EA016861B1 - Стабильные составы на основе производного тиадиазола - Google Patents
Стабильные составы на основе производного тиадиазола Download PDFInfo
- Publication number
- EA016861B1 EA016861B1 EA201070136A EA201070136A EA016861B1 EA 016861 B1 EA016861 B1 EA 016861B1 EA 201070136 A EA201070136 A EA 201070136A EA 201070136 A EA201070136 A EA 201070136A EA 016861 B1 EA016861 B1 EA 016861B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- less
- dihydro
- methyl
- dimethylpropionamide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/433—Thidiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
В настоящем изобретении предложены параметры и условия получения стабильных фармацевтических композиций, содержащих N-{4-(2,2-диметилпропионил)-(5R)-5-[(2-этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил}-2,2-диметилпропионамид, которые обеспечивают сведение к минимуму нежелательного хирального перехода указанного соединения в менее активную S-энантиомерную форму.
Description
В настоящем изобретении предложены параметры и условия получения стабильных фармацевтических композиций, содержащих производное тиадиазола. В частности, в настоящем изобретении предложены хирально стабильные фармацевтические композиции, содержащие Ы-{4-(2,2-диметилпропионил)(5В)-5-[(2-этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил}-2,2диметилпропионамид. Кроме того, в настоящем изобретении предложены устойчивые условия получения указанного соединения и промежуточных продуктов.
Уровень техники
Впервые Ы-{4-(2,2-диметилпропионил)-5-[(2-этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил-4,5дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил}-2,2-диметилпропионамид был описан в РСТ публикации международной заявки \νϋ 03/051854. Состав, содержащий Ы-{4-(2,2-диметилпропионил)-5-[(2-этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил}-2,2-диметилпропионамид, описан в РСТ публикации международной заявки νθ 2004/092147. Состав, содержащий Ν-{4-(2,2диметилпропионил)-(5В)-5-[(2-этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил}-2,2-диметилпропионамид, описан в РСТ публикации международной заявки. νθ 2006/101102. Указанное соединение подходит, например, для лечения злокачественных опухолей у человека.
В настоящее время существует потребность в разработке стабильных составов на основе Ν-{4- (2,2диметилпропионил)-(5В)-5 -[(2-этиламиноэтансульфониламино)метил]-5 -фенил-4,5 -дигидро-[ 1,3, 4]тиадиазол-2-ил}-2,2-диметилпропионамида, в которых сведен к минимуму хиральный переход указанного соединения в менее активную 8-энантиомерную форму, получение которых может быть осуществлено воспроизводимым и эффективным способом в промышленном масштабе, и которые подходили бы для долговременного хранения в лиофилизированной форме и были бы стабильны при восстановлении указанной лиофилизированной формы и доставке пациенту. Авторами настоящего изобретения неожиданно были обнаружены параметры и условия получения, обеспечивающие получение стабильных фармацевтических композиций, содержащих №{4-(2,2-диметилпропионил)-(5В)-5-[(2этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил}-2,2-диметилпропионамид, в которых сведен к минимуму хиральный переход указанного соединения в менее активную 8-энантиомерную форму.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей Ν-{4-(2,2диметилпропионил)-(5В)-5-[(2-этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил}-2,2-диметилпропионамид и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель в растворе, при этом значение рН указанной композиции составляет менее 6,4 и более 2,0, менее 6,2 и более 2,0, менее 5,4 и более 2,0 или менее 4,2 и более 2,0.
Настоящее изобретение также относится к лиофилизированной фармацевтической композиции, содержащей №{4-(2,2-диметилпропионил)-(5В)-5-[(2-этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил-4,5дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил}-2,2-диметилпропионамид и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель, при этом значение рН указанной композиции после разбавления ее водным разбавителем составляет менее 6,4 и более 2,0, менее 6,2 и более 2,0, менее 5,4 и более 2,0 или менее 4,2 и более 2,0.
Настоящее изобретение также относится к лиофилизированной фармацевтической композиции, содержащей №{4-(2,2-диметилпропионил)-(5В)-5-[(2-этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил-4,5дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил}-2,2-диметилпропионамид и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель, при этом значение рН указанной композиции составляет менее 6,4 и более 2,0, менее 6,2 и более 2,0, менее 5,4 и более 2,0 или менее 4,2 и более 2,0.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей Ν-{4-(2,2диметилпропионил)-(5В)-5-[(2-этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил}-2,2-диметилпропионамид и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель в растворе, при этом значение рН указанной композиции составляет менее 6,2 и более 2,0, менее 5,4 и более 2,0 или менее 4,2 и более 2,0, а температура указанной композиции составляет менее 40 и более 25°С.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей Ν-{4-(2,2диметилпропионил)-(5В)-5-[(2-этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил}-2,2-диметилпропионамид и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель в растворе, при этом значение рН указанной композиции составляет менее 8,4 и более 2,0, а температура указанной композиции составляет менее 25°С и более 5°С или равна 5°С.
Настоящее изобретение также относится к лиофилизированной фармацевтической композиции, содержащей №{4-(2,2-диметилпропионил)-(5В)-5-[(2-этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил-4,5дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил}-2,2-диметилпропионамид и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель, при этом значение рН указанной композиции после разбавления ее водным разбавителем составляет менее 6,2 и более 2,0, менее 5,4 и более 2,0 или менее 4,2 и более 2,0, а температура указанной композиции составляет менее 40°С и более 25°С.
- 1 016861
Подробное описание изобретения
В настоящем изобретении предложена хирально стабильная фармацевтическая композиция, содержащая Ы-{4-(2,2-диметилпропионил)-(5К)-5-[(2-этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил-4,5дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил}-2,2-диметилпропионамид и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель, характеризующаяся сниженной степенью превращения указанного вещества в 8-энантиомерную форму или отсутствием указанного превращения. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению включают как лиофилизированные формы, так и композиции в форме растворов. Примеры композиций в виде растворов включают растворы, подготовленные для лиофилизации, и растворы, полученные при восстановлении лиофилизированной формы и готовые для введения пациенту.
В соответствии с настоящим описанием термин фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель означает среду, в данной области техники обычно рассматриваемую в качестве подходящей для доставки биологически активных веществ пациентам. Состав таких носителей, разбавителей или наполнителей обычно выбирают с учетом ряда факторов, которые хорошо известны специалистам в данной области техники. Специалист в области приготовления составов может легко выбрать подходящий способ получения фармацевтических композиций, предложенных согласно настоящему изобретению. См., например, ИетшДоп: ТНе 8с1еисе апй Ртаейее οί Рйатшасу (А. Сеииато, е1. а1., ей§., 19411 ей., Маск РиЫКЫпд Со., 1995).
В соответствии с настоящим описанием термин пациент означает млекопитающее, которое может иметь, например, злокачественную опухоль. Наиболее предпочтительным пациентом является человек.
В соответствии с настоящим описанием термин стабильный (устойчивый) относится к фармацевтическому составу, содержащему Н-{4-(2,2-диметилпропионил)-(5К)-5-[(2-этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил}-2,2-диметилпропионамид, характеризующемуся пониженным превращением указанного вещества в 8-энантиомерную форму или отсутствием такого превращения, который отвечает установленным требованиям в течение срока годности, предъявляемым к указанному соединению в качестве коммерческого продукта.
Соединения согласно настоящему изобретению подходят для системного введения, например, внутривенного введения.
Для улучшения хиральной стабильности Ы-{4-(2,2-диметилпропионил)-(5К)-5-[(2этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил}-2,2-диметилпропионамида получение предпочтительных фармацевтических композиций проводят в соответствии с конкретными параметрами, включая конкретные значения рН и/или температурные условия. Предпочтительно согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения значения рН находятся в диапазоне от примерно менее 6,4 до примерно более 2,0. Более предпочтительно значения рН находятся в диапазоне от примерно менее 6,2 до примерно более 2,0. Еще более предпочтительно значения рН находятся в диапазоне от примерно менее 5,4 до примерно более 2,0. Еще более предпочтительно значения рН находятся в диапазоне от примерно менее 4,2 до примерно более 2,0. Для поддержания или достижения требуемого диапазона значений рН подходят различные доступные буферы и/или соли. Такие буферы и/или соли предпочтительно представляют собой тартрат, фосфат, цитрат, мезилат, сульфат натрия, хлорид натрия и др. Один из таких предпочтительных буферов и/или солей представляет собой фосфат. Более предпочтительно буферы и/или соли представляют собой фосфат, тартрат и цитрат натрия. Еще более предпочтительно буфер и/или соль представляет собой фосфат натрия. Еще более предпочтительно буфер и/или соль представляет собой тартрат. При соблюдении указанных диапазонов рН и использовании указанных буферов и/или солей температура предпочтительно составляет менее 40 и более 25°С.
Предпочтительно, в случае, когда значение рН фармацевтической композиции, предложенной в настоящем изобретении, находится в пределах от примерно менее 8,4 до примерно более 2,0, температура составляет от примерно менее 25°С до примерно более 5°С. Более предпочтительно температура фармацевтической композиции, значение рН которой составляет от примерно менее 8,4 до примерно более 2,0, составляет примерно 5°С.
Фармацевтические композиции, содержащие Ы-{4-(2,2-диметилпропионил)-(5К)-5-[(2этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил}-2,2-диметилпропионамид, которые до лиофилизации представляют собой растворы, после лиофилизации и/или разбавления водным разбавителем после лиофилизации предпочтительно содержат не более 2,0% менее активного 8-энантиомера. Более предпочтительно фармацевтическая композиция содержит не более 1,5% 8энантиомера. Еще более предпочтительно фармацевтическая композиция содержит не более 1,0% 8энантиомера. Еще более предпочтительно фармацевтическая композиция содержит не более 0,5% 8энантиомера. И еще более предпочтительно фармацевтическая композиция содержит не более 0,3% 8энантиомера. Наиболее предпочтительно фармацевтическая композиция содержит не более 0,2% 8энантиомера.
Пример получения состава
Следующий пример получения состава приведен для иллюстрации и никоим образом не ограничивает настоящее изобретение.
- 2 016861
В одном флаконе объединяют 10 мг №{4-(2,2-диметилпропионил)-(5К.)-5-[(2этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил}-2,2-диметилпропионамида, 6,0 мг винной кислоты и 30 мг маннита. Затем добавляют воду для инъекций в количестве, достаточном для доведения общего объема до 5,0 мл. Затем полученный состав лиофилизируют. Перед использованием содержимое флакона восстанавливают с помощью 5,0 мл воды для инъекций. Концентрация Х-{4-(2,2-диметилпропионил)-(5К)-5-[(2-этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил-4,5дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил}-2,2-диметилпропионамида в полученном составе составляет 2 мг/мл. Значение рН указанного состава до лиофилизации составляет примерно 3,0, а после восстановления примерно от 3,1 до 3,2.
Фармацевтическая композиция и исследования способа получения
И-{4-(2,2-диметилпропионил)-(5К.)-5-[(2-этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил-4,5дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил}-2,2-диметилпропионамид выделяют, например, как описано в РСТ публикации международной заявки УО 2006/101102, или при помощи хиральной ВЭЖХ, как указано ниже.
Стабильность И-{4-(2,2-диметилпропионил)-(5К.)-5-[(2-этиламиноэтансульфониламино)метил]-5фенил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил}-2,2-диметилпропионамида (соединения) определяли при концентрации 0,1 мг/мл в различных буферах, значения рН которых составляли от 2 до 8, при добавлении различных веществ, регулирующих рН (например, 0,1 н и 1 н НС1; 0,1 н, 1 н и 5 н ΝαΟΗ), и при различных условиях хранения (например, при 5, 25 и 40°С и 75% относительной влажности). Далее условия хранения при 40°С и 75% относительной влажности будут упоминаться как хранение при 40°С. Указанные буферы включали 10 и 50 мМ тартрата (40°С), 10 мМ фосфата (25 и 40°С), 50 мМ фосфата (40°С) и 10 мМ цитрата (25 и 40°С). Другие исследования стабильности в растворе проводили с применением 10 мМ цитрата (рН 8; 5°С, 25°С и 40°С) и 10 мМ №С1, 10 мМ сульфата натрия, 10 мМ мезилата, 10 мМ тартрата, 10 мМ фосфата и 10 мМ цитрата (рН 8, 40°С). Исследования стабильности Ν-{4-(2,2диметилпропионил)-(5К)-5-[(2-этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил}-2,2-диметилпропионамида в лиофилизированном состоянии проводили с применением растворов, содержащих 10 мМ тартратного буфера с рН 3, которые лиофилизировали и хранили при 5, 25 и 40°С в течение 1, 3 и 6 месяцев. Наконец, энантиомерную устойчивость №{4-(2,2-диметилпропионил)(5К)-5-[(2-этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил}-2,2диметилпропионамида определяли при растворении в различных органических растворителях и смесях вода/растворитель, включая метанол, этанол, ацетонитрил, ацетон, этилацетат и смесь 50% этанола/50% воды (все при 25 и 40°С) и в 1-октаноле (25°С).
Ахиральную стабильность соединения определяли при помощи стандартного ВЭЖХ-анализа с обращенной фазой. Аналитические рабочие условия для проведения анализа ахиральной стабильности были следующими: Колонка: Уа1ег§ ХТегга С18, 150x4,6 мм, 3,5 мкм; детектор: УФ, 290 нм; Расход: 0,75 мл/мин.; объем вводимой пробы: 10 мкл; температура в колонке: 50°С; подвижная фаза: 50% вода с добавлением 0,1% ТФУК/50% ацетонитрил с добавлением 0,1% ТФУК.
Энантиомерную стабильность соединения определяли при помощи хиральной ВЭЖХ с применением условий для разделения в полярной ионной среде. Указанные условия включали следующие: Колонка: СЫгоЪюйе Т, 150x4,6 мм; Детектор: УФ, 290 нм; Расход: 0,225-0,35 мл/мин., регулировка для оптимизации хирального разделения; Объем вводимой пробы: 2 мкл-10 мкл; Температура в колонке: 45°С; Подвижная фаза: 0,01% ТЭА, 1,0% НОАс, 1,0% воды (деионизированной) в метаноле. На энантиоселективность сильно влияет состав подвижной фазы, в частности соотношение кислота:основание. По этой причине количество добавляемых ТЭА и НОАс тщательно измеряли и добавление осуществляли при помощи пипетки в подвижную фазу при перемешивании.
В 10 мМ и 50 мМ тартратных буферах не наблюдали хирального перехода соединения при рН 4,1, 3,1 и 2,1 в течение по меньшей мере 96 ч при 40°С и при рН,3,9, 2,9 и 2,0 в течение по меньшей мере 120 ч при 40°С, соответственно. Кроме того, настоящее исследование показало, что в 10 мМ тартратном буфере спустя 96 ч при 40°С и рН 6,2 неизменным остается 97,5% соединения, и спустя 96 ч при 40°С и рН 8,7 неизменным остается 60,3% соединения.
В буфере, содержащем 10 мМ фосфата натрия, не наблюдали хирального перехода соединения при рН 5,4, 3,4 и 2,3 в течение по меньшей мере 120 ч при 40°С и при рН 5,4, 3,4 и 2,3 в течение по меньшей мере 120 ч при 25°С. В 50 мМ фосфатном буфере не наблюдали хирального перехода соединения при рН 5,0, 3,3 и 2,2 в течение по меньшей мере 96 ч при 40°С.
- 3 016861
В 10 мМ цитратном буфере не наблюдали хирального перехода соединения при рН 4,2, 3,3 и 2,1 в течение по меньшей мере 96 ч при 40°С и в течение по меньшей мере 120 ч при 25°С. В цитратном буфере при рН 6,2 спустя 96 ч при 40°С остается неизменным 98,2% соединения и спустя 120 ч при 25°С остается неизменным 99,9% соединения.
В 10 мМ цитратном буфере при рН 8,4 спустя 24 ч при 25°С остается неизменным 95,8% соединения и спустя 120 ч при 5°С остается неизменным 99,3% соединения.
В лиофилизированных композициях при рН 3,0 не наблюдали хирального перехода соединения в течение 1, 3 и 6 месяцев хранения при 5°С, 25 или 40°С.
В целом, Ы-{4-(2,2-диметилпропионил)-(5В)-5-[(2-этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил}-2,2-диметилпропионамид менее стабилен и, таким образом, легче превращается в 8-энантиомерную форму в ацетонитриле, этилацетате и смеси 50% этанола/50% воды по сравнению с другими растворителями, в которых испытывали стабильность данного соединения.
Claims (10)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая композиция, содержащая И-{4-(2,2-диметилпропионил)-(5В)-5-[(2этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил}-2,2-диметилпропионамид, буфер и/или соль, выбранные из группы, включающей тартрат, фосфат, цитрат, мезилат, фосфат натрия и сульфат натрия, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель в водном растворе, при этом значение рН указанной композиции составляет менее 5,4 но более 2,0, и при этом указанная композиция содержит не более 2,0% М-{4-(2,2-диметилпропионил)-(58)-5-[(2-этиламиноэтансульфониламино)метил]-5фенил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил}-2,2-диметилпропионамида и устойчива по отношению к хиральному превращению.
- 2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанный буфер и/или соль выбирают из тартрата, фосфата, цитрата и фосфата натрия.
- 3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что указанный буфер и/или соль выбирают из тартрата и фосфата натрия.
- 4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что указанный буфер и/или соль представляет собой тартрат.
- 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что значение рН указанной композиции составляет менее 4,2, но более 2,0.
- 6. Лиофилизированная фармацевтическая композиция, содержащая И-{4-(2,2-диметилпропионил)(5В)-5-[(2-этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2,2диметилпропионамид, буфер и/или соль, выбранные из группы, включающей тартрат, фосфат, цитрат, мезилат, фосфат натрия и сульфат натрия, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель, которая при разбавлении водным разбавителем образует композицию в форме раствора с рН менее 5,4, но более 2,0, и при этом указанная композиция содержит не более 2,0% И-{4-(2,2-диметилпропионил)-(5§)-5-[(2этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил}-2,2-диметилпропионамида и устойчива по отношению к хиральному превращению.
- 7. Лиофилизированная фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся буфер и/или соль выбирают из тартрата, фосфата, цитрата и фосфата натрия.
- 8. Лиофилизированная фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся буфер и/или соль выбирают из тартрата и фосфата натрия.
- 9. Лиофилизированная фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся буфер и/или соль представляет собой тартрат.
- 10. Лиофилизированная фармацевтическая композиция по любому из пп.6-9, отличающаяся тем, что значение рН композиции, представляющей собой раствор, составляет менее 4,2, но более 2,0.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US94926807P | 2007-07-12 | 2007-07-12 | |
| PCT/US2008/069301 WO2009009470A1 (en) | 2007-07-12 | 2008-07-07 | Stable formulations of thiadiazole derivatiive |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201070136A1 EA201070136A1 (ru) | 2010-06-30 |
| EA016861B1 true EA016861B1 (ru) | 2012-08-30 |
Family
ID=39735000
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201070136A EA016861B1 (ru) | 2007-07-12 | 2008-07-07 | Стабильные составы на основе производного тиадиазола |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8222284B2 (ru) |
| EP (1) | EP2178508B1 (ru) |
| JP (1) | JP4875205B2 (ru) |
| KR (1) | KR101188036B1 (ru) |
| CN (1) | CN101730525A (ru) |
| AR (1) | AR067472A1 (ru) |
| AU (1) | AU2008275258A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0814039A2 (ru) |
| CA (1) | CA2694277C (ru) |
| CL (1) | CL2008001996A1 (ru) |
| CO (1) | CO6270304A2 (ru) |
| CR (1) | CR11210A (ru) |
| DO (1) | DOP2010000004A (ru) |
| EA (1) | EA016861B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP109864A (ru) |
| ES (1) | ES2401477T3 (ru) |
| GT (1) | GT201000003A (ru) |
| HK (1) | HK1141238A1 (ru) |
| IL (1) | IL202382A0 (ru) |
| MA (1) | MA31880B1 (ru) |
| MX (1) | MX2010000468A (ru) |
| NZ (1) | NZ581791A (ru) |
| PE (1) | PE20090438A1 (ru) |
| SV (1) | SV2010003449A (ru) |
| TN (1) | TN2010000015A1 (ru) |
| TW (1) | TW200918050A (ru) |
| UA (1) | UA97672C2 (ru) |
| WO (1) | WO2009009470A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010150404A1 (ja) | 2009-06-26 | 2010-12-29 | 三菱電機株式会社 | 冷媒圧縮機 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004092147A1 (ja) * | 2003-04-18 | 2004-10-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Ｍ期キネシン阻害剤 |
| WO2006101102A1 (ja) * | 2005-03-22 | 2006-09-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 固形腫瘍治療剤 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1847534E (pt) | 2001-12-11 | 2011-08-01 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Derivado de tiadiozolina para o tratamento do cancro |
| JP2008150291A (ja) * | 2005-03-22 | 2008-07-03 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 乾癬治療剤 |
| JP2006265107A (ja) * | 2005-03-22 | 2006-10-05 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 緑内障治療剤 |
| US20080262049A1 (en) * | 2005-03-22 | 2008-10-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Therapeutic Agent for Hematopoietic Tumor |
| JP2008137893A (ja) * | 2005-03-22 | 2008-06-19 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 関節炎治療剤 |
| EP1908755A4 (en) * | 2005-06-24 | 2009-06-24 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | THERAPEUTIC AGENT AGAINST RESTENOSIS |
-
2008
- 2008-07-07 CA CA2694277A patent/CA2694277C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-07-07 CL CL2008001996A patent/CL2008001996A1/es unknown
- 2008-07-07 CN CN200880023900A patent/CN101730525A/zh active Pending
- 2008-07-07 PE PE2008001141A patent/PE20090438A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-07-07 AU AU2008275258A patent/AU2008275258A1/en not_active Abandoned
- 2008-07-07 MX MX2010000468A patent/MX2010000468A/es active IP Right Grant
- 2008-07-07 KR KR1020107000452A patent/KR101188036B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2008-07-07 NZ NZ581791A patent/NZ581791A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-07-07 BR BRPI0814039A patent/BRPI0814039A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-07-07 TW TW097125572A patent/TW200918050A/zh unknown
- 2008-07-07 UA UAA201000209A patent/UA97672C2/ru unknown
- 2008-07-07 AR ARP080102933A patent/AR067472A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-07-07 US US12/665,740 patent/US8222284B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-07-07 JP JP2010516173A patent/JP4875205B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-07-07 EA EA201070136A patent/EA016861B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-07-07 EP EP08781425A patent/EP2178508B1/en active Active
- 2008-07-07 ES ES08781425T patent/ES2401477T3/es active Active
- 2008-07-07 WO PCT/US2008/069301 patent/WO2009009470A1/en active Application Filing
-
2009
- 2009-11-26 IL IL202382A patent/IL202382A0/en unknown
-
2010
- 2010-01-07 DO DO2010000004A patent/DOP2010000004A/es unknown
- 2010-01-07 GT GT201000003A patent/GT201000003A/es unknown
- 2010-01-08 SV SV2010003449A patent/SV2010003449A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-01-08 EC EC2010009864A patent/ECSP109864A/es unknown
- 2010-01-08 CO CO10001885A patent/CO6270304A2/es active IP Right Grant
- 2010-01-08 TN TNP2010000015A patent/TN2010000015A1/fr unknown
- 2010-01-12 CR CR11210A patent/CR11210A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-02-11 MA MA32616A patent/MA31880B1/fr unknown
- 2010-08-13 HK HK10107726.4A patent/HK1141238A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004092147A1 (ja) * | 2003-04-18 | 2004-10-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Ｍ期キネシン阻害剤 |
| EP1616866A1 (en) * | 2003-04-18 | 2006-01-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | M-stage kinesin inhibitor |
| WO2006101102A1 (ja) * | 2005-03-22 | 2006-09-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 固形腫瘍治療剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US8222284B2 (en) | 2012-07-17 |
| EA201070136A1 (ru) | 2010-06-30 |
| UA97672C2 (ru) | 2012-03-12 |
| KR20100029827A (ko) | 2010-03-17 |
| SV2010003449A (es) | 2010-08-10 |
| CO6270304A2 (es) | 2011-04-20 |
| CR11210A (es) | 2010-06-23 |
| BRPI0814039A2 (pt) | 2017-10-03 |
| HK1141238A1 (en) | 2010-11-05 |
| TW200918050A (en) | 2009-05-01 |
| US20110009458A1 (en) | 2011-01-13 |
| AR067472A1 (es) | 2009-10-14 |
| ES2401477T3 (es) | 2013-04-19 |
| TN2010000015A1 (en) | 2011-09-26 |
| CA2694277A1 (en) | 2009-01-15 |
| PE20090438A1 (es) | 2009-04-18 |
| CN101730525A (zh) | 2010-06-09 |
| DOP2010000004A (es) | 2010-03-15 |
| AU2008275258A1 (en) | 2009-01-15 |
| MA31880B1 (fr) | 2010-12-01 |
| EP2178508B1 (en) | 2013-02-06 |
| MX2010000468A (es) | 2010-04-09 |
| JP4875205B2 (ja) | 2012-02-15 |
| ECSP109864A (es) | 2010-03-31 |
| CA2694277C (en) | 2013-04-09 |
| JP2010533190A (ja) | 2010-10-21 |
| GT201000003A (es) | 2012-03-13 |
| CL2008001996A1 (es) | 2009-05-22 |
| KR101188036B1 (ko) | 2012-10-05 |
| IL202382A0 (en) | 2010-06-30 |
| NZ581791A (en) | 2012-03-30 |
| WO2009009470A1 (en) | 2009-01-15 |
| EP2178508A1 (en) | 2010-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2686722C1 (ru) | Новые кристаллы урацильного соединения | |
| RU2620341C2 (ru) | Стабилизированная композиция пеметрекседа | |
| EA022890B1 (ru) | Инъецируемые композиции мелфалана, содержащие производное циклодекстрина, и способы их применения | |
| KR101434230B1 (ko) | 조루마이신-, 레니에라마이신-, 사프라신- 또는사프라마이신-관련 화합물을 포함하는 증식성 질환 치료용제제 | |
| US20130331312A1 (en) | Medicinal composition containing echinocandin antifungal agent micafungin and preparation method and use thereof | |
| JP2020125359A (ja) | ペメトレキセドまたはその薬剤学的に許容可能な塩を含有する安定化された薬学組成物 | |
| CN1835754A (zh) | 稳定的医药用河豚毒素冷冻干燥制剂 | |
| JP5723031B2 (ja) | エキノカンジン系抗真菌剤であるミカファンギンを含む液体薬用組成物 | |
| Cheng et al. | Preclinical pharmacokinetics study of R-and S-enantiomers of the histone deacetylase inhibitor, AR-42 (NSC 731438), in rodents | |
| DK2922530T3 (en) | Caspofunginacetatformuleringer | |
| EA016861B1 (ru) | Стабильные составы на основе производного тиадиазола | |
| US20200181064A1 (en) | Pharmaceutically acceptable salts of fatty acids | |
| CN100376251C (zh) | 含有甲基维生素b12的冻干制剂及其制备方法 | |
| US8927572B2 (en) | Crystal form I of salt of a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor and preparation method and use thereof | |
| CN102247372B (zh) | 一种含有甲硫氨酸的药物组合物及制备方法 | |
| AU2019271812A1 (en) | Pharmaceutical composition of KOR receptor agonist | |
| JP2022500350A (ja) | 安定したアザシチジン含有医薬組成物の製造方法 | |
| WO2023011395A1 (zh) | Glp-1r激动剂化合物的盐及其制备方法和医药用途 | |
| CN110123747A (zh) | 苯达莫司汀的制剂 | |
| WO2019087158A2 (en) | Formulation comprising oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative | |
| BR112015025204B1 (pt) | Formulação farmacêutica líquida de furosemida e seu uso | |
| CN103638516A (zh) | 一种包含尿酸氧化酶的药用组合物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |