CN106727296A - 一种胞磷胆碱钠注射液及其制备方法 - Google Patents

一种胞磷胆碱钠注射液及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物制备技术领域，具体来说，涉及到一种稳定的盐酸氨溴索注射液及其制备方法。所述注射液包括胞磷胆碱钠和稳定剂；所述稳定剂包括乙二胺四乙酸二钠和pH稳定剂；所述乙二胺四乙酸二钠的质量占注射液总体积的0.005％‑0.02％；所述pH稳定剂为醋酸、醋酸钠、柠檬酸、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠中的一种或几种；所述pH稳定剂质量占注射液总体积的0.03％‑0.08％；所述注射液的pH在5.7‑6.3之间。与现有技术相比，本发明所述的胞磷胆碱钠注射液通过加入稳定剂克服了其容易受光照而产生分解物且随ph的升高而增加的技术问题；本发明具有良好的市场应用前景、制备简单、易于工业化生产的特点。

Description

一种胞磷胆碱钠注射液及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体来说，涉及到一种胞磷胆碱钠注射液及其制备方法。
背景技术
本品主要成份为胞磷胆碱钠，其化学名称为胆碱胞嘧啶核苷二磷酸酯的单钠盐，用于急性颅脑外伤及脑手术后的意识障碍。胞磷胆碱钠注射液主要成分为胞磷胆碱钠，化学名称为胆碱胞嘧啶核苷二磷酸酯的单钠盐。胞磷胆碱钠为核苷衍生物，因其能降低脑血管阻力，增加脑血流而促进脑物质代谢，改善脑循环，临床上用于治疗急性颅脑外伤和脑手术后引起的意识障碍。胞磷胆碱钠为胞核苷酸的衍生物，是卵磷脂合成中必须的辅酶，有增强与意识有关的脑干网状结构功能，对锥体束起兴奋作用，促使受损细胞能得以恢复，还能增强脑血管的张力，和增强脑血流量，增强细胞膜的功能，改善脑代谢。临床上主要用于中枢神经系统急性损伤引起的功能和意识障碍。
现有技术还公开了诸多胞磷胆碱钠药物组合物特别是其注射液的制备方法。例如，CN104027304A(201410244261.8，回音必)提供了一种胞磷胆碱钠葡萄糖注射液，其由胞磷胆碱钠酸为1.8g，枸橼酸为1.3g，使用氢氧化钠调节pH值为5.5-5.6，加注射用水至1000ml。CN102144963A(201010106623.9，科伦)公开了一种胞磷胆碱钠葡萄糖注射液及其制备工艺,主要由活性成分胞磷胆碱钠,等渗剂葡萄糖,稳定剂和pH调节剂以及注射用水组成；稳定剂选自苹果酸及其盐类化合物以及亚硫酸盐类化合物的一种或两种；pH调节剂为氢氧化钠、盐酸、苹果酸以及苹果酸钠的一种或一种以上；活性成分胞磷胆碱钠与等渗剂葡萄糖的重量比为1:20～100,活性成分胞磷胆碱钠与稳定剂的重量比为1:0.02～2。据信该发明通过加入稳定剂,解决了注射液在生产和贮藏过程中受热不稳定和有关物质超标的问题,提高了药品的质量稳定性和安全有效性。
CN103006550A(201210529664.8，哈药)提供了一种胞磷胆碱钠注射液及其制备方法。该发明的胞磷胆碱钠注射液由胞磷胆碱钠1125～1375g、药用活性炭5～15g、注射用水10000ml制备成。取约总配药体积30～50％的注射用水，冷却至20℃以下，通惰性气体至饱和，加入胞磷胆碱钠1125～1375g，搅拌至充分溶解，再于溶液中通惰性气体15～20分钟，冷却至20℃～25℃，密闭放置8小时后备用。并在配液前于浓溶液中投入药用炭5～15g，搅拌吸附20～30分钟，粗滤，滤液以充惰性气体15～20分钟至饱和的注射用水稀释至配液全量。据信该发明有效地控制了药液中的热原、微生物、细胞内毒素等有关物质，提高产品的稳定性，适应工业化生产。
CN102462659A(201010546637.2，华北)公开了一种质量好、成本低的胞磷胆碱钠注射液，同时提供一种制备该注射液的方法。该发明提供的胞磷胆碱钠注射液，由以下配方制成：胞磷胆碱钠1000～5000g，依地酸二钠5g注射用水20000ml，每支2～5ml。其制备方法包括以下步骤：称取各组分；先将注射用水加热至28～30℃，加入0.02～0.05％针说明书CN104490771A63/16页7剂活性炭，吸附20～30分钟后，过滤；料液加热至60-65℃，保温8～10分钟，然后再加入0.02％针剂活性炭搅拌、溶解、脱碳后，过滤，料液温度降至40℃以下后，分装。据信该发明方法有效控制了产品的有关物质和微生物的污染水平及内毒素水平。提高了产品的稳定性和灯检合格率。
2010年版《中国药典》二部收载了小容量注射液“胞磷胆碱钠注射液”，每瓶2ml，药物浓度为0.05～0.25g/ml。临床上对已有的胞磷胆碱钠注射液在质量控制方面是相对严格的，例如需要控制其中的某种/某些特定杂质在一定限度范围内。因此，本领域技术人员仍然期待有新的方法来制备具有优异药学性能的胞磷胆碱钠注射液药物组合物。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种制备简单、易于工业化生产的胞磷胆碱钠注射液及其制备方法。
本发明所述的一种胞磷胆碱钠注射液，所述注射液包括胞磷胆碱钠和稳定剂；所述稳定剂包括乙二胺四乙酸二钠和ph稳定剂；所述乙二胺四乙酸二钠的质量占注射液总体积的0.005％-0.02％；所述ph稳定剂为醋酸、醋酸钠、柠檬酸、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠中的一种或几种；所述ph稳定剂质量占注射液总体积的0.03％-0.08％；所述注射液的pH在5.7-6.3之间。
本发明所述的一种胞磷胆碱钠注射液，所述注射液还包括氯化钠，该氯化钠的质量占注射液总体积的0.1％-0.2％。
本发明所述的一种胞磷胆碱钠注射液，所述注射液在配制和灌装过程中需全程充氮，并灌装于聚丙烯安瓿中。
根据本发明所述的胞磷胆碱钠注射液的制备方法，所述制备方法的具体步骤为：
1)取全量的80％的注射用水，投入处方量的稳定剂，溶解后加入处方量的胞磷胆碱钠搅拌溶解；
2)用0.1mol/L NaOH溶液或0.1mol/L盐酸调节pH至5.7-6.3；
3)加入处方量的针用活性炭，搅拌吸附20分钟，脱炭过滤；
4)补充注射用水至全量，搅拌10～15分钟，混匀后用0.22μm的滤器精滤；
5)灌装于2ml聚丙烯安瓿中并封口；
6)将封口安瓿置115℃灭菌30分钟：将灭菌后安瓿灯检包装。
一种用于胞磷胆碱钠注射液的稳定剂，所述稳定剂为乌药色原酮A，其制备方法具体如下：取干燥的乌药根茎粉末6kg，12倍量的60％乙醇溶液加热回流提取2次，每次5h，合并收干，得到浸膏约800g，再经硅胶柱色谱分离，石油醚-乙酸乙酯洗脱，按15∶1、8∶1、4∶1、1∶1、1∶4、1∶8均洗脱1500ml，100ml接一份，TLC检测，合并1∶4部位的第3-6份，收干，4倍量甲醇溶，-5℃的冰箱保存1d，有淡黄色晶体析出，取晶体，甲醇反复重结晶，即得。
本发明所述的质量体积百分比的单位为g/mL。
与现有技术相比，本发明所述的胞磷胆碱钠注射液通过加入稳定剂克服了其容易受光照而产生分解物且随ph的升高而增加的技术问题；本发明具有良好的市场应用前景、制备简单、易于工业化生产的特点。
附图说明
图1为胞磷胆碱钠的结构式；图2为化合物1的结构式。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明所述的胞磷胆碱钠注射液及其制备方法作进一步说明，但是本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
制备方法：
(1)量取适量的注射用水(约为全量的80％)，投入处方量的柠檬酸、磷酸氢二钠、乙二胺四乙酸二钠搅拌使溶解；
(2)加入处方量的胞磷胆碱钠和氯化钠搅拌溶解；
(3)用0.1mol/L盐酸溶液调节pH至5.7-6.3；
(4)加入处方量的活性炭，搅拌吸附20分钟，脱炭过滤；
(5)补充注射用水至全量，搅拌10～15分钟，混匀后用0.22μm的滤器精滤；
(6)灌装于2ml安瓿中并封口；
(7)将封口安瓿置115℃灭菌30分钟：将灭菌后安瓿灯检包装。
实施例2
制备方法：
(1)量取适量的注射用水(约为全量的80％)，投入处方量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、乙二胺四乙酸二钠搅拌使溶解；
(2)加入处方量的胞磷胆碱钠搅拌溶解；
(3)用0.1mol/L盐酸溶液调节pH至5.7-6.3；
(4)加入处方量的活性炭，搅拌吸附20分钟，脱炭过滤；
(5)补充注射用水至全量，搅拌10～15分钟，混匀后用0.22μm的滤器精滤；
(6)灌装于2ml安瓿中并封口；
(7)将封口安瓿置115℃灭菌30分钟：将灭菌后安瓿灯检包装。
实施例3
制备方法：
(1)量取适量的注射用水(约为全量的80％)，投入处方量的醋酸、磷酸氢二钠、乙二胺四乙酸二钠搅拌使溶解；
(2)加入处方量的胞磷胆碱钠、cochlearol E和氯化钠搅拌溶解；
(3)用0.1mol/L盐酸溶液调节pH至5.7-6.3；
(3)加入处方量的活性炭，搅拌吸附20分钟，脱炭过滤；
(4)补充注射用水至全量，搅拌10～15分钟，混匀后用0.22μm的滤器精滤；
(5)灌装于2ml安瓿中并封口；
(6)将封口安瓿置115℃灭菌30分钟：将灭菌后安瓿灯检包装。
实施例4
制备方法：
(1)量取适量的注射用水(约为全量的80％)，投入处方量的醋酸、磷酸氢二钠、乙二胺四乙酸二钠搅拌使溶解；
(2)加入处方量的胞磷胆碱钠、乌药色原酮A和氯化钠搅拌溶解；
(3)用0.1mol/L盐酸溶液调节pH至5.7-6.3；
(3)加入处方量的活性炭，搅拌吸附20分钟，脱炭过滤；
(4)补充注射用水至全量，搅拌10～15分钟，混匀后用0.22μm的滤器精滤；
(5)灌装于2ml安瓿中并封口；
(6)将封口安瓿置115℃灭菌30分钟：将灭菌后安瓿灯检包装。
效果检测
按照药典附录方法，对各实施例进行稳定性考察，检测其ph、含量、有关物质，以对本发明进行进一步的阐述和验证。
表1实施例1-4及对照组的稳定性实验结果
综上对各个实施例效果的检测可说明本发明是可行的，其提供的胞磷胆碱钠注射液及其制备方法具有对光稳定、制备简单、易于工业化生产的特点。尤其是加入乌药色原酮A作为稳定剂后，注射液的稳定性更强。乌药色原酮A的制备方法如下：取干燥的乌药根茎粉末6kg，12倍量的60％乙醇溶液加热回流提取2次，每次5h，合并收干，得到浸膏约800g，再经硅胶柱色谱分离，石油醚-乙酸乙酯洗脱，按15∶1、8∶1、4∶1、1∶1、1∶4、1∶8均洗脱1500ml，100ml接一份，TLC检测，合并1∶4部位的第3-6份，收干，4倍量甲醇溶，-5℃的冰箱保存1d，有淡黄色晶体析出，取晶体，甲醇反复重结晶，得化合物1。化合物1：UV(MeOH)λmax(logε)337(3.68)，279(3.72)，245(4.03)nm；m/z：340.23[M+]；氢谱和碳谱数据见表1。经鉴定，化合物1为新化物，命名为乌药色原酮A，结构式具体附图2。
表1化合物1的氢谱(600MHz)和碳谱(150MHz)数据(CD3ODδin ppmJ in Hz)

Claims (5)

1.一种胞磷胆碱钠注射液，其特征在于，所述注射液包括胞磷胆碱钠和稳定剂；所述稳定剂包括乙二胺四乙酸二钠和pH稳定剂；所述乙二胺四乙酸二钠的质量占注射液总体积的0.005％-0.02％；所述pH稳定剂为醋酸、醋酸钠、柠檬酸、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠中的一种或几种；所述pH稳定剂质量占注射液总体积的0.03％-0.08％；所述注射液的pH在5.7-6.3之间。
2.根据权利要求1所述的胞磷胆碱钠注射液，其特征在于，所述注射液还包括氯化钠，该氯化钠的质量占注射液总体积的0.1％-0.2％。
3.根据权利要求1所述的胞磷胆碱钠注射液，其特征在于，所述注射液在配制和灌装过程中需全程充氮，并灌装于聚丙烯安瓿中。
4.根据权利要求1所述的胞磷胆碱钠注射液的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体步骤为：
1)取全量的80％的注射用水，投入处方量的稳定剂，溶解后加入处方量的胞磷胆碱钠搅拌溶解；
2)用0.1mol/L NaOH溶液或0.1mol/L盐酸调节pH至5.7-6.3；
3)加入处方量的针用活性炭，搅拌吸附20分钟，脱炭过滤；
4)补充注射用水至全量，搅拌10～15分钟，混匀后用0.22μm的滤器精滤；
5)灌装于2ml聚丙烯安瓿中并封口；
6)将封口安瓿置115℃灭菌30分钟：将灭菌后安瓿灯检包装。
5.一种用于胞磷胆碱钠注射液的稳定剂，其特征在于，所述稳定剂为乌药色原酮A，其制备方法具体如下：取干燥的乌药根茎粉末6kg，12倍量的60％乙醇溶液加热回流提取2次，每次5h，合并收干，得到浸膏约800g，再经硅胶柱色谱分离，石油醚-乙酸乙酯洗脱，按15∶1、8∶1、4∶1、1∶1、1∶4、1∶8均洗脱1500ml，100ml接一份，TLC检测，合并1∶4部位的第3-6份，收干，4倍量甲醇溶，-5℃的冰箱保存1d，有淡黄色晶体析出，取晶体，甲醇反复重结晶，即得。
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