造法 1、 2、 4、 7などで得られる化合物 (IB)を、無溶媒でまたは 適当な溶媒中、必要により好ましくは 1〜20当量の塩基の存在下、 1〜20当量、好ま しくは 1〜5当量の C1CH CH SO C1と、 20°Cと 150°C、好ましくは— 10°C〜30°C
2 2 2
の間の温度で、 5分間〜 72時間、好ましくは 5分間から 5時間反応させることにより製 造することができる。好ましくは、化合物 (IB)は塩酸塩などの酸付加塩として用いるこ ともでき、その場合、塩基は 2当量以上用いることが好ましい。
溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロェタン、トルエン 、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジェチルエーテル、 THF、 DME、ジォキサン、 DMF 、 DMA, NMP、 N, N，一ジメチルイミダゾリジノン（DMI)、ピリジンなどがあげられ、 これらは単独でまたは混合して用いられる。酢酸ェチル、ァセトニトリルなどが特に好 ましい。
塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナ トリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert ブトキシド、トリェチルァミン、ジイソプロ ピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 N—メチルビペリジン、 N, N， - ジメチルビペラジン、 DBUなどがあげられる。
[0052] 工程 2
化合物 (ID)は、上記工程 1で得られる化合物 (IDa)を、無溶媒でまたは適当な溶 媒中、必要により 1〜10当量の塩基の存在下、 1当量〜大過剰量、好ましくは 5〜10 0当量、より好ましくは 10〜20当量の R4 4DNH (式中、 R4eおよび R4Dは同一または 異なって、水素原子、ヒドロキシまたは R6で定義された低級アルキルの置換基におけ る低級アルキルアミ入ジ低級アルキルァミノおよび N ヒドロキシ 低級アルキルァ ミノにおける低級アルキル部分をあらわす)または R4ESH (式中、 R4Eは R6で定義され た低級アルキルの置換基におけるァミノ置換低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ 置換低級アルキルチオおよびジ低級アルキルアミノ置換低級アルキルチオにおける ァミノ置換低級アルキル、低級アルキルアミノ置換低級アルキルおよびジ低級アルキ ルァミノ置換低級アルキルを表す）と、 10°Cと 150°C、好ましくは 10°Cと 40°Cの 間の温度で、 5分間〜 72時間反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、 2—プロパノール、ブ タノ一ノレ、ジクロロメタン、クロロホノレム、 1, 2—ジクロロェタン、トルエン、酢酸ェチノレ 、ァセトニトリル、ジェチルエーテル、 THF、 DME、ジォキサン、 DMF、 DMA, NM P、ピリジン、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。メタノー ル、エタノールなど、またはこれらと水との混合溶媒が好ましい。
塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナ トリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert ブトキシド、トリェチルァミン、ジイソプロ ピル工チルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 DBUなどがあげられる。
[0053] 化合物 (I)および (Π)の中には、幾何異性体、光学異性体などの立体異性体、位 置異性体、互変異性体などが存在し得るものもあるが、本発明の固形腫瘍の治療お よび Zまたは予防剤には、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合 物を使用することができ、また、これら全ての可能な異性体およびそれらの混合物が 本発明のチアジアゾリン誘導体に包含される。
化合物 (I)または (π)の塩を取得した 、とき、化合物 (I)または (π)が塩の形で得ら れるときはそのまま精製すればよぐまた、遊離の形で得られるときは、化合物 (I)また は (Π)を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成 させて単離、精製すればよい。
また、化合物 (I)および (Π)ならびにそれらの薬理学的に許容される塩は、水また は各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明の固形 腫瘍の治療および Zまたは予防剤に使用することができ、本発明のチアジアゾリン誘 導体またはその薬理学的に許容される塩に包含される。
化合物 (I)および (Π)の具体例を第 1表および第 2表に示す。ただし、化合物 (I)お よび (Π)はこれらに限定されるものではない。
[表 1]
Figure imgf000035_0001
Φ 番
1 1 3 H C(CH3)3 C(CH3)3 NHCH2CH2CH2OH
2 2 3 H C(CH3)3 C(CH3)3 NHC¾CH2N(CH3)2
3 3 2 H C(CH3)3 C(CH3)3 NHSO2CH3
4 4 2 H C(C )3 CH2CH3 NHSO2CH3
5 5 2 CH2CH2CH2 C(CH,,)3 NHSO2CH3
6 6 2 H C(CH3)3 CH(CH3)2 NHSO2CH3
7 7 2 CH2CH2CH2 CH2CH3 NHS02CH3
8 8 3 H C(CH3)3 C(CH3)3 CONHCH2CH2OH
9 9 1 H C(CH3)3 C(CH3)3 NHS02CH2CH2NHCH2CH3
10 10 1 H C(CH3)3 C(CH3)3 NHS02CH=CH2
11 11 1 H C(CH3)3 C(CH3)3 NH2
12 12 1 H C(CH3)S C(C¾)3 NHS02CH2CH2N(CH3)2
13 13 1 H C(CH3)3 C(CH3)3 NHS02CH2CH2CH2N(CH3)2
14 14 H C(CH3)3 C(CH3)3 NHS02CH2CH2NHCH2CH3
15 15 1 H C(CH3)3 C(CH3)3 NHSO2CH2CH2NHOH
16 16 1 H C(CH3)3 C(CH3)3 NHS02CH2C N(OH)C CH3
17 17 1 H C(CH3)3 C(CH3)3
18 18 1 H C(CH3)3 C(CH3)3 NHSO2CH2SCH2CH2NH2
19 19 2 CH2CH2CH2CH2 CH3 NHSO2CH3 2]
第 2表
R3
R4A— (CH2)n N-N Ri
.、 化^) n R1 R2 R3 R4A
番号
15 a 2 H C(CH3)3 C(CH3)3 NHSO2CH3
16 b 2 H C(CH3)3 CH2CH3 NHSO2CH3
17 c 2 CH2CH2CH2 C(CH3)3 NHSO2CH3
18 d 2 H C(CH3)3 CH(CH3)2 NHSO2CH3
19 e 2 CH2CH2CH2 CH2CH3 NHSO2CH3
20 f 2 H C(CH3)3 C¾ NHSO2CH3
21* g 2 CH2CH2CH2 CH3 NHS02CH3
22 h 2 CH2CH2CH2CH2 CH3 NHS02CH3
23* i 2 H C(CH3)3 C(CH3)3 NHSO2CH2CH2NHCH2CH3
24* j 1 H C(CH3)3 C(C¾)3 NH2
25* k 1 H C(CH3)3 C(CH3)3 NHS02CH=CH2
26 1 1 H C(C )3 C(C¾)3 NHS02CH2C¾NHCH2CH3
27 m 1 H C(CH3)3 C(CH3)3 NHS02CH2CH2N(CH3)2
28* P 1 H C(CH3)3 C(CH3)3 NHS02C¾CH2CH2NH2
29 n 1 H C(C¾)3 C(CH3)3 NHS02CH2C¾CH2N(CH3)2
30* 0 3 H C(CH3)3 C(CH3)3 CONHCH2CH2OH
32 q 1 H C(CH3)3 C(CH3)3 應 COOC(C¾)3
比旋光度未測定 次に、化合物 (I)および (Π)の薬理作用につ!、て試験例により具体的に説明する。 試験例 1：肺癌細胞、卵巣癌細胞および大腸癌細胞に対する細胞増殖阻害試験 各癌の細胞株として、ヒト肺癌 A549細胞 (ATCC番号： CCL 185)、ヒト卵巣癌 S K OV— 3細胞 (ATCC番号: HTB— 77)およびヒト大腸癌 HCT 116細胞 (ATC C番号: CCL— 247)を使用した。 A549細胞の培養には、 10%ゥシ胎児血清 (イン ビトロジェン社、カタログ番号 10099— 141)、 100単位/ mLペニシリン (インビトロジ ェン社、カタログ番号 15140— 122)および 100 μ gZmLストレプトマイシン (インビト ロジェン社、カタログ番号 15140— 122)を含む Nutrient Mixture F— 12K培地 (インビトロジェン社、カタログ番号 21127—022)を使用した。 SK—OV— 3細胞お よび HCT 116細胞の培養には、 10%ゥシ胎児血清 (インビトロジェン社、カタログ 番号 10099— 141)、 100単位/ mLペニシリン (インビトロジェン社、カタログ番号 1 5140- 122)および 100 μ g/mLストレプトマイシン (インビトロジェン社、カタログ番 号 15140— 122)を含む McCoy' s 5A培地（インビトロジェン社、カタログ番号 166 00— 082)を使用した。細胞は 37°C、 5%炭酸ガス条件下で培養した。
[0057] A549細胞（1000細胞 Zゥエル）、 SK— OV— 3細胞（2000細胞 Zゥエル）または HCT 116細胞（1000細胞 Zゥエル）を 96ゥヱルプレート（ヌンク社、カタログ番号 1 67008)の各ゥエルに播種し、一晩培養した。段階的に希釈した試験化合物を加え て、さらに 72時間培養した（最終容量 100 LZゥエル）。各ゥエルに Cell Prolifera tion Kit II (XTT) (ロシュ ·ダイァグノスティックス社、カタログ番号 1465015)の X ΤΤ標識混合液を 50 L加えて、 37°Cでインキュベートした。 1— 3時間後に 490nm (対照波長 655nm)での吸光度をプレートリーダー（モレキュラーデバイス社、 Spect raMax 340PC384)で測定した。溶媒（ジメチルスルホキシド（DMSO) )で処理した コントロールゥエルの細胞の 72時間での増殖率を 100%として、試験化合物で処理 したゥエルの細胞の増殖率を計算した。試験化合物の濃度とそのときの細胞増殖率 のプロットから、 50%増殖阻害濃度 GI 値を算出した。
50
[0058] 化合物 a、 b、 d、 e、 h、 i、 j、 1、 m、 nおよび oはヒト大腸癌細胞株 HCT 116に対し、 GI 値で 0. 1 μ molZL以下の増殖阻害活性を示した。化合物 1、 2、 a、 b、 d、 e、 h
50
、 i、 j、 1、 m、 nおよび oはヒト肺癌細胞株 A549およびヒト卵巣癌細胞株 SK— OV— 3 に対し、 GI 値で 10 molZL以下の増殖阻害活性を示した。これらの結果より、
50
化合物 (I)および (Π)はヒト肺癌細胞、ヒト卵巣癌細胞およびヒト大腸癌細胞に対して
、細胞増殖阻害活性を有する、即ち、肺癌、卵巣癌、大腸癌の治療および Zまたは 予防剤として有用であると考えられる。
[0059] 試験例 2 :脾臓癌細胞、子宮頸癌細胞および乳癌細胞に対する細胞増殖阻害試験 試験例 1と同様にして、ヒト脾臓癌細胞株 MIA PaCa— 2 (ATCC番号： CRL— 14 20)、ヒト子宮頸癌細胞株 HeLa (ATCC番号： CCL 2)およびヒト乳癌細胞株 T 47D (ATCC番号: HTB— 133)を用いることにより、脾臓癌細胞、子宮頸癌細胞お よび乳癌細胞に対する化合物 (I)および (Π)の細胞増殖抑制作用を測定できる。即 ち、化合物 (I)および (Π)が脾臓癌、子宮癌および乳癌の治療および Zまたは予防 剤として有用であることが確認できる。 以上より、化合物 (I)および (Π)は胸部、消化器、女性性器などの腫瘍、即ち固形 腫瘍の治療および Ζまたは予防剤として有用であると考えられる。
[0060] 試験例 3：脾臓癌細胞、子宮頸癌細胞、乳癌細胞、前立腺癌細胞、皮膚癌細胞、頭 頸部癌細胞、腎癌細胞および肝癌細胞に対する細胞増殖阻害試験
各癌の細胞株として、ヒト脾臓癌 MIA PaCa— 2細胞 (JCRB番号： 0070)、ヒト子 宫頸癌 HeLa細胞（ATCC番号： CCL 2)、ヒト乳癌 MDA— MB— 468細胞（ATC C番号： HTB— 132)、ヒト前立腺癌 DU 145細胞（ATCC番号： HTB— 81)、ヒト 皮膚癌 SK— MEL— 28細胞（ATCC番号： HTB— 72)、ヒト頭頸部癌 KB細胞 (JC RB番号： 9027)、ヒト腎癌 786— O細胞（ATCC番号： CRL— 1932)およびヒト肝癌 Hep G 2細胞 (ATCC番号: HB— 8065)を使用した。各細胞をそれぞれ以下の培 地を使用し、 37°C、 5%炭酸ガス条件下で培養した (ヒト乳癌 MDA— MB— 468細 胞のみ 37°Cの条件下で培養)。
[0061] [表 3]
表 3
Figure imgf000039_0001
試験例 1と同様にして、各細胞を 96ゥエルプレート（ヌンク社、カタログ番号 167008 )の各ゥエルに播種し (それぞれ 500〜4000細胞 Zゥエル）、試験化合物で処理した 細胞の増殖率を計算した。吸光度の測定は、 XTT標識混合液の添加後 1. 5〜3時 間後に行った。試験化合物の濃度とそのときの細胞増殖率のプロットから、 50%増殖 阻害濃度 GI 値を算出した。
50
その結果、（1)化合物 1、 2、 a、 b、 d、 e、 h、 i、 1、 m、 nおよび oはヒト脾臓癌 MIA P aCa— 2細胞に対し、 GI 値で 10 molZL以下の増殖阻害活性を示した。（2)ィ匕
50
合物 1、 2、 a、 b、 d、 e、 h、 i、 1、 m、 nおよび oiまヒト子宮頸癌 HeLa糸田胞【こ対し、 GI
50 値で 10 μ molZL以下の増殖阻害活性を示した。（3)化合物 1、 2、 a、 b、 d、 e、 h、 i、 1、 m、 nおよび oはヒト乳癌 MDA— MB— 468細胞に対し、 GI 値で 10 μ mol/
50
L以下の増殖阻害活性を示した。（4)化合物 1、 2、 a、 b、 d、 e、 h、 i、 1、 m、 nおよび o はヒト前立腺癌 DU 145細胞に対し、 GI 値で 10 molZL以下の増殖阻害活性
50
を示した。（5)化合物 1、 2、 a、 b、 d、 e、 h、 i、 1、 m、 nおよび oはヒト皮膚癌 SK— ME L— 28細胞に対し、 GI 値で 10 molZL以下の増殖阻害活性を示した。（6)ィ匕
50
合物 1、 2、 a、 b、 d、 e、 h、 iゝ 1、 m、 nおよび oはヒ卜頭頸咅癌 KB糸田胞に対し、 GI 値で
50
10 μ molZL以下の増殖阻害活性を示した。（7)化合物 1、 2、 a、 b、 d、 e、 h、 i、 1、 m、nおよび oはヒト腎癌 786— O細胞に対し、 GI 値で 10 mol/L以下の増殖阻
50
害活性を示した。（8)化合物 1、 2、 a、 d、 e、 i、 1、 m、 nおよび oはヒト肝癌 Hep G2細 胞に対し、 GI 値で 10 molZL以下の増殖阻害活性を示した。
50
[0063] これらの結果より、化合物 (I)および (Π)はヒト脾臓癌細胞、ヒト子宮頸癌細胞、ヒト 乳癌細胞、ヒト前立腺癌細胞、ヒト皮膚癌細胞、ヒト頭頸部癌細胞、ヒト腎癌細胞およ びヒト肝癌細胞に対して、細胞増殖阻害活性を有すると考えられた。即ち、化合物 (I )および (Π)は脾臓癌、子宮頸癌、乳癌、前立腺癌、皮膚癌、頭頸部癌、腎癌および 肝癌の治療および Zまたは予防剤として有用であると考えられる。
以上より、化合物 (I)および (II)は胸部、消化器、女性性器、男性性器、泌尿器、頭 頸部、皮膚などの腫瘍、即ち固形腫瘍の治療および Zまたは予防剤として有用であ ると考免られる。
[0064] 試験例 4 : Eg5酵素に対する阻害試験
組換え型ヒト Eg5モータードメイン蛋白質の調製は文献 [バイオケミストリー (Biochemi stry)、 35卷、 p.2365 (1996年)]を参考にして実施した。ヒト Eg5モータードメインを発現 するプラスミドを構築し、大腸菌 BL21 (DE3)へ形質転換した。形質転換体を 25°Cで 培養し、 OD 力 .74になった時点で、終濃度 0.5 mmol/Lになるようにイソプロピル—
600
β—D—チォガラタシドを添加した。さらに、 4時間培養後、培養液を遠心して菌体を 回収した。菌体をバッファーに懸濁し、超音波破砕後、遠心により上清を回収した。 上清を陽イオン交換カラムクロマトグラフィーにより精製し、部分精製標品を取得した 。さらに、部分精製標品をゲルろ過カラムクロマトグラフィーにより精製し、最終精製標 品を取得した。
[0065] Eg5の ATPase活性の測定は文献 [ェンボ ·ジャーナル (EMBO Journal)、 13卷、 p.75 1 (1994年）、プロシーディングズ 'ォブ ·ザ'ナショナル 'ァ力デミ一'ォブ 'サイェンシ 一ズ'ォブ 'ザ'ユナイテッド'ステイツ ·ォブ ·アメリカ (Proc. Natl. Acad. Sci. USA), 89 卷、 4884頁（1992年)]を参考にして実施した。次の 2種類の溶液を用意した。 25 mmol /Lピぺラジン N, Ν'—ビス（エタンスルホン酸） (PIPES) /KOH (pH 6.8)、 1 mmol/L エチレングリコールビス（2—アミノエチルエーテル）四酢酸（EGTA)、 2 mmol/L MgCl 、 1 mmol/Lジチオトレイトール（DTT)、 5 μ mol/Lパクリタキセル（Paclitaxel)、 167
2
μ g/mLゥシ血清アルブミン（BSA)、 41.7 μ g/mLチューブリン（Tubulin) (サイトスケ ルトン社、カタログ番号 TL238)、 333 μ mol/L MESG substrate (2 アミノー 6—メル カプト 7 メチルプリンリボサイド）（モレキュラープローブズ社、カタログ番号 E-6646 )、 1.67 U/mLプジンヌクレ才シ ホスホジラーゼ (Purine nucleoside phosphorylase) ( モレキュラープローブ社、カタログ番号 E-6646)および 1.33 μ g/mLヒト Eg5モーター ドメイン精製標品から構成される溶液 Aを調製した。 25 mmol/Lピぺラジン N, N' ビ ス（エタンスルホン酸） (PIPES) /KOH (pH 6.8)、 1 mmol/Lエチレングリコールビス（ 2 アミノエチルエーテル）四酢酸（EGTA)、 2 mmol/L MgCl、 1 mmol/Lジチオトレ
2
ィトール（DTT)、 5 μ mol/Lパクリタキセル（Paclitaxel)および 2.5 mmol/L ATPから構 成される溶液 Bを調製した。溶液 Aを 96- wellプレートに各ゥエル 45 μ Lずつ分注した 。溶液 Βを用いて、被験化合物を段階的に希釈した。希釈された被験化合物溶液各 3 0 μ Lを、先の 96-wellプレート内に分注された溶液 Αと混合し、酵素反応を開始した。 酵素反応は 30°Cで 30分間実施した。 ATPase活性の指標となる 360 nmでの吸光度を プレートリーダー（モレキュラーデバイス社、 SpectraMax 340PC384)で測定した。 Eg5 存在下、被験化合物非存在下での吸光度を 100%、 Eg5非存在下、被験化合物非存 在下の吸光度を 0%として相対活性を計算し、 IC 値を算出した。
50
[0066] ィ匕合物 3、 4、 6、 7、 20、 14、 9、 8、 a、 b、 d、 e、 h、 i、 1、 oなどは濃度依存的に Eg5 の ATPase活性を阻害した。化合物 a、 b、 d、 e、 h、 i、 1、 oなど Eg5の ATPase活性の阻 害率 (IC )は 0.： mol/L以下であった。これらの化合物の阻害活性は、それぞれ
50
対応するラセミ混合物である化合物 3、 4、 6、 7、 20、 14、 9、 8などの阻害活性と比 較し、強い阻害活性を示した。即ち、メタノールに溶解したときのナトリウム D線 (波長 ： 589. 3nm)に対する 20°Cにおける比旋光度が負の値を示す化合物 (Π)は、その ラセミ混合物より強い Eg5阻害作用を有すると考えられ、従って、より強い生理活性を 有することが示唆された。
[0067] 化合物 (I)もしくは (Π)またはその薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投 与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、 それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物 (I)もしくは (Π)またはその薬 理学的に許容される塩を単独で、あるいは任意の他の医薬成分との混合物として含 有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一 種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野にぉ 、てよく知られて V、る任意の方法により製造される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましぐ経口また は、例えば静脈内などの非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤などがあげられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖、マン-トールなどの賦形剤、澱粉な どの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース などの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用 いて製造できる。
[0068] 非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性ィ匕合物を 含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または 塩水とブドウ糖溶液の混合物カゝらなる担体などを用いて注射用の溶液を調製する。 また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結 合剤、界面活性剤、可塑剤および希釈剤、防腐剤、フレーバー類など力も選択され る 1種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
化合物 (I)もしくは (Π)またはその薬理学的に許容される塩は、上記の目的で用い る場合、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与 量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしく は重篤度などにより異なるが、通常経口の場合、成人 1人あたり、 1回につき 0. 01〜 1000mg、好ましくは 0. 05〜500mgの範囲で、 1曰 1回ないし数回、または数曰〜 1または 2週間間隔で 1回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、通常成 人 1人当り 0. 001〜1000mg、好ましくは 0. 01〜300mgを 1曰 1回ないし数回、ま たは数日間隔もしくは 1〜3週間間隔で 1回投与する。また、投与方法としては、急速 静注、 1日 1〜24時間の範囲での静脈内持続投与などがあげられる。し力しながら、 これら投与量および投与回数は、前述の種々の条件により変動する。
[0069] 本発明の固形腫瘍の治療および Zまたは予防剤は、優れた固形腫瘍の治療およ び Zまたは予防効果を示すが、さらに上述したように化合物 (I)もしくは (Π)またはそ の薬理学的に許容される塩とそれ以外の 1種またはそれ以上の他の医薬成分とを組 み合わせて用いることもできる。
組み合わせて用いられる他の医薬成分としては、例えば、低分子、蛋白質または核 酸の薬剤などが包含され、具体的には、臨床腫瘍学、第 3版、 日本臨床腫瘍研究会 編（2003年)などに記載されて!ヽる医薬成分があげられる。
[0070] 低分子の薬剤としては、例えば DNAアルキル化剤（例えばシクロホスフアミド、ィホ スフアミド、メルファラン、ダカルバジン、プロカルバジン、二ムスチン、カルムスチン、 口ムスチン、エストラムスチン、ブスルファン、チォテパなど）； DNA合成阻害剤（例え ばブレオマイシン、ぺプロマイシン、マイトマイシン C、ミトキサントロン、ァクチノマイシ ン Dなど）；白金製剤型 DNA架橋剤（例えばシスブラチン、カルボブラチン、ォキサリ ブラチン、ネダプラチンなど）；代謝拮抗剤（例えば 5—フルォロウラシル、テガフール 、力ぺシタビン、メトトレキセート、ゲムシタビン、フノレダラビン、シタラビン、クラドリビン 、メルカプトプリン、ヒドロキシカルバミドなど）；トポイソメラーゼ I阻害剤（例えばイリノテ カン、トポテカン、ノギテカンなど）；トポイソメラーゼ II阻害剤（例えばドキソルビシン、 ダウノルビシン、ェピルビシン、エトポシドなど）；チューブリン作用薬 (例えばビンタリ スチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、ェ ポチロンなど）；ホルモン拮抗薬（例えばタモキシフェン、ゴセレリン、リュープロレリン、 フルタミドなど）；ァロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、フアドロゾール、レトロ ゾール、ェキセメスタンなど）；免疫調節剤（例えば金チォマレート、 D—べ-シラミン 、ブシラミン、サリドマイドなど）；免疫抑制剤（例えばァザチォプリン、ミゾリビン、シクロ スポリンなど）；ステロイド性抗炎症剤（例えばヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキ サメタゾンなど）；非ステロイド性抗炎症剤（例えばアスピリン、インドメタシン、セレコキ シブなど）；抗ヒスタミン剤（例えばクロルフエ-ラミン、クレマスチンなど）；分化誘導剤 (例えばトレチノイン、ベキサロテン、砒素など）；プロテアソーム阻害剤（例えばボルテ ゾミブなど）；ュビキチンリガーゼ阻害剤 [例えば Nutlin (サイエンス（Science)、 303 卷、 p. 844 (2004年)）など]；チロシンキナーゼ阻害剤 {例えば EGFR阻害剤（例え ばゲフイチ-ブ、エル口チ-ブなど）、 Abl阻害剤（例えばィマチ-ブなど）、 VEGFR 阻害剤 [例えば ZD6474 (キャンサ一'リサーチ（Cancer Res. )、 62卷、 p. 4645 ( 2002年） )など]、 FGFR阻害剤 [例えば PD 173074 (ェンボ ·ジャーナル（EMBO J. )、 17卷、 p. 5896 (1998年））など]、 PDGFR阻害剤 [例えば SU11248 (タリ- カル'キャンサ一'リサーチ（Clin. Cancer Res. )、 9卷、 p. 327 (2003年））など] 、 Flt3阻害剤 [例えば MLN518 (キャンサ一 ·セル（Cancer Cell) , 1卷、 p. 421 ( 2002年））など]、 IGF— 1R阻害剤 [例えば NVP— AEW541 (キャンサ一.セル（Ca ncer Cell)、 5卷、 p. 231 (2004年） )など]など }；アデノシンデアミナーゼ阻害剤（ 例えばペントスタチンなど）； Hsp90阻害剤 [例えばラデイシコール、 17—ァリルァミノ - 17-デメトキシゲルダナマイシン（キャンサー ·ケモセラピー ·ファーマコロジー (Ca ncer Chemother. Pharmacol. )、 42卷、 p. 273 (1998年））など] ;血管新生 阻害剤 [例えば SU6668 (キャンサ一'リサーチ（Cancer Res. )、 60卷、 p. 4152 ( 2000年））など]；血管標的剤（例えばコンブレタスタチン A4など）；ヒストンデァセチラ ーゼ阻害剤 [例えば、 SAHA (プロシーディンダス ·ォブ ·ザ ·ナショナル ·ァカデミ一' ォブ.サイエンス（proc. Natl. Acad. Sci. USA)、 95卷、 p. 3003 (1998年 ) )など]；マトリックスメタ口プロテアーゼ阻害剤（例えばマリマスタットなど）；プレニル 基転移酵素阻害剤 [例えば R115777 (キャンサ一 ·リサーチ（Cancer Res. )、61 卷、 p. 131 (2001年)）など]；ビスホスホネート製剤（例えばパミドロネート、ゾレドロ ネートなど）；セリンスレオニンキナーゼ阻害剤 {例えば Raf阻害剤 [例えば BAY 43 — 9006 (キャンサ一-リサーチ（Cancer Res. )、64卷、 p. 7099 (2004年））など] 、 mTOR阻害剤（例えばラパマイシンなど）、オーロラ阻害剤 [例えば VX— 680 (ネィ チヤ一'メデイシン（Nat. Med. )、 10卷、 p. 262 (2004年） )など]、 PKCZCHK 1阻害剤 [例えば UCN— 01 (ジャーナル'ォブ'アンチバイオテイクス (J. Antibiot . )、40卷、 p. 1782 (1987年)）など]など } ;M期キネシン阻害剤 [例えば Eg5阻害 剤（例えば SB— 715992 (WO200lZ98278、 WO2003Z070701)など）など] などがあげられ、さらにこれらの薬剤の誘導体などもあげられる。
蛋白質の薬剤としては、例えばサイト力イン、抗体などがあげられる。
該サイト力インとしては、例えばインターフェロン一 α、 β、 y；腫瘍壊死因子 (TNF )— α；リンフォトキシン;インターロイキン— 1、 2、 3、 4、 7、 8、 12、 15、 18、 21 ;顆粒 球コロニー刺激因子（G— CSF)；マクロファージコロニー刺激因子（Μ— CSF)；顆 粒球.マクロファージコロニー刺激因子（GM— CSF)；インターフェロン γ誘導性 蛋白質一 10 (IP— 10)；フラクタル力インなどがあげられる。また、成長ホルモン受容 体拮抗剤などの蛋白質製剤なども含まれる。
該抗体としては、腫瘍細胞に発現する抗原、もしくは腫瘍細胞の増殖や転移など、 腫瘍の病態形成に関わる抗原に対する抗体であれば特に限定されな 、が、例えば インターロイキン 6 (IL— 6)受容体、 GD2、 GD3、 GM2、 HER2、 CD20、 CD22、 C D33、 CD52、 MAGE, HM1. 24、副甲状腺ホルモン関連蛋白質（PTHrP)、塩基 性線維芽細胞増殖因子、線維芽細胞増殖因子 8、塩基性線維芽細胞増殖因子受容 体、線維芽細胞増殖因子 8受容体、上皮細胞成長因子受容体 (EGFR)、上皮細胞 接着分子 (EpCAM)、インスリン様増殖因子、インスリン様増殖因子受容体、前立腺 特異的膜抗原 (PSMA)、血管内皮細胞増殖因子、血管内皮細胞増殖因子受容体 などに対する抗体があげられる。上記の抗体の具体例としては、本発明の範囲を限 定するものではな 、が、例えば抗 IL— 6受容体抗体としてはアンチキャンサー ·リサ ーチ（Anticancer Res. ) , 18卷、 p. 1217 (1998年）に記載の抗体、抗 GD2抗体 としてはアンチキャンサ一'リサーチ（Anticancer Res. ) , 13卷、 p. 331 (1993年 )に記載の抗体、抗 GD3抗体としてはキャンサー'ィムノロジ一'ィムノセラピー（Can cer Immunol. Immunother. )、 36卷、 p. 260 (1993年）に記載の抗体、抗 G M2抗体としてはキャンサ一'リサーチ（Cancer Res. )、54卷、 p. 1511 (1994年） に記載の抗体、抗 HER2抗体としてはプロシーディンダス ·ォブ ·ザ ·ナショナル ·ァカ デミ一-ォブ'サイエンス（Proc. Natl. Acad. Sci. USA)、 89卷、 p. 4285 ( 1992年）に記載の抗体、抗 CD20抗体としてはブラッド（Blood)、 83卷、 p. 435 (1 994年）に記載の抗体、抗 CD22抗体としてはセミナーズ'イン'オンコロジ一（Semm in. Oncol. )、 30卷、 p. 253 (2003年）に記載の抗体、抗 CD33抗体としてはジャ ーナル 'ォブ 'タリ-カル 'オンコロジ一 (J. Clin. Oncol. )、 19卷、 p. 3244 (200 1年）に記載の抗体、抗 CD52抗体としてはブラッド（Blood)、 82卷、 p. 807 (1993 年）に記載の抗体、抗 MAGE抗体としてはブリティッシュ 'ジャーナル'ォブ 'キャンサ 一 (British J. Cancer)、 83卷、 p. 493、（2000年）に記載の抗体、抗 HM1. 24 抗体としてはモレキュラ^ ~ ·ィムノロジー（Molecular Immunol. )、36卷、 p. 387 ( 1999年）に記載の抗体、抗副甲状腺ホルモン関連蛋白質抗体としてはキャンサー（ Cancer)、 88卷、 p. 2909 (2000年）に記載の抗体、抗線維芽細胞増殖因子 8抗体 としてはプロシーディングス ·ォブ ·ザ ·ナショナル ·ァカデミ一.ォブ ·サイエンス (Proc . Natl. Acad. Sci. USA)、 86卷、 p. 9911 (1989年）に記載の抗体、抗線 維芽細胞増殖因子 8受容体抗体としてはジャーナル ·ォブ ·ノィォロジカル ·ケミストリ 一 (J. Biol. Chem. )、 265卷、 p. 16455 (1990年）に記載の抗体、抗上皮細胞 成長因子受容体抗体としてはキャンサ一 ·リサーチ（Cancer Res. )、59卷、 p. 12 36 (1999年）に記載の抗体、抗上皮細胞接着分子抗体としてはプロシーディンダス •ォブ ·ザ'ナショナル 'アカデミ^ ~ ·ォブ 'サイエンス（Proc. Natl. Acad. Sci. USA)、 76卷、 p. 1438 (1979年）に記載の抗体、抗インスリン様増殖因子抗体とし てはジャーナル'ォブ ·-ユーロサイエンス 'リサーチ (J. Neurosci. Res. )、40卷 、 p. 647 (1995年）に記載の抗体、抗インスリン様増殖因子受容体抗体としてはジャ ーナル 'ォブ 'ニューロサイエンス 'リサーチ（J. Neurosci. Res. )、 40卷、 p. 64 7 (1995年）に記載の抗体、抗前立腺特異的膜抗原抗体としてはジャーナル'ォブ' ゥロロジー (J. Urology)、 160卷、 p. 2396 (1998年）に記載の抗体、抗血管内皮 細胞増殖因子抗体としてはキャンサ一'リサーチ（Cancer Res. )、 57卷、 p. 4593 (1997年）に記載の抗体、抗血管内皮細胞増殖因子受容体抗体としてはオンコジー ン（Oncogene) , 19卷、 p. 2138 (2000年）に記載の抗体などがあげられる。
[0072] より具体的には、例えばハーセプチン（Herceptin)、リツキサン (Rituxan)、キャン パス（Campath)、ァバスチン（Avastin)、ベクサ一（Bexxar)、リンフォサイド（Lym phoCide)、マイ口ターグ（Mylotarg)、パノレックス（Panorex)、ゼバリン（Zevalin) [ネイチヤ^ ~ ·レビューズ'キャンサー（Nat. Rev. Cancer)、 1卷、 p. 118 (2001 年) ]などがあげられる。
核酸の薬剤としては、例えばアンチセンス、 small interfering RNA(siRNA)、 リボザィムなどがあげられる。核酸としては、腫瘍細胞の増殖や転移など、腫瘍の病 態形成に関わる遺伝子と相補的な配列を有するものであれば特に限定されないが、 上記の低分子または蛋白質が標的とする遺伝子配列と相補的な配列を有する核酸 などがあげられる。
[0073] 化合物 (I)もしくは (Π)またはその薬理学的に許容される塩と他の医薬成分とを組 み合わせて用いる場合、化合物 (I)もしくは (Π)またはその薬理学的に許容される塩 と他の医薬成分とを同時に投与してもよいし、時間をおいて別々に投与してもよい。 これらの投与量は臨床上用いられている投与量に準じていればよぐ投与対象、投 与ルート、疾患、医薬成分の組み合わせなどにより変動する。
化合物 (I)もしくは (Π)またはその薬理学的に許容される塩と他の医薬成分とを組 み合わせて用いる場合の投与形態は特に限定されず、投与時に化合物 (I)もしくは（ Π)またはその薬理学的に許容される塩と他の医薬成分とが組み合わされていればよ い。例えば、これらそれぞれの成分を含有するように製剤化したものであれば、単剤（ 合剤）としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用または投与することができる 。複数の製剤の組み合わせとして投与する際には、同時にまたは時間を置いて別々 に投与することができる。なお、これら製剤は、例えば錠剤、注射剤などの形態として 用いることが好ましい。また、これら製剤は、上記と同様に製剤学の技術分野におい てよく知られて 、る任意の方法により製造される。
[0074] 複数の製剤の組み合わせとして投与する際には、例えば (a)化合物 (I)もしくは (II) またはその薬理学的に許容される塩を含有する第 1成分と、（b)他の医薬成分を含 有する第 2成分とを、それぞれ別々に製剤化し、キットとして作成しておき、このキット を用いてそれぞれの成分を同時にまたは時間を置いて、同一対象に対して同一経 路または異なった経路で投与することもできる。
該キットとしては、例えば保存する際に外部の温度や光による内容物である成分の 変性、容器力ゝらの化学成分の溶出などがみられない容器であれば材質、形状などは 特に限定されない 2つ以上の容器 (例えばバイアル、ノ ッグなど）と内容物力もなり、 内容物である上記第 1成分と第 2成分が別々の経路 (例えばチューブなど)または同 一の経路を介して投与可能な形態を有するものが用いられる。具体的には、錠剤、 注射剤などのキットがあげられる。
[0075] 化合物 (I)もしくは (Π)またはその薬理学的に許容される塩と 1種またはそれ以上の 他の医薬成分とを組み合わせて用いることにより、固形腫瘍の治療および Zまたは 予防効果の向上、副作用の低減などが期待できる。
本発明の他の態様として、上記のように化合物 (I)もしくは (Π)またはその薬理学的 に許容される塩の投与と他の医療行為とを組み合わせて用いることもできる。
組み合わせて用いられる他の医療行為としては、特に限定されないが、例えば、外 科療法、内視鏡療法、放射線療法、粒子線療法、レーザー光化学療法、免疫療法、 骨髄移植、温熱療法、遺伝子治療など [臨床腫瘍学、第 3版、 日本臨床腫瘍研究会 編（2003年) ]が包含される。
化合物 (I)もしくは (Π)またはその薬理学的に許容される塩の投与と他の医療行為 とを組み合わせて用いることにより、固形腫瘍の治療および Zまたは予防効果の向 上、副作用の低減などが期待できる。
[0076] 以下に、実施例および参考例により、本発明を詳細に説明する。
実施例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル（1H NMR)は、 270 MHzまたは 30 0 MHzで測定されたものであり、化合物および測定条件によって交換性プロトンが明 瞭には観測されないことがある。なお、シグナルの多重度の表記としては通常用いら れるものを用いる力 brとは見かけ上幅広いシグナルであることを表す。
実施例 1
[0077] 錠剤 (化合物 3)
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物 3、 40g、乳糖 286. 8gおよ び馬鈴薯澱粉 60gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの 10%水溶液 120 gを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠 用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム 1. 2gをカ卩えて混合し、径 8mmの杵 をもった打錠機 (菊水社製 RT— 15型)で打錠を行って、錠剤（1錠あたり活性成分 2 Omgを含有する）を得る。
[表 4] 化合物 3 m g
乳糖 m g
馬鈴薯澱粉 m g
ヒドロキシプロピルセルロース m g
ステアリン麼マグネ _シゥム
2 0 0 m g 実施例 2
[0078] 錠剤 (化合物 4)
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物 4、 40g、乳糖 286. 8gおよ び馬鈴薯澱粉 60gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの 10%水溶液 120 gを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠 用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム 1. 2gをカ卩えて混合し、径 8mmの杵 をもった打錠機 (菊水社製 RT— 15型)で打錠を行って、錠剤（1錠あたり活性成分 2 Omgを含有する）を得る。
[表 5]
化合物 4 m g
乳糖 m g
馬鈴薯澱粉 m g
ヒドロキシプロピルセルロース m g
スデァリン酸マグネシゥ 4 m g
2 0 0 m g 実施例 3
[0079] 錠剤 (化合物 7)
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物 7、 40g、乳糖 286. 8gおよ び馬鈴薯澱粉 60gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの 10%水溶液 120 gを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠 用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム 1. 2gをカ卩えて混合し、径 8mmの杵 をもった打錠機 (菊水社製 RT— 15型)で打錠を行って、錠剤（1錠あたり活性成分 2 Omgを含有する）を得る。
[表 6]
化合物 7 2 0 m g
乳糖 1 4 3 . 4 m g
馬鈴薯澱粉 3 0 m g
ヒ ドロキシプロピルセルロース 6 m g
ステアリン靈マグネシウム— _ 0 . 6 m^.
2 0 0 m g 実施例 4
[0080] 注射剤 (化合物 3)
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物 3、 lgおよび D—マン-ト ール 5gを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶 液を添加して pHを 7に調整した後、注射用蒸留水で全量を lOOOmLとする。得られ た混合液をガラスバイアルに 2mLずつ無菌的に充填して、注射剤（1バイアルあたり 活性成分2 mgを含有する）を得る。
[表 7]
化合物 3 m g
D—マンニトール
Figure imgf000050_0001
m g
塩酸
水酸化ナトリウム水溶液
注射用蒸留水
2 . 0 0 m L 実施例 5
[0081] 注射剤 (化合物 9)
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物 9、 lgおよび D—マン-ト ール 5gを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶 液を添加して pHを 7に調整した後、注射用蒸留水で全量を lOOOmLとする。得られ た混合液をガラスバイアルに 2mLずつ無菌的に充填して、注射剤（1バイアルあたり 活性成分2 mgを含有する）を得る。
[表 8] 処方 化合物 9 mg
D—マンニトール 0 mg
塩酸
水酸化ナトリゥム水溶液
注射用蒸留水
2. 00 mL 実施例 6
[0082] 注射剤 (化合物 12)
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物 12、 lgおよび D—マン- トール 5gを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸ィ匕ナトリウム水溶 液を添加して pHを 7に調整した後、注射用蒸留水で全量を lOOOmLとする。得られ た混合液をガラスバイアルに 2mLずつ無菌的に充填して、注射剤（1バイアルあたり 量適適適適適
活性成分2 mgを含有する）を得る。
[表 9]
処方 化合物 12 2 mg
D—マンニトール
塩酸
水酸化ナトリウム水溶液
注射用蒸留水
2. 00 mL 実施例 7
[0083] 錠剤 (化合物 a)
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物 a、 40g、乳糖 286.8gおよ び馬鈴薯澱粉 60gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの 10%水溶液 120 gを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠 用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム 1.2gをカ卩えて混合し、径 8mmの杵 をもった打錠機 (菊水社製 RT— 15型)で打錠を行って、錠剤（1錠あたり活性成分 2 Omgを含有する）を得る。
[表 10] 処方 化合物 a 20 mg
乳糖 43. 4 mg
馬鈴薯澱粉 30 mg- ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸—マグネ—シゥム 0. 6 m ¾.
200 mg 実施例 8
[0084] 錠剤 (化合物 d)
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物 d、 40g、乳糖 286. 8gおよ び馬鈴薯澱粉 60gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの 10%水溶液 120 gを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠 用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム 1. 2gをカ卩えて混合し、径 8mmの杵 をもった打錠機 (菊水社製 RT— 15型)で打錠を行って、錠剤（1錠あたり活性成分 2 Omgを含有する）を得る。
[表 11]
処方 化合物 d m g
乳糖 m g
馬鈴薯澱粉 m g
ヒドロキシプロピルセルロース m g
ステアリン¾_マグネシウム
2 0 0 m g- 実施例 9
[0085] 錠剤 (化合物 e)
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物 e、 40g、乳糖 286. 8gおよ び馬鈴薯澱粉 60gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの 10%水溶液 120 gを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠 用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム 1. 2gをカ卩えて混合し、径 8mmの杵 をもった打錠機 (菊水社製 RT— 15型)で打錠を行って、錠剤（1錠あたり活性成分 2 Omgを含有する）を得る。
[表 12]
処方 化合物 e m g
乳糖 m g
馬鈴薯澱粉 m g
ヒドロキシプロピルセルロース 6 m g
ステアリン酸マグネシウム 0 . 6 m ¾.
2 0 0 m g 実施例 10
[0086] 錠剤 (化合物 1) 常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物 40g、乳糖 286. 8gおよ び馬鈴薯澱粉 60gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの 10%水溶液 120 gを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠 用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム 1. 2gをカ卩えて混合し、径 8mmの杵 をもった打錠機 (菊水社製 RT— 15型)で打錠を行って、錠剤（1錠あたり活性成分 2 Omgを含有する）を得る。
[表 13]
処方 化合物 1 2 0 m g
乳糖 1 4 3 . 4 m g
3 0 m g
ヒ ドロキシプロピノレセノレロース 6 m g
ステアリン酸マグネシウム ― 0 . 6 m ¾_
2 0 0 m g
実施例 11
[0087] 錠剤 (化合物 m)
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物 m、 40g、乳糖 286. 8gおよ び馬鈴薯澱粉 60gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの 10%水溶液 120 gを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠 用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム 1. 2gをカ卩えて混合し、径 8mmの杵 をもった打錠機 (菊水社製 RT— 15型)で打錠を行って、錠剤（1錠あたり活性成分 2 Omgを含有する）を得る。
[表 14]
化合物 m
乳糖 m g
馬鈴薯澱粉 m g
ヒドロキシプロビルセルロース 6 m g
ン酸 0 6 m g.
2 0 0 m g 実施例 12
[0088] 注射剤 (化合物 a)
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物 a、 lgおよび D—マン-ト ール 5gを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶 液を添加して pHを 7に調整した後、注射用蒸留水で全量を lOOOmLとする。得られ た混合液をガラスバイアルに 2mLずつ無菌的に充填して、注射剤（1バイアルあたり 活性成分2 mgを含有する）を得る。
[表 15]
処方 化合物 a m g
D—マンニトール
Figure imgf000054_0001
m g
水酸化ナトリウム水溶液
注射用蒸留水
2 . 0 0 m L 実施例 13
[0089] 注射剤 (化合物 1)
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物 lgおよび D—マン-ト ール 5gを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶 液を添加して pHを 7に調整した後、注射用蒸留水で全量を lOOOmLとする。得られ た混合液をガラスバイアルに 2mLずつ無菌的に充填して、注射剤（1バイアルあたり 活性成分2 mgを含有する）を得る。
[表 16]
処方 化合物 1 m g
D—マンニト一ル
Figure imgf000054_0002
m g 水酸化ナトリウム水溶液
注射用蒸留水
2 . 0 0 m L 実施例 14
[0090] 注射剤 (化合物 m)
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物 m、 lgおよび D—マン- トール 5gを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸ィ匕ナトリウム水溶 液を添加して pHを 7に調整した後、注射用蒸留水で全量を lOOOmLとする。得られ た混合液をガラスバイアルに 2mLずつ無菌的に充填して、注射剤（1バイアルあたり 活性成分2 mgを含有する）を得る。
[表 17] 処方 化合物 m m g
D一マンニ卜一ル m g
塩酸
水酸化ナトリウム水溶液
注射用蒸留水
2 . 0 0 m L 実施例 15
[0091] 化合物 a : (—） -N- [4 (2, 2 ジメチルプロピオ-ル）ー5—（2 メタンスルホ- ルアミノエチル） 5 フエ-ルー 4, 5 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾール 2—ィ ル] 2, 2—ジメチルプロパンアミド
工程 1 : (S) ( + )—2 フエ-ルプロピオン酸（4.88 g, 32.5 mmol)をジクロロメタン（ 20 mL)に溶解し、塩ィ匕チォ-ル (30 mL)をカ卩え、室温で 4時間撹拌した。混合物を減 圧下濃縮した後、得られた残渣をジクロロメタン適適適 (10 mL)に溶解した (ジクロロメタン溶 液）。次いで、 WO2003Z051854に記載の方法に従って得られた N—{2—[5— ァミノ一 3— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル）一 2 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロ一 1, 3, 4 —チアジアゾール—2—ィル]ェチル }メタンスルホンアミド（4.93 g, 12.8 mmol)をジク ロロメタン（15 mL)およびピリジン（3.1 mL)に溶解し、上記のジクロロメタン溶液をカロ えた。混合物を室温で 1.5時間撹拌した後、水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機 層を 1 mol/L塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後 、減圧下濃縮した。残渣にクロ口ホルム（50 mL)およびジイソプロピルエーテル（10 m L)を加え撹拌し、析出した粉末を濾取した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク ロロホルム Zアセトン Zn—へキサン Z酢酸ェチル =9ZlZlZl、 9/1/6.5/3.5, 9/1/7/3,次いで 9Z1Z5Z5)で繰り返し精製し、先に溶出する画分として N— [4 - (2, 2 ジメチルプロピオ-ル）—5— (2—メタンスルホ-ルアミノエチル）—5 フ ェニル—4, 5 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾール—2—ィル]—2 フエニルプロ パンアミドの一方のジァステレオマー（2.48 g, 38%)、および後で溶出する画分として N— [4— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 5—（2 メタンスルホ-ルアミノエチル） —5 フエ-ル一 4, 5 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾール 2—ィル]—2 フエ二 ルプロパンアミドのもう一方のジァステレオマー（2.80 g, 43%)を得た。
[0092] 先に溶出する N— [4 (2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 5—（2 メタンスルホ-ル アミノエチル） 5 フエニル一 4, 5 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾール 2—ィル ]—2 フエ-ルプロパンアミドの一方のジァステレオマー：1 H NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 1.26 (s, 9H), 1.53 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 3.20 (
3
m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.67 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.45 (br t, 1H), 7.20- 7.49 (m, 10H), 7.75 (s, 1H).
APCI-MS m/z: 515 (M— H)— .
後で溶出する N— [4 (2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 5—（2 メタンスルホ-ル アミノエチル） 5 フエニル一 4, 5 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾール 2—ィル ]—2 フエ-ルプロパンアミドのもう一方のジァステレオマー：1 H NMR (270 MHz, C DC1 ) δ (ppm): 1.25 (s, 9H), 1.51 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.
3
23 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.63 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.67 (br t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.17-7.52 (m, 10H), 7.99 (s, 1H).
APCI-MS m/z: 515 (M— H)—.
工程 2 :上記工程 1で得られた先に溶出する N— [4— (2, 2 ジメチルプロピオニル） —5— (2—メタンスルホ-ルアミノエチル） 5 フエ-ル一 4, 5 ジヒドロ一 1, 3, 4 -チアジアゾール - 2—ィル] - 2-フエ-ルプロパンアミドの一方のジァステレオマ 一（2.28 g, 4.41 mmol)をメタノール（100 mL)に溶解し、塩化セリウム · 7水和物（1.64 g, 4.41 mmol)および水素化ホウ素ナトリウム（6.68 g, 0.176 mmol)をカ卩え、室温で 40 分間撹拌した。混合物に水素化ホウ素ナトリウム (20.04 g, 0.5297 mmol)およびメタノ ール (250 mL)を 3回に分けてカ卩えながら、室温でさらに 2時間撹拌した後、減圧下濃 縮した。残渣に酢酸ェチルおよび 1 mol/L塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zアセトン Zn—へキサン Z酢酸ェ チル =9ZlZ7Z3→ 9Z1Z5Z5)で精製した。この操作を繰り返し行い、得られた 粗生成物（計 0.802 g, 2.09 mmol)を、エタノール（20 mL)および n キサン（200 m L)の混合溶媒に溶解し、析出した固体を濾別し、濾液を濃縮することにより、光学活 性な N—{2—[5 アミノー 3—（2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 2 フエ-ルー 2, 3 —ジヒドロ 1, 3, 4—チアジアゾール—2—ィル]ェチル }メタンスルホンアミド（0.647 g, 23%)を得た。
[0094] 工程 3 :上記工程 2で得られた光学活性な N— {2— [5 アミノー 3— (2, 2 ジメチ ルプロピオ二ル）一 2 フエニル一 2, 3 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾール 2— ィル]ェチル }メタンスルホンアミド（90 mg, 0.23 mmol)をジクロロメタン（4 mL)に溶解 し、ピリジン（0.224 mL, 2.77 mmol)および塩化トリメチルァセチル（0.288 mL, 2.33 m mol)を加え、室温で 3.5時間撹拌した。反応液に水および 1 mol/L塩酸をカ卩え、酢酸 ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減 圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n キサン Z酢酸ェチル = 3/1→ 2Z1)で精製した後、得られたシロップにエタノール次いで n キサンを 加え、上澄みをデカンテーシヨン操作により分離し析出した固体を得た。次いでジィ ソプロピルエーテルをカ卩えて撹拌することにより得られた固体を粉末ィ匕し、化合物 a{ ( -) -N- [4— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 5— (2—メタンスルホ-ルアミノエ チル）—5 フエ-ル— 4, 5 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾール—2—ィル]—2, 2—ジメチルプロパンアミド} (60 mg, 55%)を得た。
lW NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 1.30 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 2.56—2.65 (m, 1H),
3
2.94 (s, 3H), 3.21-3.44 (m, 2H), 3.58—3.70 (m, 1H), 4.45 (br s, 1H), 7.28-7.37 (m,
5H), 7.97 (br s, 1H).
APCト MS m/z: 467 (M— 1)— .
融点： 204.0— 206.0°C.
比旋光度:得られたィ匕合物のメタノール溶液のナトリウム D線 (波長： 589. 3nm)に対 する 20°Cにおける比旋光度は-の値を示した。
実施例 16
[0095] 化合物 b : (—） -N- [5- (2 メタンスルホ-ルアミノエチル）ー5 フエ-ルー 4 プロピオ二ルー 4, 5 ジヒドロー 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2—ィル ]ー 2, 2 ジメ チルプロパンアミド
工程 1 :実施例 15の工程 1と同様にして、 WO2003Z051854に記載の方法に従つ て得られた N— [2— (5—アミノー 2—フエ-ルー 3 プロピオ-ルー 2, 3 ジヒドロ —1, 3, 4ーチアジアゾールー 2 ィル）ェチル]メタンスルホンアミド（10.7 g, 30.0 m mol)、ならびに（R) - (-)—2 フエ-ルプロピオン酸（10.5 g, 69.9 mmol)および塩 化チォ-ルより調製した塩化 (R) - (一）—2—フエ-ルプロピオ-ルより、 N— [5- ( 2—メタンスルホ-ルアミノエチル） 5—フエ-ルー 4 プロピオ二ルー 4, 5 ジヒド 口 1, 3, 4 チアジアゾール—2—ィル]—2 フエ-ルプロパンアミドをジァステレ ォマー混合物（13.3 g, 92%)として得た。この一部（3.89 g, 7.96 mmol)をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zァセトニトリル Zn—へキサン Z酢酸ェチル =9 ZlZlZl)で精製することにより、後で溶出する画分として N— [5—（2 メタンスル ホ-ルアミノエチル）—5 フエ-ルー 4 プロピオ-ルー 4, 5 ジヒドロ 1, 3, 4— チアジアゾールー 2—ィル ] 2—フエ-ルプロパンアミドの一方のジァステレオマー（ 0.861 g, 22%)、および先に溶出する画分として N— [5—（2 メタンスルホ -ルァミノ ェチル）—5 フエ二ルー 4 プロピオ二ルー 4, 5 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾ 一ルー 2—ィル]—2 フエ-ルプロパンアミドのもう一方のジァステレオマー（0.802 g , 20%)を得た。
工程 2 :実施例 15の工程 2と同様にして、上記工程 1で得られた後で溶出する N— [5 - (2—メタンスルホ-ルアミノエチル） 5—フエ-ルー 4 プロピオ-ルー 4, 5 ジ ヒドロー 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2—ィル ] 2 フエ-ルプロパンアミドの一方の ジァステレオマー（4.41 g, 9.03 mmol)、塩化セリウム · 7水和物（3.37 g, 9.05 mmol) および水素化ホウ素ナトリウム（3.42 g, 90.5 mmol)より、光学活性な N— [2— (5 ァ ミノ一 2 フエニル一 3 プロピオニル一 2, 3 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾール —2—ィル）ェチル]メタンスルホンアミド（2.16 g, 67%)を得た。
工程 3 :実施例 15の工程 3と同様にして、上記工程 2で得られた光学活性な N— [2 — (5 ァミノ一 2 フエニル一 3 プロピオニル一 2, 3 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジ ァゾールー 2—ィル）ェチル]メタンスルホンアミド（0.0480 g, 0.135 mmol)、ピリジン（3 2.7 μ L, 0.405 mmol)および塩化トリメチルァセチル（41.7 μ L, 0.338 mmol)より、化 合物 b{ (—）—N— [5—（2 メタンスルホ-ルアミノエチル） 5—フエ-ルー 4ープ 口ピオ二ルー 4, 5 ジヒドロー 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2—ィル ]ー 2, 2 ジメチ ルプロパンアミド} (0.0504 g, 84%)を得た。
JH NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm): 1.13 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.28 (s, 9H), 2.66 (m, )(()( J( J()( qq∞0∞ΐ∞3ΐ ΐ9εSεεε6SεHSΗΗH 3Η ZΗ Jss - - - - - - - -....
+(さ/ΐ s ov上d+s z ·
Figure imgf000059_0001
() ^5 ¾ί¾νΚΜΚ％s 6寸 90ΜsΛΗΓ ώιΙ 。.
)(((()( ΐο寸S∞6εΐ ε9εΐ o寸 εΐSΐHΗΗΗ HΗs - - - - - -....
+(さ/ΐ S寸 ovS上d+：s z · 融点： 107.0— 110.0°C.
比旋光度:得られたィ匕合物のメタノール溶液のナトリウム D線 (波長： 589. 3nm)に対 する 20°Cにおける比旋光度は-の値を示した。
実施例 18
[0098] 化合物 d: ( ） -N- [4 イソブチリルー 5—（2 メタンスルホ-ルアミノエチル）ー5 —フエニル— 4, 5 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾール—2—ィル]—2, 2 ジメチ ルプロパンアミド
工程 1： WO2003Z051854に記載の方法に従って得られた N— [4 イソブチリル —5— (2—メタンスルホ-ルアミノエチル） 5 フエ-ル一 4, 5 ジヒドロ一 1, 3, 4 —チアジアゾール—2—ィル]—2, 2 ジメチルプロパンアミド（2.32 g, 5.10 mmol)を 分取高速液体クロマトグラフィー（HPLC) [カラム： CHIRALPAK AD (ダイセル化学ェ 業社製）；溶出溶媒： 12%イソプロピルアルコール Zn—へキサン;流速: 6 mL/分;力 ラム温度 : 25°C]に付し、保持時間 10.2分と 11.2分の画分をそれぞれ分取した。このう ち、 11.2分の画分を濃縮し、残渣を n ペンタンおよびエタノールより再結晶すること により、化合物 d{ ( ）一 N— [4 イソブチリルー 5—（2 メタンスルホ-ルアミノエチ ル） 5 フエ-ルー 4, 5 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾール 2—ィル]—2, 2 ージメチルプロパンアミド} (0.707 g, 30%)を白色結晶として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm): 1.15 (2 x d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.29 (s, 9H), 2.57
3
-2.67 (m, IH), 2.96 (s, 3H), 3.23—3.44 (m, 3H), 3.37—3.68 (m, IH), 4.46 (br s, IH), 7.25-7.38 (m, 5H), 8.00 (br s, IH).
APCI-MS m/z: 453 (M— 1)— .
融点： 162.0— 164.0°C.
比旋光度:得られたィ匕合物のメタノール溶液のナトリウム D線 (波長： 589. 3nm)に対 する 20°Cにおける比旋光度は-の値を示した。
実施例 19
[0099] 化合物 e : ( -) -N- {2- [5- (2 ォキソピロリジン 1 ィル） 2 フエ-ルー 3 —プロピオ-ル— 2, 3 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾール—2—ィル]ェチル }メタ ンスノレホンアミド 実施例 16の工程 2で得られた光学活性な N— [2- (5—ァミノ一 2 フエ-ノレ一 3 プロピオ-ルー 2, 3 ジヒドロー 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2 ィル）ェチル]メタ ンスノレホンアミド（1.01 g, 2.83 mmol)およびピリジン（330 μし, 4.08 mmol)をジクロ口 メタン（40 mL)に溶解し、 0°Cで塩化 4 ブロモブチリル（390 μ L, 3.40 mmol)をカロえ 、室温で 2時間撹拌した。混合物に 1 mol/L塩酸をカ卩え、クロ口ホルムで抽出した。有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣に DMSO (10 mL)およ び酢酸ナトリウム（560 mg, 6.83 mmol)を加え、 100°Cで 5分間撹拌した。室温まで冷 却後、混合物に水および 1 mol/L塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（クロ口ホルム Zメタノール =20/1)で精製することにより、化合物 e { ( ）一 N— { 2 — [ 5— ( 2 ォキソピロリジン一 1 ィル） 2 フエ-ル 3 プロピオ-ル 2, 3— ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾール—2—ィル]ェチル }メタンスルホンアミド} (878 m g, 73%)を得た。
JH NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 1.15 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 2.22 (m, 2H), 2.55—2.
3
67 (m, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.31—3.47 (m, 4H), 3.61 (m, 1H), 3.91—3.98 (m, 2H), 5.0 ( br s, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H).
APCI-MS m/z: 423 (M— 1)— .
融点： 188.0— 191.0°C.
比旋光度:得られたィ匕合物のメタノール溶液のナトリウム D線 (波長： 589. 3nm)に対 する 20°Cにおける比旋光度は-の値を示した。
実施例 20
化合物 f : (一）—N— [4 ァセチルー 5—（2 メタンスルホ-ルアミノエチル） 5— フエニル— 4, 5 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾール—2—ィル]—2, 2 ジメチル プロパンアミド
工程 1 :メタンスルホンアミド（0.476 g, 5.00 mmol)を N, N—ジメチルホルムアミド（D MF) (10 mL)に溶解し、 60%水素化ナトリウム（0.275 g, 5.00 mmol)を 0°Cでカ卩え、同 温度で 20分間撹拌した。次いで、 3 クロ口プロピオフエノン（843 mg, 5.00 mol)をカロ え、同温度で 2時間撹拌した後、室温でさらに 15時間撹拌した。混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム zメタノ ール = 20/ 1 )で精製することにより、 N メタンスルホ-ル 3 ァミノプロピオフエノ ン（240 mg, 21%)を得た。
次いで WO2003Z051854に記載の方法と同様にして、上記で得られる N—メタ ンスルホ-ル 3 ァミノプロピオフエノン（388 mg, 1.71 mmol)およびチォセミカルバ ジド（156 mg, 1.71 mmol)力ら、 N—メタンスルホ -ル一 3 ァミノプロピオフエノン = チォセミカルバゾン（219 mg, 45%)を得た。
工程 2 :上記工程 1で得られた N—メタンスルホ-ルー 3 ァミノプロピオフエノン =チ ォセミカルバゾン（9.83 g, 32.7 mmol)を無水酢酸（38 mL)に溶解し、 130°Cで 10分間 撹拌した後、 70°Cでさらに 2時間、次いで室温で 5時間撹拌した。析出した固体を濾 取することにより、 N— [4 ァセチルー 5— (2—メタンスルホ-ルアミノエチル） 5— フエ-ノレ 4, 5 ジヒドロー 1, 3, 4ーチアジアゾーノレー2—ィノレ]ァセトアミド（11.3 g , 73%)を得た。
工程 3 :WO2003Z051854に記載の方法と同様にして、上記工程 2で得られた N — [4 ァセチルー 5— (2—メタンスルホ-ルアミノエチル） 5—フエ-ルー 4, 5- ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾール 2—ィル]ァセトアミド（5.22 g, 13.6 mmol)、水 素化ホウ素ナトリウム（5.14 g, 136 mmol)および塩化セリウム · 7水和物（5.07 g, 13.6 mmol)より、 N— [2— (3 ァセチル一 5 ァミノ一 2 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロ一 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2 ィル）ェチル]メタンスルホンアミドを得た。
次いで、（R) ( ）一 2 フエ-ルプロピオン酸（4.65 g, 3.10 mmol)および塩化チ ォ-ル (30 mL)より調製した塩化 (R) - (-)—2—フエ-ルプロピオ-ルと上記で得 られた N— [2— (3 ァセチル一 5 ァミノ一 2 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロ一 1, 3, 4 -チアジアゾール - 2-ィル）ェチル]メタンスルホンアミドとを、実施例 15の工程 1と 同様にして、ピリジン（5.0 mL, 61.8 mmol)中で処理し、シリカゲルカラムクロマトグラ フィー（クロ口ホルム Zn キサン Z酢酸ェチル Zメタノール =20Z3Z2Zl)で精 製することにより、先に溶出する画分として Ν— [4 ァセチルー 5—（2 メタンスルホ ニルアミノエチル） 5 フエ二ルー 4, 5 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾール 2— ィル ] 2 フエ-ルプロパンアミドの一方のジァステレオマー（0.75 g, 12%)および後 で溶出する画分として N— [4 ァセチルー 5—（2 メタンスルホ-ルアミノエチル） —5 フエ-ル一 4, 5 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾール 2—ィル]—2 フエ二 ルプロパンアミドのもう一方のジァステレオマー（0.82 g, 13%)を得た。
[0102] 工程 4 :実施例 15の工程 2と同様にして、上記工程 3で得られた後で溶出する N— [4 —ァセチル一 5— (2—メタンスルホ-ルアミノエチル） 5—フエ-ルー 4, 5 ジヒド 口 1, 3, 4 チアジアゾール—2—ィル]—2 フエ-ルプロパンアミドのもう一方の ジァステレオマー（0.632 g, 1.33 mmol)、塩化セリウム · 7水和物（0.496 g, 1.33 mmol )および水素化ホウ素ナトリウム（0.503 g, 13.3 mmol)より、光学活性な N— [2—（3— ァセチル一 5 ァミノ一 2 フエニル一 2, 3 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾール一 2—ィル）ェチル]メタンスルホンアミド（232 mg, 51%)を得た。
工程 5 :実施例 15の工程 3と同様にして、上記工程 4で得られた光学活性な N— [2 — (3 ァセチル一 5 ァミノ一 2 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾ 一ルー 2—ィル）ェチル]メタンスルホンアミド（0.0393 g, 0.115 mmol)、ピリジン（44.7 μ L, 0.552 mmol)および塩化トリメチルァセチル（56.7 μ L, 0.460 mmol)より、化合物 f{ (一）一 N— [4 ァセチルー 5— (2—メタンスルホ-ルアミノエチル） 5 フエ- ルー 4, 5 ジヒドロー 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2—ィル ]ー 2, 2 ジメチルプロパ ンアミド} (0.0420 g, 86%)を得た。
JH NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm): 1.28 (s, 9H), 2.30 (s, 3H), 2.55—2.68 (m, IH),
3
2.97 (s, 3H), 3.30—3.43 (m, 2H), 3.59—3.68 (m, IH), 4.44 (br s, IH), 7.27-7.39 (m, 5H), 8.00 (br s, IH).
APCI-MS m/z: 425 (M— 1)— .
融点： 187.0— 190.0°C.
比旋光度:得られたィ匕合物のメタノール溶液のナトリウム D線 (波長： 589. 3nm)に対 する 20°Cにおける比旋光度は-の値を示した。
実施例 21
[0103] 化合物 g： N— { 2— [ 3 ァセチル 5—（ 2 ォキソピロリジン 1 ィル） 2 フエ -ル— 2, 3 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾール—2—ィル]ェチル }メタンスルホン アミド
実施例 17と同様にして、実施例 20の工程 4で得られた光学活性な N— [2- (3- ァセチル一 5 ァミノ一 2 フエニル一 2, 3 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾール一 2—ィル）ェチル]メタンスルホンアミド（0.0300 g, 0.0876 mmol)、ピリジン（33.6 μ L, 0.420 mmol)、塩化 4—ブロモブチリル（40.6 μ L, 0.350 mmol)および酢酸ナトリウム（ 0.0575 g, 0.701 mmol)より、化合物 g{N—{2—[3 ァセチルー 5—（2 ォキソピロ リジン一 1—ィル） 2 フエニル一 2, 3 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾール 2— ィル]ェチル }メタンスルホンアミド} (0.0301 g, 84%)を得た。
JH NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm): 2.15 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.50-2.67 (m, 3H),
3
2.97 (s, 3H), 3.31-3.44 (m, 2H), 3.60—3.65 (m, IH), 3.87-3.97 (m, 2H), 4.46 (br s, IH), 7.24-7.38 (m, 5H).
APCト MS m/z: 409 (M— 1)— .
融点： 137.0— 140.0°C.
実施例 22
化合物 h: (—） -N- {2- [3 ァセチルー 5—（2—ォキソピペリジノ）ー2 フエ- ルー 2, 3 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾール—2—ィル]ェチル }メタンスルホンァ ミド、
実施例 17と同様にして、実施例 20の工程 4で得られた光学活性な N— [2— (3— ァセチル一 5 ァミノ一 2 フエニル一 2, 3 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾール一 2—ィル）ェチル]メタンスルホンアミド（0.0260 g, 0.0759 mmol)、ピリジン（29.3 μ L, 0.365 mmol)、塩化 5 ブロモバレリル（40.7 μ L, 0.304 mmol)および酢酸ナトリウム（ 0.0498 g, 0.607 mmol)より、化合物 h{ (—）—N— {2— [3 ァセチルー 5—（2—ォ キソピペリジノ） 2 フエニル一 2, 3 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾール 2—ィ ル]ェチル }メタンスルホンアミド} (0.0241 g, 75%)を得た。
JH NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm): 1.82—1.98 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.52-2.62 (m,
3
3H), 2.95 (s, 3H), 3.27-3.38 (m, 2H), 3.59-3.70 (m, IH), 3.84—3.92 (m, 2H), 4.62 ( br s, IH), 7.23-7.37 (m, 5H).
APCI-MS m/z: 423 (M— 1)— . 融点： 169.0— 171.0°C.
比旋光度:得られたィ匕合物のメタノール溶液のナトリウム D線 (波長： 589. 3nm)に対 する 20°Cにおける比旋光度は-の値を示した。
実施例 23
[0105] 化合物 i:N—{4—(2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 5—[2—（2 ェチルァミノエタ ンスルホ-ルァミノ）ェチル ]—5 フエ-ルー 4, 5 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾ 一ルー 2—ィル } 2, 2—ジメチルプロパンアミド
参考例 14で得られた化合物 14 {N— {4 (2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 5— [2 - (2—ェチルアミノエタンスルホ -ルァミノ）ェチル ]—5—フエ-ルー 4, 5—ジヒドロ - 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2—ィル } 2, 2 ジメチルプロパンアミド} (0.15 g, 0. 29 mmol)を分取高速液体クロマトグラフィー（HPLC) [カラム： CHIRALCEL OD 2 0 X 250 mm (ダイセルィヒ学工業社製）；溶出溶媒:へキサン Zエタノール = 80/20 ( ジェチルァミン 0.1%含有）；流速: 6.0 mL/分]に付し、保持時間 7.5分と 9.0分の画分 のうち 9.0分の画分を分取した。分取した画分を濃縮することにより、化合物 i{N— {4 (2, 2 ジメチルプロピオ-ル）ー5— [2—（2 ェチルアミノエタンスルホ-ルアミ ノ）ェチル ]ー5 フエ-ルー 4, 5 ジヒドロー 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2—ィル } —2, 2 ジメチルプロパンアミド} (33 mg, 22%)を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm): 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.33 (s,
3
9H), 2.67 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.53-2.70 (m, 1H), 3.00—3.76 (m, 8H), 7.22-7.38 (m, 5H), 7.92 (br s, 1H).
APCI-MS m/z: 526 (M+H)+.
実施例 24
[0106] 化合物 j :N— [5 アミノメチルー 4— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 5 フエ-ル —4, 5 ジヒドロー 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2—ィル ]ー 2, 2 ジメチルプロパン アミド
工程 l :WO2004Z092147に記載の方法に従って得られる [3— (2, 2 ジメチル プロピオ-ル）ー5—（2, 2 ジメチルプロピオ-ルァミノ） 2 フエ-ルー 2, 3 ジ ヒドロー 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2 ィルメチル]力ルバミド酸 tert ブチルエス テルを高速液体クロマトグラフィー（HPLC) [カラム： CHIRALPAK AD φ 4.6 X 250 mm (ダイセルィヒ学工業社製）；溶出溶媒：へキサン Zエタノール = 80/20；流速： 1.0 mL/分]において、保持時間 4.63分と 5.76分の画分のうち、 5.76分の画分を分取する ことにより、光学活性な [3— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル）ー5— (2, 2 ジメチルプ 口ピオニルァミノ）一 2 フエニル一 2, 3 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾール 2— ィルメチル]力ルバミド酸 tert ブチルエステルを得た。
工程 2 :上記工程 1で得られた光学活性な [3— (2, 2 ジメチルプロピオニル）ー5— (2, 2 ジメチルプロピオ-ルァミノ） 2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロー 1, 3, 4ーチ アジアゾールー 2 ィルメチル]力ルバミド酸 tert ブチルエステル（5.91 g, 12.4 m mol)を酢酸ェチル（20 mL)に溶解し、次いで 1 mol/L塩化水素 酢酸ェチル溶液 (4 0 mL)を加え、室温で 1時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、得られた結晶を減圧 下で加熱乾燥し、化合物 j {N— [5 アミノメチルー 4 (2, 2 ジメチルプロピオ-ル )—5 フエ-ル— 4, 5 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾール—2—ィル]—2, 2— ジメチルプロパンアミド}の塩酸塩（4.72 g, 92%)を得た。
APCI-MS m/z: 377(M+H)+.
融点： 175.0— 182.0°C.
実施例 25
化合物 k:N— [4— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 5 ェテンスルホ-ルアミノメチ ル一 5 フエニル一 4, 5 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾール 2—ィル]—2, 2— ジメチルプロパンアミド
実施例 24で得られた化合物 j {N—[ 5 アミノメチルー 4— (2, 2 ジメチルプロピ ォ-ル）—5 フエ-ルー 4, 5 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾール—2—ィル]—2 , 2 ジメチルプロパンアミド}の塩酸塩（0.502 g, 1.22 mmol)を酢酸ェチル（20 mL) に溶解し、 2 クロ口エタンスルホ-ルクロリド（0.203 mL, 1.22 mmol)を加え、室温で 2 分間撹拌した。混合物を 0°Cに冷却し、トリェチルァミン（0.680 mL, 4.88 mmol)をカロ え、同温度で 30分間撹拌した。混合物に、水および 1.0 mol/L塩酸をカ卩え、クロロホ ルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、減圧下濃縮した。残渣を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー（へキサン Z酢酸 ^ (uiuS -689：
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実施例 27
[0109] 化合物 m: (—） -N- [5—（2 ジメチルアミノエタンスルホ-ルアミノメチル）ー4一 ( 2, 2 ジメチルプロピオ二ル）— 5 フエニル— 4, 5 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジア ゾールー 2—ィル] 2, 2—ジメチルプロパンアミド
工程 1：実施例 26と同様にして、 WO2003Z051854に記載の方法に従って得られ た N— [4— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 5 ェテンスルホ-ルアミノメチルー 5 —フエニル— 4, 5 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾール—2—ィル]—2, 2 ジメチ ルプロパンアミド（0.05 g, 0.11 mmol)および 2 mol/Lジメチルァミン—メタノール溶液（ 0.10 mL)から、 N— [5— (2 ジメチルアミノエタンスルホ-ルアミノメチル） 4— (2, 2 ジメチルプロピオ二ル）一 5 フエ二ルー 4, 5 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾー ルー 2—ィル ]—2, 2—ジメチルプロパンアミド（0.02 g, 35%)を得た。
[0110] 工程 2 :上記工程 1で得られた N— [5— (2 ジメチルアミノエタンスルホ-ルアミノメ チル）ー4ー（2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 5 フエ-ルー 4, 5 ジヒドロー 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2—ィル ]—2, 2 ジメチルプロパンアミド（50 mg)を分取高速 液体クロマトグラフィー（HPLC) [カラム： CHIRALPAK AD 20 X 250 mm (ダイセル 化学工業社製）；溶出溶媒: n キサン Zエタノール =91Z9 ;流速: 5.0 mL/分]に 付し、保持時間 22分および 33分の画分をそれぞれ分取した。このうち、 33分の画分を 濃縮することにより、化合物 m{ ( ）一 N— [5—（2 ジメチルアミノエタンスルホ-ル アミノメチル）一 4— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル）一 5 フエ-ルー 4, 5 ジヒドロ一 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2—ィル ]ー 2, 2 ジメチルプロパンアミド} (17 mg, 34%) を得た。
JH NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm): 1.28 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 2.25 (s, 6H), 2.73 (b
3
r q, J = 6.3 Hz, IH), 2.84 (br q, J = 6.2 Hz, IH), 3.18 (br t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.02 ( d, J = 13.2 Hz, IH), 4.58 (d, J = 13.2 Hz, IH), 5.85 (br s, IH), 7.27-7.35 (m, 5H),
8.02 (br s, IH).
APCI-MS m/z: 512 (M+l) +.
融点： 101.0— 104.0°C. 比旋光度:得られたィ匕合物のメタノール溶液のナトリウム D線 (波長： 589. 3nm)に対 する 20°Cにおける比旋光度は-の値を示した。
実施例 28
[0111] 化合物 p :N— [5— (3 ァミノプロパンスルホ -ルァミノメチル）ー4 （2, 2 ジメチ ルプロピオ二ル）— 5 フエニル— 4, 5 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾ—ル— 2— ィル]—2, 2—ジメチルプロパンアミド
工程 1：実施例 24で得られる化合物 j {N— [5 アミノメチル— 4— (2, 2 ジメチルプ 口ピオ-ル）— 5 フエ-ルー 4, 5 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾール—2—ィル] —2, 2 ジメチルプロパンアミド}の塩酸塩（1.00 g, 2.42 mmol)をジクロロメタン（25 mL)に懸濁し、氷冷下、トリェチルァミン（1.35 mL, 9.69 mmol)および塩ィ匕 3 クロ口 プロパンスルホ-ル（0.442 mL, 3.63 mmol)をカ卩え、室温で 22時間撹拌した。混合物 に水および 1 mol/L塩酸をカ卩え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃 縮した。残渣をジイソプロピルエーテルおよび酢酸ェチルの混合溶媒でトリチュレー シヨンすることにより、光学活性な N— [5—（3—クロ口プロパンスルホ -ルァミノメチル )ー4一（2, 2 ジメチルプロピオ-ル）— 5 フエ-ルー 4, 5 ジヒドロ 1, 3, 4— チアジアゾ—ルー 2—ィル ] 2, 2 ジメチルプロパンアミド（0.880 g, 70%)を得た。 1H NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 1.29 (s, 9H), 1.35 (s, 9H), 2.25 (m, 2H), 3.22 (
3
m, 2H), 3.63 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 5.1, 13.7 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 8.0, 13.7 Hz, 1 H), 5.19 (dd, J = 5.1, 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.41 (m, 5H), 7.94 (s, 1H).
ESI— MS m/z: 515, 517 (M— H)— .
[0112] 工程 2 :上記工程 1で得られた光学活性な N— [5—（3 クロ口プロパンスルホ -ルァ ミノメチル）一 4一（2, 2 ジメチルプロピオ-ル）— 5—フエ-ルー 4, 5 ジヒドロ 1 , 3, 4ーチアジアゾ—ルー 2—ィル ]—2, 2 ジメチルプロパンアミド（1.50 g, 2.90 m mol)、ヨウ化ナトリウム（8.69 g, 58.0 mmol)およびアジ化ナトリウム（1.89 g, 29.0 mmol )を DMF (20 mL)に懸濁し、 90°Cで 4時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸ェチル で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃 縮した。残渣をジェチルエーテルでトリチュレーシヨンすることにより、光学活性な N— [5—（3 アジドプロパンスルホ-ルアミノメチル）ー4 (2, 2 ジメチルプロピオ- ル） 5 フエ-ルー 4, 5 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾ一ル一 2—ィル]—2, 2 —ジメチルプロパンアミド（1.82 g)を得た。
次いで、得られた光学活性な N— [5—（3—アジドプロパンスルホ-ルアミノメチル） —4— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル）— 5 フエ-ルー 4, 5 ジヒドロ 1, 3, 4 チ アジアゾ一ルー 2—ィル]—2, 2—ジメチルプロパンアミドを THF (53 mL)に溶解し、 水（10.6 mL)およびトリフエ-ルホスフィン（1.24 g, 4.73 mmol)をカ卩え、室温で 16時間 撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を塩酸水溶液で抽出し、水層に飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加え塩基性にした後、酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層を減圧 下濃縮することにより、化合物 p{N— [5—（3—ァミノプロパンスルホ -ルァミノメチル )ー4一（2, 2 ジメチルプロピオ-ル）— 5 フエ-ルー 4, 5 ジヒドロ 1, 3, 4— チアジアゾ—ル— 2—ィル]—2, 2 ジメチルプロパンアミド} (1.29 g, 89%)を得た。 JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 1.29 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 1.96 (m, 2H), 2.85 (
3
t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 1 3.7 Hz, 1H), 7.24-7.39 (m, 5H).
APCI-MS m/z: 498 (M+H)+.
実施例 29
化合物 n: (-) -N- [5- (3 ジメチルァミノプロパンスルホ-ルアミノメチル） 4 一（2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 5 フエ-ルー 4, 5 ジヒドロー 1, 3, 4ーチアジ ァゾ—ルー 2—ィル ]—2, 2—ジメチルプロパンアミド
実施例 28で得られた化合物 p{N— [5—（3 ァミノプロパンスルホ -ルァミノメチル )ー4一（2, 2 ジメチルプロピオ-ル）— 5 フエ-ルー 4, 5 ジヒドロ 1, 3, 4— チアジアゾ一ル一 2—ィル]—2, 2 ジメチルプロパンアミド} (1.00 g, 2.01 mmol)を ジクロロエタン（40 mL)に溶解し、 37%ホルマリン水溶液（1.63 mL, 0.201 mmol)、酢 酸（1.15 mL , 20.1 mmol)およびトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（4.26 g, 20.1 m mol)を加え、室温で 13時間撹拌した。混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト リウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ ルム Zメタノール =9Zl→4Zl→7Z3)で精製することにより、化合物 n{ ( ）一 N— [5- (3 ジメチルァミノプロパンスルホ-ルアミノメチル）—4— (2, 2 ジメチルプロ ピオ二ル）— 5 フエニル— 4, 5 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾール—2—ィル]— 2, 2 ジメチルプロパンアミド} (0.910 mg, 86%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm): 1.29 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 1.96 (m, 2H), 2.20 (
3
s, 6H), 2.36 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.96 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.59 (m, 1 H), 5.57 (br, 1H), 7.23-7.38 (m, 5H), 7.96 (br, 1H).
APCI-MS m/z: 526 (M+H)+.
融点： 92.0 95.0°C.
比旋光度:得られたィ匕合物のメタノール溶液のナトリウム D線 (波長： 589. 3nm)に対 する 20°Cにおける比旋光度は-の値を示した。
実施例 30
[0114] 化合物 o :4— [3— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 5—（2, 2 ジメチルプロピオ- ルァミノ）一 2 フエニル一 2, 3 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾール 2—ィル]— 工程 1： WO2003/051854に記載の方法と同様にして、 WO2003/051854に 記載の方法に従って得られた 4 [3— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 5—（2, 2— ジメチルプロピオニルァミノ） 2 フエ二ルー 2, 3 ジヒドロー 1, 3, 4ーチアジアゾ 一ルー 2 ィル]ブタン酸 メチルエステル（11.2 g, 25.9 mmol)および水素化ホウ素 ナトリウム（2.94 g, 77.6 mmol)より、 4— [5 アミノー 3— (2, 2 ジメチルプロピオ- ル）ー2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロー 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2 ィル]ブタン酸 メチルエステル（1.54 g, 17%)を得た。
APCI-MS m/z: 364 (M+H)+.
[0115] 工程 2 :実施例 15の工程 1と同様にして、上記工程 1で得られた 4— [5 アミノー 3—
(2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロー 1, 3, 4ーチアジア ゾールー 2 ィル]ブタン酸 メチルエステル（1.54 g, 4.24 mmol) , (S)一（ + )—2— フエ-ルプロピオン酸（1.99 g, 13.2 mmol)、塩化チォ-ル（20 mL)およびピリジン（1. 80 mL, 22.0 mmol)よりジァステレオ混合物を得た。得られたジァステレオ混合物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zアセトン =60Z12)で精製することに より、先に溶出する画分として Ν— [3— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 2 フエ- ルー 5— (2 フエ-ルプロピオ-ルァミノ）— 2, 3 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾ 一ルー 2 ィル]ブタン酸 メチルエステルの一方のジァステレオマー（0.679 g, 32%) を得た。
JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 1.24 (s, 9H), 1.54 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.42—1.6
3
7 (m, 1H), 1.99-2.15 (m, 1H), 2.20-2.32 (m, 1H), 2.38—2.46 (m, 2H), 3.03—3.16 (m, 1H), 3.62-3.71 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 7.18-7.47 (m, 10H), 7.64 (br s, 1H).
APCI-MS m/z: 496 (M+H)+.
[0116] 工程 3：水酸化ナトリウム（0.240 g, 6.01 mmol)を水（4.0 mL)に溶解し、次 、でジォキ サン (8.0 mL)をカロえ撹拌した。得られた溶液に上記工程 2で得られる N— [3— (2, 2 ージメチルプロピオ-ル）ー2 フエ-ルー 5—（2 フエ-ルプロピオ-ルァミノ） - 2 , 3 ジヒドロー 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2 ィル]ブタン酸 メチルエステルの一 方のジァステレオマー（0.992 g, 2.00 mmol)をカ卩え、室温で 5時間撹拌した。混合物 に 1 mol/L塩酸（20 mL)および水（30 mL)をカ卩え、析出した白色固体を濾取した。得 られた固体を水およびジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより、 4
[3— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル）ー2 フエ-ルー 5—（2 フエ-ルプロピオ- ルァミノ） 2, 3 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾール 2—ィル]ブタン酸（9.60 g, 99%)を得た。
APCI-MS m/z: 481 (M+H)+.
[0117] 工程 4 :上記で得られた 4 [3— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 2 フエ二ルー 5 — (2 フエ-ルプロピオ-ルァミノ）— 2, 3 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾールー 2—ィル]ブタン酸（1.03 g, 2.14 mmol)に塩化ォキサリル（0.223 mL, 2.57 mmol)およ び DMF (17 n 0.214 mmol)を 0°Cでカ卩え、同温度で 1時間撹拌した。混合物を減 圧濃縮し、残渣にジクロロメタン (20 mL)をカ卩え、 0°Cで撹拌した後、エタノールァミン (1.2 mL, 21.4 mmol)を加え、室温で 3時間撹拌した。混合物に 1 mol/L塩酸（20 mL) と水（30 mL)をカ卩え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加 え、析出した白色固体を濾取した。得られた固体を水およびジイソプロピルエーテル で洗浄した後、減圧乾燥することにより、 4— [3- (2, 2 ジメチルプロピオ-ル） - 2 フエ-ルー 5—（2 フエ-ルプロピオ-ルァミノ）—2, 3 ジヒドロー 1, 3, 4 チア ジァゾ一ルー 2—ィル]—N— (2 ヒドロキシェチル）ブタンアミド（1.10 g, 99%)を得 た。
APCI-MS m/z: 525 (M+H)+.
[0118] 工程 5 :上記工程 4で得られる 4— [3- (2, 2 ジメチルプロピオ-ル）—2 フエ-ル —5— (2 フエ-ルプロピオ-ルァミノ）— 2, 3 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾー ルー 2—ィル]—N— (2 ヒドロキシェチル）ブタンアミド（1.21 g, 2.31 mmol)にジクロ ロメタン（20 mL)を加え、 0°Cで撹拌した後、ピリジン（0.470 mL, 5.77 mmol)および塩 ィ匕 tert—ブチルジメチルシリル（869 mg, 5.77 mmol)をカ卩え、室温で 3時間撹拌した 。混合物に 1 mol/L塩酸（20 mL)および水（30 mL)を加え、クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られ た残渣にジイソプロピルエーテルをカ卩え、析出した白色固体を濾取した。得られた固 体を水およびジイソプロピルエーテルで洗浄した後、減圧乾燥することにより、 N— [ 2- (tert ブチルジメチルシロキシ）ェチル]ー4 [3— (2, 2 ジメチルプロピオ- ル）— 2—フエ-ルー 5— (2 フエ-ルプロピオ-ルァミノ）— 2, 3 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾール—2—ィル]ブタンアミド（1.25 g, 85%)を得た。
APCI-MS m/z: 638 (M+H)+.
[0119] 工程 6 :実施例 15の工程 2と同様にして、上記工程 5で得られた N— [2— (tert—ブ チルジメチルシロキシ）ェチル]ー4 [3— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル）ー2 フエ -ル— 5— (2 フエ-ルプロピオ-ルァミノ）— 2, 3 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾ ール— 2—ィル]ブタンアミド（0.376 g, 0.588 mmol)および水素化ホウ素ナトリウム（0. Ill g, 2.94 mmol)より、光学活性な 4 [5 アミノー 3— (2, 2 ジメチルプロピオ- ル）— 2 フエ-ル— 2, 3 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾール—2—ィル]—N—[ 2—（tert ブチルジメチルシロキシ）ェチル]ブタンアミド（0.113 g, 38%)を得た。 JH NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 0.03 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.90 (s , 9H), 2.15-2.28 (m, IH), 2.49—2.58 (m, IH), 2.62-2.82 (m, 2H), 3.07—3.13 (m, IH) , 3.27-3.47 (m, 3H), 3.59—3.72 (m, 2H), 4.21 (br s, 2H), 5.97 (m, IH), 7.22-7.44 ( m, 5H).
APCI-MS m/z: 507 (M+H)+.
工程 7 :実施例 15の工程 3と同様にして、上記工程 6で得られた光学活性な 4— [5— ァミノ一 3— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル）一 2 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロ一 1, 3, 4 —チアジアゾール—2—ィル] N— [2— (tert—ブチルジメチルシロキシ）ェチル] ブタンアミド（0.0683 g, 0.135 mmol)、ピリジン（131 μ L , 1.62 mmol)および塩化トリメ チルァセチル（0.166 mL, 1.35 mmol)より、光学活性な N— [2—（tert—ブチルジメ チルシ口キシ）ェチル]ー4 [3— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル）ー5— (2, 2 ジメ チルプロピオニルァミノ）— 2 フエ二ルー 2, 3 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾール —2—ィル]ブタンアミド（68.0 mg, 83%)を得た。
工程 8 :上記工程 7で得られた光学活性な N— [2—（tert—ブチノレジメチノレシ口キシ） ェチル] -4- [3— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル）ー5— (2, 2 ジメチルプロピオ- ルァミノ） 2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロー 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2 ィル]ブ タンアミド（71.0 mg, 0.117 mmol)を THF (1 mL)に溶解し、 1 mol/Lテトラプチルアン モ -ゥムフルオリドの THF溶液 (0.16 mL)をカ卩え、室温で 50分間撹拌した。混合物に 水（1 mL)を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Z メタノール =9Zl)で精製することにより、化合物 o{4—[3— (2, 2 ジメチルプロピ ォ-ル）ー5—（2, 2 ジメチルプロピオ-ルァミノ） 2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロ —1, 3, 4ーチアジアゾ—ルー 2 ィル]—N— (2 ヒドロキシェチル）ブタンアミド} ( 47.6 mg, 85%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 1.28 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 1.56 (m, IH), 2.22-
3
2.51 (m, 4H), 3.15 (m, IH), 3.35 (m, IH), 3.45 (m, IH), 3.61—3.76 (m, 2H), 6.31 (b r s, IH), 7.41-7.72 (m, 5H), 8.05 (br s, IH).
APCI-MS m/z: 477 (M+H)+.
実施例 31 [0121] [3— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル）ー5— (2, 2 ジメチルプロピオ-ルァミノ）—2 フエ二ルー 2, 3 ジヒドロー 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2 ィルメチル]カルバミド 酸 tert ブチルエステルの製造
工程 1 : 2—アミノアセトフエノン塩酸塩（400 g, 2.33 mol)を水（2.8 L)および酢酸ェチ ル（3.6 L)の混合溶媒に溶解し、氷冷下、ジ tert ブチル ジカーボネート（534 g, 2.45 mol)を酢酸ェチル (400 mL)と共に添加した。混合物を激しく撹拌させながら、 炭酸カリウム水溶液 (322 g/1.2 L)を 1時間かけて滴下した。混合物を氷冷下で 1.5 時間撹拌した後、 30°Cに昇温し、 1時間撹拌した。高速液体クロマトグラフィー (HPL C)の分析により原料の消失を確認した後、有機層を分離し、飽和食塩水 (800 mL) で洗浄した。有機層を減圧下濃縮することにより、 2—（tert ブトキシカルボ-ルアミ ノ)ァセトフエノン (610 g)を微黄色油状物として得た。本化合物はこれ以上精製せず 、次工程に用いた。
JH NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ (ppm): 7.96 (br d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.61 (tt, J = 7.4
6
, 1.6 Hz, IH), 7.49 (br t, J = 7.4 Hz, 2H), 5.54 (br s, IH), 4.66 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H).
[0122] 工程 2 :上記で得られた 2—（tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ァセトフエノン（610 g) をメタノール (4.0 L)に溶解し、氷冷した。チォセミカルバジド (425 g, 4.66 mol)を希 塩酸 (濃塩酸 (388 mL)および水（1612 mL) )に溶解し、該溶液の約半量（1 L)を 10 分間かけて滴下した。次いで、参考例 20で調製した 2—（tert ブトキシカルボニル ァミノ）ァセトフエノン チォセミカルバゾン (400 mg)の種晶を添カ卩した後、残りのチォ セミカルバジド溶液を 30分間で滴下した。混合物を室温でさらに 1時間撹拌した後、 水（2.0 L)を添加し、 5°Cで 1時間撹拌した。析出した固体を濾取し、冷した 50%メタノ ール水溶液（1.2 L)、次いで冷水（800 mL)で洗浄した。得られた固体を減圧下 50°C で 24時間乾燥させることにより 2—（tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ァセトフエノン チォセミカルバゾンを白色固体として得た（694 g,収率 92.1% (2工程)）。
1H NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ (ppm): 10.6 (br s, IH), 8.37 (br s, IH), 8.03—7.83 (
6
m, 3H), 7.67 (br t, J = 4.1 Hz, IH), 7.42-7.30 (m, 3H), 4.17 (br d, J = 4.1 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H). [0123] 工程 3 : 上記で得られた 2 （tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ァセトフエノン チォ セミカルバゾン（690 g, 2.24 mol)をァセトニトリル（6.9 L)に懸濁させ、ピリジン（619 g) を加え、氷冷した。混合物に塩ィ匕ピバロィル (809 g)を 25分間かけて滴下した。室温 で 5.5時間撹拌した後、 1 mol/L塩酸（1.2 L)を添加し、数分間撹拌した後、水相を除 去した。有機層を攪拌しながら水 (690 mL)を 40分かけて滴下した。滴下中に固体が 析出し、得られた懸濁液を 5°Cでさらに 1時間撹拌した。析出した固体を濾取し、冷や したァセトニトリル Z水（10 : 1) (2.0 L)、次いで冷水（1.4 L)で洗浄した。得られた固 体を 25°Cで減圧下 32時間乾燥させることにより標記化合物 { [3— (2, 2 ジメチルプ 口ピオ-ル）— 5— (2, 2 ジメチルプロピオ-ルァミノ）— 2—フエ-ルー 2, 3 ジヒド ロー 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2 ィルメチル]力ルバミド酸 tert ブチルエステ ル}を白色固体として得た（1031 g,収率 95.4%)。
JH NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ (ppm): 10.89 (s, 1H), 7.40-7.20 (m, 5H), 6.74 (br
6
dd, J = 6.8, 6.1 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 14.5, 6.8 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 14.5, 6.1 Hz , 1H), 1.37 (s, 9H), 1.29 (s, 9H), 1.17 (s, 9H).
実施例 32
[0124] [ (2R) - 3- (2, 2 ジメチルプロピオ-ル）—5— (2, 2 ジメチルプロピオ-ルアミ ノ）— 2 フエ-ル— 2, 3 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾール—2—ィルメチル]力 ルバミド酸 tert ブチルエステル（化合物 q)の製造
実施例 31で得られた [3— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル）— 5— (2, 2 ジメチルプ 口ピオニルァミノ）一 2 フエニル一 2, 3 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾール 2— ィルメチル]力ルバミド酸 tert ブチルエステルを高速液体クロマトグラフィー（HPL C) [カラム： CHIRALPAK AD φ 4.6 X 250 mm (ダイセル化学工業社製）；溶出溶媒： へキサン Zエタノール =80Z20 ;流速： 1.0 mL/分]において、保持時間 4.63分と 5.76 分の画分のうち、 5.76分の画分を分取することにより、化合物 q{ [ (2R)— 3—（2, 2— ジメチルプロピオ-ル）ー5— (2, 2 ジメチルプロピオ-ルァミノ）ー2 フエ-ルー 2 , 3 ジヒドロー 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2 ィルメチル]力ルバミド酸 tert—ブ チルエステル }を得た。
実施例 33 [0125] N— [ (5R)— 5 アミノメチル一 4— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル）一 5 フエ-ル一 4, 5 ジヒドロー 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2—ィル ]ー 2, 2 ジメチルプロパンァ ミドの塩酸塩 (化合物 jの塩酸塩)の製造
実施例 32などで得られる化合物 q (19.8 g, 41.6 mmol)を酢酸ェチル（198 mL)に溶 解し、 25° Cで 4 mol/Lの塩化水素 酢酸ェチル溶液（99.2 mL, 397 mmol)を 20分 間かけて滴下した。室温で 9時間撹拌した後、氷冷し、 4° Cでさらに 1時間撹拌した 。析出した固体を濾取し、冷した酢酸ェチル (60 mL)で洗浄した後、減圧下 60° じで 22時間乾燥させることによりィ匕合物 jの塩酸塩を白色固体として得た（16.7 g,収率 97. 1%)。
JH NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ (ppm): 11.19 (s, 1H), 8.34 (br s, 3H), 7.47-7.22 (m
6
, 5H), 4.21 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.18 (s, 9 H).
[0126] 参考例 1〜13 (化合物 1〜13)
ィ匕合物 1〜13は、それぞれ WO2003/051854または WO2004/111024に記 載の方法に従って合成した。
参考例 14
化合物 14 :N— {4 (2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 5— [2—（2 ェチルアミノエ タンスルホ -ルァミノ）ェチル ]—5 フエ-ルー 4, 5 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジア ゾールー 2—ィル } 2, 2—ジメチルプロパンアミド
工程 1 :酢酸パラジウム（Π) (125 mg, 0.559 mmol)およびトリフエ-ルホスフィン（317 mg, 1.21 mmol)をテトラヒドロフラン (THF) (50 mL)に溶解した。得られた溶液に N —tert—ブトキシカルボ-ルー 13—ァラニン（2.07 g, 10.9 mmol)、フエ-ルボロン酸（ 1.61 g, 13.2 mmol)、蒸留水（0.477 mL, 26.5 mmol)およびトリメチル酢酸無水物（3.2 3 mL, 15.9 mmol)をカ卩えた後、 60°Cで 24時間撹拌した。混合物を濾過した後、濾液 に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =9Zl→4Zl)で精製することにより、 ( 3 ォキソ 3 フエ-ルプロピル）力ルバミド酸 tert ブチルエステル（1.85 g, 68% )を得た。
[0127] 工程 2 :上記工程 1で得られた（3 ォキソー3 フエ-ルプロピル）カルノ ミド酸 tert ブチルエステル（513 mg, 2.06 mmol)をメタノール（40 mL)に溶解した。得られた溶 液にチォセミカルバジド塩酸塩 (562 mg, 4.40 mmol)を加え、室温で 8時間撹拌した。 混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、淡黄色固体 (513 mg)を得た。得ら れた固体の一部（198 mg)をジクロロメタン（10 mL)に溶解した。得られた溶液にピリ ジン（0.300 mL, 3.73 mmol)および塩化トリメチルァセチル（0.415 mL, 3.37 mmol)を 加え、室温で 22時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室 温でさらに 1時間撹拌した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を分取シリカゲル薄層クロマ トグラフィー (n—へキサン Z酢酸ェチル =2Zl)で精製することにより、 {2— [3—（2 , 2—ジメチルプロピオ-ル）— 5— (2, 2—ジメチルプロピオ-ルァミノ）— 2—フエ- ルー 2, 3 ジヒドロー 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2 ィル]ェチル }力ルバミド酸 te rt—ブチルエステル（319 mg, 100%)を得た。
APCI-MS m/z: 491(M+H)+.
[0128] 工程 3 :上記工程 2で得られた { 2— [3— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル）ー5— (2, 2 ージメチルプロピオニルァミノ） 2 フエ二ルー 2, 3 ジヒドロー 1, 3, 4ーチアジア ゾールー 2 ィル]ェチル }力ルバミド酸 tert ブチルエステル（274 mg, 0.557 mmo 1)をジクロロメタン（10 mL)に溶解した。得られた溶液にトリフルォロ酢酸（1.0 mL)を 加え、室温で 3時間撹拌した後、混合物を減圧下濃縮した。残渣にジイソプロピルェ 一テルを加え、 3時間撹拌した。析出した白色固体を濾取することにより、 N— [5— ( 2 アミノエチル）—4— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル）— 5—フエ-ルー 4, 5 ジヒ ドロ 1, 3, 4 チアジアゾール—2—ィル]—2, 2 ジメチルプロパンアミドのトリフ ルォロ酢酸塩（252 mg, 90%)を得た。
APCI-MS m/z: 391(M+H)+.
[0129] 工程 4 :上記工程 3で得られた N— [5- (2 アミノエチノレ）—4— (2, 2 ジメチノレプ 口ピオ-ル）— 5 フエ-ルー 4, 5 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾール—2—ィル] - 2, 2 ジメチルプロパンアミドのトリフルォロ酢酸塩（0.25 g, 0.53 mmol)をメタノー ル（5 mL)に溶解し、イオン交換シリカゲル [SCX(Varian社製 BONDESIL SCX 40 u M) ]を充填したカラムに担持した。 SCXをメタノールで洗浄した後、 1%塩ィ匕水素一メ タノール溶液で溶出する画分を集め、減圧下濃縮することにより、 N— [5—（2 アミ ノエチル）ー4ー（2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 5 フエ-ルー 4, 5 ジヒドロー 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2—ィル ]ー 2, 2 ジメチルプロパンアミドの塩酸塩（0.19 g )を白色固体として得た。
上記で得られた塩酸塩をジクロロメタン（10 mL)に溶解し、 2—クロ口エタンスルホ- ルクロリド（0.14 mL, 2.2 mmol)およびトリェチルァミン（0.62 mL, 4.6 mmol)を 0°Cでカロ え、同温度で 4時間、次いで室温で 10時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液お よび飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を分 取シリカゲル薄層クロマトグラフィー (n—へキサン Z酢酸ェチル =2Zl)で精製し、 N
[4 (2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 5—（2 ェテンスルホ-ルアミノエチル） 5 フエニル— 4, 5 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾール—2—ィル]—2, 2 ジメ チルプロパンアミド（0.17 g, 65%)を得た。
JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 1.30 (s, 9H), 1.32 (s, 9H), 2.48—2.62 (m, IH),
3
3.10-3.64 (m, 3H), 4.45 (br t, J = 5.7 Hz, IH), 5.95 (d, J = 9.6 Hz, IH), 6.26 (d, J = 16.2 Hz, IH), 6.52 (dd, J = 9.6, 16.2 Hz, IH), 7.22-7.37 (m, 5H), 7.91 (br s, IH). 工程 5：上記工程 4で得られた N— [4 (2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 5—（2— ェテンスルホ-ルアミノエチル） 5 フエ-ルー 4, 5 ジヒドロー 1, 3, 4ーチアジア ゾールー 2 ィル] 2, 2 ジメチルプロパンアミド（0.16 g, 0.33 mmol)をァセトニトリ ル（10 mL)に溶解し、 70%ェチルァミン水溶液（1.0 mL, 12 mmol)をカ卩え、室温で 3 時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィ 一（クロ口ホルム Zメタノール Z濃アンモニア水 = 100Z10Z1)で精製し、化合物 14 { Ν— {4— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル）ー5— [2—（2 ェチルアミノエタンスルホ二 ルァミノ）ェチル ]—5 フエ-ルー 4, 5 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾール—2— マ fH 峯 峯氺 ^ E ¾~ (H、 0OUIUI Ζ 'Ί^ 890·0)邈 ρωυι V\ 'Ί^ S60'0)、 ¾ ^ 、つ VZ) ^ ^-Z Ί¾(Ιοιιιιιι ζ
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Sl79S0C/900Zdf/X3d 8Z Ζ0ΪΪ0Ϊ/900Ζ OAV mg, 1.21 mmol)を加え、室温で 10分間攪拌した。混合物に水および飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ク ロロホルム Zメタノール =20/1)で精製した後、ジイソプロピルエーテルでトリチユレ ーシヨンすることにより、化合物 16{N— {4 (2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 5— [2 - (N ェチル—N—ヒドロキシァミノ）エタンスルホ-ルアミノメチル]— 5—フエ-ル —4, 5 ジヒドロー [1, 3, 4]チアジアゾールー 2—ィル } 2, 2 ジメチルプロピオ ンアミド} (23 mg, 36%)を得た。
JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.39 (s,
3
9H), 2.73-2.90 (m, 3H), 2.90—3.30 (m, 2H), 3.40—3.60 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 9.6, 1 2.9 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 5.1, 12.9 Hz, 1H), 5.50 (br s, 1H), 6.50 (br s, 1H), 7.20- 7.40 (m, 5H), 7.93 (br s, 1H).
参考例 17
化合物 17 :N—^—[2—(2 アミノエチルスルファ -ル）エタンスルホ-ルアミノメチ ル]— 4— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル）— 5 フエ-ル— 4, 5 ジヒドロ [1, 3, 4] チアジアゾールー 2—ィル } 2, 2—ジメチルプロピオンアミド
工程 1：参考例 10で得られる化合物 10 {N— [4 (2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 5 ェテンスルホニルァミノメチル 5 フエ二ルー 4, 5 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジ ァゾールー 2—ィル]—2, 2 ジメチルプロパンアミド} (1.001 g, 2.145 mmol)をメタノ ール（20 mL)に溶解し、 2 アミノエタンチオール塩酸塩（1.230 g, 10.83 mmol)およ び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（15 mL)を加え、室温で 1.5時間攪拌した。混合物 に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をジェチルエーテル、次いでジェチルェ 一テルおよび酢酸ェチルの混合溶媒 (9Z1)でトリチュレーシヨンした。得られた粗生 成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール =6/1)で精製し た後、ジェチルエーテルでトリチュレーシヨンすることにより、化合物17{?^— ー[2 - (2—アミノエチルスルファ -ル）エタンスルホ-ルアミノメチル]—4— (2, 2—ジメ チルプロピオ-ル）— 5 フエ-ルー 4, 5 ジヒドロ [1, 3, 4]チアジアゾール—2— ィル }ー2, 2 ジメチルプロピオンアミド}の遊離塩基（756 mg, 65%)を得た。
APCI-MS m/z: 544 (M+l)+.
[0134] 工程 2 :上記工程 1で得られた化合物 17の遊離塩基（756 mg, 1.39 mmol)を酢酸ェ チル（20 mL)に溶解し、氷冷下、 4 mol/L塩化水素 酢酸ェチル溶液（0.7 mL)をカロ えた。反応液を減圧下濃縮し、ジェチルエーテルを加え、室温で 30分間攪拌した後 、析出した固体をろ取することにより、化合物 17の塩酸塩 (795 mg, 99%)を得た。 JH NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ (ppm): 1.18 (s, 9H), 1.27 (s, 9H), 2.77 (t, J = 7.1
6
Hz, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.98 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.37 (m, 2H), 4.00 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.21-7.38 (m, 5H), 8.50 (br, 3H).
参考例 18
化合物 18 :N— [ (2 アミノエチルスルファ -ル)メタンスルホ-ルアミノメチル] -4- (2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 5 フエ-ルー 4, 5 ジヒドロ [1, 3, 4]チア ジァゾ一ルー 2—ィル } 2, 2—ジメチルプロピオンアミド
工程 1 :参考例 11で得られる化合物 11 {N— [5 アミノメチル— 4— (2, 2 ジメチル プロピオニル） 5 フエ二ルー 4, 5 ジヒドロー 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2—ィ ル] 2, 2 ジメチルプロパンアミド}の塩酸塩（4.00 g, 9.69 mmol)をジクロロメタン（ 100 mL)に溶解し、氷冷下、トリェチルァミン（4.05 mL, 29.1 mmol)およびクロロメタン スルホユルクロリド（1.12 mL, 12.6 mmol)を加え、室温で 4時間攪拌した。混合物に水 および 1 mol/L塩酸をカ卩え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をクロ口ホルムおよびジィ ソプロピルエーテルの混合溶媒でトリチュレーシヨンすることにより、 N— [5—クロロメ タンスルホ -ルァミノメチル—4— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル）—5 フエ二ルー 4, 5 ジヒドロ [1, 3, 4]チアジアゾールー 2—ィル ]—2, 2 ジメチルプロピオンアミド（ 3.82 g, 92%)を得た。
APCI-MS m/z: 489, 491 (M+l)+.
[0135] 工程 2 :上記工程 1で得られた N— [5 クロロメタンスルホ -ルァミノメチル 4— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 5 フエ-ルー 4, 5 ジヒドロ [1, 3, 4]チアジアゾール —2—ィル]—2, 2 ジメチルプロピオンアミド（3.818 g, 7.807 mmol)を DMF (70 mL )に溶解し、 tert—ブチルー N— (2 メルカプトェチル）力ルバメート（13.3 mL, 78.1 mmol)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（15 mL)を加え、 70°Cで 5.5時間攪拌し た。混合物を放冷後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (n キサン Z酢酸ェチル =9Zl→ 7Z3)で精製した後、ジィソプ 口ピルエーテルでトリチュレーシヨンすることにより、 [2- ({ [3- (2, 2 ジメチルプロ ピオ-ル）— 5— (2, 2 ジメチルプロピオニルァミノ）— 2 フエ二ルー 2, 3 ジヒドロ [1, 3, 4]チアジアゾール—2—ィルメチル]スルファモイル}メチルスルファ -ル）ェ チル]力ルバミン酸 tert ブチルエステル（1.926 g, 39%)を得た。
APCI-MS m/z: 630 (M+l)+.
工程 3 :上記工程 2で得られた [2—（{ [3— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル）ー5—（2, 2 ジメチルプロピオ-ルァミノ） 2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロ [1, 3, 4]チアジア ゾールー 2—ィルメチル]スルファモイル}メチルスルファ -ル）ェチル]力ルバミン酸 —tert—ブチルエステル（1.926 g, 3.058 mmol)をジクロロメタン（15 mL)に溶解し、ト リフルォロ酢酸（15 mL)を加え、室温で 1時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮した後 、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール =9Zl→アンモニア含有 クロ口ホルム Zメタノール =9/1)で精製した後、ジイソプロピルエーテルでトリチユレ ーシヨンすることにより、化合物 18{N—^—[ (2 アミノエチルスルファ -ル)メタン スルホニルアミノメチル] 4一（2, 2 ジメチルプロピオ-ル）— 5—フエ-ルー 4, 5 ージヒドロ [1, 3, 4]チアジアゾールー 2—ィル } 2, 2 ジメチルプロピオンアミド} の遊離塩基（1.011 g, 63%)を得た。
APCI-MS m/z: 530 (M+l)+.
工程 4：参考例 17の工程 2に準じて上記工程 3で得られた化合物 18の遊離塩基 (51 5 mg, 0.972 mmol)を 4 mol/L塩化水素 酢酸ェチル溶液（0.5 mL)で処理することに より、化合物 18の塩酸塩（490 mg, 89%)を得た。
JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 1.26 (s, 9H), 1.32 (s, 9H), 3.10 (m, 2H), 3.11 ( m, 2H), 4.06 (dd, J = 5.4, 14.2 Hz, IH), 4.15 (d, J = 15.0 Hz, IH), 4.24 (d, J = 15.0 Hz, IH), 4.67 (m, IH), 6.34 (m, IH), 7.23-7.38 (m, 5H), 8.14 (br, 3H), 8.38 (s, IH ).
[0137] 参考例 19
化合物 19 : N—{ 2—[3 ァセチル 5—（ 2 ォキソピペリジノ） 2 フエ-ル 2, 3 ジヒドロ 1 , 3, 4 チアジアゾール—2—ィル]ェチル }メタンスルホンアミド 実施例 17と同様にして、実施例 20の工程 3の途中で得られる N— [2— (3 ァセ チル一 5 ァミノ一 2 フエニル一 2, 3 ジヒドロ一 1 , 3, 4 チアジアゾール 2—ィ ル）ェチル]メタンスルホンアミド（0.150 g, 0.438 mmol)、ピリジン（51.0 μ L, 0.631 m mol)、塩化 5 ブロモバレリル（70.5 L, 0.526 mmol)および酢酸ナトリウム（0.0498 g , 0.607 mmol)より、化合物 19 {N—{ 2—[3 ァセチル 5—（ 2 ォキソピペリジノ） —2 フエ-ル— 2, 3 ジヒドロ 1 , 3, 4 チアジアゾール—2—ィル]ェチル }メタ ンスルホンアミド} (0.181 g, 97%)を得た。
JH NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 1.82—1.98 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.52-2.62 (m,
3
3H), 2.95 (s, 3H), 3.27-3.38 (m, 2H), 3.59-3.70 (m, IH), 3.84—3.92 (m, 2H), 4.62 ( br s, IH), 7.23-7.37 (m, 5H).
APCI-MS m/z: 423 (M— 1)— .
[0138] 参考例 20
2 - (tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ァセトフエノン チォセミカルバゾンの種晶の調 製
2 - (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）ァセトフエノン（3.00 g)をメタノール（21.0 mL) に溶解した。チォセミカルバジド塩酸塩（3.11 g, 24.4 mmol)の水溶液（水： 9.0 mL)を 室温で添加した。混合物を同温度で 30分間撹拌した後、水（12.0 mL)をカ卩え、室温 で 20分間、続いて 0°Cで 1時間撹拌した。析出した固体を濾取し、冷した 50%メタノー ル水溶液 (20 mL)で洗浄した。得られた固体を減圧下 40°Cで乾燥させることにより 2 一（tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ァセトフエノン チォセミカルバゾンの種晶を白 色固体として得た (3.56 g,収率 95.1%)を得た。
産業上の利用可能性 本発明により、固形腫瘍の治療および Zまたは予防剤および固形腫瘍の治療およ び Zまたは予防剤として有用な光学活性なチアジアゾリン誘導体を提供することがで きる。

Claims

請求の範囲
一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000086_0001
( I )
{式中、 nは 1〜3の整数を表し、
R1は水素原子を表し、
R2は低級アルキルを表すか、
または R1と R2が一緒になつてアルキレンを表し、
R3は低級アルキルを表し、
R4は NHSO R6 (式中、 R6はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミ入ヒドロキシアミ入低
2
級アルキルアミ入ジ低級アルキルアミ入 N—ヒドロキシー低級アルキルアミ入ァミノ 置換低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ置換低級アルキルチオおよびジ低級ァ ルキルアミノ置換低級アルキルチオ力 なる群力 選択される 1〜2個の置換基を有 していてもよい低級アルキル、または低級アルケニルを表す）、
NHR7 [式中、 R7はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミ入低級アルキルァミノおよびジ 低級アルキルアミノカ なる群力 選択される 1〜2個の置換基を有していてもよい低 級アルキル、 COR8 (式中、 R8はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミ入低級アルキルァ ミ入ジ低級アルキルアミ入カルボキシ、フエ-ル、ヒドロキシフエ-ル、イミダゾリル、 グァ-ジル、メチルチオおよび低級アルコキシカルボ-ルァミノカゝらなる群カゝら選択さ れる 1〜2個の置換基を有して!/、てもよ!/、低級アルキル、低級アルコキシカルボ-ル もしくはォキソで置換されて 、てもよ 、含窒素脂肪族複素環基、または低級アルコキ シを表す)または水素原子を表す]または
CONHR9 (式中、 R9はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミ入低級アルキルァミノおよび ジ低級アルキルアミノカもなる群力 選択される 1〜2個の置換基を有していてもよい 低級アルキルを表す)を表し、 R5は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミ入シァノおよびカルボキシ 力もなる群力も選択される 1〜3個の置換基を有していてもよいァリールを表す } で表されるチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する固 形腫瘍の治療および Zまたは予防剤。
[2] R5がフエ-ルである請求項 1記載の治療および Zまたは予防剤。
[3] R3がメチル、ェチル、イソプロピルまたは tert—ブチルである請求項 1または 2記載の 治療および Zまたは予防剤。
[4] R1が水素原子である請求項 1〜3の 、ずれかに記載の治療および Zまたは予防剤。
[5] R2力メチルまたは tert—ブチルである請求項 1〜4の 、ずれかに記載の治療および Zまたは予防剤。
[6] R1と R2が一緒になつてトリメチレンまたはテトラメチレンである請求項 1〜3のいずれか に記載の治療および Zまたは予防剤。
[7] R4が NHSO R6 (式中、 R6は前記と同義である）である請求項 1〜6のいずれかに記
2
載の治療および Zまたは予防剤。
[8] R4が CONHR9 (式中、 R9は前記と同義である）である請求項 1〜6のいずれかに記載 の治療および Zまたは予防剤。
[9] nが 1または 2である請求項 1〜8のいずれかに記載の治療および Zまたは予防剤。
[10] 固形腫瘍が胸部の腫瘍、消化器の腫瘍、女性性器の腫瘍、男性性器の腫瘍、泌尿 器の腫瘍、脳神経の腫瘍、頭頸部の腫瘍、網膜芽腫、縦隔腫瘍、皮膚癌、骨腫瘍お よび軟部腫瘍力 なる群力 選択される腫瘍である請求項 1〜9のいずれかに記載 の治療および Zまたは予防剤。
[11] 固形腫瘍が肺癌、乳癌、胸腺腫、中皮腫、胃癌、食道癌、肝臓癌、脾臓癌、胆管癌、 胆嚢癌、卵巣癌、胚細胞腫瘍、絨毛癌、外陰癌、子宮癌、膣癌、子宮肉腫、前立腺 癌、陰茎癌、精巣腫瘍、膀胱癌、腎癌、腎盂尿管癌、脳腫瘍、下垂体腺腫、神経膠 腫、聴神経鞘腫、神経芽腫、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、鼻副鼻腔癌、甲状腺癌、網 膜芽腫、縦隔腫瘍、皮膚癌、骨腫瘍および軟部腫瘍からなる群から選択される腫瘍 である請求項 1〜9のいずれかに記載の治療および Zまたは予防剤。
[12] メタノールに溶解したときのナトリウム D線 (波長： 589. 3nm)に対する 20°Cにおける 比旋光度が負の値を示す一般式 (π)
[化 2]
Figure imgf000088_0001
( ii )
[式中、
Figure imgf000088_0002
R5および nはそれぞれ前記と同義であり、
は NHSO R6 (式中、 R6は前記と同義である）、
2
NHR7A (式中、 R7Aは水素原子、またはヒドロキシ、低級アルコキシ、アミ入低級アル キルァミノおよびジ低級アルキルアミノカもなる群力 選択される 1〜2個の置換基を 有して 、てもよ 、低級アルキルを表す)または
CONHR9 (式中、 R9は前記と同義である）を表す]
で表されるチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[13] R5がフエ-ルである請求項 12記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許 容される塩。
[14] R3がメチル、ェチル、イソプロピルまたは tert—ブチルである請求項 12または 13記 載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[15] R1が水素原子である請求項 12〜 14のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体また はその薬理学的に許容される塩。
[16] R2がメチルまたは tert -ブチルである請求項 12〜 15の!、ずれかに記載のチアジア ゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[17] R1と R2が一緒になつてトリメチレンまたはテトラメチレンである請求項 12〜14のいず れかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[18] が NHSO R6 (式中、 R6は前記と同義である）である請求項 12〜17のいずれかに
2
記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[19] が CONHR9 (式中、 R9は前記と同義である）である請求項 12〜17のいずれかに 記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[20] nが 1または 2である請求項 12〜19のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体また はその薬理学的に許容される塩。
一般式 (Π)で表されるチアジアゾリン誘導体が、下記式 (a)
[化 3]
a) (b)
^
k) (I) (m)
Figure imgf000089_0001
(O) (P)
つ )3
H3T、ひ 、 卜
、
(q) のいずれかで表されるチアジアゾリン誘導体である請求項 12記載のチアジアゾリン 誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[22] 請求項 12〜21のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許 容される塩を含有する医薬。
[23] 請求項 12〜21のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許 容される塩を含有する M期キネシンイージーファイブ (Eg5)阻害剤。 [24] 請求項 12〜21のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許 容される塩を含有する固形腫瘍の治療および Zまたは予防剤。
[25] 固形腫瘍が胸部の腫瘍、消化器の腫瘍、女性性器の腫瘍、男性性器の腫瘍、泌尿 器の腫瘍、脳神経の腫瘍、頭頸部の腫瘍、網膜芽腫、縦隔腫瘍、皮膚癌、骨腫瘍お よび軟部腫瘍力 なる群力 選択される腫瘍である請求項 24記載の治療および Zま たは予防剤。
[26] 固形腫瘍が肺癌、乳癌、胸腺腫、中皮腫、大腸癌、胃癌、食道癌、肝臓癌、脾臓癌、 胆管癌、胆嚢癌、卵巣癌、胚細胞腫瘍、絨毛癌、外陰癌、子宮癌、膣癌、子宮肉腫 、前立腺癌、陰茎癌、精巣腫瘍、膀胱癌、腎癌、腎盂尿管癌、脳腫瘍、下垂体腺腫 、神経膠腫、聴神経鞘腫、神経芽腫、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、鼻副鼻腔癌、甲状 腺癌、網膜芽腫、縦隔腫瘍、皮膚癌、骨腫瘍および軟部腫瘍力もなる群力も選択さ れる腫瘍である請求項 24記載の治療および Zまたは予防剤。
[27] 請求項 1記載のチアジアゾリン誘導体またはその塩のうち、 R1が水素原子であり、 R2 が R3と同一の低級アルキルであり、 R4が tert—ブトキシカルボ-ルァミノである一般 式 (IA)
[化 4]
Figure imgf000090_0001
( IA )
(式中、 n、 R3および R5はそれぞれ前記と同義である）
で表されるチアジアゾリン誘導体またはその塩の製造方法であって、（1)一般式 (X) [化 5]
H2N-(CH2)n
R5
( X )
(式中、 nおよび R5はそれぞれ前記と同義である） で表される化合物またはその塩を、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナト リウム、炭酸カリウム、水酸ィ匕カリウムおよび水酸ィ匕ナトリウム力もなる群力も選ばれる 塩基を含む水溶液の存在下、非親水性溶媒中で、ジー tert—ブチル ジカーボネー トと反応させることにより、一般式 (XI)
[化 6]
M r CH3 0
3リ火 メ CH2>n
H3C 、。 Λ八 =0
H R5
( XI )
(式中、 nおよび R5はそれぞれ前記と同義である）
で表される化合物を得る工程、（2)上記一般式 (XI)で表される化合物を、塩酸の存 在下、メタノール、エタノール、プロパノール、 2—プロパノール、ブタノール、 sec—ブ タノールおよび tert—ブタノール力 選ばれる溶媒中、または前記溶媒と水との混合 溶媒中で、チォセミカルバジドと反応させることにより、一般式 (XII)
[化 7]
Figure imgf000091_0001
( XII )
(式中、 nおよび R5はそれぞれ前記と同義である）
で表される化合物を得る工程、および（3)上記一般式 (ΧΠ)で表される化合物を、塩 基の存在下、親水性溶媒中で R3COX (式中、 Xはハロゲンを表し、 R3は前記と同義 である）または (R3CO) O (式中、 R3は前記と同義である）と反応させる工程を含む製
2
造方法。
[28] 請求項 1または 12記載のチアジアゾリン誘導体またはその塩のうち、 R1が水素原子 であり、 R2が R3と同一の低級アルキルであり、 R4または がァミノである一般式 (IB) または（ΠΒ)
[化 8]
Figure imgf000092_0001
IB ' ( IIB )
(式中、 n、 R3および R5はそれぞれ前記と同義である）
で表されるチアジアゾリン誘導体またはその塩の製造方法であって、請求項 27記載 の一般式 (IA)で表されるチアジアゾリン誘導体またはその塩を、塩化水素の存在下 、酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、メタノー ル、エタノールおよびジォキサン力 なる群力 選ばれる溶媒中で処理する工程を含 む製造方法。
[29] 請求項 12記載のチアジアゾリン誘導体またはその塩のうち、 R1が水素原子であり、 R 2が R3と同一の低級アルキルであり、 R4Aがァミノである一般式 (ΠΒ)
[化 9]
Figure imgf000092_0002
( IIB )
(式中、 n、 R3および R5はそれぞれ前記と同義である）
で表されるチアジアゾリン誘導体またはその塩の製造方法であって、 (1)請求項 27 記載の一般式 (IA)で表されるチアジアゾリン誘導体またはその塩を、高速液体クロ マトグラフィ一で光学分割を行う工程、および（2)塩化水素の存在下、酢酸メチル、 酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、メタノール、エタノール およびジォキサン力 なる群力 選ばれる溶媒中で処理する工程を含む製造方法。
[30] 請求項 1〜5、 7、 9、 12〜16、 18、 20〜21のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導 体のうち、 R1が水素原子であり、 R2が R3と同一の低級アルキルであり、 R4または が NHSO R6 (式中、 R6は前記と同義である）または NHR7 (式中、 R7は前記と同義であ
2 る）である一般式 (IC)または (IIC)
[化 10]
Figure imgf000093_0001
( IC ) ( IIC )
[式中、 n、 R3および R5はそれぞれ前記と同義であり、 R4Bは NHSO R6 (式中、 R6は前
2
記と同義である）または NHR7 (式中、 R7は前記と同義である）を表す]
で表されるチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の製造方法で あって、請求項 28または 29記載の一般式 (IB)または (ΠΒ)で表されるチアジアゾリ ン誘導体またはその塩を用いることを特徴とする製造方法。
[31] 請求項 1〜9のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容 される塩の有効量を投与することを含む固形腫瘍の治療および Zまたは予防方法。
[32] 固形腫瘍が胸部の腫瘍、消化器の腫瘍、女性性器の腫瘍、男性性器の腫瘍、泌尿 器の腫瘍、脳神経の腫瘍、頭頸部の腫瘍、網膜芽腫、縦隔腫瘍、皮膚癌、骨腫瘍お よび軟部腫瘍力もなる群力も選択される腫瘍である請求項 31記載の方法。
[33] 固形腫瘍が肺癌、乳癌、胸腺腫、中皮腫、胃癌、食道癌、肝臓癌、脾臓癌、胆管癌、 胆嚢癌、卵巣癌、胚細胞腫瘍、絨毛癌、外陰癌、子宮癌、膣癌、子宮肉腫、前立腺 癌、陰茎癌、精巣腫瘍、膀胱癌、腎癌、腎盂尿管癌、脳腫瘍、下垂体腺腫、神経膠 腫、聴神経鞘腫、神経芽腫、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、鼻副鼻腔癌、甲状腺癌、網 膜芽腫、縦隔腫瘍、皮膚癌、骨腫瘍および軟部腫瘍からなる群から選択される腫瘍 である請求項 31記載の方法。
[34] 請求項 12〜21のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許 容される塩の有効量を投与することを含む M期キネシンイージーファイブ (Eg5)阻害 方法。
[35] 請求項 12〜21のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許 容される塩の有効量を投与することを含む固形腫瘍の治療および Zまたは予防方法 [36] 固形腫瘍が胸部の腫瘍、消化器の腫瘍、女性性器の腫瘍、男性性器の腫瘍、泌尿 器の腫瘍、脳神経の腫瘍、頭頸部の腫瘍、網膜芽腫、縦隔腫瘍、皮膚癌、骨腫瘍お よび軟部腫瘍力もなる群力も選択される腫瘍である請求項 35記載の方法。
[37] 固形腫瘍が肺癌、乳癌、胸腺腫、中皮腫、大腸癌、胃癌、食道癌、肝臓癌、脾臓癌、 胆管癌、胆嚢癌、卵巣癌、胚細胞腫瘍、絨毛癌、外陰癌、子宮癌、膣癌、子宮肉腫 、前立腺癌、陰茎癌、精巣腫瘍、膀胱癌、腎癌、腎盂尿管癌、脳腫瘍、下垂体腺腫 、神経膠腫、聴神経鞘腫、神経芽腫、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、鼻副鼻腔癌、甲状 腺癌、網膜芽腫、縦隔腫瘍、皮膚癌、骨腫瘍および軟部腫瘍力もなる群力も選択さ れる腫瘍である請求項 35記載の方法。
[38] 固形腫瘍の治療および Zまたは予防剤の製造のための請求項 1〜9のいずれかに 記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
[39] 固形腫瘍が胸部の腫瘍、消化器の腫瘍、女性性器の腫瘍、男性性器の腫瘍、泌尿 器の腫瘍、脳神経の腫瘍、頭頸部の腫瘍、網膜芽腫、縦隔腫瘍、皮膚癌、骨腫瘍お よび軟部腫瘍力もなる群力も選択される腫瘍である請求項 38記載の使用。
[40] 固形腫瘍が肺癌、乳癌、胸腺腫、中皮腫、胃癌、食道癌、肝臓癌、脾臓癌、胆管癌、 胆嚢癌、卵巣癌、胚細胞腫瘍、絨毛癌、外陰癌、子宮癌、膣癌、子宮肉腫、前立腺 癌、陰茎癌、精巣腫瘍、膀胱癌、腎癌、腎盂尿管癌、脳腫瘍、下垂体腺腫、神経膠 腫、聴神経鞘腫、神経芽腫、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、鼻副鼻腔癌、甲状腺癌、網 膜芽腫、縦隔腫瘍、皮膚癌、骨腫瘍および軟部腫瘍からなる群から選択される腫瘍 である請求項 38記載の使用。
[41] M期キネシンイージーファイブ（Eg5)阻害剤の製造のための請求項 12〜21のいず れかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
[42] 固形腫瘍の治療および Zまたは予防剤の製造のための請求項 12〜21のいずれか に記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
[43] 固形腫瘍が胸部の腫瘍、消化器の腫瘍、女性性器の腫瘍、男性性器の腫瘍、泌尿 器の腫瘍、脳神経の腫瘍、頭頸部の腫瘍、網膜芽腫、縦隔腫瘍、皮膚癌、骨腫瘍お よび軟部腫瘍力 なる群力 選択される腫瘍である請求項 42記載の使用。 固形腫瘍が肺癌、乳癌、胸腺腫、中皮腫、大腸癌、胃癌、食道癌、肝臓癌、脾臓癌、 胆管癌、胆嚢癌、卵巣癌、胚細胞腫瘍、絨毛癌、外陰癌、子宮癌、膣癌、子宮肉腫 、前立腺癌、陰茎癌、精巣腫瘍、膀胱癌、腎癌、腎盂尿管癌、脳腫瘍、下垂体腺腫 、神経膠腫、聴神経鞘腫、神経芽腫、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、鼻副鼻腔癌、甲状 腺癌、網膜芽腫、縦隔腫瘍、皮膚癌、骨腫瘍および軟部腫瘍力もなる群力も選択さ れる腫瘍である請求項 42記載の使用。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009009470A1 (en) 2007-07-12 2009-01-15 Eli Lilly And Company Stable formulations of thiadiazole derivatiive
US7759371B2 (en) 2001-12-11 2010-07-20 Kyowa Hakko Kinn Co., Ltd. Thiadiazoline derivative
US7851635B2 (en) 2003-04-18 2010-12-14 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Mitotic kinesin inhibitor
JP2014139249A (ja) * 2004-10-19 2014-07-31 Array Biopharma Inc 有糸分裂キネシン阻害剤およびその使用方法
US8796460B2 (en) 2007-10-19 2014-08-05 Mercky Sharp & Dohme Corp. Compounds for inhibiting KSP kinesin activity
JP2015505536A (ja) * 2012-01-20 2015-02-23 アクセラ インク． 疾患の処置のための置換された複素環化合物

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2006137490A1 (ja) 2005-06-24 2009-01-22 協和発酵キリン株式会社 再狭窄治療剤
WO2011009523A1 (en) * 2009-07-24 2011-01-27 Merck Patent Gmbh Eg5 as biomarker in rare thoracic cancer
US11040101B2 (en) * 2019-04-16 2021-06-22 Ucl Business Plc Nanoparticles for cancer therapy and diagnosis

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003051854A1 (en) * 2001-12-11 2003-06-26 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Thiadiazoline derivative
WO2003079973A2 (en) * 2002-03-08 2003-10-02 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
WO2004039774A2 (en) * 2002-05-23 2004-05-13 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
WO2004092147A1 (ja) * 2003-04-18 2004-10-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Ｍ期キネシン阻害剤
WO2004111024A1 (ja) * 2003-06-10 2004-12-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. チアジアゾリン誘導体
WO2005035512A1 (ja) * 2003-10-10 2005-04-21 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. チアジアゾリン誘導体

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4338449A (en) * 1981-06-15 1982-07-06 Eli Lilly And Company Herbicidal thiadiazolines
US4346225A (en) * 1981-06-15 1982-08-24 Eli Lilly And Company Herbicidal 2-methylamino thiadiazolines
US4699913A (en) * 1985-06-28 1987-10-13 Ciba-Geigy Corporation Substituted 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazoles useful as insecticides
ATE72431T1 (de) * 1985-08-31 1992-02-15 Fisons Plc 5-gliedrige heterocyclische angiotensinumwandlungsenzym-inhibitoren.
US5643911A (en) * 1994-05-19 1997-07-01 Mitsubishi Chemical Corporation Medicament for therapeutic and prophylactic treatment of diseases caused by smooth muscle cell hyperplasia
US5814647A (en) * 1997-03-04 1998-09-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Use of troglitazone and related compounds for the treatment of the climacteric symptoms
US6235762B1 (en) * 1998-11-23 2001-05-22 American Cyanamid Company 2-aryl-Δ2-1,3,4-(oxa and thia)diazoline insecticidal and acaricidal agents
SK9822001A3 (en) * 1999-01-13 2002-08-06 Warner Lambert Co 1-heterocycle substituted diarylamines, pharmaceutical compositions based thereon and their use in therapy
US6545004B1 (en) * 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
US6617115B1 (en) * 1999-10-27 2003-09-09 Cytokinetics, Inc. Methods of screening for modulators of cell proliferation
US7230000B1 (en) * 1999-10-27 2007-06-12 Cytokinetics, Incorporated Methods and compositions utilizing quinazolinones
EP1351671A1 (en) * 2001-01-19 2003-10-15 Cytokinetics, Inc. Triphenylmethane kinesin inhibitors
WO2002057244A1 (en) * 2001-01-19 2002-07-25 Cytokinetics, Inc. Phenothiazine kinesin inhibitors
US20040087548A1 (en) * 2001-02-27 2004-05-06 Salvati Mark E. Fused cyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
US6809102B2 (en) * 2001-03-29 2004-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases
IL158083A0 (en) * 2001-03-29 2004-03-28 Bristol Myers Squibb Co A PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING AN Eg5 PROTEIN INHIBITOR
US6900214B2 (en) * 2001-03-29 2005-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases
AU2002363429B2 (en) * 2001-11-07 2008-05-08 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
US7449486B2 (en) * 2004-10-19 2008-11-11 Array Biopharma Inc. Mitotic kinesin inhibitors and methods of use thereof
TW200720265A (en) * 2005-03-22 2007-06-01 Kyowa Hakko Kogyo Kk Agent for treatment of hematopoietic tumor

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003051854A1 (en) * 2001-12-11 2003-06-26 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Thiadiazoline derivative
WO2003079973A2 (en) * 2002-03-08 2003-10-02 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
WO2004039774A2 (en) * 2002-05-23 2004-05-13 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
WO2004092147A1 (ja) * 2003-04-18 2004-10-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Ｍ期キネシン阻害剤
WO2004111024A1 (ja) * 2003-06-10 2004-12-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. チアジアゾリン誘導体
WO2005035512A1 (ja) * 2003-10-10 2005-04-21 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. チアジアゾリン誘導体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1867640A4 *

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7759371B2 (en) 2001-12-11 2010-07-20 Kyowa Hakko Kinn Co., Ltd. Thiadiazoline derivative
US7902234B2 (en) 2001-12-11 2011-03-08 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Thiadiazoline derivative
US8318782B2 (en) 2003-04-18 2012-11-27 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Mitotic kinesin inhibitor
US7851635B2 (en) 2003-04-18 2010-12-14 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Mitotic kinesin inhibitor
US10017482B2 (en) 2004-10-19 2018-07-10 Array Biopharma Inc. Mitotic kinesin inhibitors and methods of use thereof
US9499503B2 (en) 2004-10-19 2016-11-22 Array Biopharma Inc. Mitotic kinesin inhibitors and methods of use thereof
JP2014139249A (ja) * 2004-10-19 2014-07-31 Array Biopharma Inc 有糸分裂キネシン阻害剤およびその使用方法
EA016861B1 (ru) * 2007-07-12 2012-08-30 Эли Лилли Энд Компани Стабильные составы на основе производного тиадиазола
WO2009009470A1 (en) 2007-07-12 2009-01-15 Eli Lilly And Company Stable formulations of thiadiazole derivatiive
US8222284B2 (en) 2007-07-12 2012-07-17 Eli Lilly And Company Stable formulations of thiadiazole derivative
JP4875205B2 (ja) * 2007-07-12 2012-02-15 イーライ リリー アンド カンパニー チアジアゾール誘導体の安定な製剤
US8796460B2 (en) 2007-10-19 2014-08-05 Mercky Sharp & Dohme Corp. Compounds for inhibiting KSP kinesin activity
JP2015505536A (ja) * 2012-01-20 2015-02-23 アクセラ インク． 疾患の処置のための置換された複素環化合物

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