CN101219128A - 具有改善溶出性能的右旋布洛芬药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种具有改善溶出性能的右旋布洛芬药物组合物及其制备方法，涉及改善右旋布洛芬药物溶出度的方法技术领域。这些增溶化合物包括氨基酸、碳酸钠、碳酸氢钠。并添加其他适量的药用辅料，形成一种新的右旋布洛芬药物组合物。添加增溶化合物的右旋布洛芬药物组合物能够在体外、体内快速溶出，缩短吸收时间，提高血浆生物利用度。从而更快、更有效的起到镇病作用。

Description

具有改善溶出性能的右旋布洛芬药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明提供了一种具有改善溶出性能的右旋布洛芬药物组合物及其制备方法，涉及改善右旋布洛芬药物溶出度的方法技术领域。

背景技术

右旋布洛芬是已被广泛应用的非甾体抗炎药布洛芬(外消旋体)的S-(+)-异构体，1994年在奥地利上市。为非甾体解热镇痛药，主治小儿感冒急性上呼吸道感染、急性咽喉炎等疾病诱发的发热及疼痛，各类风湿性关节炎，类风湿关节炎，痛风，各种肌肉损伤性疼痛，急性的轻中度疼痛，发热等。

研究表明，布洛芬手性对映体的药效存在很大差别，右旋布洛芬的活性是左旋体的160倍，是消旋布洛芬的1.6倍。应用纯的右旋布洛芬的优点主要是可以降低剂量和减少副作用。

目前，国内外有右旋布洛芬片剂、胶囊剂及栓剂。

右旋布洛芬是一种弱酸性药物，在水中几乎不溶，故右旋布洛芬普通片剂、胶囊剂在胃肠中溶出慢，体内消除快。治疗慢性疾病(风湿及类风湿关节炎等)时，长期频繁使用会引起胃肠道溃疡出血，致使其在体内效力减低，有的的病人不能接受治疗。为适应临床要求，有必要解决右旋布洛芬在胃肠中溶出慢的问题，并制备一种在胃肠中能够快速溶出，生物利用度高的右旋布洛芬制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种右旋布洛芬组合物及其制备方法，解决右旋布洛芬在胃肠中溶出慢的问题，向广大患者和医务工作者提供一种在胃肠中能够快速溶出，生物利用度高的右旋布洛芬制剂。

本发明的技术解决方案是在右旋布洛芬制剂中添加某些增溶化合物，例如氨基酸、碳酸钠、碳酸氢钠，并添加其他适量的药用辅料，形成一种新的右旋布洛芬药物组合物。

添加增溶化合物的右旋布洛芬药物组合物能够在胃肠中能够快速溶出，缩短吸收时间，提高血浆生物利用度。从而更快、更有效的起到镇病作用。

本发明提供的一种具有改善溶出性能的右旋布洛芬药物组合物及其制备方法，其特征在于，包括右旋布洛芬和至少一种选自氨基酸、碳酸钠、碳酸氢钠中的增溶化合物，其所述的右旋布洛芬与增溶化合物重量比为1∶0.2～2，再添加其他适量的药用辅料，形成一种新的右旋布洛芬药物制剂。

其中所述的其他适量的药用辅料包括溶剂、粘合剂、崩解剂、稀释剂、润滑剂、矫味剂、泡腾剂、防腐剂中的一种或几种。

其中所述的增溶化合物包括氨基酸、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或几种。

其中所述的氨基酸可以是：精氨酸、赖氨酸、颉氨酸一种。

进一步地，右旋布洛芬与精氨酸的摩尔比为1∶1。

本发明还提供了该改善溶出性能的右旋布洛芬药物组合物的制备方法它是由下述步骤制备而成：

a、称取右旋布洛芬、增溶化合物及其他适量的辅料；

b、采用直接压片技术或湿法制粒压片制成片剂、口腔崩解片；采用湿法制粒制成颗粒剂或胶囊；加水溶解制成口服溶液、糖浆剂。

1、其中制成片剂，它包括如下步骤：

第一步：右旋布洛芬、增溶化合物及粘合剂、崩解剂、稀释剂、润滑剂分别过60目筛，按量称取。

第二步：取右旋布洛芬、增溶化合物、崩解剂、稀释剂、润滑剂，混合均匀，加水或乙醇水溶液或粘合剂进行湿法制粒、烘干，整粒。

第三步：所得物料经中间体检测，确定片重后，送入压片机压片即得。

另外，它还可由下述方法制备，包括如下步骤：

第一步：右旋布洛芬、增溶化合物及粘合剂、崩解剂、稀释剂、润滑剂分别过60目筛，按量称取并混合均匀，备用，

第二步：所得物料经中间体检测，确定片重后，送入压片机压片即得。

2、其中制成口腔崩解片，它包括如下步骤：

第一步：右旋布洛芬、增溶化合物及粘合剂、崩解剂、稀释剂、润滑剂、矫味剂、泡腾剂分别过100目筛，按量称取。

第二步：取右旋布洛芬、增溶化合物、稀释剂、矫味剂及部分崩解剂，混合均匀，加水或乙醇水溶液或粘合剂进行湿法制粒、烘干，整粒。

第三步：加入剩余的崩解剂、泡腾剂和润滑剂，混合均匀，备用。

第四步：所得物料经中间体检测，确定片重后，送入压片机压片即得。

另外，它还可由下述方法制备，包括如下步骤：

第一步：右旋布洛芬、增溶化合物及粘合剂、崩解剂、稀释剂、润滑剂、矫味剂、泡腾剂分别过100目筛，按量称取并混合均匀，备用。

第二步：所得物料经中间体检测，确定片重后，送入压片机压片即得。

3、制成颗粒剂，它包括如下步骤：

第一步：右旋布洛芬、增溶化合物、粘合剂、稀释剂、矫味剂分别过100目筛，按量称取。

第二步：取右旋布洛芬、增溶化合物及粘合剂、稀释剂，混合均匀，加溶解矫味剂的水或乙醇水溶液进行湿法制粒、烘干，整粒。

第三步：所得物料经中间体检测，确定装量后，装袋。

4、制成胶囊，它包括如下步骤：

第一步：右旋布洛芬、增溶化合物、粘合剂、稀释剂分别过100目筛，按量称取。

第二步：取右旋布洛芬、增溶化合物、稀释剂，混合均匀，加水或乙醇水溶液或粘合剂进行湿法制粒、烘干，整粒。

第三步：所得物料经中间体检测，确定装量后，装入胶囊。

5、制成口服溶液，它包括如下步骤：

第一步：取右旋布洛芬、增溶化合物加水溶解配成溶液A；取矫味剂、防腐剂加水溶解配成溶液B。

第二步：取溶液A、溶液B按量混合，过滤，并通过过滤器加溶剂至全量。

第三步：滤液进行质量检查后，分装。

另外，它还可由下述方法制备，包括如下步骤：

第一步：取右旋布洛芬、增溶化合物、矫味剂、防腐剂加水溶解配成溶液。

第二步：过滤，并通过过滤器加溶剂至全量。

第三步：滤液进行质量检查后，分装。

6、制成糖浆剂，它包括如下步骤：

第一步：取右旋布洛芬、增溶化合物，加水溶解配成溶液。

第二步：加单糖浆至全量。

第三步：质量检查后，分装。

采用本发明方法制备的右旋布洛芬制剂，能够在胃肠中快速溶出，缩短吸收时间，提高血浆生物利用度，从而减少长期频繁使用会引起胃肠道溃疡出血的不良反应。故能更快、更有效、更安全的起到镇病作用。

从体外溶出结果比较和体内吸收比较实验可知：采用本发明药物(工艺制备)的右旋布洛芬制剂，其体外溶出效果比市售右旋布洛芬胶囊明显提高；在胃肠中能够快速溶出，缩短在体内的吸收时间，提高血浆生物利用度，其峰浓度(Cmax)接近市售右旋布洛芬胶囊的2倍，其达蜂时间(T max)不到市售右旋布洛芬胶囊的五分之一的时间，从而更快、更有效的起到镇病作用。

并且采用本发明方法制备的右旋布洛芬制剂无需特殊的生产设备及条件，采用普通的设备及简单的工艺即可制备的优点。

附图说明

图1：体外溶出结果比较图A；图2：体外溶出结果比较图B；图3：体内吸收比较图

具体实施方式

实施例一  本发明改善溶出性能的右旋布洛芬药物组合物的制备

一、处方A(片剂)

1.原料——右旋布洛芬    150.0g

2.增溶化合物——碳酸钠  75.0g

3.稀释剂——淀粉        20.0g

            干淀粉      12.0g(预先在100℃～105℃干燥)

3.黏合剂——10％淀粉浆  12.0g

4.润滑剂——硬脂酸镁    1.2g

共制得1000片，规格：150mg(以右旋布洛芬计)

二、制备方法

第一步：将右旋布洛芬和碳酸钠分别过80目筛，与淀粉混匀，

第二步：加淀粉浆制成软材，用14目筛制粒后，置40℃～50℃干燥后于12目整粒，加入干淀粉及硬脂酸镁，混合均匀，备用。

第三步：所得物料经中间体检测，确定片重后，送入压片机压片即得。

实施例二本发明改善溶出性能的右旋布洛芬药物组合物的制备

一、处方B(口腔崩解片)

1.原料——右旋布洛芬     150.0g

2.增溶化合物——精氨酸   122.0g

3.稀释剂——甘露醇       30.0g

4.崩解剂——交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)50.0g

            微晶纤维素   28.0g

5.矫味剂——甜菊糖       20.0g

            柠檬酸       10.0g

6.润滑剂——硬脂酸镁      2.0g

共制得1000片，规格：150mg(以右旋布洛芬计)

二、制备方法

第一步：将右旋布洛芬和辅料分别过100目筛，按量称取。

第二步：取右旋布洛芬、甘露醇、微晶纤维素、柠檬酸和2/3处方量的交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)，混合均匀，加用水溶解的甜菊糖溶液制软材，置40℃～50℃干燥后于12目整粒。

第三步：加入硬脂酸镁和剩余的交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)，混合均匀，备用。

第四步：所得物料经中间体检测，确定片重后，送入压片机压片即得

实施例三本发明改善溶出性能的右旋布洛芬药物组合物的制备

一、处方C(胶囊)

1.原料——右旋布洛芬     150.0g

2.增溶化合物——碳酸钠   50.0g

                碳酸氢钠 30.0g

3.稀释剂——淀粉         30.0g

            干淀粉       12.0g(预先在100℃～105℃干燥)

4.润滑剂——硬脂酸镁     1.5g

共制得1000片，规格：150mg(以右旋布洛芬计)

二、制备方法

第一步：将右旋布洛芬和辅料分别过60目筛，按量称取。

第二步：混合均匀，备用。

第四步：所得物料经中间体检测，确定装量后，装入胶囊即得。

实施例四本发明改善溶出性能的右旋布洛芬药物组合物的制备

一、处方D(颗粒)

1.原料——右旋布洛芬    150.0g

2.增溶化合物——精氨酸  122.0g

3.稀释剂——甘露醇      600.0g

4.矫味剂——三氯蔗糖    50.0g

            蔗糖        78.0g

规格：150mg/g(以右旋布洛芬计)

二、制备方法

第一步：将右旋布洛芬和辅料分别过100目筛，按量称取。

第二步：取右旋布洛芬、精氨酸、甘露醇、蔗糖混合均匀，加用水溶解的三氯蔗糖溶液制软材，置40℃～50℃干燥后于12目整粒。

第三步：质量检查后，确定装量分装。

实施例五本发明改善溶出性能的右旋布洛芬药物组合物的制备

一、处方E(口服溶液)

1.原料——右旋布洛芬      15.0g

2.增溶化合物——碳酸钠   7.5g

3.矫味剂——三氯蔗糖     0.5g

            蔗糖         75.0g

3.防腐剂——苯甲酸钠     0.3g

共制得1000ml，规格：150mg/ml(以右旋布洛芬计)

二、制备方法

第一步：按量称取右旋布洛芬、碳酸钠加水溶解配成溶液A，按量称取三氯蔗糖、蔗糖、苯甲酸钠加水溶解配成溶液B。

第二步：取溶液A、溶液B混合均匀。

第三步：过滤，并通过过滤器加溶剂至全量。

第四步：滤液进行质量检查后，分装。

实施例六  本发明改善溶出性能的右旋布洛芬药物组合物的制备

一、处方F(糖浆)

1.原料——右旋布洛芬    15.0g

2.增溶化合物——精氨酸  12.0g

3.水200ml

单糖浆加至1000ml，规格：150mg/ml(以右旋布洛芬计)

二、制备方法

第一步：取右旋布洛芬、增溶化合物，加水溶解配成溶液。

第二步：加单糖浆至全量。

第三步：质量检查后，分装。

实施例七  本发明药物与市售右旋布洛芬胶囊的体外溶出对比试验。

本发明中的口服溶液及糖浆，因添加增溶化合物全部溶解，体外溶出为100％，本发明的其他药物制剂，通过试验证明，其溶出效果比市售的右旋布洛芬胶囊要好，具体试验如下：

方法一：取本品6片(袋、粒)，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第二法)，以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，分别于2、5、10、20、30分钟时，取溶液5ml，同时在溶出杯中补充5ml，滤过，精密量取续滤液1ml，置25ml容量瓶，加水稀释至刻度作为供试品溶液；照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)，在222nm的波长处测定吸光度；另取右旋布洛芬对照品约16mg，精密称定，置25ml容量瓶，加50％的乙醇水溶液溶解，摇匀，精密量取1ml，置50ml容量瓶，加水稀释至刻度作为对照品溶液，同法测定，计算每个取样时间点的溶出量。

方法二：取本品6片(袋、粒)，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第二法)，以磷酸盐缓冲液(pH7.2)900ml为溶出介质，转速为每分钟120转，依法操作，分别于2、5、10、20、30分钟时，取溶液5ml，同时在溶出杯中补充5ml，滤过，精密量取续滤液1ml，置25ml容量瓶，加溶出介质稀释至刻度作为供试品溶液；照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)，在222nm的波长处测定吸光度；另取右旋布洛芬对照品约16mg，精密称定，置25ml容量瓶，加溶出介质溶解，摇匀，精密量取1ml，置50ml容量瓶，加水稀释至刻度作为对照品溶液，同法测定，计算每个取样时间点的溶出量。

以下是用方法一测定以市售右旋布洛芬胶囊为阳性药物的体外溶出对比实验数据：分析结果见表1(溶出结果比较图见图1)。

表1：

以下是用方法二测定以市售右旋布洛芬胶囊为阳性药物的体外溶出对比实验数据：分析结果见表2(溶出结果比较图见图2)。

表2：

以上实验结果表明：采用本发明药物(工艺制备)的右旋布洛芬制剂，照方法一测定，水为溶出介质，转速50转/分钟，片剂和胶囊10分钟可全部溶出，口崩片5分钟可全部溶出，颗粒2分钟则全部溶出，而市售的右旋布洛芬胶囊在此的实验条件下，30分钟才能溶出不到35.0％；照方法二测定，磷酸盐缓冲液为溶出介质，转速120转/分钟，采用本发明药物(工艺制备)的右旋布洛芬制剂，片剂、口崩片和胶囊5分钟均可全部溶出，颗粒2分钟则全部溶出，而市售的右旋布洛芬胶囊在此的实验条件下，30分钟才能溶出不到80.0％。

综上，本发明的右旋布洛芬制剂能明显改善其体外溶出。

实施例八本发明药物与市售右旋布洛芬胶囊的体内吸收对比试验。

实验设计家兔28只，体质量(2.56±0.21)kg。未服任何药物28只家兔随机分成7组，每组4只.空腹单剂量口服试验药品及对照药品150mg。用药前24h空腹，给药后0.25、0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、5.0、7.0、9.0、11.0、13.0h分别取静脉血1.0ml，立即用离心机分离出血清，置一40C冰箱内，保存待测。

血清浓度测定取血清样品0.2ml，置于1mI塑料离心管中，加用乙腈配制的吲哚美辛内标液0.2ml(10ug/ml)后，置超声清洗器中水浴超声处理0.5min，高速离心，取上清液20ul进样。色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相为乙腈-磷酸溶液(磷酸调pH至2.5)(40∶60)，流速1ml/min，检测波长265nm，室温。

以下是以市售右旋布洛芬胶囊为阳性药物的体内吸收对比实验数据：分析结果见图3(体内吸收结果比较图)

以上实验结果表明：采用本发明药物(工艺制备)的右旋布洛芬制剂，在胃肠中能够快速溶出，缩短在体内的吸收时间，提高血浆生物利用度，其峰浓度(Cmax)接近市售右旋布洛芬胶囊的2倍，其达蜂时间(T max)不到市售右旋布洛芬胶囊的五分之一的时间，从而更快、更有效的起到镇病作用。

Claims (4)

1.具有改善溶出性能的右旋布洛芬药物组合物，其特征在于，包括右旋布洛芬和至少一种选自氨基酸、碳酸钠、碳酸氢钠中的增溶化合物，其所述的右旋布洛芬与增溶化合物重量比为1∶0.2～2，再添加其他适量的药用辅料，形成一种新的右旋布洛芬药物制剂。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：氨基酸可以是：精氨酸、赖氨酸、颉氨酸一种。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：右旋布洛芬与精氨酸的摩尔比为1∶1。

4.根据权利要求1所述的药物制剂是任何一种药学上所说的口服剂型。

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