CN105878178A - 一种长春西汀注射液及其制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种长春西汀注射液及其制备方法，主要由长春西汀、助溶剂、物理稳定剂，血管刺激调节剂、抗氧剂、pH调节剂组成。本发明长春西汀注射液，每1000ml长春西汀注射液中包含长春西汀3‑15g，助溶剂4‑25g，抗氧化剂0.2‑2g，物理稳定剂8‑100g，血管刺激调节剂10‑25g。采用本发明的组分，通过大量实验，采用本发明的技术方案不仅有助于碱性长春西汀的溶解，而且有很好的抗氧化性能，可以有效抑制在生产和储存过程中长春西汀降解产物的出现。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种长春西汀注射液。
背景技术
长春西汀(Vinpocetine)是从长春花中得到的一种天然药物，属吲哚类生物碱，广泛用于缺血性脑血管疾病的治疗和预防。
通用名：长春西汀注射液
英文名：Vinpocetine Injection
汉语拼音：Changchunxiting Zhusheye
化学名：乙基(13as，13bs)-13a-乙基-2，3，5，6-13a，13b六氢-1H-吲哚〔3，2，1-ij〕〔1，5〕-二氮杂萘-12羧酸
化学结构式：
分子式：C22H26N2O2
分子量：350.5
长春花(Vincamajor，Vincaminor)是常见的类似藤本的长绿地被植物，分布于中南欧等地区，作为药用植物已有近2000年的应用历史，民间用于振作精神、恢复疲劳，特别是衰老有关的同类症状，也用作收敛剂等。研究已经发现，许多脑功能障碍是由循环不良、缺氧导致的神经元损害、能量供给不足造成的，任何能从上述几方面改善脑功能的物质都将有助于改善脑功能障碍的各种症状。国外多年研究发现长春西汀具有多种有益于脑、心血管、血液循环等系统的药理作用：(1)加脑血流；(2)促进脑部葡萄糖和氧的摄取和利用，增加ATP，减少缺血缺氧时乳酸的生成；(3)防止脑细胞兴奋中毒性死亡(兴奋性氨基酸导致的过度的受体兴奋)；(4)减轻脑缺氧损害，保护神经元；(5)增强 多巴胺能、5羟色胺能和去甲肾上腺素能神经的功能；(6)防止脑、肝脏、肌肉组织和其它部位的缺血性损害；(7)清除自由基、抗脂质过氧化；(8)增强长期和短期记忆；(9)提高警醒程度；(10)减轻衰老性脑功能障碍；(11)清除动脉粥样硬化斑块；(12)增加心输出量和至各器官的营养血流；(13)促进血管舒张，改善血液循环，但对外周血流影响极小；(14)改善血液中脂蛋白构成；(15)提高红细胞的变形能力。
2.现有的长春西汀的剂型中，口服制剂生物利用度差，冻干粉临床使用方便性差，且有二次污染的可能性。而注射剂在生产和储存过程中，容易氧化降解，产生各种降解产物，注射剂在生产过程中需要用到注射用水，虽然经过了除氧和充氮工序，但依然无法排除注射用水中溶解氧的存在。而且注射液最终灭菌环节需要121℃15min灭菌，高热条件会加剧氧化反应的速度，因此，如何防止长春西汀被氧化是目前长春西汀注射液生产过程中的一个难题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种安全有效的长春西汀注射液。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案(以2ml∶10mg为例)：
1.制备工艺方法：每1000ml长春西汀注射液中包含长春西汀3-15g，助溶剂4-25g，抗氧化剂0.2-2g，物理稳定剂8-100g，血管刺激调节剂10-25g。
2.所述的水为：注射用水1000ml。
3.所述主药为：长春西汀5g。
4.所述助溶剂为：酒石酸5g。
5.所述抗氧剂为：焦亚硫酸钠1.7g，维生素C0.4g。
6.所述物理稳定剂为：山梨糖醇85g。
7.所述血管刺激剂为：苯甲醇15g。
8.本发明的目的还在于提供一种安全有效的长春西汀注射液生产方法，包括以下步骤：
(1)向浓配罐内注入药液配制量80％的注射用水(控制水温50-60℃)，打开氮气阀门充氮3-5分钟。
(2)开启搅拌，缓慢加入处方量的酒石酸、长春西汀，搅拌40～60分钟使其 完全溶解。
(3)待药液温度降至室温，依次缓慢加入处处方量的焦亚硫酸钠、山梨糖醇、维生素C、苯甲醇，搅拌10～15分钟使其原辅料完全溶解。
(4)测量药液pH值是否符合中间体质量标准。若不在范围内，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为3.4～3.5。
(5)停止搅拌、氮气，补加需要量的注射用水定容至药液配制量。开启搅拌、打开氮气阀门，搅拌10分钟使之混匀。
(6)用氮气将药液压入稀配罐。
(7)稀配药液经滤芯孔径为0.45μm的过滤器预过滤后，送检。
(8)待送检结果合格后，药液经滤芯孔径为0.22μm的微孔过滤器(两个)过滤，按规格灌装入2ml的安瓿瓶中。
(9)水浴灭菌：灭菌温度121℃，灭菌时间15分钟，灯检合格后包装即得。
9.本发明的长春西汀注射液以酒石酸为助溶剂，溶解时间短，提高了生产效率。且酒石酸为抗氧增效剂，在溶解和制备过程中较好地保护了长春西汀，提高了长春西汀注射液的稳定性，有效地保证了临床用药的安全性。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原料均为市售商品。
实例1
本实施例的长春西汀注射液组成：
| 规格 | 2ml∶10mg |
| 长春西汀 | 5g |
| 焦亚硫酸钠 | 1.7g |
| 酒石酸 | 5g |
| 山梨糖醇 | 85g |
| 苯甲醇 | 15g |
| 维生素C | 0.4g |
| 注射用水 | 加至1000ml |
| 制成 | 500支 |
操作过程：
加入处方量80％注射用水，并加热至50～60℃，冲氮气；加入处方量的酒石酸，长春西汀，搅拌使长春西汀完全溶解，降至室温，再依次加入处方量的焦亚硫酸钠，山梨糖醇，维生素C，苯甲醇，搅拌至完全溶解，并用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH为3.4---3.5，加注射用水至全量，摇匀，过0.22m滤膜精滤，全程冲氮，分装，用121℃热压灭菌15min，包装。
实例2
本实施例的长春西汀注射液组成：
| 规格 | 2ml∶10mg |
| 长春西汀 | 5g |
| 焦亚硫酸钠 | 1.5g |
| 酒石酸 | 2g |
| 山梨糖醇 | 80g |
| 苯甲醇 | 10g |
| 维生素C | 0.1g |
| 注射用水 | 加至1000ml |
| 制成 | 500支 |
操作过程：
加入处方量80％注射用水，并加热至50～60℃，冲氮气；加入处方量的酒 石酸，长春西汀，搅拌使长春西汀完全溶解，降至室温，再依次加入处方量的焦亚硫酸钠，山梨糖醇，维生素C，苯甲醇，搅拌至完全溶解，并用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH为3.4---3.5，加注射用水至全量，摇匀，过0.22m滤膜精滤，全程冲氮，分装，用121℃热压灭菌15min，包装。
实例3
本实施例的长春西汀注射液组成：
| 规格 | 2ml∶10mg |
| 长春西汀 | 5g |
| 焦亚硫酸钠 | 1g |
| 酒石酸 | 2g |
| 山梨糖醇 | 80g |
| 苯甲醇 | 10g |
| 维生素C | 0.1g |
| 注射用水 | 加至1000ml |
| 制成 | 500支 |
操作过程：
加入处方量80％注射用水，并加热至50～60℃，冲氮气；加入处方量的酒石酸，长春西汀，搅拌使长春西汀完全溶解，降至室温，再依次加入处方量的焦亚硫酸钠，山梨糖醇，维生素C，苯甲醇，搅拌至完全溶解，并用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH为3.4---3.5，加注射用水至全量，摇匀，过0.22m滤膜精滤，全程冲氮，分装，用121℃热压灭菌15min，包装。
实例4
本实施例的长春西汀注射液组成：
| 规格 | 2ml∶10mg |
| 长春西汀 | 5g |
| 焦亚硫酸钠 | 1g |
| 酒石酸 | 2g |
| 山梨糖醇 | 80g |
| 丙二醇 | 10g |
| 维生素C | 0.1g |
| 注射用水 | 加至1000ml |
| 制成 | 500支 |
操作过程：
加入处方量80％注射用水，并加热至50～60℃，冲氮气；加入处方量的酒石酸，长春西汀，搅拌使长春西汀完全溶解，降至室温，再依次加入处方量的焦亚硫酸钠，山梨糖醇，维生素C，丙二醇，搅拌至完全溶解，并用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH为3.4---3.5，加注射用水至全量，摇匀，过0.22m滤膜精滤，全程冲氮，分装，用121℃热压灭菌15min，包装。
实例5
本实施例的长春西汀注射液组成：
| 规格 | 2ml∶10mg |
| 长春西汀 | 5g |
| 亚硫酸氢钠 | 1.5g |
| 柠檬酸 | 4g |
| 山梨糖醇 | 80g |
| 丙二醇 | 10g |
| 维生素C | 0.3g |
| 注射用水 | 加至1000ml |
| 制成 | 500支 |
操作过程：
加入处方量80％注射用水，并加热至50～60℃，冲氮气；加入处方量的柠 檬酸，长春西汀，搅拌使长春西汀完全溶解，降至室温，再依次加入处方量的亚硫酸氢钠，山梨糖醇，维生素C，丙二醇，搅拌至完全溶解，并用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH为3.4---3.5，加注射用水至全量，摇匀，过0.22m滤膜精滤，全程冲氮，分装，用121℃热压灭菌15min，包装。
实例6
本实施例的长春西汀注射液组成：
| 规格 | 2ml∶10mg |
| 长春西汀 | 5g |
| 焦亚硫酸钠 | 1.5g |
| 柠檬酸 | 4g |
| 甘露醇 | 80g |
| 丙二醇 | 10g |
| 维生素C | 0.3g |
| 注射用水 | 加至1000ml |
| 制成 | 500支 |
操作过程：
加入处方量80％注射用水，并加热至50～60℃，冲氮气；加入处方量的柠檬酸，长春西汀，搅拌使长春西汀完全溶解，降至室温，再依次加入处方量的焦亚硫酸钠，甘露醇，维生素C，丙二醇，搅拌至完全溶解，并用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH为3.4---3.5，加注射用水至全量，摇匀，过0.22m滤膜精滤，全程冲氮，分装，用121℃热压灭菌15min，包装。
对比实例1
与实例1相比，区别点仅在于本对比实例中处方不同，具体为：
| 规格 | 2ml∶10mg |
| 长春西汀 | 5g |
| 焦亚硫酸钠 | 未加 |
| 酒石酸 | 5g |
| 山梨糖醇 | 85g |
| 苯甲醇 | 15g |
| 维生素C | 0.4g |
| 注射用水 | 加至1000ml |
| 制成 | 500支 |
操作过程：
加入处方量80％注射用水，并加热至50～60℃，冲氮气；加入处方量的酒石酸，长春西汀，搅拌使长春西汀完全溶解，降至室温，再依次加入处方量的山梨糖醇，维生素C，苯甲醇，搅拌至完全溶解，并用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH为3.4---3.5，加注射用水至全量，摇匀，过0.22m滤膜精滤，全程冲氮，分装，用121℃热压灭菌15min，包装。
对比实例2
与实例1相比，区别点仅在于本对比实例中处方不同，具体为：
| 规格 | 2ml∶10mg |
| 长春西汀 | 5g |
| 焦亚硫酸钠 | 1.7g |
| 酒石酸 | 5g |
| 山梨糖醇 | 85g |
| 苯甲醇 | 15g |
| 维生素C | 0.4g |
| 注射用水 | 加至1000ml |
| 制成 | 500支 |
[0072] 操作过程：
加入处方量80％注射用水，并加热至50～60℃；加入处方量的酒石酸，长春西汀，搅拌使长春西汀完全溶解，降至室温，再依次加入处方量的山梨糖醇，维生素C，苯甲醇，搅拌至完全溶解，并用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH为3.4---3.5，加注射用水至全量，摇匀，过0.22m滤膜精滤，分装，用121℃热压灭菌15min，包装。
对比实例3
与实例1相比，区别点仅在于本对比实例中处方不同，具体为：
| 规格 | 2ml∶10mg |
| 长春西汀 | 5g |
| 焦亚硫酸钠 | 1.7g |
| 酒石酸 | 5g |
| 山梨糖醇 | 85g |
| 苯甲醇 | 15g |
| 维生素C | 未加 |
| 注射用水 | 加至1000ml |
| 制成 | 500支 |
操作过程：
加入处方量80％注射用水，并加热至50～60℃，冲氮气；加入处方量的酒石酸，长春西汀，搅拌使长春西汀完全溶解，降至室温，再依次加入处方量的山梨糖醇，维生素C，苯甲醇，搅拌至完全溶解，并用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH为3.4---3.5，加注射用水至全量，摇匀，过0.22m滤膜精滤，全程冲氮，分装，用121℃热压灭菌15min，包装。
试验例1质量对比试验
将本发明实例1所制的长春西汀注射液，对比实例1、对比实例2、对比实例3以及上市品进行高温60℃放置10天后质量对比试验。
测的方法：
【性状】本品为无色的澄明液体。
【有关物质】取本品适量(约相当于长春西汀25mg)，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相定量稀释制成每1ml中含2.5μg的溶液，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取对照溶液与供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，除相对保留时间小于0.3的色谱峰不计外，杂质I(对长春西汀的相对保留时间为0.40)的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的8/5(0.8％)，二氢长春西汀(杂质IV)(对长春西汀的相对保留时间为0.66)的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1/5(0.1％)，杂质II(对长春西汀的相对保留时间为0.78)的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的3/5(0.3％)，甲氧基长春西汀(杂质III)(对长春西汀的相对保留时间为0.87)的峰面积不得大于对照溶液的主峰面积(0.5％)，单个未知杂质峰的峰面积不得大于对照溶液的主峰面积(0.5％)，各杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积的3倍(1.5％)。供试品溶液中任何小于对照溶液主峰面积0.05倍的峰可忽略不计。
【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.2mol/L醋酸铵溶液-乙腈(40∶60)为流动相，检测波长为280nm，分别称取长春胺乙酯(杂质I)、阿朴长春胺(杂质II)、甲氧基长春西汀(杂质III)、二氢长春西汀(杂质IV)和长春西汀适量，置同一量瓶中，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含4μg、1.5μg、2.5μg、0.5μg、0.5mg的溶液，作为系统适用性试验溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，杂质I、杂质II、杂质III、杂质IV与长春西汀之间的分离度均应符合要求。理论塔板数按长春西汀峰计算不低于3000。
测定法取本品，精密量取适量(约相当于长春西汀10mg)，置100ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取长春西汀对照 品，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
试验结果：
结论：对照实例1中没有加抗氧化剂焦亚硫酸钠，其性状不合格为黄绿色澄明液体，对照实例2中制做过程中全程都未充氮，其测定结果中：有关物质中总杂含量比全程充氮含量大，对照实例3未加抗氧剂维生素C，使其测定有关物质时，杂质含量比较大。
通过上述实验结果，长春西汀注射液工艺选择上加抗氧剂和全程充氮，可以使注射液在性状，有关物质上做合格。
试验例2稳定性试验
试验对象：
实验组1：即本发明实例2
实验组2：即本发明实例3
实验组3：即本发明实例4
对照组1：上市品(长春西汀注射液(润坦)，国药准字H20010467)
检测方法：
【性状】本品为无色的澄明液体。
【检查】pH值应为3.0～4.0
有关物质取本品适量(约相当于长春西汀25mg)，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相定量稀释制成每1ml中含2.5μg的溶液，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取对照溶液与供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至 主成分保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，除相对保留时间小于0.3的色谱峰不计外，杂质I(对长春西汀的相对保留时间为0.40)的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的8/5(0.8％)，二氢长春西汀(杂质IV)(对长春西汀的相对保留时间为0.66)的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1/5(0.1％)，杂质II(对长春西汀的相对保留时间为0.78)的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的3/5(0.3％)，甲氧基长春西汀(杂质III)(对长春西汀的相对保留时间为0.87)的峰面积不得大于对照溶液的主峰面积(0.5％)，单个未知杂质峰的峰面积不得大于对照溶液的主峰面积(0.5％)，各杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积的3倍(1.5％)。供试品溶液中任何小于对照溶液主峰面积0.05倍的峰可忽略不计。
细菌内毒素取本品，依法检查(中国药典2010年版二部附录XI E)，每1mg长春西汀中含内毒素的量应小于5.0EU。
无菌取本品，用薄膜过滤法处理后，依法检查(中国药典2010年版二部附录XI H)，应符合规定。
其他应符合注射剂项下的有关各项规定(中国药典2010年版二部附录I B)。
【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.2mol/L醋酸铵溶液-乙腈(40∶60)为流动相，检测波长为280nm，分别称取长春胺乙酯(杂质I)、阿朴长春胺(杂质II)、甲氧基长春西汀(杂质III)、二氢长春西汀(杂质IV)和长春西汀适量，置同一量瓶中，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含4μg、1.5μg、2.5μg、0.5μg、0.5mg的溶液，作为系统适用性试验溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，杂质I、杂质II、杂质III、杂质IV与长春西汀之间的分离度均应符合要求。理论塔板数按长春西汀峰计算不低于3000。
测定法取本品，精密量取适量(约相当于长春西汀10mg)，置100ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取长春西汀对照品，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
试验结果：
稳定性数据
1.加速试验：根据实验组1，实验组2、实验组3、对照组1制得的长春西汀注射液，考察条件：温度：40℃湿度：75％
实验组1 时间(月)
实验组2 时间(月)
实验组3 时间(月)
对照组1 时间(月)
2.长期试验
根据实验组1，实验组2、实验组3、对照组1制得的长春西汀注射液，考察条件：温度：25℃湿度：60％
实验组1 时间(月)
实验组2 时间(月)
实验组3 时间(月)
对照组1 时间(月)
结论：加速试验6个月，本发明长春西汀注射液的性状、有关物质、含量等各项指标均无明显变化。长期试验12个月，试制品的各项指标仍符合规定，目前长期稳定性考察仍在进行。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (9)
1.一种长春西汀注射液主要由主药、抗氧剂、助溶剂、物理稳定剂、血管刺激调节剂和注射用水组成。
2.根据权利1所述注射液组合物，主药成份为长春西汀。
3.根据权利1所述注射液组合物，抗氧剂优选为焦亚硫酸钠、维生素C、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠其中二种。
4.根据权利1所述注射液组合物，助溶剂优选为酒石酸、柠檬酸、乳酸其中一种。
5.根据权利1所述注射液组合物，物理稳定剂优选为山梨糖醇、甘露醇、葡萄糖其中一种。
6.根据权利1所述注射液组合物，血管刺激调节剂优选为苯甲醇、丙三醇、桂油醇其中一种。
7.根据权利1所述注射液组合物，所述的水优选为注射用水。
根据权利1所述注射液组合物，长春西汀注射液其物料组成为：每1000ml长春西汀注射液中包含长春西汀3-15g，助溶剂4-25g，抗氧化剂0.2-2g，物理稳定剂8-100g，血管刺激调节剂10-25g。
8.权利1-7所述长春西汀注射液组合物，其制备方法步骤如下：(1)加入80％注射用水，并加热至50～60℃，充氮气；(2)先加入处方量的助溶剂，长春西汀，搅拌使长春西汀完全溶解，降至室温，再依次加入处方量的抗氧剂、物理稳定剂、血管刺激调节剂，搅拌至完全溶解，并用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH为3.4～3.5；(3)加注射用水至全量，摇匀；(4)过0.22m滤膜精滤，全程充氮，分装；(5)用121℃热压灭菌15min。
9.权利8所述长春西汀注射液组合物，其具体制备方法步骤下：
(1)向浓配罐内注入药液配制量80％的注射用水(控制水温50-60℃)，打开氮气阀门充氮3-5分钟。
(2)开启搅拌，缓慢加入处方量的酒石酸、长春西汀，搅拌40～60分钟使其完全溶解。
(3)待药液温度降至室温，依次缓慢加入处方量的焦亚硫酸钠、山梨糖醇、维生素C、苯甲醇，搅拌10～15分钟使其原辅料完全溶解。
(4)测量药液pH值是否符合中间体质量标准。若不在范围内，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为3.4～3.5。
(5)停止搅拌、氮气，补加需要量的注射用水定容至药液配制量。开启搅拌、打开氮气阀门，搅拌10分钟使之混匀。
(6)用氮气将药液压入稀配罐。
(7)稀配药液经滤芯孔径为0.45μm的过滤器预过滤后，送检。
(8)待送检结果合格后，药液经滤芯孔径为0.22μm的微孔过滤器(两个)过滤，按规格灌装入2ml的安瓿瓶中。
(9)水浴灭菌：灭菌温度121℃，灭菌时间15分钟，灯检合格后包装即得。
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| CN101889978A (zh) * | 2010-04-29 | 2010-11-24 | 袁璐 | 含有长春西汀的药用组合物及其制备方法和应用 |
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2014
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Patent Citations (6)
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