CN107184548B - 一种安全性高的左旋奥硝唑注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种安全性高的左旋奥硝唑注射液，包括左旋奥硝唑，等渗调节剂组分，其特征在于，所述左旋奥硝唑注射液中，含有乙酰胺，其中，乙酰胺含量不高于10mg/l。所述的左旋奥硝唑注射液安全性高，毒性低，可以更好的发挥左旋奥硝唑的临床疗效。

Description

一种安全性高的左旋奥硝唑注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及一中药物制剂及其制备方法，具体涉及一种含有左旋奥硝唑的注射液及其制 备方法。
背景技术
奥硝唑(Ornidazole)，化学名为1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，分子式为 C7H10ClN3O3，适应症为由脆弱拟杆菌、梭状芽胞杆菌、真杆菌、消化球菌和消化链球菌、幽门螺杆菌、黑色素拟杆菌、梭杆菌、牙龈类杆菌等敏感厌氧菌所引起的多种感染性疾病。奥硝唑最早由美国Hoffer.M等研制成功，随后由Roche公司于1977-1983年先后在德国、法国、意大利、瑞士等国以“Tiberal”上市。我国从2002年开始，相继批准了奥硝唑原料及 各种制剂的生产。目前国内已有包括片剂、分散片、胶囊、注射液、氯化钠注射液等剂型， 其中注射剂占主导地位。
CN1686116A公开了一种左旋奥硝唑的静脉给药制剂，提高了左旋奥硝唑的溶解度。
CN1739505A公开了一种左旋奥硝唑注射制剂，具有质量稳定、可控，安全有效等特点。
左旋奥硝唑是奥硝唑的左旋体化合物，其中枢神经毒性明显低于外消旋奥硝唑，因此目 前市面上主要为左旋奥硝唑的制剂。左旋奥硝唑制剂，尤其是左旋奥硝唑氯化钠注射液在生 产及贮存时，会产生多种有关物质。有关物质的产生，不仅会降低主要的含量，还会产生毒 性或加重不良反应。
前人研究发现，左旋奥硝唑氯化钠注射液的不良反应发生率约为1.5％，包括消化系统 不良反应如胃部不适、神经系统不良反应如头昏、免疫系统不良反应如粒细胞减少等症状。 虽然比奥硝唑氯化钠注射液的不良反应发生率已经有显著的降低，但是大范围人群中使用 时，左旋奥硝唑氯化钠注射液1.5％的不良反应率仍会带来大量的不良反应患者。
因此，控制左旋奥硝唑的有关物质，降低其毒性，提高其安全性，更好的发挥其临床疗 效，成为一个很有实际意义的研究方向。
发明内容
为此，申请人对左旋奥硝唑及外消旋奥硝唑进行了大量研究，并意外的发现，在生产和 贮存过程中，多种奥硝唑制剂中会产生乙酰胺这种前人未曾发现的有关物质，而这种杂质不 仅会降低奥硝唑制剂的药效，也会在一定程度上提高奥硝唑制剂在体内的毒性。所述的乙酰 胺杂质包括乙酰胺及所有含有乙酰胺结构的分子。
因此，需要控制奥硝唑制剂中有关物质的量来提高其使用安全性。
基于以上目的，本发明提供一种奥硝唑制剂，含有奥硝唑、制剂常用辅料、乙酰胺，其 中，乙酰胺含量不高于10mg/l。优选的，奥硝唑含量与乙酰胺含量之比不低于300:1。
进一步地，本发明提供一种安全性高的左旋奥硝唑注射液，包括左旋奥硝唑，等渗调节 剂组分，其特征在于，所述左旋奥硝唑注射液中，含有乙酰胺，其中，乙酰胺含量不高于 10mg/l，优选不高于6mg/l，更优选不高于3mg/l。左旋奥硝唑与乙酰胺的含量之比不低于 300:1，优选的含量之比不低于500:1，更优选的含量之比不低于1000:1。
所述左旋奥硝唑注射液中，左旋奥硝唑含量(w/v)不低于0.3％，优选含量不低于0.4％， 更优选含量为0.5％。
所述左旋奥硝唑注射液中，等渗调节剂组分含量(w/v)不低于0.1％，优选含量不低于 0.5％，更优选的含量为0.83％。
所述等渗调节剂选自氯化钠、葡萄糖、果糖、磷酸盐、枸橼酸盐、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇的一种或几种的组合。
进一步地，所述左旋奥硝唑注射液中还可以含有药学上可接受的缓冲盐，所述缓冲盐选 自如枸橼酸盐、磷酸盐、碳酸盐等的一种或几种的组合。
进一步地，所述左旋奥硝唑注射液中还可以含有药学上可接受的抗氧化剂，所述抗氧化 剂选自如半胱氨酸、亚硫酸氢钠、甘氨酸等的一种或几种的组合。
此外，发明人意外的发现，当乙酰胺的含量超过10mg/l时，左旋奥硝唑氯化钠注射液 的不良反应发生率会有显著提高，具体来说，使用者神经系统的不良反应率显著提高、消化 系统的不良反应率显著提高。
本发明还提供了一种左旋奥硝唑的制备方法，其步骤包括：在避光、无氧保护的容器中， 加入有机溶剂和2-甲基-5-硝基咪唑，搅拌下慢慢加催化剂(控制温度不超过10℃)，滴加完 毕后，再慢慢滴加S-(+)-环氧氯丙烷(控制温度不超过10℃)，0-20℃反应2-10小时，将反 应液慢慢加入冰水混合物中，温度不超过30℃搅拌反应10分钟-5小时，用酸调pH值为 1.0-2.0，分去有机层，水层用碱调pH为6.0-8.0，搅拌析晶1小时-24小时，过滤，用水洗 涤，烘干得左旋奥硝唑。
更具体的说上述步骤容器中所加入的有机溶剂为：乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、乙醚的 一种或几种的组合，优选乙酸乙酯或二氯甲烷。
上述步骤中催化剂为三氟化硼，三氟化硼可以为气体也可为三氟化硼的有机溶液，优选 为三氟化硼乙醚溶液、三氟化硼乙酸乙酯溶液、三氟化硼二氯甲烷溶液、三氟化硼乙腈溶液、 三氟化硼丙酮溶液的一种或几种。
上述步骤中调pH所用的酸为硫酸、盐酸或磷酸，优选盐酸。
上述步骤中调pH所用的碱为无机碱或有机碱，优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳 酸钾、氨水、三乙胺、二乙胺的一种或几种的组合。
本发明还提供了一种制备左旋奥硝唑注射液的方法，其步骤包括：(1)在避光、无氧保 护的条件下，称取氯化钠，左旋奥硝唑，加注射用水并搅拌使其溶解，补加注射用水至接近 全量；(2)加入活性炭吸附5-60min，过滤后用pH调节剂调节pH至3.0-4.0，补加注射用水 至全量；(3)灌装，扎盖后密封，在高温下灭菌。
优选的，灌装前用0.45μm微孔滤膜过滤。
优选的，步骤(1)中称取柠檬酸钠并与氯化钠、左旋奥硝唑一起溶解，更优选的，称取最终注射液重量0.003％柠檬酸钠。
溶解氯化钠及左旋奥硝唑的温度为30℃-60℃，优选为45℃-55℃。
活性炭用量为0.005％-0.015％。
所述pH调节剂为盐酸。
所述高温灭菌的条件为110℃-130℃下灭菌10min-20min。优选的，高温灭菌的条件为 115℃下，灭菌30min。
本发明还提供了一种左旋奥硝唑注射液中乙酰胺的检测方法。该方法适用于左旋奥硝唑 注射液中乙酰胺的检测，且便于操作，分离度高，重现性好。
采用气相色谱对样品进行检测，其特征在于：所用固定相为极性固定相；检测器气体及 其流量为H2：30-50ml/min，空气：300-500ml/min，N2尾吹气：20-30ml/min；柱温为90-110℃， 保持1-3min，5-15℃/min升温至210-230℃，保持10-15min；进样口温度为180-220℃；检 测器为FID检测器；检测器温度为220-280℃；运行时间为20-30min；流量为1.0-2.0ml/min； 分流比为5:1-1:1；直接进样的进样量为0.5-1.5μl；检测时，以乙酰胺为对照品，用外标法 计算奥硝唑氯化钠注射液中乙酰胺的含量。
本发明还提供一种左旋奥硝唑注射液的质量评价方法，所述方法为，检测注射液中乙酰 胺的含量，当所述注射液中乙酰胺含量超过10mg/l时，判定其为不合格品。
本发明还提供一种提高左旋奥硝唑注射液使用安全性的方法，所述方法为，检测注射液 中乙酰胺的含量，当所述注射液中乙酰胺量超过10mg/l时，判定其为不合格品，并弃用； 当所述注射液中乙酰胺含量均不超过10mg/l时，设乙酰胺含量为x mg/l，那么所述左旋奥 硝唑注射液应在检测后(10-x)*3.6月内使用。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1.本发明发现了一种奥硝唑制剂中新的有关物质，并对其毒性进行了充分的研究，同时 推测了这种杂质与奥硝唑不良反应之间的关系。
2.本发明提供了一种左旋奥硝唑注射液，其安全性高，毒性低，可以更好的发挥左旋奥 硝唑的临床疗效。
3.本发明提供了左旋奥硝唑注射液中，对乙酰胺的检测方法，其分离度高，专属性好， 可以对左旋奥硝唑中的乙酰胺进行准确的检测。
4.本发明提供了一种左旋奥硝唑的制备方法，该方法制备的左旋奥硝唑，纯度更高，配 制的制剂有关物质含量小，提高了制剂的安全性。
5.本发明还提供了一种左旋奥硝唑注射液的制备方法，该方法制备的注射液安全性好， 稳定性高，并可以有效降低左旋奥硝唑注射液的有关物质含量。
6.本发明还提供了一种左旋奥硝唑注射液质量评价的方法，通过对乙酰胺含量的检测， 将有关物质含量高于标准的产品判定为不合格品，以避免毒性较高的产品被患者使用，从而 提高了左旋奥硝唑注射液的使用安全性。
7.本发明还提供了一种提高左旋奥硝唑注射液使用安全性的方法，通过对乙酰胺含量的 检测，从而判断该批产品可以继续保存的时间，以降低患者用药时的风险。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步的说明。应理解的是，本发明实施例仅仅是用于说明 本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下，对本发明的简单改进均属于本发 明要求保护的范围。
对比例1
按照CN1686116A的方法制备左旋奥硝唑注射液，并重复5次。
对比例2
按照CN1739505A的方法制备左旋奥硝唑注射液，并重复5次。
对比例3
精密称取氯化钠83g，左旋奥硝唑50g，加注射用水9000ml搅拌使其溶解，加注射用水 至10000ml。加活性炭10g吸附15min，过滤后用稀盐酸调节pH至3.60。用0.45μm微孔 滤膜过滤，灌装，扎盖后密封，再经115℃蒸气灭菌30min，获得成品，并重复5次。
对比例4
精密称取氯化钠83g，左旋奥硝唑50g，乙酰胺0.2g，加注射用水9000ml搅拌使其溶解， 加注射用水至10000ml。加活性炭10g吸附15min，过滤后用稀盐酸调节pH至3.60。用0.45 μm微孔滤膜过滤，灌装，扎盖后密封，再经115℃蒸气灭菌30min，获得成品，并重复5次。
实施例1
在避光，无氧条件下的50L反应釜中，加入20L乙酸乙酯和2kg的2-甲基-5-硝基咪唑， 降温至-10℃，慢慢滴加三氟化硼的乙酸乙酯溶液(含三氟化硼约1.1kg)(控制温度不超过 15℃)，滴加毕，再慢慢滴加2.2LS-(+)-环氧氯丙烷(控制温度不超过15℃)，滴毕10℃反应5 小时，将反应液慢慢加入18kg冰水混合物中，温度不超过30℃搅拌反应5小时，用浓盐酸 调pH值为1.0左右，分去有机层，水层用浓氨水调pH为7.0，搅拌析晶24小时，过滤， 用水洗涤，烘干得左旋奥硝唑3.21kg。
精密称取氯化钠83g，上述方法制备的左旋奥硝唑50g，加注射用水9000ml搅拌使其溶 解，加注射用水至10000ml。加活性炭10g吸附15min，过滤后用稀盐酸调节pH至3.60。用0.45μm微孔滤膜过滤，灌装，扎盖后密封，再经115℃蒸气灭菌30min，获得成品，并 重复5次。
实施例2
在避光，无氧条件下的50L反应釜中，加入20L乙酸乙酯和2kg的2-甲基-5-硝基咪唑， 降温至-10℃，慢慢滴加三氟化硼的乙酸乙酯溶液(含三氟化硼约1.1kg)(控制温度不超过 15℃)，滴加毕，再慢慢滴加2.2LS-(+)-环氧氯丙烷(控制温度不超过15℃)，滴毕10℃反应5 小时，将反应液慢慢加入18kg冰水混合物中，温度不超过30℃搅拌反应5小时，用浓盐酸 调pH值为1.0左右，分去有机层，水层用浓氨水调pH为7.0，搅拌析晶24小时，过滤， 用水洗涤，烘干得左旋奥硝唑3.21kg。
精密称取氯化钠83g，上述方法制备的左旋奥硝唑50g，乙酰胺0.05g，加注射用水9000ml 搅拌使其溶解，加注射用水至10000ml。加活性炭10g吸附15min，过滤后用稀盐酸调节pH 至3.60。用0.45μm微孔滤膜过滤，灌装，扎盖后密封，再经115℃蒸气灭菌30min，获得成品，并重复5次。
实施例3
在避光，无氧条件下的50L反应釜中，加入20L乙酸乙酯和2kg的2-甲基-5-硝基咪唑， 降温至-10℃，慢慢滴加三氟化硼的乙酸乙酯溶液(含三氟化硼约1.1kg)(控制温度不超过 15℃)，滴加毕，再慢慢滴加2.2LS-(+)-环氧氯丙烷(控制温度不超过15℃)，滴毕10℃反应5 小时，将反应液慢慢加入18kg冰水混合物中，温度不超过30℃搅拌反应5小时，用浓盐酸 调pH值为1.0左右，分去有机层，水层用浓氨水调pH为7.0，搅拌析晶24小时，过滤， 用水洗涤，烘干得左旋奥硝唑3.21kg。
在45℃、避光、无氧保护的条件下，精密称取氯化钠83g，上述制备方法制得的左旋奥 硝唑50g，柠檬酸钠0.3g，加注射用水9000ml搅拌使其溶解，加注射用水至10000ml。加活性炭10g吸附15min，过滤后用稀盐酸调节pH至3.60。用0.45μm微孔滤膜过滤，灌装， 扎盖后密封，再经115℃蒸气灭菌30min，获得成品，并重复5次。
实施例4
分别检测对比例1-4及实施例1-3获得的左旋奥硝唑氯化钠溶液中乙酰胺的含量。
所述左旋奥硝唑注射液中的乙酰胺采用气相色谱对样品进行检测。色谱柱选用Thermo TG-WAXMS(30m×0.32mm×0.25μm)。
检测器气体及其流量：H2：40ml/min，空气：400ml/min，N2尾吹气：25ml/min。
柱温：柱温为100℃(保持2min)，10℃/min升温至220℃(保持11min)。
进样口温度：200℃。
检测器：FID检测器(氢火焰离子化检测器)
检测器温度：250℃。
运行时间为25min。
流量：1.5ml/min。
分流比：1:1。
直接进样的进样量：0.5-1.5μl，优选为1μl。
检测时，以乙酰胺为对照品，用外标法计算奥硝唑氯化钠注射液中乙酰胺的含量。
检测结果如表1所示。
表1对比例1-4及实施例1-4中乙酰胺的含量
由表1的结果可知，采用本发明中所述的左旋奥硝唑的制备方法所制备的左旋奥硝 唑，配制的左旋奥硝唑氯化钠注射液成品(实施例1)，其乙酰胺含量较现有技术更低，且具有统计学意义(p＜0.01)。而采用实施例4制备方法制备的左旋奥硝唑氯化钠注射液，其乙酰胺含量更低，相比实施例1的数据也具有统计学意义(p＜0.01)。
实施例5
对对比例1-4及实施例1-3制备的左旋奥硝唑氯化钠溶液进行长期毒性实验。
取健康SD大鼠，体重(135±10)g，每组30只，雌雄各半，实验组按每日20g/kg的 剂量给药，空白对照组按等量生理盐水灌胃。投药前观察一周，各组动物活动、进食、粪便 等情况均无异常，然后开始给药。
每天按时给药1次，连续60天，每周称体重一次，据体重变化调整给药量。进行外观体征、行为活动、粪便性状、食量、体重变化等一般观察。
待用药结束后，摘眼球取血进行血象、血生化检查，取心、肝、脾、肺、肾五个脏器称重，计算每100g体重的器官比重量。
实验结果如表2所示。
表2对比例1-4及实施例1-3制备的左旋奥硝唑注射液长期毒性实验结果
根据表2的实验结果可知，在左旋奥硝唑注射液中，乙酰胺含量对小鼠的不良反应发生 率有显著的影响，高含量的乙酰胺导致不良反应率的上升。
对比例1-4组，大鼠的不良反应发生率明显高于实验例1-3组。具体的，高乙酰胺含量 对小鼠的情绪、神经系统反应有一定影响，当浓度超过10mg/l时，表现的十分明显，相比实施例1-3组，对比例1-4组的数据具有统计学意义(p＜0.01)；此外，对比例1-4组中， 胃肠道系统反应如腹泻或便秘反应均明显高于实施例1-3组，且其数据具有统计学意义(p ＜0.01)。故控制乙酰胺的含量成为降低左旋奥硝唑氯化钠注射液不良反应发生率的一种可行措施。
实施例6
将对比例1-4及实施例1-3获得的成品，置于20℃避光保存18月。
分别检测上述左旋奥硝唑氯化钠溶液中乙酰胺的含量。
所述左旋奥硝唑注射液中的乙酰胺采用气相色谱对样品进行检测。色谱柱选用Thermo TG-WAXMS(30m×0.32mm×0.25μm)。
检测器气体及其流量：H2：40ml/min，空气：400ml/min，N2尾吹气：25ml/min。
柱温：柱温为100℃(保持2min)，10℃/min升温至220℃(保持11min)。
进样口温度：200℃。
检测器：FID检测器(氢火焰离子化检测器)
检测器温度：250℃。
运行时间为25min。
流量：1.5ml/min。
分流比：1:1。
直接进样的进样量：0.5-1.5μl，优选为1μl。
检测时，以乙酰胺为对照品，用外标法计算奥硝唑氯化钠注射液中乙酰胺的含量。
检测结果如表3所示。
表3 20℃避光保存18月后对比例1-4及实施例1-3中乙酰胺的含量
由表3的结果可知，采用本发明中所述的左旋奥硝唑的制备方法所制备的左旋奥硝唑， 配制的左旋奥硝唑氯化钠注射液成品，在20℃避光保存18月后乙酰胺含量更低；且其在保 存过程中，产生的乙酰胺比现有技术生产的产品更少，数据具有统计学意义(p＜0.01)。
实施例7
将对比例1-4及实施例1-3获得的成品，置于20℃避光保存18月。对上述成品按实施 例5的方法进行长期毒性实验。
实验结果如表4所示。
表4对比例1-4及实施例1-3制备的左旋奥硝唑注射液长期毒性实验结果
根据表4的实验结果可知，在左旋奥硝唑注射液中，乙酰胺含量对小鼠的不良反应发生 率有显著的影响，高含量的乙酰胺导致不良反应率的上升。
对比例1-4组，大鼠的不良反应发生率明显高于实验例1-3组。具体的，高乙酰胺含量 对小鼠的情绪、神经系统反应有一定影响，当浓度超过10mg/l时，表现的十分明显，对比例1-4组的数据具有统计学意义(p＜0.01)；同时，高含量的乙酰胺对小鼠的胃肠道系统以及神经系统也有一定的影响。表4的数据进一步证明了控制左旋奥硝唑注射液中乙酰胺含量 的重要性，以及证明了本发明制备的左旋奥硝唑注射液的稳定性及安全性。
应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对 本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (6)

1.一种安全性高的左旋奥硝唑注射液，包括左旋奥硝唑，乙酰胺、等渗调节剂组分，其特征在于，所述左旋奥硝唑在避光无氧条件下制备，所述注射液中乙酰胺含量不高于7.4mg/l。
2.根据权利要求1所述左旋奥硝唑注射液，其特征在于：乙酰胺含量不高于6mg/l。
3.根据权利要求1所述左旋奥硝唑注射液，其特征在于：乙酰胺含量不高于3mg/l。
4.根据权利要求1所述左旋奥硝唑注射液，其特征在于：左旋奥硝唑与乙酰胺的含量之比不低于1000:1。
5.根据权利要求1所述的左旋奥硝唑注射液，其特征在于：等渗调节剂为氯化钠、葡萄糖、果糖、磷酸盐、枸橼酸盐、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇的一种或几种的组合。
6.一种检测左旋奥硝唑注射液中乙酰胺的检测方法，采用液相色谱对样品进行检测，其特征在于：采用阴离子交换硅胶色谱柱；流动相由流动相A液与乙腈混合而成，二者比例为95:5-80:20，流动相A配制方法为：称取3-5重量份的磷酸二氢钾于1000重量份的超纯水中，充分溶解，用磷酸调pH 值至4.0-5.0，过滤即得；流速为0.8-1.2ml/min；柱温为20-40℃；检测波长为200-220nm；进样量为10-30μl；运行时间为20-40min；检测时，以基准级乙酸钠为对照品，用外标法计算左旋奥硝唑注射液中乙酰胺的含量。
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