CN104586758A - 一种对乙酰氨基酚注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种对乙酰氨基酚注射液及其制备方法，其特征在于，先制备甘露醇浓配液并转移至稀配罐；再在浓配罐中用新制注射用水将磷酸氢二钠和盐酸半胱氨酸溶解，调节pH值至5.3～5.9后，投入对乙酰氨基酚，完全溶解后加入活性炭搅拌吸附，过滤，与甘露醇浓配液混合，定容，得稀配液；灌装，灭菌，灯检，包装。本发明中加入磷酸氢二钠，并在加入对乙酰氨基酚之前将磷酸氢二钠和盐酸半胱氨酸的混合溶液pH调节至合适的范围内，避免了在稀配时调节溶液pH值使对乙酰氨基酚处在过酸或者过碱的溶液中而水解，且在整个制备过程中不断通入氮气，有效的控制了特定杂质对氨基酚及其他杂质的产生；本发明制备的对乙酰氨基酚注射液有关物质含量低，产品质量和稳定性均得到提高。

Description

一种对乙酰氨基酚注射液及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种医用注射液，具体涉及一种对乙酰氨基酚注射液的制备方法。属于医药技术领域。

背景技术

对乙酰氨基酚，化学名称为4′-羟基乙酰苯胺。在热水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在水中略溶，在水溶液中对酸、碱(在pH为6左右时最稳定)及氧气不稳定，无臭，味微苦，对乙酰氨基酚为乙酰苯胺类解热镇痛药，是一种环氧化酶抑制剂，通过选择性抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素的合成，导致外周血管扩张、出汗而达到解热的作用；通过抑制前列腺素等的合成和释放，提高痛阈而起到镇痛作用，属于外周性镇痛药。临床上用于感冒发热、关节痛、头痛、神经痛和肌肉痛等，因无明显胃肠刺激，适合于阿司匹林过敏、消化性溃疡病、阿司匹林诱发哮喘等不宜使用阿司匹林的头痛发热病人。

对乙酰氨基酚注射液是一种静脉内给药的对乙酰氨基酚制剂，具有退热和止痛效力强、能减少阿片类药物消耗量和提高患者治疗满意度等特点。已被广泛应用于临床解热、镇痛，是一个安全有效的静脉注射药物。

对乙酰氨基酚结构中具有酚羟基和乙酰氨基，在水溶液中容易水解形成对氨基酚，而对氨基酚又容易降解成醌亚胺(quinoneimine)；对乙酰氨基酚在水溶液中是不稳定的，这主要与在酸性和碱性环境下水解有关，当pH值接近6时这种分解过程最小。

对乙酰氨基酚在水溶液中易水解，使其不宜做成注射液，但注射液具有起效快、适用于不能口服的患者等优点，在临床应用中占有重要地位，因此研究对乙酰氨基酚注射液的制备方法，以满足临床上对注射液的需求，但现有技术均不能很好的解决对乙酰氨基酚注射液的稳定性，因此，需要研究开发一种新的对乙酰氨基酚注射液药物组合及制备方法，以改善对乙酰氨基酚注射液的稳定性。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种对乙酰氨基酚注射液及其制备方法，以适当的方式有效减少对乙酰氨基酚水解，改善其注射剂的稳定性问题。

本发明提供一种对乙酰氨基酚注射液，该注射液含有(按配制100L计)：

优选的，本发明所述的对乙酰氨基酚注射液含有(按配制100L计)：

本发明中所述的对乙酰氨基酚注射液中还含有等渗调节剂、pH缓冲剂、抗氧化剂。

其中，等渗调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、丙二醇、氨基酸及氨基酸盐中的一种或几种，优选甘露醇；

所用pH值缓冲剂是适用于人注射液施药且pH值可以被调节到4-8的缓冲剂，常用的有柠檬酸钠、醋酸钠及磷酸氢二钠，优选磷酸氢二钠；

抗氧化剂选自盐酸半胱氨酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐及抗坏血酸中的一种或几种，优选盐酸半胱氨酸。

本发明还提供一种对乙酰氨基酚注射液的制备方法，该方法包括如下步骤：

① 在浓配罐中用部分新制注射用水将等渗调节剂溶解后，制成浓度为40％～50％的等渗调节剂的浓配液，加入配制总体积0.01％～0.1％(g/ml)的药用活性炭，煮沸10～20分钟，过滤除炭，移至稀配罐备用；

② 在浓配罐中加入新制注射用水，加水量为总配制体积的45％～60％，将处方量的pH缓冲剂和抗氧化剂溶解后，加入1mol/L的氢氧化钠溶液，调节pH值至5.3～5.9；

③ 在步骤②得到的溶液中加入处方量的对乙酰氨基酚，搅拌溶解，加入配制总体积0.01％～0.1％(g/ml)的药用活性炭，搅拌吸附5～10分钟，过滤除炭；

④ 将步骤③得到的溶液与等渗调节剂浓配液在稀配罐中混合，补加注射用水定容，混合均匀，灌装，封口，121℃恒温灭菌12～15分钟。

其中，浓配过程需要鼓入氮气；稀配罐在打料之前需用氮气完全置换，并在整个使用过程中，罐内氮气压力保持在0.3Mpa以上，使得稀配罐内的药液中的溶解氧在灌装前达到0.5mg/L以下；灌装前后需在容器中充入氮气，保持灌装后容器剩余部分残氧低于4％。

本发明对乙酰氨基酚注射液的制备方法，在定容之后，进行如下步骤：检测含量、pH值、可见异物，合格后过滤、灌装、灭菌。

其中涉及本发明中加入磷酸氢二钠，其作为pH值缓冲剂，可以使溶液pH值处于相对稳定状态；还涉及在制备对乙酰氨基酚、磷酸氢二钠及盐酸半胱氨酸混合浓溶液时，先将磷酸氢二钠和盐酸半胱氨酸加入新制的注射用水，并且将二者的混合溶液pH调节至合适的范围内后再加入对乙酰氨基酚，避免了在稀配阶段再调节溶液pH值使对乙酰氨基酚处在过酸或者过碱的水溶液中，减少了其水解，有效的控制了特定杂质对氨基酚的产生；本发明制备的对乙酰氨基酚注射液有关物质含量低，产品质量和稳定性均得到提高。

整个操作方法简单且易于实施，效率提高，相对于常规在稀配阶段调节pH值的配制方法，产品澄清透明，有关物质含量低，稳定性好，保证了用药的有效性和安全性。

以下通过试验数据说明本发明的优点：

试验一：

通过以下试验说明pH值缓冲剂对注射液稳定性的影响。

由以上检测结果可知：含不同pH缓冲剂的本品成品性状、pH值、对氨基酚及最大单杂的含量无明显差异，但是以磷酸氢二钠为pH缓冲剂时，本品成品的其它总杂含量明显少于以柠檬酸钠和醋酸钠为pH缓冲剂的成品，因此选择磷酸氢二钠，比柠檬酸钠和醋酸钠有显著效果。

试验二：

通过以下实验说明本方法较常规方法的优点。

配制量：10L

本发明的制备方法：

① 在浓配罐中加入新鲜注射用水适量，充氮，投入计算量的甘露醇，搅拌溶解后，制成浓度为40％～50％的甘露醇浓配液，加入按稀配总体积的0.01％(g/ml)的药用活性炭，搅拌均匀，加热沸腾10分钟后，过滤至稀配罐。

② 另在浓配罐中加入注射用水适量，充氮，加入磷酸氢二钠和盐酸半胱氨酸，搅拌溶解，加入1mol/L的氢氧化钠溶液，调节pH至5.1～6.3；

③ 在步骤②得到的溶液中加入对乙酰氨基酚，搅拌使其充分溶解，加入稀配总体积0.01％～0.1％(g/ml)的药用活性炭，搅拌吸附，过滤至稀配罐；

④ 将步骤③得到的溶液与等渗调节剂浓配液在稀配罐中混合，充氮保护，补加注射用水定容，混合均匀，检测药液澄明、含量及pH值，充氮灌装，封口，121℃恒温灭菌12分钟。

常规方法：

① 在浓配罐中加入新鲜注射用水适量，充氮，投入计算量的甘露醇，搅拌溶解后，制成浓度为40％～50％的甘露醇浓配液，加入按稀配总体积的0.01％(g/ml)的药用活性炭，搅拌均匀，加热沸腾10分钟后，过滤至稀配罐。

② 另在浓配罐中加入注射用水适量，充氮，加入对乙酰氨基酚、磷酸氢二钠和盐酸半胱氨酸，搅拌溶解，加入稀配总体积0.01％～0.1％(g/ml)的药用活性炭，搅拌均匀，过滤至稀配罐；

③ 将步骤②得到的溶液与等渗调节剂浓配液在稀配罐中混合，充氮保护，加入1mol/L的氢氧化钠溶液，调节pH至5.6；

④ 补加注射用水定容，混合均匀，检测药液澄明、含量及pH值，充氮灌装，封口，121℃恒温灭菌12分钟。

将常规方法(稀配时调节pH值)制得的对乙酰氨基酚注射液和本发明方法(加对乙酰氨基酚之前调节混合溶液的pH值)制得的产品进行对比检测，结果如下表所示：

由检测结果可知：稀配时再调节pH制得的对乙酰氨基酚注射液成品中对氨基酚及其它总杂的含量明显高于本发明制得的产品，其它检项无差异；对乙酰氨基酚注射液半成品pH值基本与在浓配阶段加入对乙酰氨基酚之前磷酸氢二钠和盐酸半胱氨酸调节后的pH值一致，灭菌后稍有降低，为了保证成品的各项检测结果在标准规定的范围内(成品pH：5.0～6.0)控制的更加严格，决定在浓配阶段加入对乙酰氨基酚之前将磷酸氢二钠和盐酸半胱氨酸混合溶液的pH值调节至5.3～5.9。以上试验及其检测结果说明本发明中制备对乙酰氨基酚注射液质量可靠。

试验三：

通过本实验说明本发明制备的对乙酰氨基酚注射液质量稳定可靠。

配制量：3000L

制备工艺：

① 在浓配罐中加入新鲜注射用水适量，充氮，投入计算量的甘露醇，搅拌溶解，制成浓度为40％～50％的甘露醇浓配液后，加入稀配总体积0.01％～0.1％(g/ml)的药用活性炭，搅拌均匀，加热沸腾10分钟后，过滤至稀配罐。

② 另在浓配罐中加入注射用水适量，充氮，加入磷酸氢二钠和盐酸半胱氨酸，搅拌溶解，调节pH至5.3～5.9后加入对乙酰氨基酚，搅拌使其充分溶解，加入稀配总体积0.01％～0.1％(g/ml)的药用活性炭搅拌均匀，过滤至稀配罐。

③ 将上述浓配液混合，充氮保护，补加注射用水至总量，搅拌均匀，检测含量及pH值，得稀配液。

④ 过滤，检查药液澄明、含量及pH值后，充氮灌装、封口，121℃恒温灭菌12分钟。

对上述试验样品于0天，加速1、2、3、6个月和长期3、6、9、12月分别检测，检测结果如下：

由以上数据可知：对乙酰氨基酚注射液稳定性试验期间的性状、pH值、对乙酰氨基酚含量、最大单杂和其它总杂的含量较0天相比，无差异，对氨基酚含量虽有增加，但远远小于标准规定的限度(0.1％)，表明本发明制备的本产品质量可靠，且稳定性良好。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1

① 在浓配罐中加入新鲜注射用水9.7L，充氮，投入甘露醇3.85Kg，搅拌溶解后，加入药用活性炭10g，搅拌均匀，加热沸腾10分钟后，过滤至稀配罐。

② 另在浓配罐中加入注射用水45L，充氮，加入磷酸氢二钠10.4g和盐酸半胱氨酸25g，搅拌溶解，调节pH至5.3，加入对乙酰氨基酚1.0kg，搅拌使其充分溶解，加入药用活性炭10g搅拌均匀，过滤至稀配罐。

③ 将上述浓配液混合，充氮保护，补加注射用水至100L，搅拌均匀，检测含量及pH值，得稀配液。

④ 过滤，检查药液澄明、含量及pH值后，充氮灌装、封口，121℃恒温灭菌12分钟。

实施例2

① 在浓配罐中加入新鲜注射用水9.0L，充氮，投入甘露醇3.6Kg，搅拌溶解后，加入药用活性炭50g，搅拌均匀，加热沸腾15分钟后，过滤至稀配罐。

② 另在浓配罐中加入注射用水55L，充氮，加入磷酸氢二钠10.6g和盐酸半胱氨酸22g，搅拌溶解，调节pH至5.6，加入对乙酰氨基酚1.0kg，搅拌使其充分溶解，加入药用活性炭50g搅拌均匀，过滤至稀配罐。

③ 将上述浓配液混合，充氮保护，补加注射用水至100L，搅拌均匀，检测含量及pH值，得稀配液。

④ 过滤，检查药液澄明、含量及pH值后，充氮灌装、封口，121℃恒温灭菌15分钟。

实施例3

① 在浓配缸中加入新鲜注射用水7.7L，充氮，投入甘露醇3.8Kg，搅拌溶解后，加入药用活性炭100g，搅拌均匀，加热沸腾20分钟后，过滤至稀配罐。

② 另在浓配罐中加入注射用水60L，充氮，加入磷酸氢二钠11g和盐酸半胱氨酸28g，搅拌溶解，调节pH至5.8，加入对乙酰氨基酚1.0kg，搅拌使其充分溶解，加入药用活性炭100g搅拌均匀，过滤至稀配罐。

③ 将上述浓配液混合，充氮保护，补加注射用水至100L，搅拌均匀，检测含量及pH值，得稀配液。

④ 过滤，检查药液澄明、含量及pH值后，充氮灌装、封口，121℃恒温灭菌12分钟。

实施例4

① 在浓配缸中加入新鲜注射用水8.2L，充氮，投入甘露醇4.0Kg，搅拌溶解后，加入药用活性炭100g，搅拌均匀，加热沸腾20分钟后，过滤至稀配罐。

② 另在浓配罐中加入注射用水60L，充氮，加入磷酸氢二钠10.8g和盐酸半胱氨酸25g，搅拌溶解，调节pH至5.9，加入对乙酰氨基酚1.0kg，搅拌使其充分溶解，加入药用活性炭100g搅拌均匀，过滤至稀配罐。

③ 将上述浓配液混合，充氮保护，补加注射用水至100L，搅拌均匀，检测含量及pH值，得稀配液。

④ 过滤，检查药液澄明、含量及pH值后，充氮灌装、封口，121℃恒温灭菌15分钟。

Claims (8)

1.一种对乙酰氨基酚注射液，含有对乙酰氨基酚、等渗调节剂、pH值缓冲剂和抗氧化剂，其特征在于(按配制100L计)：

。

2.根据权利要求1所述的对乙酰氨基酚注射液，其特征在于(按配制100L计)：

。

3.根据权利要求1所述的对乙酰氨基酚注射液，其特征在于，该注射液中的等渗调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、丙二醇、氨基酸及氨基酸盐中的一种或几种，优选甘露醇；

所用pH值缓冲剂是适用于人注射液施药且pH值可以被调节到4-8的缓冲剂，常用的有柠檬酸钠、醋酸钠及磷酸氢二钠，优选磷酸氢二钠；

抗氧化剂选自盐酸半胱氨酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐及抗坏血酸中的一种或几种，优选盐酸半胱氨酸。

4.根据权利要求1所述的对乙酰氨基酚注射液的制备方法，其特征在于，步骤 如下：

①在浓配罐中用部分新制注射用水将等渗调节剂溶解后，制成等渗调节剂的浓配液，加入药用活性炭，煮沸10～20分钟，过滤除炭，移至稀配罐备用；

②在浓配罐中加入新制注射用水，加水量为总配制体积的45％～60％，将处方量的pH缓冲剂和抗氧化剂溶解后，加入1mol/L的氢氧化钠溶液，调节pH值至5.3～5.9；

③在步骤②得到的溶液中加入处方量的对乙酰氨基酚，搅拌溶解，加入药用活性炭，搅拌吸附5～10分钟，过滤除炭；

④将步骤③得到的溶液与等渗调节剂浓配液在稀配罐中混合，补加注射用水定容，混合均匀，灌装，封口，121℃恒温灭菌12～15分钟。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，等渗调节剂的浓配液浓度为40％-50％。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，加入对乙酰氨基酚之前需调节磷酸氢二钠和盐酸半胱氨酸混合溶液的pH值至5.3～5.9，而其他步骤无需调节pH值。

7.权利要求4的制备方法，其特征在于，两种浓配液加入药用活性炭的量均为配制总体积0.01％～0.1％(g/ml)。

8.权利要求4的制备方法，其特征在于，浓配、稀配及灌装过程均需充氮气保护；稀配罐在打料之前，需用氮气置换，并在整个使用过程中，保持氮气压力大于0.3Mpa；进行灌装前稀配罐内药液的溶解氧需控制在0.5mg/L以下，灌装后容器内剩余部分的残氧需控制在4％以下。