CN103239442A - 复方氨基酸注射液（18aa-v）的制备方法 - Google Patents

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易镇海
李方芝
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Abstract

本发明属医药技术领域，具体而言，主要涉及复方氨基酸注射液(18AA-V)的制备方法。本发明通过将各氨基酸分组投料，溶解及灌装过程中全程充氮，解决了氨基酸溶液态不稳定、极易被氧化，从而使药液颜色变黄、氨基酸含量下降的问题。本发明具有配制时间短、对生产设备要求低及易于生产人员操作的优点，能够生产出质量合格及稳定的产品。

Description

复方氨基酸注射液(18AA-V)的制备方法
技术领域
复方氨基酸注射液(18AA-V)是由18种氨基酸与木糖醇配制而成的灭菌水溶液，本发明涉及该药物的制备方法。
背景技术
复方氨基酸注射液(18AA-V)为肠外营养药，在临床应用中有着特殊重要的地位。本品是按亚洲人营养谱配置的平衡氨基酸注射液，其组成符合Vuj-N配方比例，必需氨基酸按人乳-全蛋白模式，非必需氨基酸符合人体血清蛋白模式。必需氨基酸和非必需氨基酸的比为1.04∶1，每种氨基酸易被有效地用于人体蛋白质的合成，其生物利用度高。
本品中的木糖醇能进入无胰岛素的细胞内部，且具抑制酮体形成，节约蛋白质，提高氨基酸利用率，以及促进肝糖原蓄积的作用，对糖代谢无不利影响，临床从未报道引起代谢性并发症。本品安全范围较大，用鼠进行毒性试验，其大鼠LD50＞20ml/kg、小鼠LD50＞40ml/kg。
本品在能量供给充足的情况下，可进入组织细胞，参与蛋白质的合成代谢，获得正氮平衡，并生成酶类、激素、抗体、结构蛋白，促进组织愈合，恢复正常生理功能，提高抵抗力的方面有重要作用，在临床治疗中取得了良好效果，已成为外科治疗中不可缺少的一部分。近年来，随着医疗技术的发展，复方氨基酸注射液受到医师和患者的普遍重视与国内外(如美国、日本、德国等)临床广泛应用。
氨基酸输液产品在生产及储存过程中，与空气接触后极易被氧化而使溶液变黄，氨基酸含量下降。为了保证产品的稳定性，目前国内很多企业在生产中增加抗氧剂的加入量或降低灭菌条件，在临床用药安全性方面存在较大隐患。
发明内容
本发明的目的在于提供复方氨基酸注射液(18AA-V)的制备方法，解决氨基酸溶液制备过程中，因氨基酸不稳定而影响产品质量的问题。
本发明复方氨基酸注射液(18AA-V)的制备方法，其特征在于包含下述制备步骤：
A、在浓配罐中加入新鲜注射用水适量，通入纯氮气，开启搅拌，备用。
B、加热至90～95℃，加入酪氨酸。溶解后，依次加入甲硫氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸，搅拌溶解。
C、搅拌溶解后，降温至80～85℃，加入谷氨酸、苯丙氨酸，搅拌溶解。
D、搅拌溶解后，降温至60～75℃，依次加入苏氨酸、甘氨酸、盐酸赖氨酸、木糖醇，搅拌溶解。
E、搅拌溶解后，降温至50～55℃，依次加入丙氨酸、盐酸精氨酸、丝氨酸、脯氨酸、门冬氨酸，搅拌溶解。
F、搅拌溶解后，降温至40℃左右，加入盐酸半胱氨酸、色氨酸、盐酸组氨酸，搅拌溶解。
G、搅拌溶解后，加入亚硫酸氢钠、氢氧化钠，搅拌溶解。
H、加入活性炭(0.05％～0.2％，w/v)，搅拌吸附30～60分钟。
I、溶液经钛棒过滤器循环过滤脱炭，泵入稀配罐中加注射用水至全量，取样进行中间体测定，合格后精滤至澄明，灌装于充纯氮气的玻璃输液瓶内，充纯氮气，控制残氧量至3％以下。
J、加塞，轧盖，115～121℃湿热灭菌8～30分钟，即得。
本发明复方氨基酸注射液(1gAA-V)，其特征在于含有pH值调节剂，pH值调节剂选自氢氧化钠、冰醋酸、盐酸或枸橼酸中的一种或几种，优选氢氧化钠。
本发明氢氧化钠用量为处方全量的0.12％。
本发明复方氨基酸注射液(18AA-V)pH值为5.5～7.0。
本发明复方氨基酸注射液(18AA-V)的制备方法，其特征在于所述步骤中充入的氮气纯度≥99.99％。
为了说明本发明复方氨基酸注射液(18AA-V)的制备方法，能够生产出合格稳定的产品，按照实施例1制备的复方氨基酸注射液(18AA-V)，灭菌条件选择115℃湿热灭菌30分钟，得本发明产品一。按照实施例2制备的复方氨基酸注射液(18AA-V)，灭菌条件选择121℃湿热灭菌8分钟，得本发明产品二。将产品一于室温条件下放置，分别于3、6、9、12、18、24个月取样检测，测定其性状、pH值、透光率、可见异物、氨基酸含量和木糖醇等项目。含量测定采用日本日立氨基酸分析仪进行分离测定，结果见表1。将产品二于40℃条件下放置，分别于1、2、3、6个月取样检测，测定其性状、pH值、透光率、可见异物、氨基酸含量和木糖醇等项目，结果见表2。
表1复方氨基酸注射液(18AA-V)室温留样考察结果
Figure BSA00000719307600031
表2复方氨基酸注射液(18AA-V)40℃留样考察结果
Figure BSA00000719307600041
从表1可以看出，本发明复方氨基酸注射液(18AA-V)在室温条件下存放24个月后，性状、pH值、透光率和氨基酸含量等指标与0个月样品相比无明显变化。从表2可以看出，本发明复方氨基酸注射液(18AA-V)在40℃条件下存放6个月后，性状、pH值、透光率和氨基酸含量等指标与0个月样品相比无明显变化，均符合国家药品标准WS1-(X-324)-2003Z的规定，表明本发明能够生产出合格的样品，同时样品在储存过程中质量稳定性较好。
具体实施方式
为了更好地了解和实施本发明，将本发明具体实施例表述一下，但本发明绝不仅限于实施例。
实施例1
称取：
Figure BSA00000719307600051
A、在浓配罐中加入新鲜注射用水适量，通入纯氮气，开启搅拌，备用。
B、加热至90～95℃，加入酪氨酸。溶解后，依次加入甲硫氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸，搅拌溶解。
C、搅拌溶解后，降温至80～85℃，加入谷氨酸、苯丙氨酸，搅拌溶解。
D、搅拌溶解后，降温至60～75℃，依次加入苏氨酸、甘氨酸、盐酸赖氨酸、木糖醇，搅拌溶解。
E、搅拌溶解后，降温至50～55℃，依次加入丙氨酸、盐酸精氨酸、丝氨酸、脯氨酸、门冬氨酸，搅拌溶解。
F、搅拌溶解后，降温至40℃左右，加入盐酸半胱氨酸、色氨酸、盐酸组氨酸，搅拌溶解。
G、搅拌溶解后，加入亚硫酸氢钠、氢氧化钠，搅拌溶解。
H、加入活性炭(0.05％～0.2％，w/v)，搅拌吸附30～60分钟。
I、溶液经钛棒过滤器循环过滤脱炭，泵入稀配罐中加注射用水至全量，取样进行中间体测定，合格后精滤至澄明，灌装于充纯氮气的玻璃输液瓶内，充纯氮气，控制残氧量至3％以下。
J、加塞，轧盖，115℃湿热灭菌30分钟，即得。
实施例2
称取：
Figure BSA00000719307600061
A、在浓配罐中加入新鲜注射用水适量，通入纯氮气，开启搅拌，备用。
B、加热至90～95℃，加入酪氨酸。溶解后，依次加入甲硫氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸，搅拌溶解。
C、搅拌溶解后，降温至80～85℃，加入谷氨酸、苯丙氨酸，搅拌溶解。
D、搅拌溶解后，降温至60～75℃，依次加入苏氨酸、甘氨酸、盐酸赖氨酸、木糖醇，搅拌溶解。
E、搅拌溶解后，降温至50～55℃，依次加入丙氨酸、盐酸精氨酸、丝氨酸、脯氨酸、门冬氨酸，搅拌溶解。
F、搅拌溶解后，降温至40℃左右，加入盐酸半胱氨酸、色氨酸、盐酸组氨酸，搅拌溶解。
G、搅拌溶解后，加入亚硫酸氢钠、氢氧化钠，搅拌溶解。
H、加入活性炭(0.05％～0.2％，w/v)，搅拌吸附30～60分钟。
I、溶液经钛棒过滤器循环过滤脱炭，泵入稀配罐中加注射用水至全量，取样进行中间体测定，合格后精滤至澄明，灌装于充纯氮气的玻璃输液瓶内，充纯氮气，控制残氧量至3％以下。
J、加塞，轧盖，121℃湿热灭菌8分钟，即得。
通过实验证明：本发明方法制备的复方氨基酸注射液(18AA-V)能有效减少氨基酸溶液态不稳定、极易被氧化，从而使药液颜色变黄、氨基酸含量下降的现象，克服了现有的制备方法所存在的重大弊端。
本说明书中若有未作详细描述的内容，应为本领域的技术人员公知的技术，此处不再赘述。

Claims (5)

1.复方氨基酸注射液(18AA-V)的制备方法，其特征在于包含下述制备步骤：
A、在浓配罐中加入新鲜注射用水适量，通入纯氮气，开启搅拌，备用。
B、加热至90～95℃，加入酪氨酸。溶解后，依次加入甲硫氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸，搅拌溶解。
C、搅拌溶解后，降温至80～85℃，加入谷氨酸、苯丙氨酸，搅拌溶解。
D、搅拌溶解后，降温至60～75℃，依次加入苏氨酸、甘氨酸、盐酸赖氨酸、木糖醇，搅拌溶解。
E、搅拌溶解后，降温至50～55℃，依次加入丙氨酸、盐酸精氨酸、丝氨酸、脯氨酸、门冬氨酸，搅拌溶解。
F、搅拌溶解后，降温至40℃左右，加入盐酸半胱氨酸、色氨酸、盐酸组氨酸，搅拌溶解。
G、搅拌溶解后，加入亚硫酸氢钠、氢氧化钠，搅拌溶解。
H、加入活性炭(0.05％～0.2％，w/v)，搅拌吸附30～60分钟。
I、溶液经钛棒过滤器循环过滤脱炭，泵入稀配罐中加注射用水至全量，取样进行中间体测定，合格后精滤至澄明，灌装于充纯氮气的玻璃输液瓶内，充纯氮气，控制残氧量至3％以下。
J、加塞，轧盖，115～121℃湿热灭菌8～30分钟，即得。
2.如权利要求1所述的复方氨基酸注射液(18AA-V)，其特征在于含有pH值调节剂，pH值调节剂选自氢氧化钠、冰醋酸、盐酸或枸橼酸中的一种或几种，优选氢氧化钠。
3.如权利要求2所述的氢氧化钠，其特征在于用量为处方全量的0.12％。
4.如权利要求1所述的复方氨基酸注射液(18AA-V)，其特征在于pH值为5.5～7.0。
5.如权利要求1所述的复方氨基酸注射液(18AA-V)的制备方法，其特征在于所述步骤中充入的氮气纯度≥99.99％。
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