CN103012192B - 一种新型乙酰谷酰胺化合物及其药物组合物 - Google Patents

一种新型乙酰谷酰胺化合物及其药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种新型乙酰谷酰胺化合物，所述化合物的纯度大于99.6%。同时，本发明还公开了所述新型乙酰谷酰胺化合物的药物组合物，所述组合物包括以下重量份的组分：乙酰谷酰胺90~600份、蒜氨酸6~40份、甘露醇1~8份、磷酸氢二钠0.8~5份、磷酸二氢钠0.5~3份。本发明所述乙酰谷酰胺化合物的药物组合物，其中含有的甘露醇、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠三者之间产生协同作用，有效提高了组合物在高温、高湿和强光下的稳定性；其中的乙酰谷酰胺和蒜氨酸相互协同作用，能够起到显著降低血氨的效果。

Description

一种新型乙酰谷酰胺化合物及其药物组合物
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种新型乙酰谷酰胺化合物以及所述乙酰谷酰胺化合物的药物组合物。
背景技术
乙酰谷酰胺，又名醋谷胺、酰胺戊二酸胺，为谷氨酰胺的乙酰化合物，有改善神经细胞代谢、维持神经应激能力及降低血氨的作用，并能通过血脑屏障，用于脑外科昏迷、肝昏迷、偏瘫、高位截瘫、小儿麻痹后遗症、脑外伤后遗症、智力减退、神经性头痛及腰痛等。现有乙酰谷酰胺普遍存在纯度低，产品质量稳定性差、药液刺激性强、澄明度不合格率高等问题，严重影响了乙酰谷酰胺的推广应用。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足之处而提供一种纯度较高的乙酰谷酰胺化合物；另外，本发明还提供了乙酰谷酰胺化合物的药物组合物，所述药物组合物具有产品质量稳定、澄明度合格率高等优点。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种新型乙酰谷酰胺化合物，其结构式为：
所述新型乙酰谷酰胺化合物采用以下方法制备而成：将粗品乙酰谷酰胺加入乙醇与丙酮的混合溶液中，加入活性碳，加热回流，冷却后析出结晶，过滤得到结晶，重复上述结晶过程3~5次，得新型乙酰谷酰胺化合物，所述新型乙酰谷酰胺化合物的纯度大于99.6%。
另外，本发明还提供一种乙酰谷酰胺化合物的药物组合物，所述药物组合物包括以下重量份的组分：乙酰谷酰胺90~600份、蒜氨酸6~40份、甘露醇1~8份、磷酸氢二钠0.8~5份、磷酸二氢钠0.5~3份。
作为本发明所述乙酰谷酰胺化合物的药物组合物的优选实施方式，所述乙酰谷酰胺与蒜氨酸的质量比为15:1。
作为本发明所述乙酰谷酰胺化合物的药物组合物的优选实施方式，所述甘露醇、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的质量比为5:3:2。
作为本发明所述乙酰谷酰胺化合物的药物组合物的优选实施方式，所述组合物为注射剂。
作为本发明所述乙酰谷酰胺化合物的药物组合物的优选实施方式，所述注射剂为注射液，所述注射液由乙酰谷酰胺、蒜氨酸、甘露醇、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和注射用水制成，每100ml所述注射液含有乙酰谷酰胺90~600mg、蒜氨酸6~40mg、甘露醇1~8mg、磷酸氢二钠0.8~5mg、磷酸二氢钠0.5~3mg，余量为注射用水。
作为本发明所述乙酰谷酰胺化合物的药物组合物的优选实施方式，所述注射液中乙酰谷酰胺与蒜氨酸的质量比为15:1。
作为本发明所述乙酰谷酰胺化合物的药物组合物的优选实施方式，所述注射液中甘露醇、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的质量比为5:3:2。
作为本发明所述乙酰谷酰胺化合物的药物组合物的优选实施方式，所述注射剂为冻干粉针剂，所述冻干粉针剂采用以下方法制备而成：
（1）将乙酰谷酰胺、蒜氨酸、甘露醇、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠溶于注射用水中，加水至1000ml，搅拌均匀；
（2）在步骤（1）搅拌均匀后的溶液中加入活性炭搅拌，用氢氧化钠调节pH=5.5，脱碳过滤后经膜精滤，灌装；
（3）将步骤（2）中灌装好的溶液在冷冻干燥机内迅速降温至冻结，在﹣40℃至-30℃维持冷冻3-5小时，抽真空，冷冻真空干燥24小时，即得乙酰谷酰胺冻干粉针剂。
作为本发明所述乙酰谷酰胺化合物的药物组合物的优选实施方式，所述冻干粉针剂中，乙酰谷酰胺与蒜氨酸的质量比为15:1；所述甘露醇、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的质量比为5:3:2。
本发明所述乙酰谷酰胺化合物，经过多次重结晶，最终纯度可高达99.6%以上。本发明所述乙酰谷酰胺化合物的药物组合物，其中含有的甘露醇、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠三者之间产生协同作用，有效提高了组合物在高温、高湿和强光下的稳定性；其中的乙酰谷酰胺和蒜氨酸相互协同作用，能够起到显著降低血氨的效果。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
一种乙酰谷酰胺化合物的药物组合物，所述药物组合物为注射液，所述注射液由以下方法制备而成：
（1）取400毫升注射用水放置在容器中，然后加入蒜氨酸400mg、甘露醇10mg、磷酸氢二钠50mg和磷酸二氢钠5mg，溶解后加入活性碳，过滤，形成溶液A；
（2）取100毫升注射用水放置在另一容器中，缓慢加入乙酰谷酰胺900mg，搅拌至所述乙酰谷酰胺完全溶解，形成溶液B；
（3）将溶液B加入到溶液A中，并且加注射用水至1000ml，再次加入活性碳，搅拌后过滤，形成溶液C；
（4）检测溶液C中乙酰谷酰胺的含量，合格溶液经过精滤、灌封、灭菌后即可包装，形成乙酰谷酰胺注射剂。
实施例2
一种乙酰谷酰胺化合物的药物组合物，所述药物组合物为注射液，所述注射液由以下方法制备而成：
（1）取400毫升注射用水放置在容器中，然后加入蒜氨酸60mg、甘露醇80mg、磷酸氢二钠8mg和磷酸二氢钠30mg，溶解后加入活性碳，过滤，形成溶液A；
（2）取150毫升注射用水放置在另一容器中，缓慢加入乙酰谷酰胺6g，搅拌至所述乙酰谷酰胺完全溶解，形成溶液B；
（3）将溶液B加入到溶液A中，并且加注射用水至1000ml，再次加入活性碳，搅拌后过滤，形成溶液C；
（4）检测溶液C中乙酰谷酰胺的含量，合格溶液经过精滤、灌封、灭菌后即可包装，形成乙酰谷酰胺注射剂。
实施例3
一种乙酰谷酰胺化合物的药物组合物，所述药物组合物为注射液，所述注射液由以下方法制备而成：
（1）取400毫升注射用水放置在容器中，然后加入蒜氨酸200mg、甘露醇50mg、磷酸氢二钠30mg和磷酸二氢钠20mg，溶解后加入活性碳，过滤，形成溶液A；
（2）取100毫升注射用水放置在另一容器中，缓慢加入乙酰谷酰胺3g，搅拌至所述乙酰谷酰胺完全溶解，形成溶液B；
（3）将溶液B加入到溶液A中，并且加注射用水至1000ml，再次加入活性碳，搅拌后过滤，形成溶液C；
（4）检测溶液C中乙酰谷酰胺的含量，合格溶液经过精滤、灌封、灭菌后即可包装，形成乙酰谷酰胺注射剂。
实施例4
一种乙酰谷酰胺化合物的药物组合物，所述药物组合物为注射液，所述注射液由以下方法制备而成：
（1）取400毫升注射用水放置在容器中，然后加入蒜氨酸100mg、甘露醇25mg、磷酸氢二钠15mg和磷酸二氢钠10mg，溶解后加入活性碳，过滤，形成溶液A；
（2）取100毫升注射用水放置在另一容器中，缓慢加入乙酰谷酰胺1.5g，搅拌至所述乙酰谷酰胺完全溶解，形成溶液B；
（3）将溶液B加入到溶液A中，并且加注射用水至1000ml，再次加入活性碳，搅拌后过滤，形成溶液C；
（4）检测溶液C中乙酰谷酰胺的含量，合格溶液经过精滤、灌封、灭菌后即可包装，形成乙酰谷酰胺注射剂。
实施例5
一种乙酰谷酰胺化合物的药物组合物，所述药物组合物为冻干粉针剂，所述冻干粉针剂采用以下方法制备而成：
（1）将乙酰谷酰胺900mg、蒜氨酸200mg、甘露醇30mg、磷酸氢二钠40mg和磷酸二氢钠20mg溶于注射用水中，加水至1000ml，搅拌均匀；
（2）在步骤（1）搅拌均匀后的溶液中加入活性炭搅拌，用氢氧化钠调节pH=5.5，脱碳过滤后经膜精滤，灌装；
（3）将步骤（2）中灌装好的溶液在冷冻干燥机内迅速降温至冻结，在﹣40℃至-30℃维持冷冻3-5小时，抽真空，冷冻真空干燥24小时，真空压胶盖，轧盖，即得乙酰谷酰胺冻干粉针剂。
实施例6
一种乙酰谷酰胺化合物的药物组合物，所述药物组合物为冻干粉针剂，所述冻干粉针剂采用以下方法制备而成：
（1）将乙酰谷酰胺900mg、蒜氨酸60mg、甘露醇30mg、磷酸氢二钠18mg和磷酸二氢钠12mg溶于注射用水中，加水至1000ml，搅拌均匀；
（2）在步骤（1）搅拌均匀后的溶液中加入活性炭搅拌，用氢氧化钠调节pH=5.5，脱碳过滤后经膜精滤，灌装；
（3）将步骤（2）中灌装好的溶液在冷冻干燥机内迅速降温至冻结，在﹣40℃至-30℃维持冷冻3-5小时，抽真空，冷冻真空干燥24小时，真空压胶盖，轧盖，即得乙酰谷酰胺冻干粉针剂。
实施例7
一种乙酰谷酰胺化合物的药物组合物，所述药物组合物为冻干粉针剂，所述冻干粉针剂采用以下方法制备而成：
（1）将乙酰谷酰胺6g、蒜氨酸400mg、甘露醇45mg、磷酸氢二钠27mg和磷酸二氢钠18mg溶于注射用水中，加水至1000ml，搅拌均匀；
（2）在步骤（1）搅拌均匀后的溶液中加入活性炭搅拌，用氢氧化钠调节pH=5.5，脱碳过滤后经膜精滤，灌装；
（3）将步骤（2）中灌装好的溶液在冷冻干燥机内迅速降温至冻结，在﹣40℃至-30℃维持冷冻3-5小时，抽真空，冷冻真空干燥24小时，真空压胶盖，轧盖，即得乙酰谷酰胺冻干粉针剂。
实施例8
一种乙酰谷酰胺化合物的药物组合物，所述药物组合物为冻干粉针剂，所述冻干粉针剂采用以下方法制备而成：
（1）将乙酰谷酰胺4g、蒜氨酸300mg、甘露醇60mg、磷酸氢二钠10mg和磷酸二氢钠25mg溶于注射用水中，加水至1000ml，搅拌均匀；
（2）在步骤（1）搅拌均匀后的溶液中加入活性炭搅拌，用氢氧化钠调节pH=5.5，脱碳过滤后经膜精滤，灌装；
（3）将步骤（2）中灌装好的溶液在冷冻干燥机内迅速降温至冻结，在﹣40℃至-30℃维持冷冻3-5小时，抽真空，冷冻真空干燥24小时，真空压胶盖，轧盖，即得乙酰谷酰胺冻干粉针剂。
实施例9
1、注射液在高温、高湿和强光下的稳定性
分别设置实验组、对照组和空白组，实验组1-4分别采用实施例1-4所得乙酰谷酰胺注射液。
对照组1采用的注射液由乙酰谷酰胺、蒜氨酸、甘露醇和注射用水制成，每100ml注射液中含有乙酰谷酰胺300mg、蒜氨酸20mg、甘露醇5mg，余量为注射用水。
对照组2采用的注射液由乙酰谷酰胺、蒜氨酸、磷酸氢二钠和注射用水制成，每100ml注射液中含有乙酰谷酰胺300mg、蒜氨酸20mg、磷酸氢二钠3mg，余量为注射用水。
对照组3采用的注射液由乙酰谷酰胺、蒜氨酸、磷酸二氢钠和注射用水制成，每100ml注射液中含有乙酰谷酰胺300mg、蒜氨酸20mg、磷酸二氢钠2mg，余量为注射用水。
对照组4采用的注射液由乙酰谷酰胺、蒜氨酸、甘露醇、磷酸氢二钠和注射用水制成，每100ml注射液中含有乙酰谷酰胺300mg、蒜氨酸20mg、甘露醇5mg、磷酸氢二钠3mg，余量为注射用水。
对照组5采用的注射液由乙酰谷酰胺、蒜氨酸、甘露醇、磷酸二氢钠和注射用水制成，每100ml注射液中含有乙酰谷酰胺300mg、蒜氨酸20mg、甘露醇5mg、磷酸二氢钠2mg，余量为注射用水。
对照组6采用的注射液由乙酰谷酰胺、蒜氨酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和注射用水制成，每100ml注射液中含有乙酰谷酰胺300mg、蒜氨酸20mg、磷酸氢二钠3mg、磷酸二氢钠2mg，余量为注射用水。
对照组7采用的注射液由乙酰谷酰胺、蒜氨酸和注射用水制成，每100ml注射液中含有乙酰谷酰胺300mg、蒜氨酸20mg，余量为注射用水。
空白组采用的注射液由乙酰谷酰胺和注射用水制成，每100ml注射液中含有乙酰谷酰胺300mg，余量为注射用水。
对照组和空白组的注射液均采用实施例1-4中的方法制备而成。
将实验组、对照组和空白组注射液均在60℃下放置一个月，检测乙酰谷酰胺分解的有关物质，结果见表1。
表1注射液在高温下的稳定性
组别 性状 颜色 澄明度 有关物质
空白组 无色澄明液体 符合规定 不符合规定 5.92%
对照组1 无色澄明液体 符合规定 不符合规定 5.91%
对照组2 无色澄明液体 符合规定 不符合规定 5.92%
对照组3 无色澄明液体 符合规定 不符合规定 5.90%
对照组4 无色澄明液体 符合规定 不符合规定 5.90%
对照组5 无色澄明液体 符合规定 不符合规定 5.89%
对照组6 无色澄明液体 符合规定 不符合规定 5.87%
对照组7 无色澄明液体 符合规定 不符合规定 5.90%
实验组1 无色澄明液体 符合规定 符合规定 1.38%
实验组2 无色澄明液体 符合规定 符合规定 1.40%
实验组3 无色澄明液体 符合规定 符合规定 1.09%
实验组4 无色澄明液体 符合规定 符合规定 1.12%
将实验组、对照组和空白组的注射液均在相对湿度RH为75±5%的条件下放置一个月，检测乙酰谷酰胺分解的有关物质，结果见表2。
表2注射液在高湿下的稳定性
组别 性状 颜色 澄明度 有关物质
空白组 无色澄明液体 符合规定 不符合规定 6.25%
对照组1 无色澄明液体 符合规定 不符合规定 6.21%
对照组2 无色澄明液体 符合规定 不符合规定 6.20%
对照组3 无色澄明液体 符合规定 不符合规定 6.22%
对照组4 无色澄明液体 符合规定 不符合规定 6.19%
对照组5 无色澄明液体 符合规定 不符合规定 6.20%
对照组6 无色澄明液体 符合规定 不符合规定 6.21%
对照组7 无色澄明液体 符合规定 不符合规定 6.18%
实验组1 无色澄明液体 符合规定 符合规定 1.49%
实验组2 无色澄明液体 符合规定 符合规定 1.47%
实验组3 无色澄明液体 符合规定 符合规定 1.10%
实验组4 无色澄明液体 符合规定 符合规定 1.15%
将实验组、对照组和空白组的注射液在均照度为（4500±500）LX的强光下照射一个月，检测乙酰谷酰胺分解的有关物质，结果见表3。
表3注射液在强光下的稳定性
组别 性状 颜色 澄明度 有关物质
空白组 无色澄明液体 符合规定 不符合规定 6.18%
对照组1 无色澄明液体 符合规定 不符合规定 6.17%
对照组2 无色澄明液体 符合规定 不符合规定 6.13%
对照组3 无色澄明液体 符合规定 不符合规定 6.14%
对照组4 无色澄明液体 符合规定 不符合规定 6.16%
对照组5 无色澄明液体 符合规定 不符合规定 6.14%
对照组6 无色澄明液体 符合规定 不符合规定 6.15%
对照组7 无色澄明液体 符合规定 不符合规定 6.19%
实验组1 无色澄明液体 符合规定 符合规定 1.56%
实验组2 无色澄明液体 符合规定 符合规定 1.52%
实验组3 无色澄明液体 符合规定 符合规定 1.13%
实验组4 无色澄明液体 符合规定 符合规定 1.16%
由表1、2、3可知，甘露醇、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠三者之间发生了协同作用，三者的共同作用可显著提高乙酰谷酰胺注射液在高温、高湿和强光下的稳定性。尤其是当甘露醇、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的质量比为5:3:2时，对乙酰谷酰胺注射液在高温、高湿和强光下的稳定性提高更为显著。
2、冻干粉针剂分别在高温、高湿和强光下的稳定性
分别设置实验组、对照组和空白组，实验组1-4分别采用实施例5-8所得乙酰谷酰胺冻干粉针剂。
对照组1采用的冻干粉针剂由乙酰谷酰胺900mg、蒜氨酸60mg、甘露醇30mg按照实施例5-8中所述的方法制备而成。
对照组2采用的冻干粉针剂由乙酰谷酰胺900mg、蒜氨酸60mg、磷酸氢二钠18mg按照实施例5-8中所述的方法制备而成。
对照组3采用的冻干粉针剂由乙酰谷酰胺900mg、蒜氨酸60mg、磷酸二氢钠12mg按照实施例5-8中所述的方法制备而成。
对照组4采用的冻干粉针剂由乙酰谷酰胺900mg、蒜氨酸60mg、甘露醇30mg、磷酸氢二钠18mg按照实施例5-8中所述的方法制备而成。
对照组5采用的冻干粉针剂由乙酰谷酰胺900mg、蒜氨酸60mg、甘露醇30mg、磷酸二氢钠12mg按照实施例5-8中所述的方法制备而成。
对照组6采用的冻干粉针剂由乙酰谷酰胺900mg、蒜氨酸60mg、磷酸氢二钠18mg、磷酸二氢钠12mg按照实施例5-8中所述的方法制备而成。
对照组7采用的冻干粉针剂由乙酰谷酰胺900mg、蒜氨酸60mg按照实施例5-8中所述的方法制备而成。
空白组采用的冻干粉针剂由乙酰谷酰胺900mg按照实施例5-8中所述的方法制备而成。
将实验组、对照组和空白组冻干粉针剂均在60℃下放置一个月，检测乙酰谷酰胺分解的有关物质，结果见表4。
表4冻干粉针剂在高温下的稳定性
组别 性状 pH 澄清度 有关物质
空白组 白色疏松块状物 5.6 澄清 4.68%
对照组1 白色疏松块状物 5.7 澄清 4.66%
对照组2 白色疏松块状物 5.6 澄清 4.69%
对照组3 白色疏松块状物 5.6 澄清 4.67%
对照组4 白色疏松块状物 5.6 澄清 4.46%
对照组5 白色疏松块状物 5.5 澄清 4.45%
对照组6 白色疏松块状物 5.5 澄清 4.47%
对照组7 白色疏松块状物 5.6 澄清 4.46%
实验组1 白色疏松块状物 5.2 澄清 1.45%
实验组2 白色疏松块状物 5.3 澄清 1.19%
实验组3 白色疏松块状物 5.3 澄清 1.21%
实验组4 白色疏松块状物 5.2 澄清 1.46%
将实验组、对照组和空白组的冻干粉针剂均在相对湿度RH为75±5%的条件下放置一个月，检测乙酰谷酰胺分解的有关物质，结果见表5。
表5冻干粉针剂在高湿下的稳定性
组别 性状 pH 澄清度 有关物质
空白组 白色疏松块状物 6.4 澄清 5.23%
对照组1 白色疏松块状物 6.3 澄清 5.21%
对照组2 白色疏松块状物 6.4 澄清 5.23%
对照组3 白色疏松块状物 6.4 澄清 5.21%
对照组4 白色疏松块状物 6.3 澄清 5.20%
对照组5 白色疏松块状物 6.3 澄清 5.19%
对照组6 白色疏松块状物 6.4 澄清 5.21%
对照组7 白色疏松块状物 6.4 澄清 5.22%
实验组1 白色疏松块状物 5.8 澄清 1.39%
实验组2 白色疏松块状物 5.6 澄清 1.13%
实验组3 白色疏松块状物 5.6 澄清 1.14%
实验组4 白色疏松块状物 5.7 澄清 1.37%
将实验组、对照组和空白组的冻干粉针剂在均照度为（4500±500）LX的强光下照射一个月，检测乙酰谷酰胺分解的有关物质，结果见表6。
表6冻干粉针剂在强光下的稳定性
组别 性状 pH 澄清度 有关物质
空白组 白色疏松块状物 5.3 澄清 4.98%
对照组1 白色疏松块状物 5.3 澄清 4.96%
对照组2 白色疏松块状物 5.2 澄清 4.96%
对照组3 白色疏松块状物 5.3 澄清 4.97%
对照组4 白色疏松块状物 5.2 澄清 4.95%
对照组5 白色疏松块状物 5.2 澄清 4.95%
对照组6 白色疏松块状物 5.2 澄清 4.96%
对照组7 白色疏松块状物 5.3 澄清 4.97%
实验组1 白色疏松块状物 5.1 澄清 1.29%
实验组2 白色疏松块状物 5.0 澄清 1.08%
实验组3 白色疏松块状物 5.0 澄清 1.09%
实验组4 白色疏松块状物 5.2 澄清 1.30%
由表4、5、6可知，甘露醇、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠三者之间发生了协同作用，三者的共同作用可显著提高乙酰谷酰胺冻干粉针剂在高温、高湿和强光下的稳定性。尤其是当甘露醇、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的质量比为5:3:2时，对乙酰谷酰胺冻干粉针剂在高温、高湿和强光下的稳定性提高更为显著。
实施例10
本发明注射液和冻干粉针剂降血氨效果试验
1、注射液的降血氨效果试验
分别设置实验组和对照组，实验组1-4分别采用实施例1-4所得乙酰谷酰胺注射液。
对照组1采用的注射液由乙酰谷酰胺、甘露醇、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和注射用水制成，每100ml注射液中含有乙酰谷酰胺300mg、甘露醇5mg、磷酸氢二钠3mg、磷酸二氢钠2mg，余量为注射用水。
对照组2采用的注射液由蒜氨酸、甘露醇、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和注射用水制成，每100ml注射液中含有蒜氨酸20mg、甘露醇5mg、磷酸氢二钠3mg、磷酸二氢钠2mg，余量为注射用水。
选择重型肝炎患者240例，随机平均分为6组，每组男性患者20例，女性患者20例，检测每组患者用药前的血氨浓度，然后分别采用实验组1-4、对照组1-2的注射液对每组患者进行静脉滴注，每日两次，每次100ml，一个月后检测每组患者的血氨浓度，所述血氨的检测方法采用现有技术中的酶法，检测结果见表7。
表7注射液的降血氨效果
组别 用药前平均血氨浓度 用药一个月后平均血氨浓度 降幅
对照组1 178.9μmol/L 130.6μmol/L 48.3μmol/L
对照组2 178.8μmol/L 179.2μmol/L -0.4μmol/L
实验组1 176.8μmol/L 40.2μmol/L 136.6μmol/L
实验组2 177.9μmol/L 42.1μmol/L 135.8μmol/L
实验组3 179.1μmol/L 34.6μmol/L 144.5μmol/L
实验组4 179.4μmol/L 34.2μmol/L 145.2μmol/L
2、冻干粉针剂的降血氨效果试验
分别设置实验组和对照组，实验组1-4分别采用实施例5-8所得乙酰谷酰胺注射液。
对照组1采用的冻干粉针剂由乙酰谷酰胺900mg、甘露醇30mg、磷酸氢二钠18mg、磷酸二氢钠12mg按照实施例5-8中所述的方法制备而成。
对照组2采用的冻干粉针剂由蒜氨酸60mg、甘露醇30mg、磷酸氢二钠18mg、磷酸二氢钠12mg按照实施例5-8中所述的方法制备而成。
选择重型肝炎患者240例，随机平均分为6组，每组男性患者20例，女性患者20例，检测每组患者用药前的血氨浓度，然后分别采用实验组1-4、对照组1-2的冻干粉针剂用5%～10%葡萄糖溶液250ml稀释后对每组患者进行静脉滴注，每日两次，每次采用的冻干粉针剂为200mg，一个月后检测每组患者的血氨浓度，所述血氨的检测方法采用现有技术中的酶法，检测结果见表8。
表8冻干粉针剂的降血氨效果
组别 用药前平均血氨浓度 用药一个月后平均血氨浓度 降幅
对照组1 177.9μmol/L 141.3μmol/L 36.6μmol/L
对照组2 178.3μmol/L 179.4μmol/L -1.1μmol/L
实验组1 178.1μmol/L 42.3μmol/L 135.8μmol/L
实验组2 178.4μmol/L 34.7μmol/L 143.7μmol/L
实验组3 177.6μmol/L 33.8μmol/L 143.8μmol/L
实验组4 178.8μmol/L 43.5μmol/L 135.3μmol/L
采用酶法测定的人体正常血氨范围为：血清：22~45μmol/L。由表7和表8可知，重型肝炎患者用药前的血氨浓度均高达170μmol/L以上，对照组1的注射液或冻干粉针剂中含有乙酰谷酰胺，能够对重型肝炎患者起到一定的降血氨作用，对照组2的注射液或冻干粉针剂中含有的蒜氨酸不能对重型肝炎患者起到降血氨的作用。实验组1-4的注射液或冻干粉针剂同时含有乙酰谷酰胺和蒜氨酸，二者之间产生协同作用，可有效降低重型肝炎患者的血氨，使重型肝炎患者的血氨降低到正常范围。尤其是实施例3、4、6和7中，乙酰谷酰胺与蒜氨酸的质量比为15:1、甘露醇、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的质量比为5:3:2，对重型肝炎患者的血氨有更显著的降低效果。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (9)

1.一种乙酰谷酰胺化合物的药物组合物，其特征在于，包括以下重量份的组分：乙酰谷酰胺90～600份、蒜氨酸6～40份、甘露醇1～8份、磷酸氢二钠0.8～5份、磷酸二氢钠0.5～3份。
2.如权利要求1所述的乙酰谷酰胺化合物的药物组合物，其特征在于，所述乙酰谷酰胺与蒜氨酸的质量比为15:1。
3.如权利要求1或2所述的乙酰谷酰胺化合物的药物组合物，其特征在于，所述甘露醇、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的质量比为5:3:2。
4.如权利要求1所述的乙酰谷酰胺化合物的药物组合物，其特征在于，所述组合物为注射剂。
5.如权利要求4所述的乙酰谷酰胺化合物的药物组合物，其特征在于，所述注射剂为注射液，所述注射液由乙酰谷酰胺、蒜氨酸、甘露醇、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和注射用水制成，每100ml所述注射液含有乙酰谷酰胺90～600mg、蒜氨酸6～40mg、甘露醇1～8mg、磷酸氢二钠0.8～5mg、磷酸二氢钠0.5～3mg，余量为注射用水。
6.如权利要求5所述的乙酰谷酰胺化合物的药物组合物，其特征在于，所述注射液中乙酰谷酰胺与蒜氨酸的质量比为15:1。
7.如权利要求5或6所述的乙酰谷酰胺化合物的药物组合物，其特征在于，所述注射液中甘露醇、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的质量比为5:3:2。
8.如权利要求4所述的乙酰谷酰胺化合物的药物组合物，其特征在于，所述注射剂为冻干粉针剂，所述冻干粉针剂采用以下方法制备而成：
（1）将乙酰谷酰胺、蒜氨酸、甘露醇、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠溶于注射用水中，加水至1000ml，搅拌均匀；
（2）在步骤（1）搅拌均匀后的溶液中加入活性炭搅拌，用氢氧化钠调节pH=5.5，脱碳过滤后经膜精滤，灌装；
（3）将步骤（2）中灌装好的溶液在冷冻干燥机内迅速降温至冻结，在﹣40℃至-30℃维持冷冻3-5小时，抽真空，冷冻真空干燥24小时，即得乙酰谷酰胺冻干粉针剂。
9.如权利要求8所述的乙酰谷酰胺化合物的药物组合物，其特征在于，所述冻干粉针剂中，乙酰谷酰胺与蒜氨酸的质量比为15:1；所述甘露醇、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的质量比为5:3:2。
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