CN107669624A - 一种左乙拉西坦口服溶液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种左乙拉西坦口服溶液及其制备方法，涉及医药领域，左乙拉西坦口服溶液的主要含有左乙拉西坦、葡萄糖基‑β‑环糊精、甜味剂、防腐剂、芳香剂、缓冲盐、pH调节剂、溶剂，该左乙拉西坦口服溶液与市场上的片剂等口服固体制剂相比，给药剂量可以灵活调整，患者无需购买多种规格的产品，即可满足不同的用药需求；口感好，还可以填补市场上儿童用抗癫痫药的供应不足，满足儿童和吞咽困难患者的用药需求。左乙拉西坦口服溶液的制备方法是先将葡萄糖基‑β‑环糊精与左乙拉西坦形成包合物，再添加甜味剂、芳香剂和清凉剂，该方法所用生产设备简单，工艺重现性好，产品稳定性好，易于大规模工业化生产。

Description

一种左乙拉西坦口服溶液及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域，且特别涉及一种左乙拉西坦口服溶液及其制备方法。

背景技术

癫痫是一种反复发作、病程迁延、突发性大脑功能失调的慢性脑部疾病，临床表现为运动、感觉、意识和植物神经功能紊乱的症状。据WHO统计的数据显示，全球活动性癫痫患者约占世界总人口的8.2‰，其中80％的患者在发展中国家。在我国癫痫病患病率约为3.5‰～4.8‰，终身患病率为7‰。与此同时，每年还有40多万的新发病例，在新发病例中，儿童、青少年的癫痫发病率最高。

左乙拉西坦是一种新型的抗癫痫药，属于吡咯烷酮衍生物。左乙拉西坦与传统抗癫痫药物作用于离子通道或兴奋和/或抑制性神经递质系统不同，它是迄今惟一证实与突触前神经末梢内突触囊泡蛋白SV2A结合的抗癫痫药物。左乙拉西坦与SV2A的结合可抑制癫痫环路中的异常放电，从而阻断癫痫发作。左乙拉西坦抗癫痫谱广，可用于治疗各种类型的癫痫。

抗癫痫药根据患者年龄及发作类型的不同，其给药剂量差别较大。而目前国内已上市的左乙拉西坦制剂大多为片剂，该剂型不仅无法有效满足不同患者的分剂量需求，而且也不利于儿童和吞咽困难的患者服用。口服溶液剂适合儿童患者服用，还可以满足不同患者的分剂量需求。但由于左乙拉西坦原料药味苦，药物含量高，普通方法制得的口服液味道不好，作为需要长期用药的抗癫痫药，这在很大程度上会影响患者，特别是儿童患者的用药顺应性。

因此，制备一种口感好、满足不同患者的分剂量需求的左乙拉西坦口服溶液存在较大的市场需求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种左乙拉西坦口服溶液，口感好，尤其适合儿童癫痫患者长期服用，还可满足不同患者的分剂量需求。

本发明的另一目的在于提供一种左乙拉西坦口服溶液的制备方法，该方法所用生产设备简单，工艺重现性好，产品稳定性好，易于大规模工业化生产。

本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。

本发明提出一种左乙拉西坦口服溶液，每1000毫升左乙拉西坦口服溶液中主要含有：左乙拉西坦100g；葡萄糖基-β-环糊精762.1～800.2g；甜味剂50～200g；防腐剂0.1～10g；芳香剂0.01～5g；缓冲盐0.1～15g；pH调节剂；余量为溶剂。

进一步地，在本发明较佳实施例中，每1000毫升左乙拉西坦口服溶液中还含有15～20g七叶皂苷钠。

进一步地，在本发明较佳实施例中，每1000毫升左乙拉西坦口服溶液中还含有0.5～5g清凉剂，清凉剂为菊花精、薄荷脑和清凉醇按质量比1～2：2～4：2～4的比例混合而成。

进一步地，在本发明较佳实施例中，甜味剂包含至少选自阿斯巴甜、麦芽糖醇、蔗糖、甘草酸铵、甜蜜素、安赛蜜、果糖组成的组中的至少一种。

进一步地，在本发明较佳实施例中，防腐剂包含至少选自苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、苯扎溴铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯组成的组中的至少一种。

进一步地，在本发明较佳实施例中，芳香剂包含至少选自菠萝香精、葡萄香精、橘子香精、香蕉香精组成的组中的至少一种。

进一步地，在本发明较佳实施例中，缓冲盐包含至少选自枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液、醋酸-醋酸钠缓冲溶液、磷酸二氢钠-磷酸氢二钠、乳酸-乳酸钠、酒石酸-酒石酸钠组成的组中的至少一种。

进一步地，在本发明较佳实施例中，pH调节剂包含至少选自枸橼酸、苹果酸、酒石酸、硼酸、乳酸钠、氢氧化钠组成的组中的至少一种。

进一步地，在本发明较佳实施例中，溶剂为纯化水或者纯化水和选自丙二醇、甘油、聚乙二醇、山梨醇中的至少一种组成的混合物。

一种左乙拉西坦口服溶液的制备方法，其包括以下步骤：

将左乙拉西坦、葡萄糖基-β-环糊精溶于40～60℃的溶剂中，于1000～3000r/min充分搅拌40～90min，得第一混合液；

将甜味剂、防腐剂、缓冲盐分别加溶剂溶解，再混合，搅拌均匀，得第二混合液；

将第一混合液和第二混合液混合，搅拌均匀，得药液；

用pH调节剂将药液的pH值调节至4.5～6.5，再煮沸、保温15～40分钟；

将保温后的药液中加入溶剂，再加入芳香剂，最后加入溶剂至全量，搅拌均匀，过滤。

本发明实施例的左乙拉西坦口服溶液及其制备方法的有益效果是：本发明实施例的左乙拉西坦口服溶液的每1000毫升中主要含有左乙拉西坦100g；葡萄糖基-β-环糊精762.1～800.2g；甜味剂50～200g；防腐剂0.1～10g；芳香剂0.01～5g；缓冲盐0.1～15g；pH调节剂；余量为溶剂，该左乙拉西坦口服溶液与市场上的片剂等口服固体制剂相比，给药剂量可以灵活调整，患者无需购买多种规格的产品，即可满足不同的用药需求；口感好，还可以填补市场上儿童用抗癫痫药的供应不足，满足儿童和吞咽困难患者的用药需求。本发明实施例的左乙拉西坦口服溶液的制备方法是先将葡萄糖基-β-环糊精与左乙拉西坦形成包合物，再添加甜味剂、芳香剂和清凉剂，该方法所用生产设备简单，工艺重现性好，产品稳定性好，易于大规模工业化生产。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

下面对本发明实施例的左乙拉西坦口服溶液及其制备方法进行具体说明。

本发明实施例提供一种左乙拉西坦口服溶液，每1000毫升左乙拉西坦口服溶液中主要含有：左乙拉西坦100g；葡萄糖基-β-环糊精(G-β-环糊精)762.1～800.2g；甜味剂50～200g；防腐剂0.1～10g；芳香剂0.01～5g；缓冲盐0.1～15g；pH调节剂；余量为溶剂。

其中，甜味剂包含至少选自阿斯巴甜、麦芽糖醇、蔗糖、甘草酸铵、甜蜜素、安赛蜜、果糖组成的组中的至少一种，即其中一种或几种的混合物。

防腐剂包含至少选自苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、苯扎溴铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯组成的组中的至少一种，即其中一种或几种的混合物。

芳香剂包含至少选自菠萝香精、葡萄香精、橘子香精、香蕉香精组成的组中的至少一种，即其中一种或几种的混合物。

缓冲盐包含至少选自枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液、醋酸-醋酸钠缓冲溶液、磷酸二氢钠-磷酸氢二钠、乳酸-乳酸钠、酒石酸-酒石酸钠组成的组中的至少一种，一般为其中的一种。

pH调节剂包含至少选自枸橼酸、苹果酸、酒石酸、硼酸、乳酸钠、氢氧化钠组成的组中的至少一种，即其中一种或几种的混合物。

溶剂为纯化水或者纯化水和选自丙二醇、甘油、聚乙二醇、山梨醇中的至少一种组成的混合物。其中，纯化水为主要溶剂，大约占总溶剂质量的90％以上，丙二醇、甘油、聚乙二醇、山梨醇主要调节形成溶液的粘稠度，增加溶解性，起增溶剂、增稠剂作用。

本实施例中，每1000毫升左乙拉西坦口服溶液中还可以含有15～20g七叶皂苷钠。七叶皂苷钠具有一定的抗癫痫作用，且对癫痫后的肌损伤及运动协调能力具有一定的恢复作用。七叶皂苷钠和左乙拉西坦协同作用，对癫痫的治疗效果好。

本实施例中，每1000毫升左乙拉西坦口服溶液中还含有0.5～5g清凉剂，清凉剂包含至少选自菊花精、薄荷脑和清凉醇组成的组中的至少一种，一般为菊花精、薄荷脑和清凉醇按质量比1～2：2～4：2～4的比例混合而成。

本实施例的左乙拉西坦口服溶液是利用葡萄糖基-β-环糊精这种环糊精衍生物将左乙拉西坦等原料药包合，以形成包合物，然后再添加适量的甜味剂、芳香剂和清凉剂，以改善形成的左乙拉西坦口服溶液的口感，尤其适合儿童癫痫患者长期服用；制备成口服溶液这种剂型，药物含量适中，可满足不同患者的分剂量需求。其中，添加葡萄糖基-β-环糊精的作用是用于包合原料药，避免服用时原料药的苦味直接刺激患者，还可以保证在口服后，原料药的药效缓释；G-β-环糊精与左乙拉西坦配比一般是摩尔比为1.00～1.10：1，环糊精衍生物过多的话会浪费环糊精，过少的话包合不完全，影响口感。

本发明实施例还提供一种左乙拉西坦口服溶液的制备方法，其包括以下步骤：

S1、将左乙拉西坦等原料药、葡萄糖基-β-环糊精溶于40～60℃的溶剂中，于1000～3000r/min充分搅拌40～90min，采用葡萄糖基-β-环糊精对原料药进行包合，得第一混合液；将甜味剂、防腐剂、缓冲盐分别加溶剂溶解，再混合，搅拌均匀，得第二混合液。

S2、将第一混合液和第二混合液混合，搅拌均匀，得药液。

S3、用pH调节剂将药液的pH值调节至4.5～6.5，再煮沸、保温15～40分钟。

S4、在保温后的药液中加入溶剂，再加入芳香剂，最后加入溶剂至全量，搅拌均匀，过滤。

S5、取过滤得到的过滤液，进行检验，检验合格后进行灌装，即得左乙拉西坦口服溶液。

本发明实施例提供了一种可以改善左乙拉西坦口服溶液苦涩感的掩味方法，该掩味方法是将一定量的环糊精衍生物与左乙拉西坦形成包合物，然后再添加适量的甜味剂、芳香剂和清凉剂。该方法所用生产设备简单，工艺重现性好，产品稳定性好，易于大规模工业化生产。其中，包合时的转速、包合温度、包合时间都影响包合效果，而包合效果是对口感影响最大的因素。

以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。

实施例1～3

实施例1～3分别提供一种左乙拉西坦口服溶液，1000ml左乙拉西坦口服溶液的配方如下：

表1实施例1～3中的左乙拉西坦口服溶液的配方

实施例1-3中的左乙拉西坦口服溶液的制备步骤如下：

(1)将左乙拉西坦溶解于400ml、50℃纯化水中，再加入G-β-环糊精，以转速2000r/min充分搅拌60min，得第一混合液。

将缓冲盐、甜味剂、防腐剂分别加适量纯化水，搅拌至溶解，再混合，搅拌均匀，得第二混合液。

(2)将第一混合液和第二混合液混合，并搅拌均匀，得药液。

(3)用pH调节剂调节药液的pH值至4.5，再将药液煮沸并保温15分钟。

(4)在保温后的药液中加纯化水近全量，再加入芳香剂，加纯化水至全量，搅拌均匀，过滤，滤液为中间体。

(5)对中间体检测，检测指标：性状、pH值、含量。

(6)将检测合格的中间体灌装，即得左乙拉西坦口服溶液。

实施例4

实施例4提供一种左乙拉西坦口服溶液，1000ml左乙拉西坦口服溶液的配方如下：

表2实施例4中的左乙拉西坦口服溶液的配方

实施例4中的左乙拉西坦口服溶液的制备方法与实施例1中的相同，最后制得左乙拉西坦口服溶液。

实施例5

实施例5提供一种左乙拉西坦口服溶液，1000ml左乙拉西坦口服溶液的配方如下：

表3实施例5中的左乙拉西坦口服溶液的配方

实施例5中的左乙拉西坦口服溶液的制备方法与实施例1中的基本相同，不同之处在于：将左乙拉西坦、七叶皂苷钠溶解溶剂中；清凉剂和芳香剂在同一步骤加入，最后制得左乙拉西坦口服溶液。

实施例6

实施例6提供一种左乙拉西坦口服溶液，其配方与实施例2中的配方相同，并按照以下制备步骤进行制备：

(1)将左乙拉西坦溶解于400ml、50℃纯化水中，再加入G-β-环糊精，以转速1000r/min充分搅拌90min，得第一混合液。

将缓冲盐、甜味剂、防腐剂分别加适量纯化水，搅拌至溶解，再混合，搅拌均匀，得第二混合液。

(2)将第一混合液和第二混合液混合，并搅拌均匀，得药液。

(3)用pH调节剂调节药液的pH值至5，再将药液煮沸并保温20分钟。

(4)在保温后的药液中加纯化水近全量，再加入芳香剂，加纯化水至全量后，搅拌均匀，过滤，滤液为中间体。

(5)对中间体检测，检测指标：性状、pH值、含量。

(6)将检测合格的中间体灌装，即得左乙拉西坦口服溶液。

实施例7

实施例7提供一种左乙拉西坦口服溶液，其配方与实施例2中的配方相同，并按照以下制备步骤进行制备：

(1)将左乙拉西坦溶解于400ml、50℃纯化水中，再加入G-β-环糊精，以转速3000r/min充分搅拌40min，得第一混合液。

将缓冲盐、甜味剂、防腐剂分别加适量纯化水，搅拌至溶解，再混合，搅拌均匀，得第二混合液。

(2)将第一混合液和第二混合液混合，并搅拌均匀，得药液。

(3)用pH调节剂调节药液的pH值至5.5，再将药液煮沸并保温25分钟。

(4)在保温后的药液中加纯化水近全量，再加入芳香剂，加纯化水至全量后，搅拌均匀，过滤，滤液为中间体。

(5)对中间体检测，检测指标：性状、pH值、含量。

(6)将检测合格的中间体灌装，即得左乙拉西坦口服溶液。

实施例8

实施例8提供一种左乙拉西坦口服溶液，其配方与实施例2中的配方相同，并按照以下制备步骤进行制备：

(1)将左乙拉西坦溶解于400ml、50℃纯化水中，再加入G-β-环糊精，以3000r/min转速充分搅拌50min，得第一混合液。

将缓冲盐、甜味剂、防腐剂分别加纯化水，搅拌至溶解，再混合，搅拌均匀，得第二混合液。

(2)将第一混合液和第二混合液混合，并搅拌均匀，得药液。

(3)用pH调节剂调节药液的pH值至5.5，再将药液煮沸并保温30分钟。

(4)在保温后的药液中加纯化水近全量，再加入芳香剂，加纯化水至全量后，搅拌均匀，过滤，滤液为得中间体。

(5)对中间体检测，检测指标：性状、pH值、含量。

(6)将检测合格的中间体灌装，即得左乙拉西坦口服溶液。

实施例9

实施例9提供一种左乙拉西坦口服溶液，其配方与实施例2中的配方相同，并按照以下制备步骤进行制备：

(1)将左乙拉西坦溶解于400ml、40℃纯化水中，再加入G-β-环糊精，以转速2000r/min充分搅拌50min，得第一混合液。

将缓冲盐、甜味剂、防腐剂分别加适量水，搅拌至溶解，再混合，搅拌均匀，得第二混合液。

(2)将第一混合液和第二混合液混合，并搅拌均匀，得药液。

(3)用pH调节剂调节药液的pH值至5.5，再将药液煮沸并保温35分钟。

(4)在保温后的药液中加纯化水近全量，再加入芳香剂，加纯化水至全量后，搅拌均匀，过滤，滤液为中间体。

(5)对中间体检测，检测指标：性状、pH值、含量。

(6)将检测合格的中间体灌装，即得左乙拉西坦口服溶液。

实施例10

实施例10提供一种左乙拉西坦口服溶液，其配方与实施例2中的配方相同，并按照以下制备步骤进行制备：

(1)将左乙拉西坦溶解于400ml、60℃纯化水中，再加入G-β-环糊精，以转速2000r/min充分搅拌50min，得第一混合液。

将缓冲盐、甜味剂、防腐剂分别加适量水，搅拌至溶解，再混合，搅拌均匀，得第二混合液。

(2)将第一混合液和第二混合液混合，并搅拌均匀，得药液。

(3)用pH调节剂调节药液的pH值至6.5，再将药液煮沸并保温40分钟。

(4)在保温后的药液中加纯化水近全量，再加入芳香剂，加纯化水至全量后，搅拌均匀，过滤，滤液为中间体。

(5)对中间体检测，检测指标：性状、pH值、含量。

(6)将检测合格的中间体灌装，即得左乙拉西坦口服溶液。

以下通过试验对本发明实施例的左乙拉西坦口服溶液进行检测。

一、实施例2中的左乙拉西坦口服溶液的加速试验

取实施例2中的左乙拉西坦口服溶液，于温度为40±2℃，湿度RH75％±5％的恒温恒湿箱中放置，于0个月、1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样，检测其性状、pH、含量及有关物质。检测结果如下表4所示：

其中，含量测定方法为：按照高效液相色谱法(中国药典2015版四部通则0512)，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸氢二钾水溶液-乙腈为流动相测定。精密量取样品适量，用溶剂稀释至0.1mg/ml，作为供试品溶液；另取左乙拉西坦对照品适量，精密称定，用溶剂稀释至0.1mg/ml，作为对照品溶液。分别精密吸取20μl上述溶液注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积进行计算。

有关物质测定方法为：按照高效液相色谱法(中国药典2015版四部通则0512)，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸氢二钾水溶液-乙腈为流动相测定。精密量取样品适量，用溶剂稀释至2.5mg/ml，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml至100ml量瓶中，用溶剂稀释定容，作为自身对照溶液。分别精密吸取20μl上述溶液注入液相色谱仪，记录色谱图。扣除辅料峰，供试品溶液的色谱图中如有杂质峰出现，杂质总量不得过0.6％。

表4左乙拉西坦口服溶液的加速试验数据

表4结果显示：按照本发明制备方法制得的左乙拉西坦口服溶液在温度为40±2℃，湿度RH75％±5％的恒温恒湿箱中放置6个月，性状、pH值、含量、有关物质测定均未见明显变化，，说明其性质稳定，质量可靠。

二、实施例1～10中的左乙拉西坦口服溶液进行口感评测

邀请100名人员对实施例1～10中的左乙拉西坦口服溶液进行口感品尝，评分等级如下：A、口感好，无苦味；B、口感好，轻微苦味；C、口感一般，明显苦味；D、口感差，较重苦味；评测结果如下表所示：

表5左乙拉西坦口服溶液的口感评测

表5结果显示：本发明实施例制得的左乙拉西坦口服溶液口感比较好，受众性较甲，尤其是实施例中的左乙拉西坦口服溶液获得了最好的口感评价。

综上所述，本发明实施例的左乙拉西坦口服溶液的口感好，尤其适合儿童癫痫患者长期服用，还可满足不同患者的分剂量需求。该左乙拉西坦口服溶液的制备方法所用生产设备简单，工艺重现性好，产品稳定性好，易于大规模工业化生产。

以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (10)

1.一种左乙拉西坦口服溶液，其特征在于，每1000毫升左乙拉西坦口服溶液中主要含有：左乙拉西坦100g；葡萄糖基-β-环糊精762.1～800.2g；甜味剂50～200g；防腐剂0.1～10g；芳香剂0.01～5g；缓冲盐0.1～15g；pH调节剂；余量为溶剂。

2.根据权利要求1所述的左乙拉西坦口服溶液，其特征在于，每1000毫升所述左乙拉西坦口服溶液中还含有15～20g七叶皂苷钠。

3.根据权利要求1所述的左乙拉西坦口服溶液，其特征在于，每1000毫升所述左乙拉西坦口服溶液中还含有0.5～5g清凉剂，所述清凉剂为菊花精、薄荷脑和清凉醇按质量比1～2：2～4：2～4的比例混合而成。

4.根据权利要求1所述的左乙拉西坦口服溶液，其特征在于，所述甜味剂包含至少选自阿斯巴甜、麦芽糖醇、蔗糖、甘草酸铵、甜蜜素、安赛蜜、果糖组成的组中的至少一种。

5.根据权利要求1所述的左乙拉西坦口服溶液，其特征在于，所述防腐剂包含至少选自苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、苯扎溴铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯组成的组中的至少一种。

6.根据权利要求1所述的左乙拉西坦口服溶液，其特征在于，所述芳香剂包含至少选自菠萝香精、葡萄香精、橘子香精、香蕉香精组成的组中的至少一种。

7.根据权利要求1所述的左乙拉西坦口服溶液，其特征在于，所述缓冲盐包含至少选自枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液、醋酸-醋酸钠缓冲溶液、磷酸二氢钠-磷酸氢二钠、乳酸-乳酸钠、酒石酸-酒石酸钠组成的组中的至少一种。

8.根据权利要求1所述的左乙拉西坦口服溶液，其特征在于，所述pH调节剂包含至少选自枸橼酸、苹果酸、酒石酸、硼酸、乳酸钠、氢氧化钠组成的组中的至少一种。

9.根据权利要求1所述的左乙拉西坦口服溶液，其特征在于，溶剂为纯化水或者纯化水和选自丙二醇、甘油、聚乙二醇、山梨醇中的至少一种组成的混合物。

10.一种如权利要求1所述的左乙拉西坦口服溶液的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：

将左乙拉西坦、葡萄糖基-β-环糊精溶于40～60℃的溶剂中，于1000～3000r/min充分搅拌40～90min，得第一混合液；

将甜味剂、防腐剂、缓冲盐分别加溶剂溶解，再混合，搅拌均匀，得第二混合液；

将所述第一混合液和所述第二混合液混合，搅拌均匀，得药液；

用pH调节剂将所述药液的pH值调节至4.5～6.5，再煮沸、保温15～40分钟；

将保温后的药液中加入溶剂，再加入芳香剂，最后加入溶剂至全量，搅拌均匀，过滤。