CN103239397B - 一种奥拉西坦注射液组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种奥拉西坦注射液组合物及其制备方法。本发明涉及的奥拉西坦注射液每毫升包括奥拉西坦0.1-0.3g，磷酸二氢钠0.2-0.4mg，依地酸钙钠0.02-0.04mg，甘氨酸0.02-0.04mg，维生素Ｂ60.02-0.04mg，pH值调节剂（调节pH值至4.5-5.0）和注射用水。本发明的奥拉西坦注射液具有质量好、稳定性高的优点。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种奥拉西坦注射液及其制备方法。
背景技术
奥拉西坦（Oxiracetam）为吡咯烷酮类脑代谢改善药物，可用于改善老年性痴呆和记忆障碍症患者的记忆能力和学习能力，于1987年由意大利ISF公司首次开发上市。奥拉西坦的化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子式为C6H10N2O3，结构式如下：
奥拉西坦存在羟基和羰基位于吡咯环同侧和异侧两种情况，而且这两种空间构象的奥拉西坦难以分开。羟基和羰基位于吡咯环的同侧时容易形成分子内氢键，进而导致奥拉西坦溶解度降低，析出晶体，特别是在高温地区更容易发生。
在生产过程中，奥拉西坦注射液会接触不锈钢金属设备和金属管道，且需要加热溶解，出现残留的金属铁离子不可避免。由于金属铁离子具有氧化羟基的作用，长期储存后（如，超过1年），注射液中有关物质含量明显增高。在高温地区，奥拉西坦注射液因金属铁离子的氧化作用所造成的不稳定现象尤为明显。
CN1424034A 公开了一种奥拉西坦注射液制剂的制备方法及制品，以葡萄糖或氯化钠为等渗调节剂，按常规生产工艺制备奥拉西坦注射液。但是，该专利制备的奥拉西坦注射液长期放置后，颜色加深，pH值变化较大。
目前上市的奥拉西坦注射液的处方含有活性成分奥拉西坦、依地酸二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和注射用水。由于金属铁离子的不可避免，该产品存在稳定性差等缺点。
虽然在制备过程中金属铁离子的引入不可避免，但在生产过程中应尽量减少金属铁离子的引入，同时如何提高奥拉西坦注射液的稳定性，尽量减少金属铁离子对注射液的影响，一直是本领域技术人员着力解决的问题。
发明内容
在长期的、大量的研究中，发明人惊奇地发现，特定含量的甘氨酸、维生素B6与依地酸钙钠联合用于奥拉西坦注射液时，取得了预料不到的技术效果，并基于此完成了本发明。
具体地，本发明涉及一种奥拉西坦注射液，每毫升含有：
奥拉西坦 0.1-0.3g，
磷酸二氢钠 0.2-0.4mg，
依地酸钙钠 0.02-0.04mg，
甘氨酸 0.02-0.04mg，
维生素Ｂ6 0.02-0.04mg，
pH值调节剂 调节pH值至4.5-5.0，
注射用水 余量。
作为本发明的一个优选组方，其中所述的奥拉西坦注射液中依地酸钙钠、甘氨酸、维生素B6的重量含量比例为1:1:1。
作为本发明的一个更优选组方，每毫升奥拉西坦注射液含有：
奥拉西坦 0.1-0.2g，
磷酸二氢钠 0.2-0.3mg，
依地酸钙钠 0.02-0.03mg，
甘氨酸 0.02-0.03mg，
维生素Ｂ6 0.02-0.03mg，
pH值调节剂 调节pH值至4.5-5.0，
注射用水 余量。
作为本发明的一个最优选组方，每毫升奥拉西坦注射液含有：
奥拉西坦 0.2g，
磷酸二氢钠 0.3mg，
依地酸钙钠 0.03mg，
甘氨酸 0.03mg，
维生素Ｂ6 0.03mg，
pH值调节剂 调节pH值至5.0，
注射用水 余量。
对于本发明的上述奥拉西坦注射液组方以及优选的、更优选和最优选的奥拉西坦注射液组方，其中的pH调节剂优选磷酸氢二钠。
另外，本发明还涉及所述奥拉西坦注射液的制备方法，包括如下步骤：
1）取总量80-90%的80-90℃注射用水，加入处方量的磷酸二氢钠、依地酸钙钠、甘氨酸和维生素B6，溶解；
2）加入处方量的奥拉西坦，溶解；
3）调节pH值；
4）加入活性炭吸附，过滤除炭；
5）加入注射用水至全量；
6）0.22μm微孔滤膜过滤，封装，灭菌，即得。
对于上述的本发明的奥拉西坦注射液的制备方法，其中步骤1）注射用水的温度优选85℃，步骤4）活性炭的加入量优选溶液总体积的0.1%（g/mL），吸附时溶液的温度优选50-60℃，步骤6）的灭菌为121℃湿热灭菌20分钟。
有益效果：本发明的奥拉西坦注射液的稳定性极高，不但能够耐受过度灭菌，且加速试验6个月，溶液颜色仍为无色，pH值下降不明显，有关物质增加不明显，奥拉西坦含量降低不明显。特别是在依地酸钙钠、甘氨酸和维生素B6的重量含量之比为1:1:1时，本发明制得的奥拉西坦注射液的稳定性更高。
具体实施方式
具体实施方式仅为进一步解释或说明本发明，不应被解释为对本发明的任何限制。
本发明所用的原辅料均为市购。
实施例1-5 奥拉西坦注射液
处方：
其中，实施例1-3中依地酸钙钠、甘氨酸和维生素B6的重量含量相等，实施例4-5中依地酸钙钠、甘氨酸和维生素B6的重量含量不等。
制备工艺（实施例1-5）：
取总量80-90%的80-90℃注射用水，加入处方量的磷酸二氢钠、依地酸钙钠、甘氨酸和维生素B6，溶解；加入处方量的奥拉西坦，溶解；调节pH值；加入溶液总体积0.1%（g/mL）的活性炭吸附，过滤除炭；加入注射用水至全量；0.22μm微孔滤膜过滤，封装，121℃湿热灭菌20分钟，即得。经检测，实施例1、2、3、4、5的金属铁离子浓度分别为0.5ppm、0.3ppm、0.6ppm、0.8ppm、0.7ppm。
对照例1-4 奥拉西坦注射液
处方：
其中，对照例1-4中依地酸钙钠、甘氨酸或维生素B6的含量不在本发明请求保护的范围之内。
制备工艺（对照例1-3）：
取总量80-90%的80-90℃注射用水，加入处方量的磷酸二氢钠、依地酸钙钠、甘氨酸和/或维生素B6，溶解；加入处方量的奥拉西坦，溶解；调节pH值；加入溶液总体积0.1%（g/mL）的活性炭吸附，过滤除炭；加入注射用水至全量；0.22μm微孔滤膜过滤，封装，121℃湿热灭菌20分钟，即得。经检测，对照例1、2、3的金属铁离子浓度分别为1.2ppm、1.3ppm、1.6ppm。
制备工艺（对照例4）：
取总量80-90%的80-90℃注射用水，加入处方量的磷酸二氢钠、依地酸钙钠，溶解；加入处方量的奥拉西坦，溶解；调节pH值；加入溶液总体积0.1%（g/mL）的活性炭吸附，过滤除炭；加入注射用水至全量；0.22μm微孔滤膜过滤，封装，121℃湿热灭菌20分钟，即得。经检测，对照例4的金属铁离子浓度为2.5ppm。
试验例 奥拉西坦注射液的稳定性研究
按照中国药典2010年版二部附录ⅩⅨC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则，在高温条件下（温度为40℃±2℃，相对湿度为75%RH±5%RH）进行加速稳定性试验，检测实施例1～9制得的奥拉西坦注射液在6个月内的奥拉西坦含量、有关物质、溶液颜色和pH值。结果如下：
结果表明，对照例1-4制备的奥拉西坦注射液的颜色由无色变为微黄色，pH值明显降低，有关物质明显升高，奥拉西坦含量明显降低；而实施例1-5制备的奥拉西坦注射液的颜色、pH值、有关物质、奥拉西坦含量等指标均明显优于对照例1-4；在有关物质和奥拉西坦含量等方面，实施例1-3明显优于实施例4-5。
因此，在奥拉西坦注射液的整体质量、稳定性和金属铁离子含量方面，实施例1-5优于对照例1-4，实施例1-3优于实施例4-5。与现有技术和对照例相比，添加甘氨酸和维生素B6的组方提高了奥拉西坦注射液的稳定性，降低了金属铁离子含量。特别是，在依地酸钙钠、甘氨酸和维生素B6的含量比为1:1:1时，奥拉西坦注射液的质量和稳定性最好，金属铁离子的含量最低。
Claims (10)
1.一种奥拉西坦注射液，每毫升含有：
奥拉西坦 0.1-0.3g，
磷酸二氢钠 0.2-0.4mg，
依地酸钙钠 0.02-0.04mg，
甘氨酸 0.02-0.04mg，
维生素Ｂ6 0.02-0.04mg，
pH值调节剂 调节pH值至4.5-5.0，
注射用水 余量。
2.根据权利要求1所述的奥拉西坦注射液，其中依地酸钙钠、甘氨酸、维生素B6的重量含量比为1:1:1。
3.一种奥拉西坦注射液，每毫升含有：
奥拉西坦 0.1-0.2g，
磷酸二氢钠 0.2-0.3mg，
依地酸钙钠 0.02-0.03mg，
甘氨酸 0.02-0.03mg，
维生素Ｂ6 0.02-0.03mg，
pH值调节剂 调节pH值至4.5-5.0，
注射用水 余量。
4.一种奥拉西坦注射液，每毫升含有：
奥拉西坦 0.2g，
磷酸二氢钠 0.3mg，
依地酸钙钠 0.03mg，
甘氨酸 0.03mg，
维生素Ｂ6 0.03mg，
pH值调节剂 调节pH值至5.0，
注射用水 余量。
5.根据权利要求1-4任一项所述的奥拉西坦注射液，其中pH调节剂为磷酸氢二钠。
6.权利要求1-4任一项所述奥拉西坦注射液的制备方法，包括如下步骤：
1）取总量80-90%的80-90℃注射用水，加入处方量的磷酸二氢钠、依地酸钙钠、甘氨酸和维生素B6，溶解；
2）加入处方量的奥拉西坦，溶解；
3）调节pH值；
4）加入活性炭吸附，过滤除炭；
5）加入注射用水至全量；
6）0.22μm微孔滤膜过滤，封装，灭菌，即得。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中活性炭的加入量为溶液总体积的0.1%（g/mL）。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其中步骤4）吸附时溶液的温度为50-60℃。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其中步骤6）中的灭菌为121℃湿热灭菌20分钟。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其中步骤1）注射用水的温度为85℃。
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Legal Events
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: HEBEI RENHE YIKANG PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: SHIJIAZHUANG DEVELOPMENT AREA BOXIN MEDICAL TECHNOLOGY DEVELOPMENT CO., LTD. Effective date: 20141219 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 050000 SHIJIAZHUANG, HEBEI PROVINCE TO: 053411 HENGSHUI, HEBEI PROVINCE |
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| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20141219 Address after: Hengshui City, Hebei province 053411 cool Zhen Wuyi County Applicant after: HEBEI RENHE YIKANG PHARMACEUTICAL CO., LTD. Address before: 050000, Dongfang New World Center, 118 East Zhongshan Road, Shijiazhuang, Hebei, 1708 Applicant before: Shijiazhuang Development Area Boxin Medical Technology Development Co., Ltd. |
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Application publication date: 20130814 Assignee: Biomedical Engineering Center, Hebei Medical University Assignor: HEBEI RENHE YIKANG PHARMACEUTICAL CO., LTD. Contract record no.: 2015130000003 Denomination of invention: Oxiracetam injection composition and preparation method thereof Granted publication date: 20150114 License type: Exclusive License Record date: 20150126 |
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| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model | ||
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| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: 051500 Haixing Road, Zhaoxian County Industrial Park, Shijiazhuang, Hebei Patentee after: HEBEI RENHE YIKANG PHARMACEUTICAL CO., LTD. Address before: 053411 Hengshui City, Hebei, Wuyi County, Qing Liang store town Patentee before: HEBEI RENHE YIKANG PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
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| EC01 | Cancellation of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Biomedical Engineering Center, Hebei Medical University Assignor: HEBEI RENHE YIKANG PHARMACEUTICAL CO., LTD. Contract record no.: 2015130000003 Date of cancellation: 20180702 |
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| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20130814 Assignee: Biomedical Engineering Center, Hebei Medical University Assignor: HEBEI RENHE YIKANG PHARMACEUTICAL CO., LTD. Contract record no.: 2018130000003 Denomination of invention: Oxiracetam injection composition and preparation method thereof Granted publication date: 20150114 License type: Exclusive License Record date: 20180716 |