CN102600143B

CN102600143B - 长春西汀药物组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN102600143B
Application number: CN 201210042786
Authority: CN
Inventors: 曾艺; 胡成忠; 刘键
Original assignee: HUBEI MERRYCLIN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: HUBEI MERRYCLIN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2012-02-24
Filing date: 2012-02-24
Publication date: 2013-09-11
Anticipated expiration: 2032-02-24
Also published as: CN102600143A

Abstract

本发明涉及长春西汀药物组合物，由下述原料制成：10～20g长春西汀、20～40gL-苹果酸、40～80g聚乙二醇400、2000ml注射用水；调pH至3.3～3.7。所述长春西汀药物组合物的剂型为注射用冻干粉针或注射液。本发明的长春西汀药物组合物辅料较少，稳定性好，临床使用安全性较高。

Description

长春西汀药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及长春西汀药物组合物及其制备方法。

背景技术

长春西汀为血管扩张药，能抑制磷酸二酯酶活性，增加血管平滑肌松弛信使C-GMP作用，选择性地增加脑血流量，此外还能抑制血小板凝集，降低人体血液粘度，增强红细胞变形力，改善血液流动性和微循环，促进脑组织摄取葡萄糖，增加脑耗氧量，改善脑代谢改善脑子梗塞后遗症，脑出血后遗症，脑动脉硬化症等诱发的各种症状。长春西汀（Ｖｉｎｐｏｃｅｔｉｎｅ）是一种吲哚类生物碱，自１９７８年上市以来，因临床效果显著以及安全性和耐受性良好，临床应用范围正在不断扩大，现已成为欧美国家及日本的常规用药。长春西汀几乎不溶于水，在酸性条件下溶解，因此长春西汀注射剂需要添加酸性助溶剂，长春西汀易被氧化，注射剂中一般增加抗氧化剂增加长春西汀的稳定剂，市售长春西汀注射剂为得到稳定的长春西汀注射剂往往添加了大量辅料，但较多辅料使用在增加产品成本的同时又使产品有较高的安全风险。

发明内容

本发明提供一种稳定的长春西汀药物组合物及其制备方法，所述长春西汀药物组合物辅料较少，稳定性好，临床使用安全性较高。

本发明提供的技术方案是：长春西汀药物组合物，由下述原料制成：10～20g长春西汀、20～40g L-苹果酸、40～80g聚乙二醇400、2000ml注射用水；调pH至3.3～3.7。

其中苹果酸在起到助溶剂的同时也起到了抗氧化剂的作用。

本发明还提供了上述长春西汀药物组合物的制备方法：

1、取处方量的L-苹果酸，加50%量的注射用水，加热至50～55℃，搅拌使其溶解，取处方量的长春西汀加入溶液中，搅拌溶解后继续搅拌15分钟。

2、取处方量的聚乙二醇400，加40%量的注射用水，搅拌15分钟，用盐酸（优选1mol/L的盐酸）调PH至3.0～3.5。

3、将1、2溶液合并，用PH调节剂（优选1mol/L的氢氧化钠溶液）调PH至3.3～3.7，加注射用水至全量，加0.15%的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱碳，中间体检查，合格后用0.22μm滤膜过滤除菌。

4、将滤液按规格分别灌入2ml或5ml的安瓿瓶中，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，检验合格后，包装。或将滤液按规格灌入西林瓶中，进行冷冻干燥，得冻干粉针，检验合格后，包装。

本发明的长春西汀药物组合物辅料较少，稳定性好，临床使用安全性较高。

具体实施方式

以下试验进一步说明本发明：

助溶剂的考察

长春西汀的溶解需要酸性助溶剂，我们对几种助溶剂进行考察。各取1g长春西汀加入事先分别用各种助溶剂调PH值为3.5左右的200ml水中。在60℃放置10天，考察长春西汀含量的变化，结果见表1：

表1

助溶剂	药液PH	0天含量（%）	60℃10天含量（%）
				磷酸	3.52	100.2	91.3
柠檬酸	3.50	99.9	91.6
				乙酸	3.54	100.8	88.4
抗坏血酸	3.50	100.2	93.0
				酒石酸	3.52	99.4	91.7
盐酸	3.53	98.7	88.2
				硫酸	3.51	99.8	89.9
L—苹果酸	3.52	100.8	96.6

试验结果表面，60℃放置10天后，各种助溶剂溶解的长春西汀含量都有明显下降，但用L—苹果酸做助溶剂的样品含量下降明显较小。

进一步的研究我们意外发现L-苹果酸和聚乙二醇400的联合使用对提高长春西汀的质量稳定性起到了意想不到的显著效果，以下是试验过程：

处方1：

长春西汀： 10g

L-苹果酸： 20g

PH调节剂：适量

注射用水： 2000ml

工艺：

1、取处方量的L-苹果酸，加80%注射用水，加热至50～55℃，搅拌使其溶解，取处方量的长春西汀加入溶液中，搅拌溶解后继续搅拌15分钟。

2、用pH调节剂（氢氧化钠溶液）调PH至3.3～3.7，加注射用水至全量，加0.15%的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱碳，中间体检查，合格后用0.22μm滤膜过滤除菌，按规格分别灌入2ml的安瓿瓶中，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，检验合格后，包装。

处方2：

长春西汀： 10g

聚乙二醇400： 40g

pH调节剂：适量

注射用水： 2000ml

工艺：

1、取处方量的聚乙二醇400，加80%注射用水，搅拌15分钟，用盐酸调pH至3.0～3.5。取处方量的长春西汀加入溶液中，搅拌溶解后继续搅拌15分钟。

处方3：

长春西汀： 10g

L-苹果酸： 20g

聚乙二醇400： 40g

PH调节剂：适量

注射用水： 2000ml

工艺：

1、取处方量的L-苹果酸，加50%注射用水，加热至50～55℃，搅拌使其溶解，取处方量的长春西汀加入溶液中，搅拌溶解后继续搅拌15分钟。

2、取处方量的聚乙二醇400，加40%注射用水，搅拌15分钟，用盐酸调pH至3.0～3.5。

3、将1、2溶液合并，用pH调节剂（氢氧化钠溶液）调pH至3.3～3.7，加注射用水至全量，加0.15%的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱碳，中间体检查，合格后用0.22μm滤膜过滤除菌，按规格分别灌入2ml的安瓿瓶中，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，检验合格后，包装。

将上述3个处方制得的产品和市购的长春西汀注射液对照品放置于60℃恒温恒湿箱中，于第5、10天取样检定，结果与0天比较：

有关物质、含量按高效液相色谱法测定（见表2）。

表2

Figure 2012100427864100002DEST_PATH_IMAGE001

结果表明：处方3与处方1、处方2、上市品比较， pH、有关物质、含量稳定性有明显的优势，L－苹果酸和聚乙二醇400的联合使用较单独使用有明显的优势。

本发明的具体实施例：

实施例1：

规格为2ml：10mg的长春西汀注射液的制备

在配制罐1中加入1000ml注射用水，加热至50～55℃，取L-苹果酸20g加入配制罐中，搅拌使其溶解，取长春西汀10g，加入配制罐中，搅拌使其溶解，继续搅拌15分钟；在配制罐2中加入800ml注射用水，

取聚乙二醇400 40g加入配制罐中搅拌15分钟，用1mol/L盐酸调PH至3.0～3.5；将配制罐1和配制罐2溶液合并，用pH调节剂（1mol/L氢氧化钠溶液）调PH至3.3～3.7，加注射用水至2000ml，加0.15%的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱碳，中间体检查，合格后用0.22μm滤膜过滤除菌，按规格分别灌入2ml的安瓿瓶中，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，检验合格后，包装。

实施例2：

规格为2ml：20mg的长春西汀注射液的制备

在配制罐1中加入1000ml注射用水，加热至50～55℃，取L-苹果酸40g加入配制罐中，搅拌使其溶解，取长春西汀20g，加入配制罐中，搅拌使其溶解，继续搅拌15分钟；在配制罐2中加入800ml注射用水，

取聚乙二醇400 80g加入配制罐中搅拌15分钟，用1mol/L盐酸调pH至3.0～3.5；将配制罐1和配制罐2溶液合并，用pH调节剂（1mol/L氢氧化钠溶液）调pH至3.3～3.7，加注射用水至2000ml，加0.15%的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱碳，中间体检查，合格后用0.22μm滤膜过滤除菌，按规格分别灌入2ml的安瓿瓶中，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，检验合格后，包装。

实施例3：

规格为5ml：30mg的长春西汀注射液的制备

在配制罐1中加入1000ml注射用水，加热至50～55℃，取L-苹果酸24g加入配制罐中，搅拌使其溶解，取长春西汀12g，加入配制罐中，搅拌使其溶解，继续搅拌15分钟；在配制罐2中加入800ml注射用水，

取聚乙二醇400 48g加入配制罐中搅拌15分钟，用1mol/L盐酸调pH至3.0～3.5；将配制罐1和配制罐2溶液合并，用pH调节剂（1mol/L氢氧化钠溶液）调pH至3.3～3.7，加注射用水至2000ml，加0.15%的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱碳，中间体检查，合格后用0.22μm滤膜过滤除菌，按规格分别灌入5ml的安瓿瓶中，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，检验合格后，包装。

实施例4

规格为10mg的注射用长春西汀的制备

取聚乙二醇400 40g加入配制罐中搅拌15分钟，用1mol/L盐酸调pH至3.0～3.5；将配制罐1和配制罐2溶液合并，用pH调节剂（1mol/L氢氧化钠溶液）调pH至3.3～3.7，加注射用水至2000ml，加0.15%的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱碳，中间体检查，合格后用0.22μm滤膜过滤除菌，按规格灌入西林瓶中（约2ml），冷冻干燥，检验合格后，包装。

对于长春西汀这样的难溶性药物，冻融试验是评价其质量水平的一个重要指标，因此我们将实施例1、2、3进行冻融试验（将样品放入冻融试验箱中，先在－20℃保存48小时，然后升温至40℃保存48小时，如此循环3次，检查样品的PH、可见异物、性状，试验结果见表3。

表3

Figure 2012100427864100002DEST_PATH_IMAGE002

结果表明：实施例1、2、3经过冻融试验后，PH稳定，可见异物合格，没有析出结晶，稳定性很好。

对于注射液而言，能否经过121℃，15分钟的灭菌而保持稳定，是药品能否达到国家标准要求的一个重要条件，将按本发明实施例1的方法制备的长春西汀注射液放入灭菌锅，121℃灭菌15分钟，对灭菌前后的重要质量指标进行检定，检测结果见表4.

表4

	灭菌前	灭菌后
			性状	无色澄明液体	无色澄明液体
可见异物	合格	合格
			pH	3.60	3.62
有关物质（%）	0.019	0.020
			含量（%）	100.1	100.2

结果表明，本发明实施例制备的长春西汀注射液经过121℃灭菌15分钟后，质量稳定，有关物质增加很少，在可控范围内。

经过研究发明人发现本发明药物组合物的冻干粉针剂较上市品的冻干粉针剂的稳定性也有显著的提高。

将本发明实施例1制备的长春西汀注射液和市售的长春西汀注射液进行长期稳定性考察（25℃±2℃，RH 60%±10%），结果见表5：

表5

结果表明：本发明制备的长春西汀注射液较上市品，质量稳定性有显著的提高。

将本发明实施例4制备的注射用长春西汀和市售的注射用长春西汀进行长期稳定性考察（25℃±2℃，RH 60%±10%），结果见表6：

表6

Figure 2012100427864100002DEST_PATH_IMAGE004

结果表明：本发明制备的注射用长春西汀较上市品，质量稳定性有显著的提高。

Claims

1.长春西汀药物组合物，由下述原料制成：10～20g长春西汀、20～40g L-苹果酸、40～80g聚乙二醇400、2000ml注射用水；调pH至3.3～3.7。

2.根据权利要求1所述的长春西汀药物组合物，其特征在于：所述长春西汀药物组合物的剂型为注射液。

3.根据权利要求1所述的长春西汀药物组合物，其特征在于：所述长春西汀药物组合物的剂型为注射用冻干粉针。

4.权利要求2所述长春西汀药物组合物的制备方法，取L-苹果酸，加50%量的注射用水，加热至50～55℃，搅拌使其溶解，取处方量的长春西汀加入溶液中，搅拌溶解后继续搅拌15分钟得溶液Ⅰ；取处方量的聚乙二醇400，加40%量的注射用水，搅拌15分钟，用盐酸调pH至3.0～3.5得溶液Ⅱ；将溶液Ⅰ和溶液Ⅱ合并，用氢氧化钠溶液调pH至3.3～3.7，加注射用水至全量，加0.15%的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱碳，用0.22μm滤膜过滤除菌，将滤液分装至安瓿瓶中，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，得到长春西汀组合物。

5.权利要求3所述长春西汀药物组合物的制备方法，取L-苹果酸，加50%量的注射用水，加热至50～55℃，搅拌使其溶解，取处方量的长春西汀加入溶液中，搅拌溶解后继续搅拌15分钟得溶液Ⅰ；取处方量的聚乙二醇400，加40%量的注射用水，搅拌15分钟，用盐酸调pH至3.0～3.5得溶液Ⅱ；将溶液Ⅰ和溶液Ⅱ合并，用氢氧化钠溶液调pH至3.3～3.7，加注射用水至全量，加0.15%的针用活性炭，搅拌25分钟，过滤脱碳，用0.22μm滤膜过滤除菌，将滤液按规格灌入西林瓶中，进行冷冻干燥，得到长春西汀组合物。

6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于：所述盐酸的浓度为1mol/L；所述氢氧化钠溶液的浓度为1mol/L。