CN111557906A

CN111557906A - 一种甲硫酸新斯的明注射液及其制备方法

Info

Publication number: CN111557906A
Application number: CN202010582703.5A
Authority: CN
Inventors: 罗灼辉; 王学文; 余小兵; 李伙生; 陆江赢; 郑佩珊; 许铄
Original assignee: Lakerspharma Co ltd
Current assignee: Lakerspharma Co ltd
Priority date: 2020-06-23
Filing date: 2020-06-23
Publication date: 2020-08-21

Abstract

本发明公开了一种甲硫酸新斯的明注射液及其制备方法。所述甲硫酸新斯的明注射液包括0.05％～0.08％甲硫酸新斯的明、0.7％～0.9％等渗调节剂、0.095％～0.25％pH调节剂、注射用水余量；本发明通过选择特定的辅料以及合理控制的工艺步骤，制备得到的甲硫酸新斯的明注射液，产品呈等渗，无菌保障水平极高，安全有效、质量可控，F0＞15，无菌保障水平SAL≤10^‑6，制备得到的注射液杂质水平含量低，产品渗透压比为0.9～1.1，在40℃加速6个月后仍具有较高的稳定性，所有杂质未见明显增长，也未见新增杂质的产生。

Description

一种甲硫酸新斯的明注射液及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域。更具体地，涉及一种甲硫酸新斯的明注射液及其制备方法。

背景技术

新斯的明是一种可逆性胆碱酯酶抑制剂，1931年由罗氏制药首次成功合成，主要通过抑制胆碱酯酶活性而发挥完全拟胆碱作用，其作用特点为对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌作用较弱,对胃肠道平滑肌能促进胃收缩和增加胃酸分泌，并促进小、大肠，尤其是结肠的蠕动，从而防止肠道弛缓、促进肠内容物向下推进，对骨骼肌兴奋作用较强，但对中枢作用较弱。临床常用溴新斯的明供口服给药，甲硫酸新斯的明供注射给药，用于手术结束时拮抗非去极化肌肉松弛药的残留作用，以及用于治疗重症肌无力、手术后功能性肠胀气及尿潴留等。

目前市面上的甲硫酸新斯的明注射液产品在制备或放置过程中，由于溶液pH上升，促使杂质I的增长，杂质I的增长也推动了溶液pH的上升，在溶液pH及杂质I的相互作用下，产品稳定性持续下降，临床风险增加。专利CN201610105070.2公开了一种甲硫酸新斯的明注射液及其制备方法，通过甲硫酸新斯的明加注射用水，经除菌过滤，100℃灭菌30min制备而成，但该方法的无菌保证水平仅达到95％置信限下的污染概率＜0.1％，存在微生物污染的概率较高。可见现有的甲硫酸新斯的明注射液产品在控制杂质水平以保障产品稳定性方面，以及在保障无菌水平方面还存在一定的不足。

因此，亟待开发一种能有效控制杂质增长、无菌保障水平高、安全有效的甲硫酸新斯的明注射液的制备方法。

发明内容

本发明旨在提供一种能有效控制杂质增长且能保障产品无菌水平的甲硫酸新斯的明注射液的制备方法，可有效控制产品杂质的增长，降低因杂质增加给患者用药安全带来的隐患，保持pH恒定且保持等渗的特性，质量可控、安全有效。

本发明的目的在于提供一种甲硫酸新斯的明注射液。

本发明的再一目的是提供上述甲硫酸新斯的明注射液的制备方法。

为了实现上述目的，本发明是通过以下方案实现的：

本发明提供了一种甲硫酸新斯的明注射液，包括以下质量百分比的各组分：

0.05％～0.08％甲硫酸新斯的明、0.7％～0.9％等渗调节剂、0.095％～0.25％pH调节剂、注射用水余量；

所述pH调节剂为枸橼酸-枸橼酸钠缓冲对或磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲对。

本发明的甲硫酸新斯的明注射液通过控制辅料的选择，包括使用特定种类和用量的pH调节剂和等渗调节剂，有效的保证了注射液产品的稳定和等渗性能。

作为一种优选实施例，所述等渗调节剂为氯化钠。

优选地，所述枸橼酸-枸橼酸钠缓冲对中枸橼酸与枸橼酸钠的质量比为0.005～0.01：0.09～0.15。

优选地，所述磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲对中磷酸二氢钠-磷酸氢二钠的质量比为0.1～0.13：0.11～0.15。

本发明还提供了上述甲硫酸新斯的明注射液的制备方法，是取甲硫酸新斯的明、等渗调节剂，加注射用水溶解后，再加入pH调节剂调节产品pH，过滤，灌封，灭菌，即得。

本发明的上述制备方法是通过辅料的选择，包括使用特定的pH调节剂和等渗调节剂，以及合理的工艺步骤，制备得到的甲硫酸新斯的明注射液，F0＞15，无菌保障水平SAL≤10^-6，除了杂质I在灭菌后有微量增长外，未见其它杂质增长，未见新增杂质，产品渗透压比为0.9～1.1，加速6个月具有较高的稳定性，所有杂质未见明显增长，也未见新增杂质的产生。产品呈等渗，无菌保障水平极高，安全有效、质量可控。

优选地，本发明甲硫酸新斯的明注射液的制备方法中，所述过滤为经过至少两次微孔滤膜过滤。

优选地，所述过滤为先经过至少一次的0.45μmPVDF微孔滤膜过滤，再经过至少一次的0.22μm PVDF微孔滤膜过滤。

作为一种优选实施例，所述过滤为依次经过0.45μm和0.22μm的PVDF微孔滤膜过滤。

优选地，所述灭菌为在121℃下灭菌15～30min。

优选地，所述pH值调节为5.0～7.0。

进一步优选地，所述pH值调节为5.5～6.5。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

本发明的甲硫酸新斯的明注射液，产品呈等渗，无菌保障水平极高，安全有效、质量可控，F0＞15，无菌保障水平SAL≤10^-6，制备得到的注射液杂质水平含量低，产品渗透压比为0.9～1.1，在40℃加速6个月后仍具有较高的稳定性，所有杂质未见明显增长，也未见新增杂质的产生。

附图说明

图1为实施例1的产品杂质色谱图；

图2为市售品2法国Meda Pharma公司的甲硫酸新斯的明产品杂质色谱图；

图3为市售品3国内某厂家生产上市的甲硫酸新斯的明注射液杂质色谱图。

有关物质检测方法

取本品作为供试品溶液；取甲硫酸新斯的明对照品约10mg，精密称定，加乙腈-水(5：95)溶解并稀释制成每lml中约含10μg的溶液，作为甲硫酸新斯的明对照品贮备液；取杂质B约10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇8ml使溶解，再加乙腈-水(5：95)稀释至刻度，摇匀，精密量取上述溶液lml，加乙腈-水(5：95)稀释至100ml，摇匀，作为杂质B贮备液；分别精密量取甲硫酸新斯的明对照品贮备液和杂质B贮备液适量，加乙腈-水(5：95)稀释制成每lml中约含甲硫酸新斯的明2.5μg和杂质B 0.05μg的混合溶液，作为对照品溶液；精密量取对照品溶液2ml，置10ml量瓶中，加乙腈-水(5：95)稀释至刻度，作为灵敏度溶液；另取供试品溶液lml，置10ml量瓶中，加5mol/L氢氧化钠溶液50μl，放置5分钟后，加5mol/L盐酸溶液50μl，用水稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液(取磷酸2ml和辛烷磺酸钠1g，加水1000ml使溶解，用氢氧化钾溶液调节pH值至5)为流动相A，以磷酸盐缓冲液-乙腈(40:60)为流动相B；检测波长为220nm；流速为每分钟1.0ml；按下表1的参数进行线性梯度洗脱。精密量取系统适用性溶液与灵敏度溶液各50μl，分别注入液相色谱仪。灵敏度溶液中，杂质B峰的信噪比应不小于10。精密量取供试品溶液与对照品溶液各50μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。单个未知杂质含量不得过0.4％，除杂质A外，其他各杂质总和不得过0.5％。

表1

具体实施方式

以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。

除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。

实施例1～4甲硫酸新斯的明注射液的制备

1、实施例1～4各组分的配比如表2所示：

表2

2、制备方法：

取甲硫酸新斯的明、等渗调节剂，加注射用水溶解后，再加入pH调节剂调节产品pH，依次经0.45μm及0.22μm PVDF微孔滤膜过滤后，灌封，灭菌，即得所述甲硫酸新斯的明注射液。

3、样品质量测试结果

图1-3分别为实施例1制备的甲硫酸新斯的明注射液、市售品2法国MedaPharma公司的甲硫酸新斯的明以及市售品3国内某厂家生产上市的甲硫酸新斯的明注射液的杂质色谱图。

将实施例1～5制得的甲硫酸新斯的明注射液与市售产品1～3进行质量对比，结果见表3所示，

表3

注：杂质I即(3-羟基-N,N,N-三甲基苯铵硫酸单甲酯盐)，为甲硫酸新斯的明高温及水解降解杂质，溶液pH上升，杂质I的增长加快，而杂质I的增长，反向推动溶液pH的上升，在溶液pH及杂质I降解的相互作用下，产品稳定性降解将持续下降，临床风险增加。《中国药典》2020版对甲硫酸新斯的明注射液杂质I的限度要求为不得过1.0％，除杂质I外，其它杂质之和不得过0.5％。

从表3中的数据可以看出，实施例1～5所得产品，杂质I最低能达到0.16％，而杂质I随灭菌参数的剧烈程度而增加，在最剧烈的条件121℃30min下，杂质I增至0.35％，仍显著低于《中国药典》2020版的要求。

与不同来源的市售品2～3对比，杂质I水平相当，但总杂(杂质I除外)的质量水平均优于市售品2、市售品3。市售品1采用过滤除菌工艺，处方中含有大量的抑菌剂苯酚，除苯酚外，能检出其它最大未知杂质达0.35％，总杂达0.59％。

实施例6产品稳定性研究

1、将实施例5制备的甲硫酸新斯的明注射液在40℃下加速6个月，测试产品的稳定性能，见表4所示：

表4

从表中的数据可以看出，本发明制备的甲硫酸新斯的明注射液在40℃下加速6个月，具有较高的稳定性，所有杂质(尤其是杂质I)均未见明显增长，也为见新增杂质产生。

对比例1～3甲硫酸新斯的明注射液的制备

1、对比例1～3各组分的配比及部分工艺参数如表5所示：

表5

2、制备方法：

取甲硫酸新斯的明、等渗调节剂，加注射用水溶解后，再加入pH调节剂调节产品pH，依次经0.45μm及0.22μm PVDF微孔滤膜过滤后，灌封，灭菌，即得所述甲硫酸新斯的明注射液。其中，对比例1的灭菌为经2个0.22μm的PVDF微孔滤膜过滤除菌。

3、样品质量测试结果

将对比例1～3制备的甲硫酸新斯的明注射液与实施例1和2制备的产品质量与无菌保障进行对比，结果如表6所示：

表6

从表6的结果可以看到，对比例1所得产品于实施例1和2所得产品进行比较，虽然杂质I水平偏低，但对比例1产品存在微生物污染的概率远远高于实施例1-2得到的灭菌产品。

此外，通过实施例1和2不同的灭菌工艺，可以看出，受高温灭菌的影响，杂质I呈明显的增长趋势，灭菌时间越长，F0越大，杂质I增长幅度越大，但均远低于《中国药典》2020版限度1.0％，表明本发明采用特定的pH调节剂，通过特定的灭菌方式，得到的甲硫酸新斯的明注射液，F0＞15，无菌保障水平SAL≤10^-6，除了杂质I在灭菌后有增长外，未见其它杂质增长，也没见新增杂质。

对比例2与实施例2对比，杂质I、其它最大未知单杂和总杂(杂质I除外)均显著升高。实施例2灭菌条件121℃20min相对更为苛刻，在更为苛刻的灭菌条件下杂质量会相应增长，但由于实施例2采用合适的缓冲盐作为pH调节剂，灭菌前后pH几乎恒定不变，能抑制杂质I与pH的相互作用，进而使实施例2产品杂质I水平优于灭菌条件相对平和121℃10min的对比例2。

对比例3与实施例2对比，实施例2的处方pH在5.0～7.0范围内，而对比例3的处方pH＞7.0，在相同的灭菌工艺下，由于对比例3起始的pH水平更高，甲硫酸新斯的明降解程度更大，杂质I增长程度更大。

将对比例2制备的甲硫酸新斯的明注射液在40℃下加速6个月，测试产品的稳定性能，见表7所示：

表7

从表中的数据可以看出，对比例2制备的甲硫酸新斯的明注射液在40℃下加速6个月，pH与杂质I呈相互作用相互增长的趋势，并伴随着新杂质的产生，以及总杂的增加。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种甲硫酸新斯的明注射液，其特征在于，包括以下质量百分比的各组分：

2.根据权利要求1所述注射液，其特征在于，所述等渗调节剂为氯化钠。

3.根据权利要求1所述注射液，其特征在于，所述枸橼酸-枸橼酸钠缓冲对中枸橼酸与枸橼酸钠的质量比为0.005～0.01：0.09～0.15。

4.根据权利要求1所述注射液，其特征在于，所述磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲对中磷酸二氢钠-磷酸氢二钠的质量比为0.1～0.13：0.11～0.15。

5.权利要求1所述注射液的制备方法，其特征在于，是取甲硫酸新斯的明、等渗调节剂，加注射用水溶解后，再加入pH调节剂调节产品pH，过滤，灌封，灭菌，即得所述甲硫酸新斯的明注射液。

6.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，所述过滤为经过至少两次微孔滤膜过滤。

7.根据权利要求6所述制备方法，其特征在于，所述过滤为先经过至少一次的0.45μmPVDF微孔滤膜过滤，再经过至少一次的0.22μm PVDF微孔滤膜过滤。

8.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，所述灭菌为在121℃下灭菌15～30min。

9.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，所述pH值调节为5.0～7.0。

10.根据权利要求9所述制备方法，其特征在于，所述pH值调节为5.5～6.5。