CN112679370B - 一种药用精氨酸谷氨酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种药用精氨酸谷氨酸的制备方法，属于生物医药领域。本发明将原料精氨酸和谷氨酸按照摩尔比1:1，加入到纯化水中，待溶解后，用精氨酸调pH至6.8‑7.0；在反应液加入投料量5～12％药用炭脱色，50～60℃保温30‑60min，脱碳、精滤后获得清液；将清液按流速30～40mL/h滴加在无水乙醇中，并进行搅拌；滴加结束后离心获得湿结晶，然后将湿晶体在50～60℃下真空干燥16～38h，即可制备得到药用精氨酸谷氨酸。本发明操作工艺简单，乙醇可回收再利用，环境污染小，周期短，收率高，生产的成品纯度高，质量好，对于工业化生产具有实践意义。
Description
技术领域
本发明涉及一种药用精氨酸谷氨酸的制备方法，属于生物医药领域。
背景技术
氨基酸复合盐是20世纪80年代，国际上在开发利用氨基酸热潮中研发出的一类新型的氨基酸衍生物，氨基酸复合盐不但具有两种氨基酸的药理作用，而且可以相互增强其在人体内的生理活性；除此之外，其能够有效的解决单体氨基酸某些理化性质的缺陷如：水溶性差、味感不良等。例如：精氨酸和谷氨酸在20℃时的溶解度分别为14.80g和0.72g，但反应生成的复合盐在20℃时的溶解度达到38g。甚至有研究表明，氨基酸复合盐在人体生理代谢方面表现出不同于原单体氨基酸的性质，有特殊的药学价值。可以更好的应用在医药、食品和化妆品等领域。
精氨酸谷氨酸为精氨酸和谷氨酸的复盐，具有改善中枢神经系统和肝功能的作用，它对病毒性肝炎还以90％以上的治愈率而被应用于临床。法国一所药物研究中心在对18～22岁的志愿者注射或口服精氨酸谷氨酸盐后，发现在经过高强度训练后，它可以明显的提高血浆中的人体生产素水平及轻微的降低胰岛素的浓度，而对于正常未运动的人却毫不起作用，因此它在运动型功能饮料中的应用被看好。精氨酸谷氨酸作为食用油的添加剂，可有效的防止食用油在高温烹饪时发生的变色现象，它还用作忌钠患者的调味品。精氨酸谷氨酸用在生化试验中，可以使得血红蛋白在冷冻干燥及低温保存期间保持它的活性，时间可长达一年以上。
早前的制备方法是通过将精氨酸和谷氨酸溶于水，低温条件下(5℃)加入无水甲醇，进行反复重结晶得到精氨酸谷氨酸，接着，真空干燥(60℃)获得精氨酸谷氨酸成品(转化率94.6％)(US2851482)。由于该方法中用到毒性物质甲醇，又需反复重结晶，其安全性，成本及收率都不适合工业化应用，故渐渐被其他方法取代。
目前，精氨酸谷氨酸主要的制备方法：将精氨酸和谷氨酸按1：1～1：1.1(mol)配比，以水作溶剂，25～40℃反应，反应液过滤，降温至10～15℃后加绝对乙醇结晶(若规定为正向滴加)，经过抽滤，晶体在50～70℃真空干燥3～6小时获得成品，收率94.5～98％(CN101709042B)。该发明工艺中用到抽滤，随着生产批量增加，抽滤难度增加，且湿晶体干燥难度提高，即使增加干燥时间或者提高干燥温度，得到的成品水分仍然高，可能原因是精氨酸谷氨酸的水溶性好，在干燥过程中晶体颗粒间极易带结晶水。同时发现：增加干燥时间或提高干燥温度，产品质量会影响，焦谷氨酸杂质增加。该发明不适合用于工业化生产。
因此，有必要开发一种新的药用精氨酸谷氨酸制备方法。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种药用精氨酸谷氨酸的制备方法，本发明方法能够制备得到成品质量好的药用精氨酸谷氨酸，且操作简单方便，适合产业化生产。
具体的，本发明的技术方案为，一种药用精氨酸谷氨酸的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)将原料精氨酸和谷氨酸按照摩尔比1:1，加入到纯化水中，待溶解后，用精氨酸调pH至6.8-7.0；
(2)在步骤(1)得到的反应液加入投料量5～12％药用炭脱色，50～60℃保温30-60min，脱碳、精滤后获得清液，透光率＞99.5％；
(3)将步骤(2)得到的清液按流速30～40mL/h滴加在无水乙醇中(反向滴加)，并进行搅拌；
(4)滴加结束后离心获得湿结晶，然后将湿晶体在50～60℃下真空干燥16～38h，即可制备得到药用精氨酸谷氨酸。
在本发明的一种实施方式中，步骤(1)中，精氨酸与纯化水的质量体积比1:3～4(即每1g精氨酸加入3～4mL纯化水)
在本发明的一种实施方式中，步骤(2)中的投料量为总的氨基酸和谷氨酸的质量。
在本发明的一种实施方式中，所述脱碳是用脱炭机进行脱炭。
在本发明的一种实施方式中，所述精滤是指通过精滤膜进行过滤。
在本发明的一种实施方式中，所述精滤膜优选为聚醚砜卷式膜，孔径为0.22μm。
在本发明的一种实施方式中，步骤(2)中得到的清液温度为20-25℃。
在本发明的一种实施方式中，步骤(3)中，所述无水乙醇的使用量(体积)为纯化水的2.5～3倍。
在本发明的一种实施方式中，步骤(3)中所述搅拌的速度为40-50rpm，优选为45rpm。
本发明还提供了上述制备方法在生物医药领域的应用。
与现有技术相比，本发明操作工艺简单，乙醇可回收再利用，环境污染小，收率高，生产得到的成品纯度高，质量好，易于工业化生产，可以做到公斤级以上规模。
具体实施方式
收率计算方法
细菌内毒素检测方法
取精氨酸谷氨酸0.052g，加细菌内毒素检查用水5ml溶解，依法检查(中国药典2020版通则1143)。每1g精氨酸谷氨酸中含细菌内毒素的量应小于25.0EU(AJI2015)。
水分检测方法
取精氨酸谷氨酸，依照费休氏法测定水分(中国药典2020版通则0832)。水分含量应小于5％(AJI2015)。
酸度检测方法
取精氨酸谷氨酸1.0g，加水10ml溶解后，依法测定(中国药典2020版通则0631)，pH值应为6.0-7.0(AJI2015)。
氨基酸比例检测方法
取精氨酸谷氨酸10mg，依法检查，按外标法以峰面积计算，本品中含精氨酸与谷氨酸的克分子数量的比值，应为0.98～1.02(AJI2015)。
含量测定方法
取精氨酸谷氨酸约0.20g，精密称定，加无水甲酸3ml溶解后，加冰醋酸50ml，照电位滴定法(中国药典2020版通则0701)，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。按干燥品计算，每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于10.711mg的C11H23N5O6(C6H14N4O2·C5H9NO4)。
精滤采用精滤膜进行过滤，其中，所述精滤膜为聚醚砜卷式膜，型号JPS-J-3-022-20，有效面积1.3m2，孔径0.22μm，渗透通量为1000L/(m2·h)。
下面结合实施例对本发明作进一步的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
将40g精氨酸和33.8g谷氨酸溶液137mL纯化水中，溶解后60℃保温30min，冷却至25℃，之后将料液按流速35mL/h滴入到400mL无水乙醇中(反向滴加)，并以45rpm搅拌结晶，滴加结束后离心获得湿结晶，然后将湿晶体在60℃下真空干燥16h。
对得到的产品进行检测，结果发现，产品结晶分散性好，晶体颗粒均匀，干燥后水分为3.1％；细菌内毒素18EU/g；pH5.7；氨基酸比例0.95；含量98.5％；产品收率约为98.6％。与对比例1比较，说明料液及乙醇的滴加方向是影响结晶过程的重要因素，从而影响产品的水分。
实施例2
将40g精氨酸和33.8g谷氨酸溶液137mL纯化水中，溶解后加入8％药用炭进行脱色，60℃保温30min，将料液脱炭、精滤后获得清液(清液温度为25℃)，按流速35mL/h滴入到400mL无水乙醇中(反向滴加)，并以45rpm搅拌结晶，滴加结束后离心获得湿结晶，然后将湿晶体在60℃下真空干燥16h。
对得到的产品进行检测，结果发现，产品结晶分散性好，晶体颗粒均匀，干燥后水分为3.3％；pH5.8；氨基酸比例0.93；含量98.9％；产品收率约为97.7％。与实施例1比较，增加脱色工艺，细菌内毒素为2.6EU/g，更好的保障产品内毒素达标。
实施例3
将40g精氨酸和33.8g谷氨酸溶液137mL纯化水中，溶解后先用精氨酸调pH至6.8，然后加入8％药用炭进行脱色，60℃保温30min，将料液脱炭、精滤后获得清液(清液温度为25℃)，按流速35mL/h滴入400mL无水乙醇中(反向滴加)，并以45rpm搅拌结晶，滴加结束后离心获得湿结晶，然后将湿晶体在60℃下真空干燥16h。
对得到的产品进行检测，结果发现，产品结晶分散性好，晶体颗粒均匀，干燥后水分为2.8％；细菌内毒素3.5EU/g；pH6.5；氨基酸比例0.99；含量99.5％；产品收率约为97.5％。与实施例1、2比较，增加用精氨酸调pH工艺，产品的纯度及氨基酸比例都更加符合国家标准。
实施例4
将40g精氨酸和33.8g谷氨酸溶液137mL纯化水中，溶解后先用精氨酸调pH至6.9，然后加入8％药用炭进行脱色，60℃保温30min，将料液脱炭、精滤后获得清液(清液温度为24℃)按流速35mL/h滴入400mL无水乙醇中(反向滴加)，并以45rpm搅拌结晶，滴加结束后离心获得湿结晶，然后将湿晶体在55～80℃下真空干燥16h。检测成品中杂质焦谷氨酸含量如表1所示。
表1干燥温度和时间对产品杂质焦谷氨酸含量的影响
通过上表可以看出，干燥温度和时间对产品中焦谷氨酸含量有明显影响，干燥温度越高时间越长，焦谷氨酸含量越高。当温度小于60℃，对产品中焦谷氨酸含量有影响不明显；当温度超过75℃时，产品中焦谷氨酸含量极易超过标准。故干燥时间若超过24小时，干燥温度应控制在60℃以内。
实施例5
将2800g精氨酸和2366g谷氨酸溶液9590mL纯化水中，溶解后先用精氨酸调pH至7.0，然后加入8％药用炭脱色，60℃保温30min，将料液脱炭、精滤后获得清液(清液温度为25℃)，按流速35mL/h滴入28000mL无水乙醇中(反向滴加)，并以45rpm搅拌结晶，滴加结束后离心获得湿结晶，然后将湿晶体在60℃下真空干燥30h。
对得到的产品进行检查，发现产品结晶分散性好，晶体颗粒均匀，干燥后水分为2.3％；细菌内毒素2.9EU/g；pH6.6；氨基酸比例1.01；含量99.3％；产品收率约为95.4％。
对比例1
将40g精氨酸和33.8g谷氨酸溶液137mL纯化水中，溶解后60℃保温30min，冷却至25℃，将400mL无水乙醇按流速35mL/h滴入料液中(正向滴加)，并以45rpm搅拌结晶，滴加结束后离心获得湿结晶，然后将湿晶体在60℃下真空干燥16h。
在结晶过程中发现结晶易成块，晶体颗粒不均匀；经干燥后，对产品进行检测发现：水分为8.0％；含量97.1％；产品收率约为95.5％。
对比例2
将40g精氨酸和33.8g谷氨酸溶液137mL纯化水中，溶解后先用精氨酸调pH至6.9，然后加入8％药用炭进行脱色，60℃保温30min，将料液脱炭、精滤后获得清液(清液温度为25℃)，将400mL无水乙醇按流速35mL/h滴入清液中(正向滴加)，并以45rpm搅拌结晶，滴加结束后离心获得湿结晶，然后将湿晶体在60℃下真空干燥16h。
在结晶过程中发现，经过调解pH，产品结晶仍易成块，晶体颗粒不均匀，；经干燥后，对产品进行检测发现：水分为7.8％；含量97.6％；产品收率约为95.7％。
对比例3
将40g精氨酸和33.8g谷氨酸溶液200mL纯化水中，溶解后先用精氨酸调pH至7.0，然后加入8％药用炭进行脱色，60℃保温30min，将料液脱炭、精滤后获得清液(清液温度为25℃)，按流速35mL/h滴入400mL无水乙醇中(反向滴加)，并以45rpm搅拌结晶，滴加结束后离心获得湿结晶，然后将湿晶体在60℃下真空干燥16h。
在结晶过程中发现，有少量成块；经干燥后，对产品进行检测发现：水分为6.8％；含量97.6％；产品收率约为96.5％。
对比例4
将40g精氨酸和33.8g谷氨酸溶液137mL纯化水中，溶解后先用精氨酸调pH至7.0，然后加入8％药用炭进行脱色，60℃保温30min，将料液脱炭、精滤后获得清液(清液温度为25℃)，按流速35mL/h滴入274mL无水乙醇中(反向滴加)，并以45rpm搅拌结晶，滴加结束后离心获得湿结晶，然后将湿晶体在60℃下真空干燥16h。
在结晶过程中发现，有少量成块；经干燥后，对产品进行检测发现：水分为6.1％；含量96.7％；产品收率约为96.2％。
虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可做各种的改动与修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。
Claims (7)
1.一种药用精氨酸谷氨酸的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)将原料精氨酸和谷氨酸按照摩尔比1:1，加入到纯化水中，待溶解后，用精氨酸调pH至6.8-7.0；精氨酸与纯化水的质量g体积mL比1:3～4；
(2)在步骤(1)得到的反应液加入投料量5～12％药用炭脱色，50～60℃保温30-60min，脱碳、精滤后获得清液，透光率＞99.5％；
(3)将步骤(2)得到的清液按流速30～40mL/h滴加在无水乙醇中，并进行搅拌；所述无水乙醇的使用量为纯化水体积的2.5～3倍；
(4)滴加结束后离心获得湿结晶，然后将湿晶体在50～60℃下真空干燥16～38h，即可制备得到药用精氨酸谷氨酸。
2.根据权利要求1所述的一种药用精氨酸谷氨酸的制备方法，其特征在于，所述脱碳是用脱炭机脱炭。
3.根据权利要求1所述的一种药用精氨酸谷氨酸的制备方法，其特征在于，所述精滤精制是指通过精滤膜进行过滤。
4.根据权利要求1所述的一种药用精氨酸谷氨酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的清液温度为20-25℃。
5.根据权利要求1所述的一种药用精氨酸谷氨酸的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述搅拌的速度为40-50rpm。
6.根据权利要求5所述的一种药用精氨酸谷氨酸的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述搅拌的速度为45rpm。
7.权利要求1～6任一所述的一种药用精氨酸谷氨酸的制备方法在生物医药领域的应用。
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