CN107137361B - 一种骨靶向的帕瑞昔布钠纳米囊冻干注射剂及其制备方法 - Google Patents

一种骨靶向的帕瑞昔布钠纳米囊冻干注射剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了具有骨靶向作用的含有帕瑞昔布钠的纳米囊冻干注射剂及其制备方法，该制剂可使骨组织的帕瑞昔布钠浓度增加，从而提高在骨科手术和骨癌镇痛方面的作用。本发明选用具有生物降解性和生物相容性良好的囊材和载体材料，使药物在进入人体后短时间内与人体的软硬组织形成紧密结合，迅速发挥治疗作用。由于是纳米囊包裹，故该制剂的降解产物含量极低。

Description

一种骨靶向的帕瑞昔布钠纳米囊冻干注射剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种骨靶向的帕瑞昔布钠纳米囊冻干注射剂及其制备方法。
背景技术
帕瑞昔布钠是第一个可静脉给药和肌肉给药的特异性环氧酶-2(COX-2)抑制剂，能解决口服剂型患者术后口服给药困难或产生镇痛效果不够迅速的弊端。帕瑞昔布钠被证明可减少手术病人对鸦片类麻醉剂的需要。
手术、创伤等伤害性刺激后炎症反应可导致炎性介质和致痛物质的释放，它们除了直接致痛外，还可使血管扩张、组织水肿，使效应感受器敏感度增加、痛阈降低，从而导致周围性痛觉过敏。选择性COX-2抑制剂可有效抑制外周和中枢COX-2表达，减少前列腺素合成，抑制痛觉超敏，提高痛阈，达到术后镇痛或减轻疼痛的目的，镇痛效果更为明显。
骨癌及骨科手术患者疼痛加剧，以致影响睡眠。骨组织的主要成分是羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2,hydroxyapatite)。人体中大部分的钙存在于骨骼中，含量约占钙总量的99％。因此，骨组织具有生物学上的特殊性，如血流量低、密度大、渗透性差，这给临床用药带来很大的难度。按照传统的给药方式，普通剂型的帕瑞昔布钠注射剂是通过静脉滴注进入血循环，从而发挥治疗作用，而根据骨组织的特殊性，普通药物很难按理想状态到达病变部位，影响药物疗效。
纳米羟基磷灰石(HAP)是人及动物骨骼、牙齿的主要无机成分，呈纳米微晶状态，是一种典型的生物材料，具有优良的生物相容性和生物活性，植入人体后能与人体的软硬组织形成紧密结合，从而使药物能够更好的发挥治疗作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种骨靶向的帕瑞昔布钠纳米囊冻干注射剂，该制剂可静脉注射，能够在骨科手术及骨癌治疗领域更好的发挥作用。
本发明所提供的骨靶向的帕瑞昔布钠纳米囊冻干注射剂，包含以下以重量份计的组分：帕瑞昔布钠18～44份、泊洛沙姆10～20份、聚氰基丙烯酸正丁酯20～40份、纳米羟基磷灰石10～50份、冻干赋形剂10～50份。
其中，所述冻干赋形剂具体可为甘露醇、葡萄糖、乳糖中的一种或多种。
本发明还提供了制备上述骨靶向的帕瑞昔布钠纳米囊冻干注射剂的方法。
本发明所提供的制备上述骨靶向的帕瑞昔布钠纳米囊冻干注射剂的方法，包括以下步骤：
将泊洛沙姆溶于注射用水，加入帕瑞昔布钠，搅拌至溶解，得到药液；调节所述药液的pH至4-6；搅拌下加入1/2处方量的聚氰基丙烯酸正丁酯，搅拌反应，得到帕瑞昔布钠的纳米囊混悬液；向上述纳米囊混悬液中加入纳米羟基磷灰石，搅拌溶解后加入另1/2处方量的聚氰基丙烯酸正丁酯，搅拌反应；将所得溶液减压蒸馏，加入冻干赋形剂，溶解，过滤，将滤液冷冻干燥，得到骨靶向的帕瑞昔布钠纳米囊冻干注射剂。
上述方法中，可采用磷酸盐缓冲液调节药液的pH至4-6。
所述磷酸盐缓冲液具体可为1mol/L磷酸二氢钠溶液。
所述搅拌反应的时间均为1小时以上，具体可为2小时。
所述减压蒸馏的条件为：在50～60℃减压蒸馏至一半体积。
所述过滤的具体操作为：先以G3垂容玻璃漏斗过滤，再以0.45μm的微孔滤膜过滤。
所述冷冻干燥包含以下步骤；①预冻：将滤液置于-40℃预冻5～8小时；②温度降至－45℃，抽真空至15Pa以下；③升华：升温加热2小时至－20℃，保温7～10小时，至基本干燥；升温至0℃保温2～3小时；升温至25℃，保温8小时；③继续抽真空1～2小时，压塞，得冻干制剂。
与现有技术相比，本发明的优点是：
1、本制剂为骨靶向的帕瑞昔布钠纳米冻干制剂，该制剂可使骨组织的帕瑞昔布钠浓度增加，从而提高在骨科手术和骨癌镇痛方面的作用。
2、本发明是首次将帕瑞昔布钠制成靶向纳米冻干制剂。将帕瑞昔布钠制成纳米囊制剂能有效保护帕瑞昔布钠不被生物体内环境所破坏，促进帕瑞昔布钠到达靶部位，从而最大程度的发挥治疗作用，并且能够降低药物的不良反应。
3、选用具有生物降解性和生物相容性良好的聚氰基丙烯酸正丁酯作为囊材，选用的靶向载体为纳米羟基磷灰石，该物质是骨组织的主要成分，能在进入人体后短时间内与人体的软硬组织形成紧密结合，有研究表明，纳米羟基磷灰石对肝癌、胃癌、骨肉瘤等多种癌细胞的生长具有不同程度的抑制作用。
4、本发明制备的纳米囊制剂其在生产和贮藏过程中的降解产物含量极低，可大大降低不良反应发生。
5、本发明制备方法只需采用常规的工艺设备，就可规模化、高效率的生产。
本发明将帕瑞昔布钠制成一种骨靶向的纳米囊制剂，从而使帕瑞昔布钠在骨科手术及骨癌治疗领域更好的发挥作用。
附图说明
图1为伐地昔布的反应流程图。
图2为帕瑞昔布的反应流程图。
图3为帕瑞昔布钠的反应流程图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、生物材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中所使用的帕瑞昔布钠原料为常规工艺合成，合成过程如下：
步骤1：伐地昔布的制备
将3.0kg 5-甲基-3,4-二苯基异恶唑加入到30L玻璃反应瓶中，然后加入9.9kg二氯甲烷，搅拌至溶解，将溶液降温至-5～0℃，向反应液中缓慢滴加15.0kg氯磺酸并控温≤20℃，滴加结束后，水浴加热升温至35℃保温反应4-5h，然后将反应液降温至0～5℃。
将15.9kg二氯甲烷和12.0kg纯化水加入另一50L反应瓶中，降温至0～5℃，缓慢滴加已冷却的上述反应液并控温≤20℃，滴加结束后搅拌0.5h；静置分层，二氯甲烷层(上层)用12.0kg(25％w/w)饱和氯化钠溶液搅拌洗涤，分层后，取二氯甲烷层(下层)备用；向50L反应瓶中加入5.4kg浓氨水，再缓慢加入上述二氯甲烷层溶液，室温(20～30℃)搅拌反应2～3h；后向反应液中加入11.7kg异丙醇，35℃保温继续搅拌1.5h，然后降温冷却至15～20℃，搅拌析晶6h，甩滤，物料用2.4kg冷异丙醇洗涤，60℃常压干燥5～10h，得到伐地昔布粗品3.1kg；将伐地昔布粗品3.1kg和7.36kg甲醇加入30L玻璃反应瓶中，搅拌下加热至60～70℃回流，过滤除去不溶物，再加入3.1kg纯化水，缓慢降温至15～20℃，搅拌析晶6h，抽滤，以3.1kg冷甲醇/水(V/V＝3:1，W/W＝2.37:1)溶液洗涤，60℃常压干燥5～10h，得到伐地昔布2.2kg。
步骤2：帕瑞昔布的制备
将2.2kg伐地昔布和二氯甲烷7.3kg加入30L反应瓶中，室温(20～30℃)搅拌下加入52.8g浓硫酸，然后缓慢滴加1.83kg丙酸酐，室温搅拌反应2h，将反应液在20～30℃减压蒸除二氯甲烷，然后搅拌下慢慢加入4.1kg甲基叔丁基醚，缓慢降温至0～5℃搅拌析晶3～5h，抽滤，物料用2.3kg甲基叔丁基醚洗涤，60℃减压干燥5～10h，得到2.1kg帕瑞昔布。
步骤3：帕瑞昔布钠的制备
将2.1kg帕瑞昔布和16.6kg无水乙醇加入50L反应釜中，搅拌下加热升温至45℃，完全溶解后加入63.0g活性炭，保温搅拌0.5h，以0.45μm微孔滤膜过滤除去活性炭，向滤液中慢慢滴加氢氧化钠溶液(252g氢氧化钠加4.9kg无水乙醇加热至50℃搅拌溶解后，用0.45μm微孔滤膜过滤)，搅拌0.5h，然后缓慢冷却至5～10℃，搅拌析晶5h，甩滤，物料用2.5kg冷乙醇洗涤，于45℃真空干燥4h至溶剂基本干燥完全后再继续升至100～110℃减压干燥12h以上至溶剂残留合格，得到帕瑞昔布钠1.78kg。
实施例1
一、帕瑞昔布钠骨靶向纳米囊制剂的制备(1000ml量)
处方：帕瑞昔布钠20g、泊洛沙姆20g、聚氰基丙烯酸正丁酯40g、纳米羟基磷灰石20g、甘露醇20g，注射用水适量。
制备方法：
量取注射用水1600ml，加入处方量的泊洛沙姆，搅拌至溶解；将处方量的帕瑞昔布钠加入上述药液中，搅拌至溶解；用磷酸盐缓冲液调节pH至4；在搅拌下加入20g聚氰基丙烯酸正丁酯，搅拌反应2h；向上述溶液中加入处方量的纳米羟基磷灰石，搅拌后再加入20g聚氰基丙烯酸正丁酯，搅拌反应2h；然后在50～60℃减压蒸馏至1000ml，加入处方量的甘露醇溶解后，先以G3垂容玻璃漏斗过滤，再以0.45μm的微孔滤膜过滤，将溶液分装于西林瓶中，半加塞，按如下冻干步骤冻干：①预冻：将分装好的药液置于-40℃预冻6小时；②温度降至－45℃，抽真空至15Pa以下；③升华：升温加热2小时至－20℃，保温8小时，至基本干燥；升温至0℃保温3小时；升温至25℃，保温8小时；③继续抽真空1小时，压塞，得冻干制剂。
二、帕瑞昔布钠骨靶向纳米囊制剂的检测
1、包封率的测定：
⑴葡聚糖凝胶(sephadex-G15)柱分离能力的考察：
将sephadex-G15柱用蒸馏水浸泡、溶胀、煮沸，装于2.5cm×30cm的玻璃柱中，以恒流蠕动泵输送蒸馏水，平衡后，分别取帕瑞昔布钠溶液、空白纳米囊、帕瑞昔布钠纳米囊混悬液1.0ml加于柱的顶端，以0.01mol/L盐酸溶液为流动相洗脱，流出液通过UV-2201流动检测池监测，设定波长在215nm处，记录其流出曲线。由于帕瑞昔布钠纳米囊粒子较大，根据分子筛原理，较大的粒子先出柱，而帕瑞昔布钠小分子后出柱，二者能被完全分开。
⑵标准曲线和回收率
精密配制一系列帕瑞昔布钠标准水溶液，浓度分别为：2、1、0.5、0.2、0.1mg/ml。在Sephadex-G15色谱柱上，进行层析。收集帕瑞昔布钠流份，稀释至100ml。层析条件如下：进样量1ml；流动相—蒸馏水；流速—90ml/h；紫外检测波长215nm。层析后得到5份帕瑞昔布钠标准样品。在紫外可见分光光度计上测定各样品的吸光度，进而求得标准曲线和回收率。
⑶包封率测定：在Sephadex-G15色谱柱上，把纳米囊和游离的帕瑞昔布钠分成两个流份。收集游离的帕瑞昔布钠，稀释至100ml，在紫外可见分光光度计上测定游离帕瑞昔布钠的吸光度。根据标准曲线，按以下公式计算包封率：包封率＝(C总-C游离)/C总×100％。
测定结果：以浓度、吸光度回归，得标准曲线方程A＝0.0173C+0.012，(r＝0.9999)，1～20mg/ml范围内具有良好线性关系。由表1可知，平均回收率为101.10％±3.12％。由表2可知，帕瑞昔布钠纳米囊的包封率为：67.7％。
表1：帕瑞昔布钠的回收率
Figure GDA0002387174030000051
表2：帕瑞昔布钠纳米囊的包封率
Figure GDA0002387174030000052
2、检测帕瑞昔布钠制剂中的“帕瑞昔布钠”的含量
检测方法：
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(YMC ODS-AQ 15×4.6mm，5μm)，以乙腈-0.01mol/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调节PH至3.0±0.1)(40:60)为流动相，检测波长为215nm，柱温为40℃。取降解产物项下的对照溶液10μl，注入液相色谱仪，伐地昔布峰与帕瑞昔布峰的分离度应符合规定，对照品溶液中帕瑞昔布峰的拖尾因子应不大于2.0。
测定法取制得的帕瑞昔布钠纳米囊制剂4瓶，加乙腈-水(40:60)适量溶解并定量转移至同一50ml量瓶中，加乙腈-水(40:60)稀释至刻度，摇匀，精密量取适量，用乙腈-水(40:60)定量稀释成每1ml中含帕瑞昔布0.5mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液，精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取帕瑞昔布钠对照品适量，用乙腈-水(40:60)溶解并定量稀释制成每1ml中约含帕瑞昔布0.5mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。计算公式如下：
Figure GDA0002387174030000061
标示量为20mg/ml。
实验设2次重复，结果取平均值，检测结果表明：
帕瑞昔布钠在加速实验时间点的制剂中的浓度几乎相同，含量均在98％以上，符合要求；表明本发明的制剂中帕瑞昔布钠含量稳定，没有降解。
3、检测帕瑞昔布钠制剂中的“降解产物”的含量
“降解产物”的定义：药剂在制备或贮藏过程中发生了降解反应所产生的物质称为降解产物。
检测方法：
取伐地昔布对照品与帕瑞昔布钠对照品各适量，精密称定，用乙腈-水(40:60)溶解并稀释制成每1ml中含伐地昔布与帕瑞昔布钠均为2.5μg的溶液，作为对照品溶液。照帕瑞昔布钠含量测定的方法，量取对照品溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使帕瑞昔布峰的峰高约为满量程的50％；再精密量取对照品溶液与帕瑞昔布钠含量测定项下的供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至帕瑞昔布峰保留时间的2倍，按外标法以峰面积计算。含伐地昔布不得过0.5％，其他单个降解产物不得过0.2％，降解产物总量不得过0.8％。
“降解产物”的计算方法：
Figure GDA0002387174030000062
实验设2次重复，结果取平均数。结果表明，本发明制得的帕瑞昔布钠制剂中的“伐地昔布含量”均小于0.1％，降解产物总量均小于0.2％，符合限度要求。
实施例2
一、帕瑞昔布钠骨靶向纳米囊制剂的制备(1000ml量)
处方：帕瑞昔布钠30g、泊洛沙姆30g、聚氰基丙烯酸正丁酯30g、纳米羟基磷灰石30g、甘露醇30g，注射用水适量。
制备方法：
量取注射用水1600ml，加入处方量的泊洛沙姆，搅拌至溶解；将处方量的帕瑞昔布钠加入上述药液中，搅拌至溶解；用磷酸盐缓冲液调节pH至5；在搅拌下加入30g聚氰基丙烯酸正丁酯，搅拌反应2h；向上述溶液中加入处方量的纳米羟基磷灰石，搅拌后再加入30g聚氰基丙烯酸正丁酯，搅拌反应2h；然后在50～60℃减压蒸馏至1000ml，加入处方量的甘露醇溶解后，先以G3垂容玻璃漏斗过滤，再以0.45μm的微孔滤膜过滤，将溶液分装于西林瓶中，半加塞，按如下冻干步骤冻干：①预冻：将分装好的药液置于-40℃预冻8小时；②温度降至－45℃，抽真空至15Pa以下；③升华：升温加热2小时至－20℃，保温10小时，至基本干燥；升温至0℃保温2小时；升温至25℃，保温8小时；③继续抽真空2小时，压塞，得冻干制剂。
二、帕瑞昔布钠骨靶向纳米囊制剂的检测
1、包封率的测定：
按照实施例1中所述方法进行帕瑞昔布钠纳米囊的包封率测定。结果见表3。
表3：帕瑞昔布钠纳米囊的包封率
Figure GDA0002387174030000071
2、检测帕瑞昔布钠制剂中帕瑞昔布钠的含量
检测加速实验中，不同时间点的帕瑞昔布钠纳米囊冻干制剂中帕瑞昔布钠的含量，均按照实施例1中所述方法进行。标示量为30mg/ml。
实验设2次重复，实验设2次重复，结果取平均值，结果表明：
帕瑞昔布钠在加速实验中不同时间点的制剂中的含量几乎相同，均在98％以上，符合要求；表明本发明的制剂中帕瑞昔布钠含量稳定，没有降解。
3、检测帕瑞昔布钠制剂中的“降解产物”的含量
检测加速实验中，不同时间点的帕瑞昔布钠纳米囊冻干制剂中的降解产物的含量，均按照实施例1中所述方法进行。
实验设2次重复，结果取平均数。结果表明，本发明制得的帕瑞昔布钠制剂中的“伐地昔布含量”均小于0.1％，降解产物总量均小于0.2％，符合限度要求。
实施例3
一、帕瑞昔布钠骨靶向纳米囊制剂的制备(1000ml量)
处方：帕瑞昔布钠40g、泊洛沙姆40g、聚氰基丙烯酸正丁酯80g、纳米羟基磷灰石40g、甘露醇40g，注射用水适量。
制备方法：
量取注射用水1600ml，加入处方量的泊洛沙姆，搅拌至溶解；将处方量的帕瑞昔布钠加入上述药液中，搅拌至溶解；用磷酸盐缓冲液调节pH至6；在搅拌下加入40g聚氰基丙烯酸正丁酯，搅拌反应2h；向上述溶液中加入处方量的纳米羟基磷灰石，搅拌后再加入40g聚氰基丙烯酸正丁酯，搅拌反应2h；然后在50～60℃减压蒸馏至1000ml，加入处方量的甘露醇溶解后，先以G3垂容玻璃漏斗过滤，再以0.45μm的微孔滤膜过滤，将溶液分装于西林瓶中，半加塞，按如下冻干步骤冻干：①预冻：将分装好的药液置于-40℃预冻5小时；②温度降至－45℃，抽真空至15Pa以下；③升华：升温加热2小时至－20℃，保温9小时，至基本干燥；升温至0℃保温2小时；升温至25℃，保温8小时；③继续抽真空1小时，压塞，得冻干制剂。
二、帕瑞昔布钠骨靶向纳米囊制剂的检测
1、包封率的测定：
按照实施例1中所述方法进行帕瑞昔布钠纳米囊的包封率测定。结果见表4。
表4：帕瑞昔布钠纳米囊的包封率
Figure GDA0002387174030000081
2、检测帕瑞昔布钠制剂中帕瑞昔布钠的含量
检测加速实验中，不同时间点的帕瑞昔布钠纳米囊冻干制剂中帕瑞昔布钠的含量，均按照实施例1中所述方法进行。标示量为40mg/ml。
实验设2次重复，实验设2次重复，结果取平均值，结果表明：
帕瑞昔布钠在加速实验中不同时间点的制剂中的含量几乎相同，均在98％以上，符合要求；表明本发明的制剂中帕瑞昔布钠含量稳定，没有降解。
3、检测帕瑞昔布钠制剂中的“降解产物”的含量
检测加速实验中，不同时间点的帕瑞昔布钠纳米囊冻干制剂中的降解产物的含量，均按照实施例1中所述方法进行。
实验设2次重复，结果取平均数。结果表明，本发明制得的帕瑞昔布钠制剂中的“伐地昔布含量”均小于0.1％，降解产物总量均小于0.2％，符合限度要求。
综上分析各指标表明，本发明制得的帕瑞昔布钠制剂中，由于被纳米囊包裹，因此其产生的降解产物非常低，故可降低不良反应发生率。
表5普通帕瑞昔布钠注射剂与本发明制备的骨靶向纳米囊注射剂在小鼠骨组织的分布情况
Figure GDA0002387174030000091
▲per gram tissue(每克组织)；*P＜0.01
DTE＝AUCTDDS/ΣAUCBT×100％
注：TDDS(targeting drug delivery system)是靶向制剂
BT(blood and tissues)是血液及各器官)
由表5中数据可知：将帕瑞昔布钠制成本发明的骨靶向纳米囊制剂，使药物在骨组织的浓度分布提高了2-7倍。

Claims (5)

1.一种骨靶向的帕瑞昔布钠纳米囊冻干注射剂，包含以下以重量份计的组分：帕瑞昔布钠18～44份、泊洛沙姆10～20份、聚氰基丙烯酸正丁酯20～40份、纳米羟基磷灰石10～50份、冻干赋形剂10～50份；
制备所述骨靶向的帕瑞昔布钠纳米囊冻干注射剂的方法，包括：将泊洛沙姆溶于注射用水，加入帕瑞昔布钠，搅拌至溶解，得到药液；调节所述药液的pH至4-6；搅拌下加入1/2处方量的聚氰基丙烯酸正丁酯，搅拌反应，得到帕瑞昔布钠的纳米囊混悬液；向上述纳米囊混悬液中加入纳米羟基磷灰石，搅拌溶解后加入另1/2处方量的聚氰基丙烯酸正丁酯，搅拌反应；将所得溶液减压蒸馏，加入冻干赋形剂，溶解，过滤，将滤液冷冻干燥，得到骨靶向的帕瑞昔布钠纳米囊冻干注射剂。
2.根据权利要求1所述的骨靶向的帕瑞昔布钠纳米囊冻干注射剂，其特征在于：所述冻干赋形剂为甘露醇、葡萄糖、乳糖中的一种或多种。
3.制备权利要求1或2所述的骨靶向的帕瑞昔布钠纳米囊冻干注射剂的方法，包括：将泊洛沙姆溶于注射用水，加入帕瑞昔布钠，搅拌至溶解，得到药液；调节所述药液的pH至4-6；搅拌下加入1/2处方量的聚氰基丙烯酸正丁酯，搅拌反应，得到帕瑞昔布钠的纳米囊混悬液；向上述纳米囊混悬液中加入纳米羟基磷灰石，搅拌溶解后加入另1/2处方量的聚氰基丙烯酸正丁酯，搅拌反应；将所得溶液减压蒸馏，加入冻干赋形剂，溶解，过滤，将滤液冷冻干燥，得到骨靶向的帕瑞昔布钠纳米囊冻干注射剂。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述方法中，所述搅拌反应的时间均为1小时以上；
所述减压蒸馏的条件为：在50～60℃减压蒸馏至一半体积。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述方法中，所述冷冻干燥包含以下步骤；①预冻：将滤液置于-40℃预冻5～8小时；②温度降至－45℃，抽真空至15Pa以下；③升华：升温加热2小时至－20℃，保温7～10小时，至基本干燥；升温至0℃保温2～3小时；升温至25℃，保温8小时；③继续抽真空1～2小时，压塞，得冻干制剂。
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