CN102247372B - 一种含有甲硫氨酸的药物组合物及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有甲硫氨酸的药物组合物及制备方法，该发明中含有甲硫氨酸、维生素B₁、甘露醇等物质组成，惰性气体保护条件下保持搅拌温度40℃顺向充分搅拌使之溶解，除炭过滤后冻干，稳定性好，药品存储期内质量稳定，非常便于临床的安全有效的使用。

Description

一种含有甲硫氨酸的药物组合物及制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有甲硫氨酸的药物组合物及制备方法。 

背景技术

甲硫氨酸为人体必需的八种氨基酸之一，人体内不能合成，必须依靠外源补充。在人体内与ATP结合生成S-腺苷氨酸，可以促进肝细胞膜磷脂甲基化，减少肝内胆汁淤积，转硫基作用加强，有利于肝细胞恢复正常生理功能，促进黄疸消退和肝功能恢复。供给甲基，促进胆碱的合成，后者与肝脏的脂肪结合，促进体内脂肪代谢的转运，防止脂肪沉积；形成卵磷脂，有降脂作用；促进肝脂肪代维生素B1在体内与焦磷酸结合成辅酶，参与糖代谢中丙酮酸和α-酮戊二酸的氧化脱羧反应，是糖类代谢所必需。 

维生素B1在体内与焦磷酸结合成辅酶酸，参与糖代谢中丙酮酸和a-酮戊二酸的氧化脱羧反应，是糖类代谢所必需。缺乏时，氧化受阻形成丙酮酸，乳酸堆积，并影响机体能量供应。其症状主要表现在神经和心血管系统，出现感觉神经和运动神经均受影响的多发性周围神经炎，表现为感觉异常，神经痛，四肢无力，以及肌肉酸痛和萎缩等症状。心血管方面由于血中丙酮和乳酸增多，使小动脉扩张，舒张压下降，心肌代谢失调，故易出现心悸，急促，胸闷，心脏肥大，肝肺充血和周围水肿等心脏功能不全的症状。消化道方面表现为食欲下降，导致衰弱和体重下降等。 

本品为甲硫氨酸和维生素B1的复合制剂，系甲硫氨酸维B1注射液的改进剂型，采用冻干粉针剂型后，使得药物的储存期内更加稳定，临床使用更加方便、安全。为了提高甲硫氨酸和维生素B1药物在冻干制剂中的稳定性，防止因为共熔点温度高于崩解温度而造成药物有效成分降低，本方案通过添加一定配方量的甘露醇来提高冻干制剂崩解温度，从而确保甲硫氨酸和维生素B1原料在较高的冻干温度下进行升华过程，缩短冻干过程时间，降低甲硫氨酸和维生素B1在生产过程中的损失，降低生产能耗，得到质量稳定，价廉易得的药物制剂。 

发明内容

本发明提供了一种含有甲硫氨酸的药物组合物及制备方法。 

本发明在于提供一种含有甲硫氨酸的药物组合物，由甲硫氨酸、维生素B₁、甘露醇和聚乙二醇400组成，组合物重量比为40∶4∶100-200∶0.2-0.8。 

上所述组合物优选比例为40∶4∶100-200∶0.2-0.4。 

上述组合物优选比例为40∶4∶200∶0.2。 

上述组合物优选比例为40∶4∶150∶0.4。 

本发明还提供了一种含有甲硫氨酸的药物组合物及制备方法： 

称取处方量的甘露醇和聚乙二醇400至无菌容器中，加处方量80％的常温注射用水，搅拌使溶解，室温置冷；顺序称取并加入处方量甲硫氨酸、维生素B1，同时加入上述溶液中，保持搅拌温度40℃顺向充分搅拌使之溶解，称取活性炭的配制量0.1-0.3％，同方向连续搅拌约30分钟，过滤除炭后过0.22μm微孔滤膜精滤；在氮气保护条件下，补足注射用水定容按标准依法测定中间体的pH值至4.0左右、含量90％以上；将续滤液灌装入西林瓶中；冷冻干燥机中预冻，至-47℃保持4小时，抽真空升华水分，得成品。 

上述方法中，活性炭的配置量优选为0.1％。 

注射用甲硫氨酸维B1复方制剂，处方中包括甲硫氨酸、维生素B1、甘露醇等化合物，是参照已上市品种的剂量研制的无菌冻干产品。甲硫氨酸为白色结晶或结晶性粉末，在水中溶解，在乙醇中极微溶解，在乙醚中不溶，通常作为抗氧剂在临床使用。维生素B1为盐酸硫胺，在水中易溶，在乙醇中微溶，在乙醚中不溶。从处方前研究结果可知，本品在规定的液体内可以形成澄明溶液，不需要加入任何增溶剂。为了提高甲硫氨酸和维生素B1药物在冻干制剂中的稳定性，防止因为共熔点温度高于崩解温度而造成药物有效成分降低，本方案通过添加一定配方量的甘露醇来提高冻干制剂崩解温度，从而确保甲硫氨酸和维生素B1原料在较高的冻干温度下进行升华过程，缩短冻干过程时间，降低甲硫氨酸和维生素B1在生产过程中的损失，降低生产能耗，得到质量稳定，更加安全的药物组合。 

具体实施方式

实验例1-甘露醇处方量筛选 

根据表1的处方设置制备制剂用于各种稳定性的评价，按照以下处方制备实施例： 

表1组合物处方 

各实施例的制备工艺为： 

(1)溶解：称取处方量的甘露醇和聚乙二醇400(实施例1除外)至无菌容器中，加处方量80％的常温注射用水，搅拌使溶解置冷； 

(2)加主药：先后加入处方量甲硫氨酸、维生素B1，顺向充分搅拌使之溶解； 

(3)除热原：称取配制量0.1％的活性炭并加入上述溶液中，顺向连续搅拌约15分钟； 

(4)定容：向溶液中通入经过两次洗气并完全饱和的氮气，加入注射用水定容至全部配制量； 

(5)中间体检查：按质量标准依法测定中间体的pH值、含量； 

(6)精滤：采用0.22μm的微孔滤膜精滤； 

(7)灌装：将续滤液灌装入西林瓶中； 

(8)冻干：按该品种的冻干曲线，将样品置冷冻干燥机中预冻，至-47℃保持4小时，抽真空升华水分，24小时后取出，加塞、轧盖； 

实验例2-热原去除的条件摸索 

热原是一种致热性物质，是发生在注射后病人高热反应的根源，这种致热物质被认为来源于细胞外壁的脂多糖和内毒素。由于此种物质具有热稳定性，甚至在高 压灭菌器或细菌滤过除菌后仍存在水里，我们选用常用的活性炭吸附的方法进行去除，此方法简单易行，成本低廉效果好，按处方浓度配制药液，分别加入0.1％，0.2％，0.3％的活性炭，搅拌30min过滤脱炭，考察活性炭用量和搅拌时间对药液种药物含量和热原的影响。 

表1活性炭用量的选择 

活性炭用量(％)	0	0.1	0.2	0.3
					维生素B1(A)	1998226	1980116	1925668	1876010
甲硫氨酸(g)	0.1294	0.1291	0.1286	0.1264
					热原	/	合格	合格	合格

结果：采用0.1％，0.2％，0.3％的活性炭对维生素B1的含量均有影响，对甲硫氨酸的含量几乎没有影响，但0.1％的活性炭对主药的影响较小，并且可以达到吸附热原的效果，因此选用0.1％活性炭。 

实验例3：最低共熔点的测定 

最低共熔点的测定方法有两种电阻法和热分析法，本试验采用电阻法，按处方量配制药液，插入温度计和电极(温度计位于电极中间，电极尽量靠近)，冷冻至-46℃，取出，记录温度和电阻，作图，结果如图所示，实施例4的最低共熔点为-16℃～17℃。 

附图说明

图1：最低共熔点测定图 

实验例4-影响因素实验 

按照既定处方(实施例4)，制备样品，分别置以(4500±500Lx)的强光，和60℃高温下，放置5天、10天取样考察外观、pH、测定含量、有关物质，考察高温、 光照对药物稳定性的影响。 

表3注射用甲硫氨酸维B1影响因素 

结果表明在高温环境下，研制品放置10天时维生素B1和甲硫氨酸含量无明显变化，本品在4500Lx强光下放置10天，维生素B1含量和0天相比略有降低，有关物质略有提高，结果见表3。这提示，本品对光照略不稳定，适宜保存在避光的环境中。 

实验例5-稳定性研究的试验资料 

本品稳定性试验，依据中国药典2005年版二部附录XI XC《药物稳定性试验指导原则》和《化学药品和治疗用生物制品研究指导原则(试行)》进行。 

1、样品及对照品 

1.1样品名称：实施例1-6 

1.2对照品：甲硫氨酸  维生素B1 

来源：中检所 

2、考察项目 

本品稳定性重点考察：外观性状、酸度、有关物质和含量。各项检查依据本品生产用药品质量标准进行。 

2.1酸度：取本品，规格(1)用5ml注射用水振摇溶解；规格(2)用10ml注射用水振摇溶解，分别依法测定(中国药典2005年版二部附录VI H)。 

2.2有关物质 

取本品，加流动相制成每1ml中约含维生素B₁0.2mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml置100ml量瓶中，加流动相制成每1ml中含维生素B₁2μg的溶液，作为对照溶液。分别取对照溶液和供试品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至 主成分峰保留时间的2.5～3倍，供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，计算各杂质峰面积的总和(扣除溶剂峰)，不得大于对照溶液色谱图中主成分峰面积的1.5倍(1.5％)。 

2.3含量测定 

2.3.1甲硫氨酸-电位滴定法 

滴定法：将盛有供试品溶液的烧杯置电磁搅拌器上，浸入电极，搅拌，并自滴定管中分次滴加滴定液；开始时可每次加入较多的量，搅拌，记录电位；至将近终点前，则应每次加入少量，搅拌，记录电位；至突跃点已过，仍应继续滴加几次滴定液，并记录电位。 

滴定终点的确定采用二阶导数确定终点，根据求得的ΔU/ΔV值，计算相邻数值间的差值，即Δ²U/ΔV²，绘制(Δ²U/ΔV²)-V曲线，曲线过零时的体积即为滴定终点。 

测定法：取本品适量(约相当于甲硫酸0.13g)，精密称定，加无水甲酸3ml与冰醋酸50ml溶解后，照电位滴定法用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml的高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于14.921mg的C₃H₁₁NO₂S。 

2.3.2维生素B₁-照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定。 

色谱条件和系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以[A.1.1g庚烷磺酸钠溶于1000ml的1％醋酸溶液中，混匀；B.甲醇∶乙腈(3∶2)]A∶B＝(60∶40，含三乙胺0.2％)为流动相；检测波长为254nm，在20～30℃温度下操作，理论塔板数按维生素B₁峰计算应不低于2000；维生素B₁峰的分离度应大于1.5。 

供试品溶液的配制：规格(1)：每批取样品5支，每支分别加注射用水4ml溶解，混匀。精密量取5ml置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。规格(2)：每批取样品5支，每支分别加注射用水10ml溶解，混匀。精密量取5ml置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。 

另精密称取维生素B₁对照品适量，用流动相制成每1ml中含100ug的溶液，摇匀，作为标准对照品溶液。 

各取20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图。外标法以峰面积计算维生素B₁含量。 

3、加速试验(温度+湿度) 

依据药品研究规定，取注射用甲硫氨酸维B₁规格(1)、规格(2)各三批供样品 加速试验用。 

表-4加速试验(温度+湿度)结果(西林瓶装40℃±2℃，RH75±5％)。 

表-5室温留样试验结果(西林瓶装，25℃±2℃，RH60％±10％) 

放置6个月。按0、1、2、3和6个月于月末取样，测定各项指标与0天样品 

进行试验方法：取本品模拟上市药品包装，置40℃±2℃相对湿度RH75％±5％的条件 下，比较，试验结果见上表。 

试验结果表明，本品外观没有明显变化，HPLC法检查有关物质，杂质峰略有增加，其他各项指标与0天样品进行比较没有明显变化。 

5、长期试验 

取本品上市药品包装(西林瓶装)规格(1)、规格(2)各三批，在室温25℃±2℃相对湿度RH60％±10％条件下放置，按0、3、6、9、12、18和24个月于月末取样，测定各项指标与0天样品进行比较，结果见上表。 

以上样品共考察12个月，按规定时间取样，测定各项指标与0个月样品进行比较，外观性状没有明显变化，HPLC法检查有关物质，杂质峰＜1.5％，其他各项指标与0个月比较没有明显变化。 

12个月的考察结果表明，本品按上市药品包装，在室温自然条件下保存，性质较稳定，将继续对本品进行考察，观察变化情况直至24个月。 

6、结论 

上述各项试验结果初步证明注射用甲硫氨酸维B₁在40℃±2℃、RH75±5％的加速试验6月和25℃±2℃，RH60％±10％长期12月试验环境中，各项性质较稳定，酸度、含量没有明显变化，有关物质略有增加。确定有效期为24个月。 

Claims (10)

1.一种药物组合物的无菌冻干产品，其特征在于由甲硫氨酸、维生素B₁、甘露醇和聚乙二醇400组成，各组分的重量比为40∶4∶100-200∶0.2-0.8。

2.根据权利要求1所述的药物组合物的无菌冻干产品，其特征在于所述组合物各组分的重量比为40∶4∶100-200∶0.2-0.4。

3.根据权利要求1-2任一所述的药物组合物的无菌冻干产品，其特征在于所述组合物各组分的重量比为40∶4∶150∶0.2。

4.根据权利要求1-2任一所述的药物组合物的无菌冻干产品，其特征在于所述组合物各组分的重量比为40∶4∶200∶0.4。

5.权利要求1-4任一所述的药物组合物的的无菌冻干产品的制备方法，其特征在于：称取处方量的甘露醇和聚乙二醇400至无菌容器中，加处方量80％的常温注射用水，搅拌使溶解，室温置冷；顺序称取并加入处方量甲硫氨酸、维生素B₁，同时加入上述溶液中，保持搅拌温度40℃顺向充分搅拌使之溶解，称取活性炭的配制量0.1-0.3％，同方向连续搅拌约30分钟，过滤除炭后过0.22μm微孔滤膜精滤；在氮气保护条件下，补足注射用水定容按标准依法测定中间体的pH值至4.0左右、含量90％以上；将续滤液灌装入西林瓶中；冷冻干燥机中预冻，至-47℃保持4小时，抽真空升华水分，得成品。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述活性炭的配置量为0.1％。

7.根据权利要求1-4任一所述的药物组合物的无菌冻干产品，其特征在于所述组合物组成为：甲硫氨酸400克，维生素B140克，甘露醇150克，聚乙二醇4000.4克。

8.一种提高甲硫氨酸和维生素B1药物在冻干制剂中的稳定性的方法，包括添加一定配方量的甘露醇，形成由甲硫氨酸、维生素B1、甘露醇和聚乙二醇400组成的冻干制剂，其中各组分的重量比为40∶4∶100-200∶0.2-0.8。

9.根据权利要求8所述的方法，其中各组分的重量比为40∶4∶100-200∶0.2-0.4。

10.根据权利要求9所述的方法，其中各组分的重量比为40∶4∶150∶0.2或40∶4∶200∶0.4。