CN102525876B

CN102525876B - 阿司匹林固体分散体、其制备方法、药物组合物和用途

Info

Publication number: CN102525876B
Application number: CN201010609753.4A
Authority: CN
Inventors: 胡忍乐; 王九成; 焦亚奇; 丁多浩; 孙亚利; 夏磊; 吴建立
Original assignee: XI'AN LIBANG MEDICINE SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: XI'AN LIBANG MEDICINE SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2010-12-15
Filing date: 2010-12-15
Publication date: 2014-03-12
Anticipated expiration: 2030-12-15
Also published as: CN102525876A

Abstract

本发明涉及阿司匹林固体分散体及其制备方法和用途。本发明所提供的阿司匹林固体分散体，是以甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物及其衍生物、聚乳酸、聚乳酸-羟乙酸共聚物或聚己内酯作为载体材料，通过溶剂法或热熔融法制备的。本发明所提供的阿司匹林固体分散体的制备方法，可避免阿司匹林的水解，减小毒副作用。本发明所提供的阿司匹林固体分散体可供皮下或肌肉注射，用于解热、镇痛、抗风湿热、抗风湿或类风湿性关节炎和抗血栓。

Description

阿司匹林固体分散体、其制备方法、药物组合物和用途

技术领域

本发明涉及医药技术领域。具体地，本发明涉及一种阿司匹林固体分散体，以及该固体分散体的制备方法和用途。

背景技术

阿司匹林是一种历史悠久的解热镇痛药，诞生于1899年3月6日。到目前为止，阿司匹林已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。特别是后来科学家发现阿司匹林在体内还具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集，为临床上预防心脑血管疾病的发作开辟了新纪元。

目前，临床上阿司匹林的常见适应症为：

(1)镇痛、解热

阿司匹林可缓解轻度或中度的疼痛，如头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛及月经痛，也用于感冒、流感等退热。

(2)消炎、抗风湿

阿司匹林为治疗风湿热的首选药物，用药后可解热、减轻炎症，使关节症状好转，血沉下降。

(3)风湿、内风湿性关节炎

阿司匹林用于治疗风湿、类风湿性关节炎，可改善症状，为进一步治疗创造条件。

(4)抗血栓

阿司匹林对血小板聚集有抑制作用，阻止血栓形成。

已有的阿司匹林剂型有片剂、肠溶片剂、肠溶胶囊剂和栓剂。阿司匹林最大的毒副作用就是极易引起胃肠道黏膜糜烂、出血及溃疡等。除镇痛、解热外，阿司匹林用于治疗风湿热、关节炎、抗血栓等疾病时都需要长期服药，更增加了毒副作用的发生率。虽然人们进行了剂型改进，如增加了栓剂，避免药物与胃肠道触，但用药极不方便；又如制成肠溶制剂，虽然在一定程度上减少了毒副作用的发生率，但还是需要长期服药，没有从根本上解决问题。

因此，只有开发一种非胃肠道给药的长效制剂，才能从根本上解决阿司匹林的毒副作用问题。近年来，随着生物可降解的高分子材料的发展，人们对以聚乳酸、聚乳酸-羟乙酸共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物等生物可降解的高分子材料为载体制备载药微球的研究越来越多。有报导以聚乳酸(Mw＝6.2万)为药物载体，采用溶剂挥发法将阿司匹林制成缓释微球，但其在制备过程中有水相参与，制备过程耗时长，而阿司匹林在水中极易水解产生水杨酸，导致包封率低，药效降低，毒副作用发生率增大。

发明内容

本发明人经过大量实验，开发出了以甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物及其衍生物、聚乳酸、聚乳酸-羟乙酸共聚物或聚己内酯等作为载体材料，采用溶剂法或热熔融法制备阿司匹林固体分散体的工艺。所制得的阿司匹林固体分散体可用于皮下或肌肉注射，缓慢释放药物，避免了长期服药带来的毒副作用对人体的伤害。

因此，本发明的一个目的在于，提供一种阿司匹林固体分散体；本发明的另一个目的在于，提供制备该阿司匹林固体分散体的方法；本发明的还一个目的在于，提供上述阿司匹林固体分散体的用途。

针对上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一方面，本发明提供了一种阿司匹林固体分散体，所述固体分散体包括：

(1)活性成分阿司匹林；和

(2)一种或多种选自以下的载体材料：

1)如下式(I)所示的生物可降解的甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA)及其衍生物：

其中：

m＝4～454；

n＝4～2778；

取代基R选自：

a.中性端基：

-H、CH₃、CH₂CH₃、CH₂(CH₂)_xCH₃，x＝1-8；

b.正电荷端基：

一个正电荷：-COCH₂CH₂NH₂

两个正电荷：-COCH₂CH₂NHCOCH(NH₂)(CH₂)₄NH₂

四个正电荷：

-COCH₂CH₂NHCOCH[NHCOCH(NH₂)(CH₂)₄NH₂](CH₂)₄NH[COCH(NH₂)(CH₂)₄NH₂]；

2)如下式(II)所示的生物可降解的聚乳酸(PLA)

其中，n＝54～1668；

3)如下式(III)所示的生物可降解的聚乳酸-聚羟乙酸共聚物(PLGA)

其中，A单元结构和B单元结构无序排列，A单元结构数量总和m_总：B单元结构数量总和n_总＝90～50∶10～50，聚合物的重均分子量为5000～200000；

4)如下式(IV)所示的生物可降解的聚己内酯(PCL)

其中，n＝36～1136。

如上所述的阿司匹林固体分散体，其中活性成分是阿司匹林，其化学名为2-(乙酰氧基)苯甲酸。

优选地，本发明的阿司匹林固体分散体中载体材料选自甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA)及其衍生物、聚乳酸(PLA)和聚乳酸-聚羟乙酸共聚物(PLGA)；进一步优选地，载体材料选自甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA)及其衍生物和聚乳酸-聚羟乙酸共聚物(PLGA)。

优选地，在本发明的阿司匹林固体分散体中，该载体材料的含量为33.33％～99.99％重量，进一步优选33.3％～98.0％重量，更优选46.6％～97.0％重量。

根据如上所述的阿司匹林固体分散体，其中，所述固体分散体中含有的活性成分阿司匹林为0.01％～50％重量，优选为1％～50％重量，更优选为2％～40％重量，最优选为3％～30％重量。

根据如上所述的阿司匹林固体分散体，其中，所述固体分散体中还含有增塑剂；优选地，所述增塑剂选自邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、枸橼酸三乙酯、聚乙二醇、蓖麻油中的一种或多种；更优选地，所述增塑剂与所述载体材料的质量百分比为0％～30％。

根据如上所述的阿司匹林固体分散体，其中，所述固体分散体中还含有抗粘剂；优选地，所述抗粘剂选自胆固醇和单硬脂酸甘油酯中的一种或两种；更优选地，所述抗粘剂与所述载体材料的质量百分比为0％～10％。

根据如上所述的阿司匹林固体分散体，其中，所述固体分散体中还含有致孔剂；优选地，所述致孔剂选自水溶性低分子聚合物(如聚乙烯醇、聚乙二醇、聚维酮)、亲水性纤维素类(如羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素)、糖类(如葡萄糖、海藻糖、果糖)的一种或多种；更优选地，所述致孔剂与所述载体材料的质量百分比为0％～10％。

另一方面，本发明还提供了制备如上所述的阿司匹林固体分散体的方法，所述方法为溶剂法或热熔融法。

其中，所述溶剂法包括以下步骤：

1)将阿司匹林、载体材料溶于有机溶剂中形成溶液，然后可选地，将增塑剂、抗粘剂、致孔剂溶于或分散于该溶液中；和

2)除去步骤1)溶液中的有机溶剂，收集固体分散体。

根据如上所述的方法，其中，所述步骤1)中的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醇和乙酸乙酯中的一种或多种；优选地，所述载体材料在有机溶剂中的浓度为0.1％～50％(g/ml)；和/或优选地，所述活性成分阿司匹林在有机溶剂中的浓度为0.01％～50％(g/ml)。

根据如上所述的方法，在步骤2)中除去有机溶剂时所采用的操作可以选自喷雾干燥、旋转蒸发或自然挥干，优选为旋转蒸发和喷雾干燥，更为优选的是喷雾干燥。

可选地，采用热熔融法制备本发明的阿司匹林固体分散体，其包括以下步骤：

1)将阿司匹林和载体材料以及可选的增塑剂、抗粘剂、致孔剂混合均匀形成混合物；和

2)将步骤1)中的混合物加热至熔融并搅拌或剪切均匀，通过热熔挤出、熔融制粒或流化床造粒或喷雾冷凝或者自然冷却，粉碎，收集。

其中，所述步骤2)中优选采用热熔挤出。

本发明还提供了如上所述的阿司匹林固体分散体用于制备解热、镇痛、抗风湿热、抗风湿或类风湿性关节炎或者抗血栓的药物制剂中的用途；优选地，所述药物制剂通过皮下或肌肉注射。

另外，本发明还提供了一种药物组合物，该药物组合物中包含本文上述阿司匹林固体分散体，并且提供该药物组合物在制备解热、镇痛、抗风湿热、抗风湿或类风湿性关节炎或者抗血栓的药物制剂中的用途。

此外，本发明还提供了一种解热、镇痛、抗风湿热、抗风湿或类风湿性关节炎或者抗血栓的方法，所述方法为向有需要的患者给予药学上可接受的有效剂量的如上所述的阿司匹林固体分散体或含有所述阿司匹林固体分散体的药物组合物或药物制剂；优选地，所述阿司匹林固体分散体或含有所述阿司匹林固体分散体的药物组合物或药物制剂每1周～3个月给药一次；更优选地，所述给药途径是皮下或肌肉注射。

由此可见，本发明提供一种阿司匹林固体分散体，该固体分散体所包裹的活性药物为阿司匹林，其载体材料为甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA)及其衍生物、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟乙酸共聚物(PLGA)或聚己内酯(PCL)中的一种或多种。本发明还提供了该固体分散体的制备方法。该方法通过溶剂法或热熔融法来制备阿司匹林固体分散体，避免了阿司匹林的水解。该固体分散体可制成药物制剂供皮下或肌肉注射，注射后随着载体材料的降解而缓慢释放出药物。因为载体材料的降解速度会随着分子量的大小而变化，分子量增大降解速度减慢，或者，载体材料中的亲水片段的比例增加，降解速度增大，所以释药速度可通过调节载体材料分子量或聚合物片段的比例来调节，从而满足不同的临床需求，避免了传统阿司匹林制剂长期口服对人体带来的不便和毒副作用。此外，采用本发明制备阿司匹林固体分散体的方法，制备工艺简单、可控、耗时少，能有效避免阿司匹林水解，提高包封率，保证了药物的有效性和安全性。

附图说明

图1～图4：本发明实施例所制备的阿司匹林固体分散体的体外释药曲线，其中，图1为以mPEG-PLA为载体的阿司匹林固体分散体体外释药曲线；图2为以PCL为载体的阿司匹林固体分散体体外释药曲线；图3为以PLA为载体的阿司匹林固体分散体体外释药曲线；图4为以PLGA为载体的阿司匹林固体分散体体外释药曲线。

图5～图6：本发明实施例所制备的阿司匹林固体分散体的大鼠体内药时曲线，其中，图5为大鼠皮下注射阿司匹林固体分散体样品1后的药时曲线；图6为大鼠皮下注射阿司匹林固体分散体样品2后的药时曲线。

具体实施方式

以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。

以下各实施例中所使用的原料来源如下：阿司匹林(纯度99.2％，购自南京制药厂)，甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA)或其衍生物(西安力邦医药科技有限责任公司)，聚乳酸(PLA，济南健宝开元生物材料有限公司)，聚己内酯(PCL，西安力邦医药科技有限责任公司)，聚乳酸-羟乙酸共聚物(PLGA，成都有机化学有限公司)。

以下各实施例中所使用的设备为L-117型喷雾干燥器(北京来亨科贸有限责任公司)；HAAKE MiniLab热溶挤出机(赛默飞世尔科技公司)；日本JASCO高效液相色谱仪(UV-2075型紫外检测器、PU-2089型进样泵、AS-2055型自动进样器)。

以下各实施例中测定所制得阿司匹林固体分散体(或微球)中阿司匹林及水杨酸含量(重量百分比)的测定方法为HPLC法，具体方法如下：

阿司匹林对照品溶液的配制：精密称取阿司匹林适量，加1％冰醋酸的甲醇溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，即得。

水杨酸对照品溶液的配制：精密称取水杨酸对照品适量，加1％冰醋酸的甲醇溶液溶解并定量稀释成每1ml中含15μg的溶液，即得。

供试品溶液1的配制：取供试样品适量(约相当于阿司匹林0.125g)，置25ml量瓶中，加1％冰醋酸的甲醇溶液适量，超声使阿司匹林溶解，用1％冰醋酸的甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，滤膜滤过，用于水杨酸的测定。

供试品溶液2的配制：精密量取“供试品溶液1”1ml，置50ml量瓶中，用1％冰醋酸的甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，用于阿司匹林的测定。

水杨酸测定色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-甲氢呋喃-冰醋酸-水(20∶5∶5∶70)为流动相，检测波长为303nm，理论板数按水杨酸峰计算不低于5000，阿司匹林峰与水杨酸峰的分离度应大于1.5。。

阿司匹林测定色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-甲氢呋喃-冰醋酸-水(20∶5∶5∶70)为流动相，检测波长为276nm，理论板数按阿司匹林峰计算不低于3000，阿司匹林峰与水杨酸峰的分离度应符合要求。

测定法：精密量取对照品溶液与供试品溶液各20μl注入液相色谱仪，按水杨酸色谱条件和阿司匹林色谱条件分别测定，记录色谱图，按外标法以峰面积计算样品中阿司匹林和水杨酸的含量。

以下实施例1-15分别以示例的方式给出本发明所提供的阿司匹林固体分散体的处方及其制备方法，其中1-7为溶剂法，8-15为热熔融法。

实施例1：

投料量：

阿司匹林 0.15g

mPEG-PLA(Mw＝2000/20000) 3.0g

氯仿 30ml

制法：取mPEG-PLA，加入氯仿，超声使溶解，加入阿司匹林，超声使溶解，喷雾干燥，其中喷雾干燥中的环风机风量90％，氮气流量4L/min，进风温度35℃，蠕动泵进料速度20％。干燥完成后，收集固体分散体，即得。

阿司匹林含量：4.5％。

在此实施例中，mPEG-PLA的分子结构式为

其中：m≈45，n≈276。

实施例2：

投料量：

阿司匹林 0.15g

mPEG-PLA的氨基丙酸衍生物 3.0g

氯仿 30ml

注：mPEG-PLA的氨基丙酸衍生物的分子结构式为

其中：m≈45，n≈276，R＝-COCH₂CH₂NH₂

制法：取mPEG-PLA的氨基丙酸衍生物，加入氯仿，超声使溶解，加入阿司匹林，超声使溶解，喷雾干燥，其中环风机风量90％，氮气流量4L/min，进风温度35℃，蠕动泵进料速度20％。干燥完成后，收集固体分散体，即得。

阿司匹林含量：4.7％。

实施例3：

投料量：

阿司匹林 0.5g

mPEG-PLA(Mw＝2000/80000) 5.0g

胆固醇 0.25g

二氯甲烷 35ml

制法：取mPEG-PLA，加入二氯甲烷，超声使溶解，依次加入胆固醇、阿司匹林，超声使溶解，喷雾干燥，其中环风机风量70％，氮气流量6L/min，进风温度为室温，蠕动泵进料速度10％。干燥完成后，收集固体分散体，即得。

阿司匹林含量：8.3％。

在此实施例中，mPEG-PLA的分子结构式为

其中：m≈45，n≈1104。

实施例4：

投料量：

阿司匹林 1.0g

PLA(Mw＝60000) 2.0g

癸二酸二丁酯 0.1g

单硬脂酸甘油酯 0.1g

四氢呋喃 40ml

制法：取四氢呋喃，依次加入聚乳酸、癸二酸二丁酯、单硬脂酸甘油酯和阿司匹林，超声使溶解，旋转蒸发除去四氢呋喃，收集固体分散体，即得。

阿司匹林含量：31.5％。

在此实施例中，PLA的分子结构式为

其中，n≈833。

实施例5：

投料量：

阿司匹林 0.3g

PCL(Mw＝60000) 3.0g

二氯甲烷 30ml

制法：取PCL和阿司匹林，加入二氯甲烷，超声使溶解，旋转蒸发除去二氯甲烷，收集固体分散体，即得。

阿司匹林含量：8.5％。

在此实施例中，PCL的分子结构式为

其中n≈526。

实施例6：

投料量：

阿司匹林 0.6g

PLGA(50/50，Mw＝40000) 3.0g

胆固醇 0.3g

二氯甲烷 30ml

制法：取PLGA、阿司匹林和胆固醇，加入二氯甲烷，超声使溶解，旋转蒸发除去二氯甲烷，收集固体分散体，即得。

阿司匹林含量：15.0％。

在此实施例中，PLGA的分子结构式为：

A单元结构和B单元结构无序排列，A单元结构数量的总和m_总＝B单元结构数量的总和n_总≈307。

实施例7：

投料量：

阿司匹林 0.6g

PLGA(75/25，Mw＝40000) 3.0g

胆固醇 0.3g

二氯甲烷 30ml

制法：取PLGA、阿司匹林和胆固醇，加入二氯甲烷，超声使溶解，喷雾干燥，其中环风机风量70％，氮气流量4L/min，进风温度室温，蠕动泵进料速度10％。干燥完成后，收集固体分散体，即得。

阿司匹林含量：14.1％。

在此实施例中，PLGA的分子结构式为：

A单元结构和B单元结构无序排列，A单元结构数量的总和m_总∶B单元结构数量的总和n_总＝3∶1，m_总≈435，n_总≈135。

实施例8：

投料量：

阿司匹林 2.0g

mPEG-PLA(Mw＝750/10000) 8.0g

制法：取mPEG-PLA、阿司匹林，混匀，用热熔挤出机熔融挤出，收集固体分散体，粉碎，即得。

阿司匹林含量：19.6％。

在此实施例中，mPEG-PLA的分子结构式为

其中：m≈17，n≈138。

实施例9：

投料量：

阿司匹林 5.0g

mPEG-PLA(Mw＝2000/5000) 5.0g

阿司匹林含量：49.0％。

在此实施例中，mPEG-PLA的分子结构式为

其中：m≈45，n≈69。

实施例10：

投料量：

阿司匹林 2.0g

mPEG-PLA(Mw＝2000/80000) 8.0g

邻苯二甲酸二丁酯 2.0g

胆固醇 0.24g

聚维酮 0.5g

制法：取mPEG-PLA、阿司匹林、邻苯二甲酸二丁酯、胆固醇、聚维酮，混匀，用热熔挤出机熔融挤出，收集固体分散体，粉碎，即得。

阿司匹林含量：15.3％。

在此实施例中，mPEG-PLA的分子结构式为

其中：m≈45，n≈1104。

实施例11：

投料量：

阿司匹林 1.0g

PLGA(75/25，Mw＝100000) 6.0g

单硬脂酸甘油酯 0.6g

葡萄糖 0.6g

制法：取PLGA、阿司匹林、单硬脂酸甘油酯、葡萄糖，混匀，加热至熔融，搅拌至混合均匀，喷雾冷凝，粉碎，收集固体分散体，即得。

阿司匹林含量：12.2％。

在此实施例中，PLGA的分子结构式为：

A单元结构和B单元结构无序排列，A单元结构数量的总和m_总∶B单元结构数量的总和n_总＝3∶1，m_总≈1095，n_总≈365。

实施例12：

投料量：

阿司匹林 0.5g

PLGA(50/50，Mw＝100000) 6.0g

聚乙二醇400 1.8g

羟丙甲纤维素 0.6g

制法：取PLGA、阿司匹林、聚乙二醇400、羟丙甲纤维素，混匀，加热至熔融，剪切至混合均匀，冷却，粉碎，收集固体分散体，即得。

阿司匹林含量：4.8％。

在此实施例中，PLGA的分子结构式为：

A单元结构和B单元结构无序排列，A单元结构数量的总和m_总＝B单元结构数量的总和n_总≈769。

实施例13：

投料量：

阿司匹林 10mg

PLA(Mw＝60000) 10g

制法：取PLA、阿司匹林，混匀，加热至熔融，剪切至混合均匀，放冷，粉碎，收集固体分散体，即得。

阿司匹林含量：0.1％。

在此实施例中，PLA的分子结构式为

其中，n≈833。

实施例14：

投料量：

阿司匹林 2g

PLA(Mw＝100000) 7g

蓖麻油 1.4g

海藻糖 0.3g

制法：取PLA、阿司匹林、蓖麻油、海藻糖，混匀，用热融挤出机热熔挤出，收集固体分散体，粉碎，即得。

阿司匹林含量：17.7％。

在此实施例中，PLA的分子结构式为

其中，n≈1388。

实施例15：

投料量：

阿司匹林 5.0g

PCL(Mw＝100000) 10.0g

邻苯二甲酸二甲酯 3.0g

果糖 0.5g

制法：取PCLA、阿司匹林、邻苯二甲酸二甲酯、果糖，混匀，用热熔挤出机热熔挤出，收集固体分散体，粉碎，即得。

阿司匹林含量：27.0％。

在此实施例中，PCL的分子结构式为

其中n≈877。

实施例16：

投料量：

阿司匹林 0.3g

PCL(Mw＝60000) 6.0g

二氯甲烷 30ml

阿司匹林含量：4.4％。

在此实施例中，PCL的分子结构式为

其中n≈526。

实施例17：

本实施例进行了本发明方法与液中干燥法制备阿司匹林微球的方法的实验结果比较，其中阿司匹林微球的制备方法参考了“不同乳化剂制备阿司匹林微球工艺的研究”(西北药学杂志，Vol.22，No.5，P_259～260)一文，制备方法如下：

取聚乳酸(M＝60000)0.5g，加入二氯甲烷20ml，超声使溶解，加入阿司匹林0.125g，超声使溶解，在机械搅拌下(300rpm)滴加到0.1％甲基纤维素溶液200ml中，室温下继续搅拌16小时，直至二氯甲烷挥发完全，离心，收集沉淀物，用水洗涤5次，每次50ml，37℃干燥，称重，即得。计算包封率[包封率＝药物投入量/所得微球(分散体)中含的药物量×100％]，测定阿司匹林及水杨酸的含量。

上述方法所得阿司匹林微球的相关结果与本发明方法比较见表1。

表1液中干燥法制备阿司匹林微球方法与本发明方法的比较

样品名称	阿司匹林微球	阿司匹林固体分散体	阿司匹林固体分散体
				实施例编号	16	4	14
载体材料	PLA(Mw＝60000)	PLA(Mw＝60000	PLA(Mw＝100000)
				制备方法	液中干燥法	溶剂法	热熔融法
试验耗时(分钟)	1125	35	30
				包封率(％)	33.7	90.5	88.1
载药量(％)	6.5	31.5	17.7
				水杨酸含量(％)	3.7	0.2	0.8

上述结果表明，本发明方法耗时明显低于文献方法，药物包封率明显高于文献方法，制得的阿司匹林固体分散体载药量明显高于文献方法，降解产物水杨酸含量明显低于文献方法。

实施例18：

本实施例描述阿司匹林固体分散体的体外释药行为。

(1)试验仪器和试剂

仪器：SHA-A水浴恒温振荡器，日本JASCO高效液相色谱仪(UV-2075型紫外检测器、PU-2089型进样泵、AS-2055型自动进样器)

试药：阿司匹林(纯度99.2％，购自南京制药厂)；水杨酸对照品(购自中国药品生物制品检定所)。

试剂：乙腈、四氢呋喃(色谱级，购自美国TEDIA公司)；冰醋酸(分析纯，购自西安化学试剂厂)。

透析袋：截留分子量8000～14000，直径34mm，美国viskase。

样品1：阿司匹林固体分散体(实施例1所制备的样品)，载体材料为mPEG-PLA(分子量2000/20000)，阿司匹林含量4.5％。

样品2：阿司匹林固体分散体(实施例2所制备的样品)，载体材料为mPEG-PLA的氨基丙酸衍生物(分子量2000/20000)，阿司匹林含量4.7％。

样品3：阿司匹林固体分散体(实施例3所制备的样品)，载体材料为mPEG-PLA(分子量2000/80000)，阿司匹林含量8.3％。

样品4：阿司匹林固体分散体(实施例4所制备的样品)，载体材料为PLA(分子量60000)，阿司匹林含量31.5％。

样品5：阿司匹林固体分散体(实施例5所制备的样品)，载体材料为PCL(分子量60000)，阿司匹林含量8.5％。

样品6：阿司匹林固体分散体(实施例6所制备的样品)，载体材料为PLGA(50/50，分子量40000)，阿司匹林含量15.0％。

样品7：阿司匹林固体分散体(实施例7所制备的样品)，载体材料为PLGA(75/25，分子量40000)，阿司匹林含量14.1％。

样品8：阿司匹林固体分散体(实施例10所制备的样品)，载体材料为mPEG-PLA(分子量2000/80000)，阿司匹林含量15.3％。

样品9：阿司匹林固体分散体(实施例14所制备的样品)，载体材料为PLA(分子量100000)，阿司匹林含量17.7％。

样品10：阿司匹林固体分散体(实施例16所制备的样品)，载体材料为PCL(分子量60000)，阿司匹林含量4.4％。

(2)试验方法：

取阿司匹林固体分散体适量(约相当于阿司匹林10mg)，共6份，分别精密称定，分别置于6个透析袋中，精密加入水10ml，两端用夹子封口，分别置于装有水100ml的玻璃瓶中，用胶塞密塞，用铝盖封盖，置于37℃±2℃水浴中，立即开始振摇，水平方向的振幅约4cm，振摇频率每分钟50次，在振摇后的1、2、4、8、24、28、32、48、52、56、72小时，通过胶塞由各瓶抽取溶液1ml，作为供试品溶液，并向各瓶中补充水1ml；另精密称取阿司匹林适量，加1％冰醋酸的甲醇溶液溶解并稀释成每1ml中含10μg、30μg、60μg、90μg的系列溶液，作为阿司匹林对照品溶液；精密称取水杨酸对照品适量，加1％冰醋酸的甲醇溶液溶解并稀释成每1ml中含1μg的溶液，作为水杨酸对照品溶液。精密量取供试品溶液、阿司匹林对照品溶液与水杨酸对照品溶液各20μl，注入色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算溶液中阿司匹林和水杨酸的含量，将水杨酸含量乘以1.304后，与阿司匹林含量相加计算累积释放量。

(3)试验结果及结论：

10种阿司匹林固体分散体样品的体外释药结果显示在图1～图4中。由该结果可见：

1)各种阿司匹林固体分散体均有明显的缓释效果，在前期均有一定的突释，但后期均较平稳。

2)图1、图3、图4、结果表明，对于同一种载体材料，随着分子量的增大，释药速度明显减慢。

3)图1、图4结果表明，对于由亲水亲油片段组成的载体，如mPEG-PLA及其衍生物、PLGA，通过调整其亲水亲油段的比例，可调节释药速度，如亲水片段比例增加，释药速度加快。

4)图2结果表明，对同一种载体材料，其分子量相同时，载体材料在阿司匹林固体分散体中的比例不同，释药速度也明显不同。载体材料的比例增大，释药速度减慢。

实施例19：

本实施例描述阿司匹林固体分散体大鼠体内药代动力学研究

(1)试验仪器和试剂

仪器：液相色谱系统：Agilent 1100液相色谱系统(包括G1311A型四元输液泵，G1367A型自动进样器，G1316A型柱温箱和G1322A型脱气机)，美国Agilent公司。

试剂：乙腈、四氢呋喃、冰醋酸均为色谱级；水杨酸、苯甲酸均为分析纯。

试药：阿司匹林原料药：99.2％。

试验样品：2种阿司匹林固体分散体样品，其中：样品1为实施例8所得样品，阿司匹林含量19.6％；样品2为实施例14所得样品，阿司匹林含量17.7％。

样品溶媒(每1ml样品溶媒中含：甘露醇50mg、羧甲基纤维素钠5mg及注射用水适量)：2瓶，25ml/瓶。

(2)试验方法

健康SD大鼠6只(上海斯莱克实验动物有限公司，许可证SCXK沪2007-0005)，雄性，体重200-220g，随机分成2组，每组6只，分别单次皮下注射阿司匹林固体分散体二种样品，给药剂量均为5mg(阿司匹林)/kg，给药体积为2ml/kg。

试验前禁食12h，自由饮水。给药后2h统一进食。

于第一天给药后1h，6h，10h，以及第2d，3d，5d，7d，9d，12d，14d，16d，18d，20d，23d，26d和29d经大鼠眼球后静脉丛取血0.3ml，置肝素化试管中，1100rpm离心5min，分离血浆，-70℃保存待测。

采用HPLC法测定大鼠血浆中水杨酸的浓度，采用蛋白沉淀法进行样品预处理，以苯甲酸为内标，分析方法的线性范围为0.05～20μg/ml，水杨酸的最低检测限为0.02μg/ml。

(3)数据分析

利用每个动物的血药浓度-时间数据，求算AUC、T_max和C_max及其它参数，结果如表3所示。

表3大鼠皮下注射阿司匹林固体分散体后药物的药代动力学参数

大鼠皮下注射阿司匹林固体分散体后血浆中的平均药物浓度-时间曲线图见图5、图6。另外，实验结束对给药部位进行病理学检验，未见刺激性反应。

(4)试验结果分析

2种样品在前期均有一定的突释，利于很快达到血药浓度，发挥药效；2种样品的达峰时间均为1小时。处方1释药明显快于处方2，可能因为处方1的载体材料是由亲水亲油片段组成的，而处方2则全部由亲油片段组成而且分子量也远大于处方1。处方1在体内可以持续释药约9天，处方2在体内可以持续释药约29天，表明可以通过调节分子量的大小或亲水亲油片段比例而获得临床上需要的释药速度，即本发明制得的阿司匹林固体分散体可每1周甚至每3个月给药一次，达到临床上的治疗目的。另外，给药部位经病理学检验未见刺激性反应，表明阿司匹林固体分散体有着较好的生物相容性。

Claims

1.一种阿司匹林固体分散体，其特征在于，所述阿司匹林固体分散体包括：

（1）活性成分阿司匹林；和

（2）载体材料：

如下式(I)所示的生物可降解的甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物（mPEG-PLA）：

其中：

m=4～454；

n=4～2778；

取代基R选自：

a.中性端基：

–H、CH₃、CH₂CH₃、CH₂(CH₂)_xCH₃，x=1-8；

b.正电荷端基：

一个正电荷：-COCH₂CH₂NH₂

两个正电荷：-COCH₂CH₂NHCOCH(NH₂)(CH₂)₄NH₂

四个正电荷：

所述阿司匹林固体分散体中载体材料的含量为46.6%～97.0%重量，活性成分阿司匹林的含量为3%-30%重量。

2.根据权利要求1所述的阿司匹林固体分散体，其特征在于，所述固体分散体中还含有增塑剂。

3.根据权利要求2所述的阿司匹林固体分散体，其特征在于，所述增塑剂选自邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、枸橼酸三乙酯、聚乙二醇、蓖麻油中的一种或多种。

4.根据权利要求2所述的阿司匹林固体分散体，其特征在于，所述增塑剂与所述载体材料的质量百分比为0%～30%。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的阿司匹林固体分散体，其特征在于，所述阿司匹林固体分散体中还含有抗粘剂。

6.根据权利要求5所述的阿司匹林固体分散体，其特征在于，所述抗粘剂选自胆固醇和单硬脂酸甘油酯中的一种或两种。

7.根据权利要求5所述的阿司匹林固体分散体，其特征在于，所述抗粘剂与所述载体材料的质量百分比为0%～10%。

8.根据权利要求1所述的阿司匹林固体分散体，其特征在于，所述阿司匹林固体分散体中还含有致孔剂。

9.根据权利要求8所述的阿司匹林固体分散体，其特征在于，所述致孔剂选自水溶性低分子聚合物、亲水性纤维素类、糖类的一种或多种。

10.根据权利要求9所述的阿司匹林固体分散体，其特征在于，所述水溶性低分子聚合物选自聚乙烯醇、聚乙二醇或聚维酮。

11.根据权利要求9所述的阿司匹林固体分散体，其特征在于，所述亲水性纤维素类选自羟丙甲纤维素或羟丙基纤维素。

12.根据权利要求9所述的阿司匹林固体分散体，其特征在于，所述糖类选自葡萄糖、海藻糖或果糖。

13.根据权利要求8-12中任一项所述的阿司匹林固体分散体，其特征在于，所述致孔剂与所述载体材料的质量百分比为0%～10%。

14.制备权利要求1至13中任一项所述的阿司匹林固体分散体的方法，其特征在于，所述方法为溶剂法，其包括以下步骤：

（1）将阿司匹林、载体材料溶于有机溶剂中形成溶液，然后可选地，将增塑剂、抗粘剂、致孔剂溶于或分散于该溶液中；和

（2）除去步骤1）获得的溶液中的有机溶剂，收集固体分散体。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述步骤1）中的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醇和乙酸乙酯中的一种或多种。

16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述载体材料在有机溶剂中的浓度为0.1%～50%(g/ml)；和/或

所述活性成分阿司匹林在有机溶剂中的浓度为0.01%～50%(g/ml)。

17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述步骤2）中除去有机溶剂时所采用的操作选自喷雾干燥、旋转蒸发或自然挥干。

18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，所述步骤2）中除去有机溶剂时所采用的操作选自旋转蒸发或喷雾干燥。

19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，所述步骤2）中除去有机溶剂时所采用的操作为喷雾干燥。

20.制备权利要求1至13中任一项所述的阿司匹林固体分散体的方法，其特征在于，所述方法为热熔融法，其包括以下步骤：

（1）将阿司匹林和载体材料以及可选的增塑剂、抗粘剂和致孔剂混合均匀形成混合物；和

（2）将步骤1）中的混合物加热至熔融并搅拌或剪切均匀，通过热熔挤出、熔融制粒或流化床造粒或喷雾冷凝或者自然冷却，粉碎，收集。

21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，所述步骤2）中采用热熔挤出。

22.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中包含权利要求1至13中任一项所述的阿司匹林固体分散体。