CN102091030A - 长春西汀注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种长春西汀注射液。本发明的长春西汀注射液，每1000ml长春西汀注射液中包含长春西汀3-15g，助溶剂5-25g、抗氧化剂0.2-2g、物理稳定剂20-100g、血管刺激调节剂10-25g。本发明还涉及一种长春西汀的注射液的制备方法。

Description

长春西汀注射液及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种长春西汀注射液及其制备方法。

背景技术

长春西汀是由源于欧洲中南部的长绿灌木小蔓长春花的提取物经化学合成而得的药品，其化学名为：乙基(13as，13bs)-13a-乙基-2，3，5，6-13a，13b六氢-1H-吲哚[3，2，1-de]吡啶[3，2，1-ij][1，5]-二氮杂萘-12-羧酸，分子式：C₂₂H₂₆N₂O₂。

长春西汀为脑血管扩张药，能抑制磷酸二酯酶活性，增加血管平滑肌松弛性使C-GMP的作用选择性地增加脑血流量，此外还能抑制血小板凝集，降低人体血液粘度，增加红细胞变形力，改善血液流动性和微循环促进脑组织摄取葡萄糖，增加脑耗氧量，改善脑代谢。

现有的长春西汀的剂型中，口服制剂生物利用度差，冻干粉临床使用方便性差，且有二次污染的可能性。而现有的长春西汀注射液中，如郑州羚锐上市制剂以抗坏血酸为助溶剂，酒石酸为pH调节剂，由于长春西汀溶解度较低且不稳定，在制备过程中，单一以抗坏血酸为助溶剂溶解所需时间长，以致生产周期延长及有关物质的升高。抗坏血酸不稳定，经加速和长期放置抗坏血酸易被氧化而使注射液变色，影响产品的有关物质和含量，从而影响药物的临床价值

因此，需要一种生产过程简单易控、放置时间长且质量稳定的长春西汀注射液。

发明内容

本发明的目的是提供一种长春西汀注射液。

本发明的另一个目的是提供一种长春西汀注射液的制备方法。

本发明的长春西汀注射液，每1000ml长春西汀注射液中包含长春西汀3-15g，助溶剂5-25g、抗氧化剂0.2-2g、物理稳定剂20-100g、血管刺激调节剂10-25g。

优选地，每1000ml长春西汀注射液中包含长春西汀5g-10g，助溶剂10g-21g、抗氧化剂1g-2g、物理稳定剂50g-100g、血管刺激调节剂10-20g。

更优选地，每1000ml长春西汀注射液中包含长春西汀10g、助溶剂21g、抗氧化剂2g、物理稳定剂100g、血管刺激调节剂20g。

在本发明的另一个实施方案中，每1000ml长春西汀注射液中包含长春西汀3-15g，助溶剂5-25g、抗氧化剂0.2-2g、物理稳定剂20-100g、血管刺激调节剂10-25g、pH调节剂适量、余量为注射用水。

优选地，每1000ml长春西汀注射液中包含长春西汀5-10g，助溶剂10-21g、抗氧化剂1-2g、物理稳定剂50-100g、血管刺激调节剂10-20g、pH调节剂适量、余量为注射用水。

更优选地，每1000ml长春西汀注射液中包含长春西汀10g，助溶剂21g、抗氧化剂2g、物理稳定剂100g、血管刺激调节剂20、pH调节剂适量、余量为注射用水。

本发明的助溶剂为抗坏血酸和酒石酸，抗氧化剂为焦亚硫酸钠，物理稳定剂为山梨醇，血管刺激调节剂为苯甲醇，pH调节剂为1mol/L的NaOH溶液。

本发明的长春西汀注射液的制备方法包括下述步骤：

1)在配置罐中加入4/5的注射用水并加热至50-60℃；

2)按配方量将助溶剂、长春西汀依次加入配置罐中，使长春西汀完全溶解；

3)再依次加入配方量的抗氧化剂、物理稳定剂、血管刺激调节剂，并使之完全溶解；

4)以1mol/L的NaOH溶液调节pH值到3.0-3.6；

5)加入0.03％药用炭于50-60℃吸附30分钟，补注射用水至全量，粗滤；

6)中间品检查，合格后精滤，按规格分别灌装入2ml或5ml的安瓿瓶中；

7)充氮气，熔封，经121℃湿热灭菌15min，灯检合格后包装即得。

本发明的长春西汀注射液以抗坏血酸和酒石酸为助溶剂，溶解时间短，提高了生产效率。且酒石酸为抗氧增效剂，在溶解和制备过程中较好地保护了长春西汀，提高了长春西汀注射液的稳定性，有效地保证了临床用药的安全性。

具体实施方式：

实施例1：

规格为10mg/2ml的长春西汀注射液的制备：

在配置罐中加入800ml的注射用水并加热至50-60℃；取抗坏血酸0.5g、酒石酸10g、长春西汀5g，依次加入配置罐中，搅拌使长春西汀完全溶解；再依次加入焦亚硫酸钠1g、山梨醇50g、苯甲醇10g，并使之完全溶解；以1mol/L的NaOH溶液调节pH值到3.0-3.6；加入0.03％药用炭于50-60℃吸附30分钟，补注射用水至1000ml，精滤，灌装入2ml的安瓿瓶中；充氮气，熔封，经121℃湿热灭菌15min，灯检合格后包装即得。

实施例2：

规格为20mg/2ml的长春西汀注射液的制备：

在配置罐中加入800ml的注射用水并加热至50-60℃；取抗坏血酸1g、酒石酸20g、长春西汀10g，依次加入配置罐中，搅拌使长春西汀完全溶解；再依次加入焦亚硫酸钠2g、山梨醇100g、苯甲醇20g，并使之完全溶解；以1mol/L的NaOH溶液调节pH值到3.0-3.6；加入0.03％药用炭于50-60℃吸附30分钟，补注射用水至1000ml，精滤，灌装入2ml的安瓿瓶中；充氮气，熔封，经121℃15min高温湿热灭菌，灯检合格后包装即得。

实施例3：

规格为30mg/5ml的长春西汀注射液的制备：

在配置罐中加入800ml的注射用水并加热至50-60℃；取抗坏血酸0.6g、酒石酸12g、长春西汀6g，依次加入配置罐中，搅拌使长春西汀完全溶解；再依次加入焦亚硫酸钠1.2g、山梨醇60g、苯甲醇12g，并使之完全溶解；以lmol/L的NaOH溶液调节pH值到3.0-3.6；加入0.03％药用炭于50-60℃吸附30分钟，补注射用水至1000ml，精滤，灌装入5ml的安瓿瓶中；充氮气，熔封，经121℃15min高温湿热灭菌，灯检合格后包装即得。

本发明长春西汀注射液三个规格批量生产时，成品可达到以下要求：

1、含长春西汀(C₂₂H₂₆N₂O₂)为标示量的95.0％-105.0％，性状为无色澄明溶液，pH值为3.0-3.6。

2、有关物质：主成分峰的峰高约为满量程的10％。按外标法计算，长春胺酸乙酯色谱峰不大于0.5％，阿朴长春胺不大于0.5％。其他未知单一杂质峰不大于主峰面积的0.8％，各杂质峰峰面积和不大于总峰面积的1.5％。

3、含量测定：按照高效液相色谱法测定，检测波长为314nm，理论板数按长春西汀峰计算不低于2500。

4、无菌：符合《中国药典》(2010年版二部附录XI H)规定。

5、细菌内毒素：符合《中国药典》(2010年版二部附录XI E)规定。

试验：

本发明长春西汀注射液与上市长春西汀注射液的加速实验如下：

实验样品：

由实施例1制得的本发明的长春西汀注射液；

上市长春西汀注射液(规格：2ml:10mg，批号：A7917C，郑州羚锐制药有限公司)

将上述两种样品，在加速实验条件(T：40℃，RH：75％)放置90天，考察长春西汀溶液的含量及有关物质的变化情况。结果如表1：

表1加速实验的考察

由表1数据可见，本发明长春西汀注射液与上市长春西汀注射液比较，就含量和最大单个杂质、总杂质而言明显优于上市制剂，所以本发明的长春西汀注射液能够长期放置，保证了产品的稳定性。

Claims (9)

1.一种长春西汀注射液，每1000ml长春西汀注射液中包含长春西汀3-15g，助溶剂5-25g、抗氧化剂0.2-2g、物理稳定剂20-100g、血管刺激调节剂10-25g。

2.如权利要求1所述的长春西汀注射液，每1000ml长春西汀注射液中包含长春西汀5g-10g，助溶剂10-21g、抗氧化剂1-2g、物理稳定剂50g-100g、血管刺激调节剂10-20g。

3.如权利要求2所述的长春西汀注射液，每1000ml长春西汀注射液中包含长春西汀10g、助溶剂21g、抗氧化剂2g、物理稳定剂100g、血管刺激调节剂20g。

4.如权利要求1-3中任一项所述的长春西汀注射液，其中所述助溶剂为抗坏血酸和酒石酸，所述抗氧化剂为焦亚硫酸钠，所述物理稳定剂为山梨醇，所述血管刺激调节剂为苯甲醇。

5.一种长春西汀注射液，每1000ml长春西汀注射液中包含长春西汀3-15g，助溶剂5-25g、抗氧化剂0.2-2g、物理稳定剂20-100g、血管刺激调节剂10-25g、pH调节剂适量、余量为注射用水。

6.如权利要求5所述的长春西汀注射剂，每1000ml长春西汀注射液中包含长春西汀5g-10g，助溶剂10-21g、抗氧化剂1-2g、物理稳定剂50-100g、血管刺激调节剂10-20g、pH调节剂适量、余量为注射用水。

7.如权利要求6所述的长春西汀注射液，每1000ml长春西汀注射液中包含长春西汀10g，助溶剂21g、抗氧化剂2g、物理稳定剂100g、血管刺激调节剂20g、pH调节剂适量、余量为注射用水。

8.如权利要求5-7中任一项所述的长春西汀注射液，其中所述助溶剂为抗坏血酸和酒石酸，所述抗氧化剂为焦亚硫酸钠，所述物理稳定剂为山梨醇，所述血管刺激调节剂为苯甲醇，所述pH调节剂是1mol/L的NaOH溶液。

9.一种制备如权利要求1或5所述的长春西汀注射液的方法，其包括下述步骤：

1)在配置罐中加入4/5的注射用水并加热至50-60℃；

2)按配方量将助溶剂、长春西汀依次加入配置罐中，使长春西汀完全溶解；

3)再依次加入配方量的抗氧化剂、物理稳定剂、血管刺激调节剂，并使之完全溶解；

4)以1mol/L的NaOH溶液调节pH值到3.0-3.6；

5)加入0.03％药用炭于50-60℃吸附30分钟，补注射用水至全量，粗滤；

6)中间品检查，合格后精滤，按规格分别灌装入2ml或5ml的安瓿瓶中；

7)充氮气，熔封，经121℃湿热灭菌15min，灯检合格后包装即得。