CN105770852A

CN105770852A - 含肽复方氨基酸注射液的制备方法

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Publication number: CN105770852A
Application number: CN201410828962.6A
Authority: CN
Inventors: 郑璐; 吕泉福; 张益波; 吴斌; 姚书扬; 高苇; 徐海龙; 周艳红
Original assignee: Shanghai Haini Pharm Co Ltd Yangzijiang Pharm Group
Current assignee: Shanghai Haini Pharm Co Ltd Yangzijiang Pharm Group
Priority date: 2014-12-23
Filing date: 2014-12-23
Publication date: 2016-07-20

Abstract

一种含肽复方氨基酸注射液的制备方法，在氮气保护下，取总体积量小于90％的注射用水，煮沸后分别于80℃～100℃和65℃～85℃，加入处方量的氨基酸，不得重复加入同种氨基酸；又至55℃～75℃，加入处方量的甘氨酰-L-谷氨酰胺、甘氨酰-L-酪氨酸和精氨酸，搅拌溶清后加入处方量的丙氨酸、组氨酸、脯氨酸和丝氨酸；降温至40℃～55℃，加入处方量的色氨酸，搅拌均匀后得复方氨基酸水溶液，用pH调节剂调pH5.0～6.5。本发明提供的含肽复方氨基酸注射液的制备方法，在不同的温度范围内逐步溶解各种氨基酸，既增大了氨基酸的溶解度，又不破坏其稳定性。

Description

含肽复方氨基酸注射液的制备方法

技术领域

本发明涉及一种氨基酸组合物的制备方法，尤其涉及一种含肽复方氨基酸注射液的制备方法。

背景技术

含肽复方氨基酸注射液首先由德国FreseniusKabi公司生产，商品名为谷安光(Glamin)，于1995年5月在德国瑞士、瑞典、芬兰、丹麦和英国等国家注册上市。本品是含有甘氨酰-谷氨酰胺和甘氨酰-络氨酸以及15种氨基酸的复方平衡氨基酸注射液，每升中含有以甘氨酰-谷氨酸胺形式存在的谷氨酰胺20g，酪氨酸2.28g，氮浓度为2.24g/100ml。由于未再添加游离的甘氨酸，双肽结构的氨基末端的氨基酸无不平衡现象产生。因此，本品比普通复方氨基酸注射液更为完善，尤其对创伤、败血症和某些器官衰竭危重患者。

由于氨基酸输液产品中某些不稳定的氨基酸，如：色氨酸、甲硫氨酸和谷氨酸等。在高温、氧气和金属离子等作用下，会发生降解，而使溶液颜色变黄、氨基酸含量下降和有关物质增加，使得氨基酸输液产品临床应用风险增加。此外，本品在制剂生产的灭菌过程中，主要原料药甘氨酰-L-谷氨酰胺会降解为环(甘氨酰-L-谷氨酰胺酰)，而甘氨酰-L-酪氨酸会降解为环(甘氨酰-L-酪氨酰)，品质远低于进口标准，降低了用药安全性。

中国发明专利ZL201010622105.2提供了一种十八复方氨基酸注射液及其制备方法，包括：在一浓配罐中放入注射用水适量，煮沸20～30分钟，使用前一直充氮气备用；在另一浓配罐中加入称量好的山梨醇，加入注射用水适量，加入0.1％活性炭，搅拌加热煮沸15分钟，冷至70～80℃，通氮气30分钟，待稀配氨基酸溶解完全后，通过钛棒过滤除碳打入稀配罐；稀配罐中加注射用水适量，通氮气搅拌30分钟，温度降至95℃时，按配比加入其它各组分，搅拌溶解后，加入浓配好的山梨醇溶液，继续搅拌降温，降温至40℃，用氢氧化钠溶液调节pH至5.5～6.5；加入针用活性碳，循环5分钟，加入浓配充氮气注射用水至全量，循环10分钟，药液降温至30～40℃，通氮气下打循环至可见异物符合规定。

中国发明专利ZL201210306812.X提供了一种复方氨基酸(15)双肽(2)注射液的制备方法，包括：向注射用水中按处方量依次加入甘氨酰-L-谷氨酰胺、甘氨酰-L-酪氨酸和精氨酸，搅拌溶清；过不小于60目筛的门冬氨酸、谷氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸，搅拌溶清；丙氨酸、组氨酸、醋酸赖氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸，搅拌溶清后，用枸橼酸调节pH5.4～5.8，加入全量0.10w/v％的活性炭，60℃搅拌30分钟，脱碳过滤，用注射用水定容至总体积，过0.22微米的滤膜，灌装，充氮，加塞，扎铝盖，121℃热压灭菌8～12分钟。

中国发明专利ZL201110289644.3提供了一种含18种氨基酸的复方注射液的制备方法，具体为：取处方量90％的注射用水，通氮气煮沸30-55分钟；当注射用水的温度降至88～92℃时，在充氮保护下加入1/2处方量的亚硫酸氢钠，搅拌溶解后，依次加入处方量的亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸，充分搅拌使其完全溶解；降温至68～82℃时，在充氮保护下依次加入醋酸赖氨酸、苏氨酸、缬氨酸、丙氨酸、精氨酸、脯氨酸、丝氨酸、甘氨酸、谷氨酸、门冬氨酸、酪氨酸、甲硫氨酸、组氨酸、色氨酸、半胱氨酸及剩余的1/2处方量亚硫酸氢钠充分搅拌使其完全溶解；药液降温至45-54℃时，在充氮保护下加入冰醋酸适量，调节药液pH至6.8-7.8，加入0.03％(W/V)的药用活性炭，搅拌15分钟，冷却水降温，待药液温度降至40℃以下时，钛棒脱炭；在充氮保护下补加注射用水至全量，精滤，充氮，灌装，压胶塞，轧盖；115℃水浴灭菌32min，即得。

该技术涉及的复方氨基酸(15)双肽(2)注射液的制备方法虽然简单易行，但60℃并不是溶解各种氨基酸的最佳温度，且粉碎过筛过程中物料有所损失，因此容易造成浪费。此外，在制备的过程中并未加入抗氧剂，增加了复方氨基酸(15)双肽(2)注射液的不稳定性。

中国发明专利申请201210452226.6提供了一种复方氨基酸注射液15双肽的制备方法，具体为：对生产过程进行充氮处理，保证溶液残氧率在4％以下；向配制容器中加入全量50％～90％的注射用水，加热注射用水至一定温度，投入处方量的第一组氨基酸；85℃～70℃搅拌溶解后，降温至50℃～70℃，投入处方量的第二组氨基酸；搅拌溶解后，降温至40℃～60℃，投入处方量的双肽，搅拌溶解；将上述溶液在充氮条件下，加入用适量的注射用水溶解了处方量活性炭的溶液(活性炭浓度为0.05％～0.2％)，保温搅拌5分钟至20分钟；冷却至室温后，加注射用水至全量，搅拌混匀；溶液经钛棒过滤器循环过滤脱炭至澄明；将过滤后的溶液灌装入包装容器中，灌装前后包装容器进行抽真空、充氮处理，灌装后的产品在105℃～121℃灭菌5～40分钟。

因此，为了解决某些氨基酸溶解性和不稳定的问题，仍有必要研究含肽复方氨基酸注射液的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含肽复方氨基酸注射液的制备方法，改善现有制剂过程中某些氨基酸水溶性差和稳定性差等问题，使其临床使用更安全有效。

本发明提供的一种含肽复方氨基酸注射液的制备方法，包括如下步骤：

在氮气保护下，取总体积量小于90％的注射用水，煮沸后分别于80℃～100℃和65℃～85℃，加入处方量的氨基酸，不得重复加入同种氨基酸；又至55℃～75℃，加入处方量的甘氨酰-L-谷氨酰胺、甘氨酰-L-酪氨酸和精氨酸，搅拌溶清后加入处方量的丙氨酸、组氨酸、脯氨酸和丝氨酸；降温至40℃～55℃，加入处方量的色氨酸，搅拌均匀后得复方氨基酸水溶液，用pH调节剂调pH5.0～6.5。

本发明提供的另一种含肽复方氨基酸注射液的制备方法，包括如下步骤：

在氮气保护下，取总体积量小于90％的注射用水，煮沸30min～60min，降温至80℃～100℃，加入处方量的亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸和甲硫氨酸，搅拌溶解并溶清；降温至65℃～85℃，依次加入处方量的苯丙氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、醋酸赖氨酸和苏氨酸，搅拌溶清；降温至5555℃～75℃，加入处方量的甘氨酰-L-谷氨酰胺、甘氨酰-L-酪氨酸和精氨酸，搅拌溶清后加入处方量的丙氨酸、组氨酸、脯氨酸和丝氨酸；降温至40℃～55℃，加入处方量的色氨酸，搅拌均匀后得复方氨基酸水溶液，用pH调节剂调pH5.0～6.5。

在全程氮气保护下，取总体积量小于90％的注射用水，煮沸30min～60min，降温至80℃～100℃，依次加入处方量的亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸，搅拌溶解并溶清；降温至65℃～85℃，依次加入处方量的苯丙氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、醋酸赖氨酸、苏氨酸，搅拌溶清；降温至55℃～75℃，依次加入处方量的甘氨酰-L-谷氨酰胺、甘氨酰-L-酪氨酸和精氨酸，搅拌溶清后加入处方量的丙氨酸、组氨酸、脯氨酸、丝氨酸；降温至40℃～55℃，加入处方量的色氨酸，搅拌均匀后得复方氨基酸水溶液，用pH调节剂调pH5.0～6.5。

为符合注射剂的要求，本发明制得的复方氨基酸水溶液，通常还需要经45℃～55℃下加入药用活性炭脱色和除内毒素后用输液泵循环依次过5μm钛棒过滤器、0.45μm和0.22μm筒式过滤器滤过并输送至高位槽，补加注射用水至全量，检查合格后灌装，充氮，加塞，扎铝盖。120℃～125℃热压灭菌10min～15min后灯检、包装等操作，得成品。

本发明提供的含肽复方氨基酸注射液的制备方法，在配制过程中溶解氨基酸的处方量如下：

注射液的处方组成如下，1000ml中含：

本发明提供的含肽复方氨基酸注射液的制备方法，在配制过程中溶解氨基酸的注射用水占总体积量的60％～80％，煮沸30min～60min。

本发明提供的含肽复方氨基酸注射液的制备方法，在制备过程中所使用的pH调节剂如：但不仅限于苹果酸和/或迷迭香酸，将所得的复方氨基酸水溶液的pH在5.0～6.5之间。

本发明提供的含肽复方氨基酸注射液的制备方法，在制备过程中添加的苹果酸和/或迷迭香酸也可以作为抗氧剂或螯合剂，降低或抑制金属离子催化氨基酸氧化的速率，或者不稳定氨基酸上的基团相互作用而使其稳定，进一步保证了产品的稳定性。

本发明提供的含肽复方氨基酸注射液的制备方法，活性炭的用量为0.01w/v％～0.1w/v％，脱色除内毒素的条件为45～55℃搅拌30～60min。

本发明技术方案实现的有益效果：

本发明提供的含肽复方氨基酸注射液的制备方法，在不同的温度范围内逐步溶解各种氨基酸，既增大了氨基酸的溶解度，又不破坏其稳定性。此外，在55℃～75℃条件下使碱性氨基酸精氨酸与甘氨酰-L-谷氨酰胺和甘氨酰-L-酪氨酸一起溶解，减少了环(甘氨酰-L-谷氨酰胺酰)和环(甘氨酰-L-酪氨酰)的生成，提高了注射液的稳定性。

具体实施方式

以下详细描述本发明的技术方案。本发明实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。

本发明所用的试剂若未明确指明，则均购自于西格玛－奥德里奇(Sigma-Aldrich)。

实施例1。

在全程氮气保护下，取总体积量60％的注射用水，煮沸30min，降温至80～100℃，依次加入处方量的亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸，搅拌溶解并溶清；降温至65～85℃，依次加入处方量的苯丙氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、醋酸赖氨酸、苏氨酸，搅拌溶清；降温至55～75℃，依次加入处方量的甘氨酰-L-谷氨酰胺、甘氨酰-L-酪氨酸和精氨酸，搅拌溶清后加入处方量的丙氨酸、组氨酸、脯氨酸、丝氨酸；降温至40～55℃，加入处方量的色氨酸，搅拌均匀后得复方氨基酸水溶液，用苹果酸调pH5.8。45～55℃下加入0.01％(w/v)的药用活性炭脱色和除内毒素后用输液泵循环依次过5μm钛棒过滤器、0.45μm和0.22μm筒式过滤器滤过并输送至高位槽，补加注射用水至全量，检查合格后灌装，充氮，加塞，扎铝盖。121℃热压灭菌10min后灯检、包装，得成品。

成品按国家标准YBH18092006测定，质量检查的结果见表1。

实施例2

在全程氮气保护下，取总体积量70％的注射用水，煮沸45min，降温至80～100℃，依次加入处方量的亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸，搅拌溶解并溶清；降温至65～85℃，依次加入处方量的苯丙氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、醋酸赖氨酸、苏氨酸，搅拌溶清；降温至55～75℃，依次加入处方量的甘氨酰-L-谷氨酰胺、甘氨酰-L-酪氨酸和精氨酸，搅拌溶清后加入处方量的丙氨酸、组氨酸、脯氨酸、丝氨酸；降温至40～55℃，加入处方量的色氨酸，搅拌均匀后得复方氨基酸水溶液，用迷迭香酸调pH6.0。45～55℃下加入0.02％(w/v)的药用活性炭脱色和除内毒素后用输液泵循环依次过5μm钛棒过滤器、0.45μm和0.22μm筒式过滤器滤过并输送至高位槽，补加注射用水至全量，检查合格后灌装，充氮，加塞，扎铝盖。125℃热压灭菌15min后灯检、包装，得成品。

成品按国家标准YBH18092006测定，质量检查的结果见表1。

实施例3

在全程氮气保护下，取总体积量80％的注射用水，煮沸60min，降温至80～100℃，依次加入处方量的亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸，搅拌溶解并溶清；降温至65～85℃，依次加入处方量的苯丙氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、醋酸赖氨酸、苏氨酸，搅拌溶清；降温至55～75℃，依次加入处方量的甘氨酰-L-谷氨酰胺、甘氨酰-L-酪氨酸和精氨酸，搅拌溶清后加入处方量的丙氨酸、组氨酸、脯氨酸、丝氨酸；降温至40～55℃，加入处方量的色氨酸，搅拌均匀后得复方氨基酸水溶液，用苹果酸和迷迭香酸调pH6.0。45～55℃下加入0.05％(w/v)的药用活性炭脱色和除内毒素后用输液泵循环依次过5μm钛棒过滤器、0.45μm和0.22μm筒式过滤器滤过并输送至高位槽，补加注射用水至全量，检查合格后灌装，充氮，加塞，扎铝盖。125℃热压灭菌15min后灯检、包装，得成品。

成品按国家标准YBH18092006进行测定，质量检查的结果见表1。

实施例4

在全程氮气保护下，取总体积量80％的注射用水，煮沸60min，降温至80～100℃，依次加入处方量的亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸，搅拌溶解并溶清；降温至65～85℃，依次加入处方量的苯丙氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、醋酸赖氨酸、苏氨酸，搅拌溶清；降温至55～75℃，依次加入处方量的甘氨酰-L-谷氨酰胺、甘氨酰-L-酪氨酸和精氨酸，搅拌溶清后加入处方量的丙氨酸、组氨酸、脯氨酸、丝氨酸；降温至40～55℃，加入处方量的色氨酸，搅拌均匀后得复方氨基酸水溶液，用迷迭香酸调pH6.2。45～55℃下加入0.1％(w/v)的药用活性炭脱色和除内毒素后用

输液泵循环依次过5μm钛棒过滤器、0.45μm和0.22μm筒式过滤器滤过并输送至高位槽，补加注射用水至全量，检查合格后灌装，充氮，加塞，扎铝盖。121℃热压灭菌15min后灯检、包装，得成品。

成品按国家标准YBH18092006进行测定，质量检查的结果见表1。

表1

Claims

1.一种含肽复方氨基酸注射液的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

2.一种含肽复方氨基酸注射液的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

在氮气保护下，取总体积量小于90％的注射用水，煮沸15min～60min，降温至80℃～100℃，加入处方量的亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸和甲硫氨酸，搅拌溶解并溶清；降温至65℃～85℃，依次加入处方量的苯丙氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、醋酸赖氨酸和苏氨酸，搅拌溶清；降温至55℃～75℃，加入处方量的甘氨酰-L-谷氨酰胺、甘氨酰-L-酪氨酸和精氨酸，搅拌溶清后加入处方量的丙氨酸、组氨酸、脯氨酸和丝氨酸；降温至40℃～55℃，加入处方量的色氨酸，搅拌均匀后得复方氨基酸水溶液，用pH调节剂调pH5.0～6.5。

3.一种含肽复方氨基酸注射液的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

在全程氮气保护下，取总体积量小于90％的注射用水，煮沸15min～60min，降温至80℃～100℃，依次加入处方量的亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸，搅拌溶解并溶清；降温至65℃～85℃，依次加入处方量的苯丙氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、醋酸赖氨酸、苏氨酸，搅拌溶清；降温至55℃～75℃，依次加入处方量的甘氨酰-L-谷氨酰胺、甘氨酰-L-酪氨酸和精氨酸，搅拌溶清后加入处方量的丙氨酸、组氨酸、脯氨酸、丝氨酸；降温至40℃～55℃，加入处方量的色氨酸，搅拌均匀后得复方氨基酸水溶液，用pH调节剂调pH5.0～6.5。

4.根据权利要求1、2或3所述的含肽复方氨基酸注射液的制备方法，其特征在于所述注射液的处方组成如下，1000ml中含：

5.根据权利要求1、2或3所述的含肽复方氨基酸注射液的制备方法，其特征在于所述的注射用水占总体积量的60％～85％。

6.根据权利要求1、2或3所述的含肽复方氨基酸注射液的制备方法，其特征在于所述的pH调节剂选自于苹果酸和迷迭香酸之一种或几种。

7.根据权利要求6所述的含肽复方氨基酸注射液的制备方法，其特征在于所述的苹果酸和所述的迷迭香酸还作为抗氧剂或螯合剂。

8.根据权利要求1、2或3所述的含肽复方氨基酸注射液的制备方法，其特征在于所述的复方氨基酸水溶液的pH在5.0～6.5。

9.根据权利要求1、2或3所述的含肽复方氨基酸注射液的制备方法，其特征在于还包括将制得的所述复方氨基酸水溶液经45℃～55℃下加入药用活性炭脱色和除内毒素后用输液泵循环依次过5μm钛棒过滤器、0.45μm和0.22μm筒式过滤器滤过并输送至高位槽，补加注射用水至全量，检查合格后灌装，充氮，加塞，扎铝盖。120℃～125℃热压灭菌10min～15min后灯检、包装等操作，得成品。

10.根据权利要求9所述的含肽复方氨基酸注射液的制备方法，其特征在于所述的活性炭的用量为0.01w/v％～0.1w/v％。