CN103230395A - 复方氨基酸注射液（15-hbc）的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属医药技术领域，具体而言，主要涉及复方氨基酸注射液(15-HBC)的制备方法。本发明通过将各氨基酸分组投料，溶解及灌装过程中全程充氮，解决了氨基酸溶液态不稳定、极易被氧化，从而使药液颜色变黄、氨基酸含量下降的问题。本发明具有配制时间短、对生产设备要求低及易于生产人员操作的优点，能够生产出质量合格及稳定的产品。

Description

复方氨基酸注射液(15-HBC)的制备方法

技术领域

复方氨基酸注射液(15-HBC)是由十四种结晶氨基酸配制而成的灭菌水溶液，本发明涉及该药物的制备方法。

背景技术

复方氨基酸注射液(15-HBC)为肠外营养药，在临床应用中有着特殊重要的地位。本品处方是根据应激创伤血浆氨基酸谱特点设计的，为第四代高浓度支链氨基酸。现在是临床上各种应激状态及危重患者的首选营养制剂。

本品含高浓度的支链氨基酸，严重创伤、感染、应激状态的患者输注后可抑制肌肉蛋白的分解；在能量供应充足时本品参与蛋白质的合成代谢，改善氮平衡以利于创伤修复及抗感染；在应激状态下本品可提供能量，减少患者体重的下降幅度和负氮平衡，有利于伤口愈合及器官生理功能恢复。本品中的碱性氨基酸采用醋酸盐或游离碱，含氯量低，应用中可减少代谢性酸中毒。适用于大面积烧伤及创伤和严重感染等应激状态下肌肉分解代谢亢进、消化系统障碍及营养恶化和免疫功能低下患者的营养支持，也可用于手术后病人改善营养状态。

氨基酸输液产品在生产及储存过程中，与空气接触后极易被氧化而使溶液变黄，氨基酸含量下降。为了保证产品的稳定性，目前国内很多企业在生产中增加抗氧剂的加入量或降低灭菌条件，在临床用药安全性方面存在较大隐患。

发明内容本发明的目的在于提供复方氨基酸注射液(15-HBC)的制备方法，解决氨基酸溶液制备过程中，因氨基酸不稳定而影响产品质量的问题。

本发明所述的复方氨基酸注射液(15-HBC)，每1000ml注射液中含有：

本发明复方氨基酸注射液(15-HBC)的制备方法，其特征在于包含下述制备步骤：

A、在浓配罐中加入适量注射用水，煮沸，通入纯氮气，开启搅拌，备用。

B、降温至85～90℃，加入亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸，搅拌溶解。

C、搅拌溶解后，降温至75～80℃，依次加入苯丙氨酸、醋酸赖氨酸、苏氨酸、甘氨酸，搅拌溶解。

D、搅拌溶解后，降温至60～65℃，依次加入精氨酸、丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、组氨酸，搅拌溶解后，加入冰醋酸[冰醋酸的处方量为全量的0.2％～0.3％(V/V)]。

E、搅拌均匀后，降温至40～45℃，加入焦亚硫酸钠、盐酸半胱氨酸、色氨酸，搅拌溶解。

F、搅拌溶解后，加入药用炭(0.05％～0.2％，w/v)，搅拌吸附30～60分钟。

G、溶液经钛棒过滤器循环过滤脱炭，泵入稀配罐中加注射用水至全量，取样进行中间体测定，合格后精滤至澄明，灌装于充纯氮气的玻璃输液瓶内，充纯氮气，控制残氧量至3％以下。

H、加塞，轧盖，115～121℃湿热灭菌8～30分钟，即得。

本发明复方氨基酸注射液(15-HBC)，其特征在于L-盐酸半胱氨酸＜0.2g。

本发明复方氨基酸注射液(15-HBC)，其特征在于L-盐酸半胱氨酸用量优选0.15g。

本发明复方氨基酸注射液(15-HBC)，其特征在于含有pH值调节剂，pH值调节剂选自氢氧化钠、冰醋酸、盐酸或枸橼酸中的一种或几种，优选冰醋酸。

本发明复方氨基酸注射液(15-HBC)，其特征在于pH值为5.5～7.0。

本发明复方氨基酸注射液(15-HBC)的制备方法，其特征在于所述步骤中充入的氮气纯度≥99.99％。

为了说明本发明复方氨基酸注射液(15-HBC)的制备方法，能够生产出合格稳定的产品，按照实施例1制备的复方氨基酸注射液(15-HBC)，灭菌条件选择115℃湿热灭菌30分钟，得本发明产品一。按照实施例2制备的复方氨基酸注射液(15-HBC)，灭菌条件选择121℃湿热灭菌8分钟，得本发明产品二。将产品一于室温条件下放置，分别于3、6、9、12、18、24个月取样检测，测定其性状、pH值、透光率、可见异物和氨基酸含量等项目，含量测定采用日本日立氨基酸分析仪进行分离测定，结果见表1。将产品二于40℃条件下放置，分别于1、2、3、6个月取样检测，测定其性状、pH值、透光率、可见异物和氨基酸含量等项目，结果见表2。

表1复方氨基酸注射液(15-HBC)室温留样考察结果

表2复方氨基酸注射液(15-HBC)40℃留样考察结果

从表1可以看出，本发明复方氨基酸注射液(15-HBC)在室温条件下存放24个月后，性状、pH值、透光率和氨基酸含量等指标与0个月样品相比无明显变化。从表2可以看出，本发明复方氨基酸注射液(15-HBC)在40℃条件下存放6个月后，性状、pH值、透光率和氨基酸含量等指标与0个月样品相比无明显变化，均符合国家药品标准WS1-(X-021)-93Z的规定，表明本发明能够生产出合格的样品，同时样品在储存过程中质量稳定性较好。

具体实施方式

为了更好地了解和实施本发明，将本发明具体实施例表述一下，但本发明绝不仅限于实施例。

实施例1

称取：

A、在浓配罐中加入适量注射用水，煮沸，通入纯氮气，开启搅拌，备用。

B、降温至85～90℃，加入亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸，搅拌溶解。

C、搅拌溶解后，降温至75～80℃，依次加入苯丙氨酸、醋酸赖氨酸、苏氨酸、甘氨酸，搅拌溶解。

D、搅拌溶解后，降温至60～65℃，依次加入精氨酸、丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、组氨酸，搅拌溶解后，加入冰醋酸[冰醋酸的处方量为全量的0.2％～0.3％(V/V)]。

E、搅拌均匀后，降温至40～45℃，加入焦亚硫酸钠、盐酸半胱氨酸、色氨酸，搅拌溶解。

F、搅拌溶解后，加入药用炭(0.05％～0.2％，w/v)，搅拌吸附30～60分钟。

G、溶液经钛棒过滤器循环过滤脱炭，泵入稀配罐中加注射用水至全量，取样进行中间体测定，合格后精滤至澄明，灌装于充纯氮气的玻璃输液瓶内，充纯氮气，控制残氧量至3％以下。

H、加塞，轧盖，115℃湿热灭菌30分钟，即得。

实施例2

称取：

A、在浓配罐中加入适量注射用水，煮沸，通入纯氮气，开启搅拌，备用。

B、降温至85～90℃，加入亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸，搅拌溶解。

C、搅拌溶解后，降温至75～80℃，依次加入苯丙氨酸、醋酸赖氨酸、苏氨酸、甘氨酸，搅拌溶解。

D、搅拌溶解后，降温至60～65℃，依次加入精氨酸、丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、组氨酸，搅拌溶解后，加入冰醋酸[冰醋酸的处方量为全量的0.2％～0.3％(V/V)]。

E、搅拌均匀后，降温至40～45℃，加入焦亚硫酸钠、盐酸半胱氨酸、色氨酸，搅拌溶解。

F、搅拌溶解后，加入药用炭(0.05％～0.2％，w/v)，搅拌吸附30～60分钟。

G、溶液经钛棒过滤器循环过滤脱炭，泵入稀配罐中加注射用水至全量，取样进行中间体测定，合格后精滤至澄明，灌装于充纯氮气的玻璃输液瓶内，充纯氮气，控制残氧量至3％以下。

H、加塞，轧盖，121℃湿热灭菌8分钟，即得。

通过实验证明：本发明方法制备的复方氨基酸注射液(15-HBC)能有效减少氨基酸溶液态不稳定、极易被氧化，从而使药液颜色变黄、氨基酸含量下降的现象，克服了现有的制备方法所存在的重大弊端。

本说明书中若有未作详细描述的内容，应为本领域的技术人员公知的技术，此处不再赘述。

Claims (6)

1.复方氨基酸注射液(15-HBC)的制备方法，其特征在于包含下述制备步骤：

A、在浓配罐中加入适量注射用水，煮沸，通入纯氮气，开启搅拌，备用。

B、降温至85～90℃，加入亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸，搅拌溶解。

C、搅拌溶解后，降温至75～80℃，依次加入苯丙氨酸、醋酸赖氨酸、苏氨酸、甘氨酸，搅拌溶解。

D、搅拌溶解后，降温至60～65℃，依次加入精氨酸、丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、组氨酸，搅拌溶解后，加入冰醋酸[冰醋酸的处方量为全量的0.2％～0.3％(V/V)]。

E、搅拌均匀后，降温至40～45℃，加入焦亚硫酸钠、盐酸半胱氨酸、色氨酸，搅拌溶解。

F、搅拌溶解后，加入药用炭(0.05％～0.2％，w/v)，搅拌吸附30～60分钟。

G、溶液经钛棒过滤器循环过滤脱炭，泵入稀配罐中加注射用水至全量，取样进行中间体测定，合格后精滤至澄明，灌装于充纯氮气的玻璃输液瓶内，充纯氮气，控制残氧量至3％以下。H、加塞，轧盖，115～121℃湿热灭菌8～30分钟，即得。

2.如权利要求1所述的复方氨基酸注射液(15-HBC)，其特征在于L-盐酸半胱氨酸＜0.2g。

3.如权利要求2所述的复方氨基酸注射液(15-HBC)，其特征在于L-盐酸半胱氨酸用量优选0.15g。

4.如权利要求1所述的复方氨基酸注射液(15-HBC)，其特征在于含有pH值调节剂，pH值调节剂选自氢氧化钠、冰醋酸、盐酸或枸橼酸中的一种或几种，优选冰醋酸。

5.如权利要求1所述的复方氨基酸注射液(15-HBC)，其特征在于pH值为5.5～7.0。

6.如权利要求1所述的复方氨基酸注射液(15-HBC)的制备方法，其特征在于所述步骤中充入的氮气纯度≥99.99％。