CN1503662A - 药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有比卡鲁胺和pKa为3至6的肠溶聚合物的药物制剂。本发明还涉及由该制剂提供的比卡鲁胺的每日药物剂型。此外，本发明涉及所述存在于固体分散体中的肠溶聚合物与比卡鲁胺增加比卡鲁胺生物利用度的用途；降低病人之间比卡鲁胺血药浓度变异性的用途；或者治疗前列腺癌和/或降低患者前列腺癌危险性的用途。

Description

药物制剂
技术领域
本发明涉及含有比卡鲁胺和pKa为3至6的肠溶聚合物的药物制剂。本发明还涉及由该制剂提供的比卡鲁胺的每日药物剂型。此外，本发明涉及所述存在于固体分散体中的肠溶聚合物与比卡鲁胺增加比卡鲁胺生物利用度的用途、降低病人之间比卡鲁胺血药浓度变异性的用途、或者治疗前列腺癌和/或降低患者前列腺癌危险性的用途。
背景技术
比卡鲁胺，一种非甾类抗雄激素剂，是4-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间甲苯胺的外消旋体，AstraZeneca给出的商品名为CASODEXTM。EP-100172公开了4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间甲苯胺(在EP-100172称为4-氰基-3-三氟甲基-N-(3-对氟苯基磺酰基-2-羟基-2-甲基丙酰基)苯胺)，为实施例6表中所列出的第8个化合物。相应的结构见式I：
比卡鲁胺可以用于抗前列腺癌。比卡鲁胺作为抗雄激素剂的性质和用途在B J A Furr等，Urology，1996，47(Suppl.1A)，13-25和G J CKolvenbag等，Urology，1996，47(Suppl.1A)，70-79中进行了综述。比卡鲁胺以常规口服片剂形式用于男性中以对抗前列腺癌(例如，以每天150mg的单治疗剂量)。通过在药物胃肠道中的溶解速度和溶解性(其模拟胃肠道中跨粘膜吸收)，在某种程度上确定了比卡鲁胺在患者中的生物利用度。通过测定比卡鲁胺给药后比卡鲁胺血浆浓度对时间图中曲线下面积(AUC)，可以评价一系列制剂中比卡鲁胺的相对生物利用度。由药物的溶解的亚最佳速度和溶解度数值，人们观察到以常规片剂形式给药的比卡鲁胺的生物利用度在患者之间的高度差异。这可能给一定比例的患者带来亚最佳治疗效果。此外，常规片剂给药后获得的最大系统接触是有限的，导致常规片剂的剂量超过150mg，比卡鲁胺的生物利用度显著降低。300mg以上的常规片剂，无法使系统接触进一步显著增加。
需要通过降低患者之间比卡鲁胺吸收的变异性，增加药物的生物利用度和/或降低患者之间比卡鲁胺血浆浓度的变异性，提高比卡鲁胺的治疗效果。
升高的生物利用度可以降低获得与常规制剂所示生物利用度同水平所需要的比卡鲁胺的每日剂量。
获得较高生物利用度的优点还有与用常规制剂进行的一般治疗相比可以将治疗持续到前列腺癌的晚期。例如，这对于治疗转移性前列腺癌可能是有利的，例如，用比卡鲁胺作为单治疗剂(即，不与LHRH类治疗或手书摘除联合使用)。
另一个优点，还需要降低患者之间比卡鲁胺吸收的变异性，以降低患者之间比卡鲁胺血浆浓度的变异性。这将提高治疗的可预计性，并提高患者人群中治疗的一致性。
EP-0988863涉及增加难溶药物生物利用度的一般问题。没有特别提到比卡鲁胺。公开的办法是提供一种制剂，其中含有药物的水不溶性复合物和水不溶性离子聚合物。不需要特定种类的聚合物，且该聚合物可以是阳离子型或阴离子型，但是分子量必须大于约80000D，且玻璃转化温度等于或大于约50℃。
EP-1027886也涉及增加难溶药物生物利用度的一般问题。同样，没有特别提及比卡鲁胺。该解决方法提供了一种固体分散制剂，其中含有低溶解度药物和一种聚合物。后者可以是多种可能聚合物中的一种，只要在50％相对湿度下检测其玻璃转化温度至少100℃。其中清楚地排除使用一些肠溶聚合物(例如，HPMCP聚合物，包括HP-50TM、HP-55TM和HP-55STM级别)，其解释是所有这些聚合物在50％相对湿度下平衡时吸收足够的水，导致它们的玻璃转化温度分别低于100℃。当单独使用时，还排除了另一种肠溶聚合物，羟丙甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)。
本发明旨在通过如上所述的方法增加比卡鲁胺的疗效来改进比卡鲁胺的常规制剂。
发明概述
本发明通过提供给患者粘膜给药的药物制剂达到了此目的，该制剂含有存在于固体分散体中的比卡鲁胺和pKa为3至6的肠溶聚合物。可以考虑使用此类聚合物中的一种或其混合物。
本发明还提供了给患者粘膜给药以治疗前列腺癌和/或降低患者的前列腺癌危险性的比卡鲁胺的每日药物剂型，其中该剂型含有存在于固体分散体中的25至1000mg的比卡鲁胺和pKa为3至6的肠溶聚合物。
本发明的另一方面涉及在固体分散体中pKa为3至6的肠溶聚合物与比卡鲁胺在制备给患者粘膜给药的药物中的用途，其目的在于
(a)提高患者中比卡鲁胺的生物利用度；或
(b)治疗前列腺癌和/或降低患者的前列腺癌危险性。如下所述，降低前列腺癌的危险性包括降低前列腺癌的复发的危险性。
此外，本发明涉及在固体分散体中pKa为3至6的肠溶聚合物与比卡鲁胺在制备给患者粘膜给药的、降低患者之间比卡鲁胺血浆浓度变异性的药物中的用途
附图
附图1含有肠溶聚合物的不同固体分散制剂中比卡鲁胺的溶解(50mg比卡鲁胺在900ml溶媒中)。
说明：
圆：常规比卡鲁胺片剂
虚线：HPMCP HP-55S
菱形：EUDRAGITTM L100
正方形：HPMCAS AQOATTM LG
附图2含有肠溶或非肠溶聚合物的不同固体分散制剂中比卡鲁胺的溶解(50mg比卡鲁胺在900ml溶媒中)。
说明：
菱形：HPMCP PHARMACOATTM 606
正方形：METOLOSETM 60SH 50cp
三角形：PEG4000
叉：PLA∶PEG[2kD∶2kD]
虚线-HPMCP HP-55S
圆-常规比卡鲁胺片剂
附图3  含有不同比例的比卡鲁胺和HP-55S的固体分散制剂中比卡鲁胺的溶解(50mg比卡鲁胺在900ml溶媒中)。
说明：
比卡鲁胺∶HP-55S的重量比如下：
菱形-1∶5
正方形-1∶4
三角形-1∶3
叉-1∶2
圆-1∶1
虚线-常规比卡鲁胺片剂。
附图4给狗使用比卡鲁胺制剂(n＝6，比卡鲁胺剂量450mg)后血浆曲线。竖条框图指示变异性。
说明：
实线-比卡鲁胺∶HP-55S重量比为1∶3的固体分散体
虚线-常规比卡鲁胺片剂。
发明详述
发明人选择研究固体分散体，作为增加比卡鲁胺疗效的可能手段。目的在于通过比卡鲁胺生物利用度的增加或患者间比卡鲁胺血浆浓度变异性的降低或二者兼而有之，提高疗效。
为了一般性增加药物生物利用度，现有技术教导了固体分散体用多种可能的聚合物。本发明人现惊奇地发现通过在固体分散体中将比卡鲁胺与pKa为3至6的肠溶聚合物特异地配制，可以提高比卡鲁胺的疗效。作为非限制性实例部分，以下说明用其它聚合物不能带来比卡鲁胺疗效的增加。
多种物质被常规用于包衣药物片剂、胶囊和颗粒剂，而包衣后的颗粒剂可以压制为片剂或用于填充胶囊。参见Schroeter，L C，片剂、胶囊和烷基的包衣(Coating of Tablets，Capsules and Pills)，Remington′sPharmaceutical Sciences，13版，1965，p.604，其中描述60种以上的肠溶包衣物质。其中包括依赖于肠道侵蚀的包衣物质(例如，巴西棕榈蜡、硬脂酸和石蜡)，以及用于抗胃液破坏作用并在肠道崩解的肠溶聚合物。因此，肠溶聚合物通过pH敏感性和带有可离子化的酸基团来定义。在肠道中，发生离子化，并因此溶解度提高，故聚合物在胃液的pH(pH1至3.5)下基本上是不溶的，但是溶解于肠液的pH条件下。用于本发明的特定肠溶聚合物为pKa为3至6的肠溶聚合物。在一个实例中，此范围的下限是3.5、4或4.5。在一个实例中，此范围的上限是5或5.5。
正如本领域技术人员所知，可以用如下Henderson-Hasselbach方程确定pKa：
pKa＝pH-log(非离子化聚合物的浓度÷离子化聚合物浓度)
pH低于pKa两个单位时，只有约1％的酸基团离子化，而该聚合物在胃液中将是难溶的。随着pH的增加，离子化的酸基团的百分比增加，致使当pH高于pKa两个单位时，离子化基团的百分比是约100％，而该聚合物在小肠中会溶解。
在一个实施方案中，肠溶聚合物选自羟丙甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙甲基纤维素醋酸邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯、羟丙甲基纤维素琥珀酸酯、甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯醋酸邻苯二甲酸酯(PVAP)、纤维素醋酸邻苯二甲酸酯(CAP)、甲基纤维素醋酸邻苯二甲酸酯、乙基纤维素醋酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素醋酸纤维素醋酸邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、纤维素丙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素丁酸邻苯二甲酸酯、羟基丙基纤维素醋酸邻苯二甲酸酯琥珀酸酯、羟基丙基甲基纤维素苯三酸酯、纤维素醋酸苯三酸酯(CAT)、甲基纤维素醋酸苯三酸酯、乙基纤维素醋酸苯三酸酯、羟基丙基纤维素醋酸苯三酸酯、羟基丙基甲基纤维素醋酸苯三酸酯、羟基丙基纤维素醋酸苯三酸酯琥珀酸酯、纤维素丙酸苯三酸酯、纤维素丁酸苯三酸酯、纤维素醋酸对苯二酸酯和纤维素醋酸间苯二酸酯。
术语“羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯聚合物”，或HPMCP，对本领域读者来说是已知的，它们用于分类一类聚合物，这些聚合物具有相同的基本结构特征并包括如下聚合物：羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯；甲基羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯；2-羟基丙基甲基纤维素1，2-苯二甲酸单酯；以及市售的聚合物HP-55TM、HP-55STM和HP-50TM(由Shin-EtsuChemical Industry Co.，Ltd.，Japan或其指定分销商提供)。
优选羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯聚合物的分子量(Mw)为20kDa至200kDa，例如，80kDa至130kDa。在一个实施方案中，Mw小于150kDa，或小于100kDa。HP-50、HP-55和HP-55S是文献中已知的聚合物，并广泛用作口服制剂的肠溶包衣。HP-55的Mw为84kDa。HP-55S的Mw为132kDa。HP-50的Mw为78kDa。HP-50在pH≥5时是可溶的，而HP-55和HP-55S在pH≥5.5时是可溶的。在一个实施方案中，比卡鲁胺存在于固体分散体中，其中含有至少一种选自HP-50、HP-55和HP-55S的聚合物。因此，可以考虑使用这些HPMCP聚合物中的两种或多种的混合物。
HPMCAS(商品名：AQOAT，得自Shin-Etsu Chemical Industry Co.，Ltd.，Japan或其指定分销商)以下列等级提供：AS-LF、AS-MF、AS-HF、AS-LG、AS-MG和AS-HG。AS-L级在pH≥5.5时是可溶的，AS-M级在pH≥6.0市是可溶的，而AS-H级在pH≥6.5时是可溶的。在一个实施方案中，比卡鲁胺存在于固体分散体中，其中含有至少一种选自HPMCAS级别AS-L、AS-M、AS-H的聚合物。因此，可以考虑使用这些HPMCAS聚合物中的两种或多种的混合物。
甲基丙烯酸共聚物是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯完全聚合的共聚物。市售的有级别A(商品名：EUDRAGITTM L 100，由Rohm Pharma或其指定分销商提供)和级别B(商品名EUDRAGITM S 100)。这两个级别区别在于游离羧基与酯基的比例，因此，它们的溶解性不同。A型比例约1∶1，在pH≥6时可溶。B型比例约1∶2，在pH≥7时可溶。另一个级别(EUDRAGITTM L 30 D-55)在pH≥5.5时可溶。在一个实施方案中，比卡鲁胺存在于固体分散体中，其中含有至少一种甲基丙烯酸共聚物。因此，可以考虑使用这些聚合物中的两种或多种(例如，级别A和B)的混合物。
PVAP在pH≥5时可溶，并购自Colorcon Inc或其指定分销商。
CAP(购自FMC Corporation，部分是粉状产物，AQUATERICTM)在pH≥6.5时可溶。
CAT购自Eastman Fine chemicals，Zurich，Switzerland。
比卡鲁胺∶肠溶聚合物的优选重量比是1∶0.25至1∶10。更优选此范围的下限是1∶0.5、1∶0.75或1∶1。优选此范围的上限是1∶3或1∶5。该比例的首选范围是1∶1至1∶3。
本发明的一个方面，提供了给患者粘膜给药以治疗前列腺癌和/或降低前列腺癌危险性的比卡鲁胺的每日药物剂型，其中该剂型包括25至1000的比卡鲁胺，其存在于固体分散体中，其中含有pKa为3至6的肠溶聚合物。优选该剂型包括上限900、800、750、600、500、450、400、300、200、150、125、100、75或50mg的比卡鲁胺。在一个实例中，该剂型包括150或450mg的比卡鲁胺。
在该制剂或剂型中可以含有其它赋形剂。例如，该制剂或剂型可以含有一种或多种填充剂、粘合剂、崩解剂和/或润滑剂。
适宜的填充剂包括，例如，乳糖、糖、淀粉、改性淀粉、甘露醇、山梨醇、无机盐、纤维素衍生物(例如，微晶纤维素、纤维素)、硫酸钙、木糖和乳糖醇。
适宜的粘合剂包括，例如，聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、淀粉、改性淀粉、糖、阿拉伯胶、黄芪胶、瓜儿胶、果胶、蜡、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮(copolyvidone)、明胶和藻酸钠。
适宜的崩解剂，例如，交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羟乙酸钠、玉米淀粉、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素和羟丙基纤维素。
适宜的润滑剂包括，例如，硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酸钙、滑石、巴西棕榈蜡、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇和硬脂基富马酸钠。
可以加入的其它常规赋形剂包括防腐剂、稳定剂、抗氧剂、二氧化硅流动调节剂、抗粘剂或助流剂。
可以使用的其它适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和其它赋形剂见《药物赋形剂手册(the Handbook of Pharmaceutical Excipients)》，第3版；《工业药学的理论和实践(The Theory and Practice of IndustrialPharmacy)》，第3版，1986；《药物剂型(Pharmaceutical Dosage Forms)》，1998；《现代药学(Modern Pharmaceutics)》，第3版，1995；《Remington′sPharmaceutical Sciences》，第20版，2000。
优选，比卡鲁胺含量占此制剂或剂型重量的1至80％，并优选1至50％(更优选2至25％或2至15％)。
优选，一种或多种填充剂的含量占此制剂或剂型重量的1至70％。
优选，一种或多种粘合剂的含量占此制剂或剂型重量的2至40％。
优选，一种或多种崩解剂的含量占此制剂或剂型重量的1至10％，并特别是4至6％。
应理解特定的赋形剂可以既作为粘合剂又作填充剂，或者作为填充剂粘合剂、填充剂和崩解剂。填充剂、粘合剂和崩解剂的总量一般占此制剂或剂型重量的，例如，1至90％。
优选，一种或多种润滑剂的含量占此制剂或剂型重量的0.5至3％，并特别是1至2％。
优选，此固体分散体中存在一种或多种湿润剂，含量占此固体分散体重量的0.1至5％(更优选1至2％)。湿润剂的存在进一步提高了本发明所获得的治疗作用。适宜的湿润剂的实例包括十二烷基硫酸钠(月桂基硫酸钠)；琥珀辛酯钠；聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，例如，聚山梨醇酯20、40、60和80；聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如，CremophorTM RH40；以及伯洛沙姆。
制备固体分散体的方法是本领域已知的，一般包括在常规溶剂中溶解药物和聚合物并蒸发溶剂的步骤。按照所用聚合物和制备方法可以常规选择溶剂。溶剂的实例为：丙酮，丙酮/二氯甲烷，甲醇/二氯甲烷，丙酮/水，丙酮/乙醇，二氯甲烷/乙醇或乙醇/水。例如，对于HP-50，可以使用后四种溶剂。例如，对于HPMCAS，可以使用丙酮，甲醇，乙醇/水及二氯甲烷/乙醇。对于甲基丙烯酸聚合物，可以使用异丙醇。对于聚乙烯醋酸邻苯二甲酸酯，例如，可以使用甲醇，乙醇，丙酮/甲醇，丙酮/乙醇和甲醇/二氯甲烷。对于CAP，例如，醚/醇，酮(例如，丙酮)，酯和环醚。蒸发溶剂的方法包括旋转蒸发、喷雾干燥、冻干和薄膜蒸发。可以使用其它技术如溶剂控制沉淀、pH控制沉淀、喷雾冻凝和超临界流体技术(例如，超临界流体技术制得的溶解提高的分散液(SEDS))。
提及固体分散体时，我们包括排除部分比卡鲁胺可以溶解于所用聚合物中的可能性，如果存在该情况，溶解的确切比例将依赖于所选择的特定肠溶聚合物(一种或多种)。
在本发明的制剂中，至少一些比卡鲁胺可以以无定形形式与肠溶聚合物一起存在于此固体分散体中。以无定形形式提供比卡鲁胺具有额外的优点，因为其进一步增加了比卡鲁胺的溶解度和溶解速度，因此提高了本发明获得的治疗作用。药物是否以无定形形式存在，可以通过常规热分析确定。在一个实施方案中，此制剂中至少25％的比卡鲁胺以无定形形式存在。更优选，该量至少为30％、40％、50％、75％、90％、95％或99％。在首选的实施方案中，此制剂中100％的比卡鲁胺是无定形形式。
制剂和剂型通过粘膜给药，即对粘膜施药以跨膜吸收。为此，适宜的给药途经包括吸入，及口服、鼻内和直肠给药。优选口服给药。按照给药途经本领域技术人员能够选择片剂或其它形式的制剂。
比卡鲁胺用于提供抗雄激素作用，基于此化合物在患者中能够阻断雄激素。抗雄激素作用用于治疗癌症，例如，前列腺癌。特定的实例为晚期前列腺癌和早期前列腺癌。抗雄激素作用可以用于预防，以降低患者中前列腺癌的发病率或复发率(例如，为了治愈患者进行的前列腺切除或放疗后)。这可以特别用于具有前列腺癌遗传倾向的男性。按照前列腺癌发病的危险性以常规方法划分病人，例如，通过评价家族史，并在一定时间内检测特定蛋白如前列腺特异性抗原(PSA)。抗雄激素作用的其它应用有治疗前列腺的非恶性疾病(例如，良性前列腺增生或肥大)及痤疮。
患者可以是男性，如成人，但是也可以考虑治疗其它哺乳动物。
试验
对不同固体分散制剂的体外评价
发明人配制了比卡鲁胺与pKa为3至6的代表性肠溶聚合物(此处为HPMCP HP-55S、EUDRAGIT L 100和HPMCAS AQOAT LG)的固体分散体，并与常规比卡鲁胺片剂比较，还(用HPMCP HP-55S作为代表性肠溶聚合物)与用若干不同肠溶聚合物(聚乙二醇(PEG)4000，PLA∶PEG[2kD∶2kD](聚交酯∶甲氧基聚乙二醇[2kD∶2kD])，羟基丙基甲基纤维素(HPMC)PHARMACOATTM 606和METOLOSE 60SH 50cp)和比卡鲁胺的固体分散体比较。各制剂中比卡鲁胺∶聚合物的重量比为1∶5。用体外溶解试验评价制剂治疗作用的改进。
还评价了不同比例的比卡鲁胺∶HP-55S的固体分散体的表现。
固体分散体的制备
比卡鲁胺∶聚合物的重量比为1∶5的固体分散体制备如下。
在250ml圆底烧瓶中直接称量0.5g的比卡鲁胺和2.5g的聚合物，并溶解于80ml的丙酮∶二氯甲烷(3∶1)中。用旋转蒸发器除去溶剂。将制剂置于真空烘箱中并在高真空下在40℃下干燥24小时。
从烧瓶中取出制剂并用Fritsch磨干研磨。然后，在高真空下在40℃下再将制剂干燥24小时。
为了制备1∶5以外的制剂，在该方法中的重量和体积应予以调整，一般它们符合上述比例。
体外溶解试验
(a)肠溶聚合物的固体分散体与非肠溶聚合物的固体分散体
将制剂称重、填充硬明胶胶囊(相对于50mg药物)并在900ml溶媒中溶解[0.25％十二烷基硫酸钠或pH6.5缓冲液]在37℃下放置1小时(浆叶速度75rpm)。然后，用塑料注射器在第5、10、20、30、45和60分钟移出5ml样本。室温下将各样本离心(14000rpm)15分钟，然后在下列条件下通过HPLC分析：
洗脱液：58％ACN/42％水/0.2％甲酸
柱：15cm Luna 5um，3mm内径柱(带防护罩)
检测波长：270nm
流速：1ml/min
温度：室温
注射量：10ul
保留时间：约2分钟
附图1和2显示了对不同固体分散体进行的体外溶解试验的结果。如图1所示，HPMCP HP-55S、EUDRAGIT L100和HPMCAS AQOATLG固体分散体使100％的比卡鲁胺存在于溶液中，且在60分钟检测中维持过饱和(即，没有观察到药物沉淀)，这较常规片剂有了常规改善。将其与PLA∶PEG固体分散体的结果(附图2)比较，PLA∶PEG固体分散体较常规片剂没有显示任何改善。PEG4000固体分散体不如使用肠溶聚合物的制剂(图2)，前者在溶液中只有40％的比卡鲁胺。此外，参照附图2，METOLOSE 60SH 50cp和HPMC PHARMACOAT 606的分散体仅在溶液中存在约58％和70％的比卡鲁胺。
(b)含不同比例的比卡鲁胺∶HP-55S的固体分散体
用重量比为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4和1∶5的比卡鲁胺∶HP-55S制备分散体。在体外溶解试验中加以检测，并在附图3中给出结果。用常规比卡鲁胺片剂作为对照。
如附图3所示，对于含HP-55S的制剂，100％的比卡鲁胺存在于溶液中，在60分钟试验中维持过饱和。这些结果优于常规制剂的结果。
体内评价
给禁食的狗使用比卡鲁胺口服制剂(相当于450mg药物)(n＝6)。进行给药的制剂有常规CASODEXTM片剂和1∶3[比卡鲁胺∶HP55S]固体分散体。此固体分散体按照如上所述的方法制备，但是通过喷雾干燥而不是旋转蒸发。各口服后服用20ml水。在给药前和给药后第1、2、3、4、6、8、12、18、24、30、36、48、72、96、120、144、168小时采集血样。血样以3000rpm离心15分钟，将血浆移入透明血液试管中并保存在-20℃下待检。用适当的提取方法，接着通过LC-MS进行分析。
药动学参数总结
制剂 Cpmax(μg/ml)   Tmax(小时) AUC(μg/h/ml)*
HP-55S固体分散体     13     30     1504±309
常规制剂     5     30     500±405
*AUC自0至144小时
这些数据，以及附图4，显示了用肠溶HP-55S聚合物的固体分散体时比卡鲁胺的生物利用度较大。事实上，AUC检测显示，HP-55S固体分散体的数据几乎是常规片剂的3倍。此外HP-55S固体分散体的Cmax几乎是常规片剂的3倍。此外，HP-55S固体分散体比常规片剂的比卡鲁胺血浆浓度的患者间变异性较小(对于变异性/总AUC，比较数据：HP-55S固体分散体为309/1504μg/h/ml，而常规片剂为405/500μg/h/ml)。

Claims (19)

1.给患者粘膜给药的药物制剂，所述制剂含有存在于固体分散体中的比卡鲁胺和pKa为3至6的肠溶聚合物。
2.权利要求1所述的制剂，其中肠溶聚合物选自羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)，羟丙基甲基纤维素醋酸邻苯二甲酸酯，羟基丙基甲基纤维素醋酸酯，羟基丙基甲基纤维素琥珀酸酯，甲基丙烯酸共聚物，聚乙烯醋酸邻苯二甲酸酯(PVAP)，纤维素醋酸邻苯二甲酸酯(CAP)，甲基纤维素醋酸邻苯二甲酸酯，乙基纤维素醋酸邻苯二甲酸酯，羟基丙基纤维素醋酸邻苯二甲酸酯，羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，纤维素丙酸酯邻苯二甲酸酯，羟基丙基纤维素丁酸酯邻苯二甲酸酯，羟基丙基纤维素醋酸邻苯二甲酸酯琥珀酸酯，羟基丙基甲基纤维素苯三酸酯，纤维素醋酸苯三酸酯(CAT)，甲基纤维素醋酸苯三酸酯，乙基纤维素醋酸苯三酸酯，羟基丙基纤维素醋酸苯三酸酯，羟基丙基甲基纤维素醋酸苯三酸酯，羟基丙基纤维素醋酸苯三酸酯琥珀酸酯，纤维素丙酸酯苯三酸酯，纤维素丁酸酯苯三酸酯，纤维素醋酸对苯二酸酯和纤维素醋酸间苯二酸酯。
3.权利要求2所述的制剂，其中肠溶聚合物选自HPMCP级别HP-50，HPMCP级别HP-55，HPMCP级别HP-55S，HPMCAS级别AS-LF，HPMCAS级别AS-MF，HPMCAS级别AS-HF，HPMCAS级别AS-LG，HPMCAS级别AS-MG，HPMCAS级别AS-HG，甲基丙烯酸共聚物级别A和甲基丙烯酸共聚物级别B。
4.权利要求3所述的制剂，其中肠溶聚合物选自HPMCP级别HP-55S，HPMCAS级别AS-LG和甲基丙烯酸共聚物级别A。
5.前述权利要求任一项所述的制剂，其中比卡鲁胺∶肠溶聚合物的重量比为1∶0.25至1∶10。
6.前述权利要求任一项所述的制剂，其中所述固体分散体含有湿润剂。
7.给患者粘膜给药以治疗前列腺癌和/或降低患者前列腺癌危险性的比卡鲁胺的每日药物剂型，其中所述剂型含有存在于固体分散体中的25至1000mg的比卡鲁胺以及pKa为3至6的肠溶聚合物。
8.权利要求7所述的每日剂型，其中所述肠溶聚合物如权利要求2至4任一项所定义。
9.权利要求7或8所述的每日剂型，其中比卡鲁胺∶肠溶聚合物的重量比为1∶0.25至1∶10。
10.权利要求7至9任一项所述的每日剂型，其中所述固体分散体含有湿润剂。
11.用作药物的pKa为3至6的肠溶聚合物和比卡鲁胺的固体分散体。
12.权利要求11所述的固体分散体，其中所述肠溶聚合物如权利要求2至4任一项所定义。
13.权利要求11或12所述的固体分散体，其中所述固体分散体含有湿润剂。
14.存在于固体分散体中的pKa为3至6的肠溶聚合物与比卡鲁胺，在制备给患者粘膜给药以提高患者中比卡鲁胺生物利用度的药物中的用途。
15.存在于固体分散体中的pKa为3至6的肠溶聚合物与比卡鲁胺，在制备给患者粘膜给药以降低比卡鲁胺血浆浓度方面患者间变异性的药物中的用途。
16.存在于固体分散体中的pKa为3至6的肠溶聚合物与比卡鲁胺，在制备给患者粘膜给药以治疗前列腺癌和/或降低患者前列腺癌危险性的药物中的用途。
17.权利要求14至16任一项所述的用途，其中所述药物以比卡鲁胺的每日剂型提供，并含有25至1000mg的比卡鲁胺。
18.权利要求14至17任一项所述的用途，其中比卡鲁胺∶肠溶聚合物的重量比为1∶0.25至1∶10。
19.权利要求14至18任一项所述的用途，其中所述固体分散体含有湿润剂。
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