KR20080012945A

KR20080012945A - 경구 용량 형태

Info

Publication number: KR20080012945A
Application number: KR1020077028533A
Authority: KR
Inventors: 카리 바헤르뷰오
Original assignee: 오리온 코포레이션
Priority date: 2005-06-08
Filing date: 2006-06-07
Publication date: 2008-02-12
Also published as: CA2611114A1; ES2311442T1; EP2308487A1; JP5336181B2; CA2611114C; EA200702616A1; EP2050447B1; WO2006131591A2; EA013161B1; US20130274330A1; EP1896006B1; MX2007015377A; PT2050447T; CY1109587T1; CN101184483B; KR101617990B1; WO2006131591A3; JP2008542434A; US20080187590A1; EP2335696A1

Abstract

본 발명은 환자들의 심한 단속적 변환들(on-off fluctuations)을 경험하는 말기 파킨슨씨병 환자들의 증후군을 가지는 환자들 및 삼키기 어려운 환자들의 요건들을 충족시키고, 또한 제품의 기술적 품질을 저하시킴이 없는 엔타카폰의 새로운 용량형태를 제공하는 것이다.

엔타카폰의 약학적 조성물들의 제조는 문제점이 많은 것으로 알려져 있다. 엔타카폰은 위장관에서 신속하게 흡수된다. 그러나, 엔타카폰의 물에 대한 용해도는 대단히 낮다. 이와 같이 용해도가 나쁘기 때문에, 엔타카폰의 해리율은 위장관에서 엔타카폰의 흡수를 제한하는 인자가 될 수 있다. 발명자들은 환자에의 흡수를 편리하게 하기 위하여, 엔타카폰의 입자 사이드를 작게하여 상기와 같은 문제점들을 감소시키거나 피하며, 최종 용량형태의 크기를 감소시키고, 내용물의 균질성을 개선시킨다.

엔타카폰, 파킨슨씨병, 활동성 레그 증후군.

Description

경구 용량 형태{ORAL DOSAGE FORM}

본 발명은 엔타카폰의 경구 용량형태 및 그 제조방법에 관한 것이다.

엔타카폰인 ((E)-2-시아노-3-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)-N-디에틸-2-프로펜아마이드)는 파킨슨씨병(PD)의 치료에 레보도파 및 도파 데카복실레이스(DDC)와 함께 병용으로 사용되는 카테콜-O-메틸 트랜스페라제(COMT) 인히비터이다. 이것은 콤테스(Comtess) 및 콤탄(Comtan)이라는 상품명 및 복합제(레보도파: 카비도파 : 엔타카폰 : 50mg : 12.5mg 200mg, 100mg : 25mg : 200mg, 및 150mg : 37.5mg : 200mg)로서 스타레보(Stalevo)라는 상품명으로 시판되고 있다.

심한 단속적 변환들(on-off fluctuations)을 경험하는 말기 PD 환자들의 증후군을 관리할 때에는 특별한 주의가 요구된다. 의사들은 통상적으로 용량의 가변적으로 인하여 통상적으로 그들은 단일제제로 처방한다. 그들 환자들, 특히 삼키는데 문제가 있는 환자들은 더 작은 용량형태로 시판되면 이익이 될 것이다.

EP 1 112 065 B는 현재 Comtess 및 Comtan이라는 상품명으로 시판되는 엔타카폰 단일 제제를 개시하고 있으며, EP 1 189 608 B는 Stalevo라는 상품명으로 복 합제를 개사하고 있다.

심한 단속적 변환들(on-off fluctuations)을 경험하는 말기 PD 환자들의 증후군을 관리할 때에는 특별한 주의가 요구된다. 의사들은 통상적으로 용량의 가변적으로 인하여 통상적으로 그들은 단일제제로 처방한다. 그들 환자들, 특히 삼키는데 문제가 있는 환자들은 더 작은 용량형태로 시판되면 이익이 될 것이다. 엔타카폰의 경구 생체이용성을 유지하면서 더욱 쉽게 삼킬 수 있는 경구 용량형태의 개발이 요구되어 왔다.

출원인들은 엔타카폰의 경구 생체이용성을 유지하면서 더욱 쉽게 삼킬 수 있는 경구 용량형태를 만들 수 있음을 발견하였다.

본 발명의 한 태양은 단일 약물물질로서 엔타카폰을 약리학적으로 유효한 양을 함유, 여기에서 경구 용량 형태의 일회 용량이 예를 들면, 35% 내지 99중량%, 바람직하게는 55 내지 85중량%, 더욱 바람직하게는 50 내지 65중량%를 포함하는 경구 용량형태를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 태양은 단일 약물로서 엔타카폰의 약리학적으로 유효한 양을 함유하는 정제를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 태양은 단일 약물로서 엔타카폰의 약리학적으로 유효한 양을 함유하는 코어 정제를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 태양은 단일 약물물질로서 엔타카폰의 약리학적으로 유효한 양을 함유하는 과립제를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 태양은 단일약물로서 엔타카폰의 약리학적으로 유효한 양 및 하나 이상의 과립외 첨가제를 함유하는 과립제를 함유하는 과립제 혼합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 태양은 단일 약물물질로서 엔타카폰의 약리학적으로 유효한 양을 함유하는 캡슐제를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 태양은 본 발명의 용량형태, 및 레보도파와 같은 도파민 전구체, 및 예를 들면 카비도파 또는 벤세라자이드(benserazide)와 같은 도파 데카르복실레이스 인히비터, 및 임의로, 예를 들면 MAO B 인히비터들과 같은 다른 약물들을 함유하는 키트를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 태양은 COMT 인히비터가 유용한, 특히 예를 들면 파킨슨씨병 및 활동적인 레그 증후군(restress legs symdrome(RLS) : 다리내의 깊숙한 다른 불유쾌한 감각에 의하여 수반되는 억제할 수 없는 다리를 움직이는 충동의 특성을 가지는 증후군)같이, 레보도파의 강화가 필요한 증후군과 같은 여러 증후군을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 부가적 태양 및 이익은 부분적으로는 본 발명의 다음 부분의 설명 및 부분적으로는 상세한 설명으로부터 명백하게 될 것이며, 또한 본 발명의 기술에 의하여 얻게 될 것이다 본 발명의 목적과 유익한 점들은 본 발명의 요소들 및 조합들, 특히 첨부된 청구항들에서 지적한 바에 의하여 실현되고 얻어질 것이다.

앞의 일반적인 기재 및 다음의 상세한 설명은 예시적 및 설명적인 것이며 본 발명의 청구된 것을 제한하는 것은 아니다

엔타카폰의 약학적 조성물들의 제조는 문제점이 많은 것으로 알려져 있다. 엔타카폰은 위장관에서 신속하게 흡수된다. 그러나, 엔타카폰의 물에 대한 용해도는 대단히 낮다. 이와 같이 용해도가 나쁘기 때문에, 엔타카폰의 해리율은 위장관에서 엔타카폰의 흡수를 제한하는 인자가 될 수 있다. 발명자들은 환자에의 흡수를 편리하게 하기 위하여, 다음에 설명하는 바와 같이 확실하게 감소시킨 입자 사이즈를 가지는 엔타카폰이 본 발명의 용량형태에서 바람직하게 사용되는 것을 발견하였다.

그러나, 감소된 입자 사이즈를 가지는 엔타카폰은 생산에 불필요한 지연을 초래하는 제조상의 문제점들을 야기시키는 경향이 있다. 이러한 입자크기의 감소함과 관련된 주요 문제점들은 유동성이 나쁘며, 균질성(예를 들면, 다른 유니트사이에서의 엔타카폰을 재현할 수 있는 양 등)이 나쁜 응집을 형성하나, 본 발명에 의하여 제조상의 문제점들을 감소시키거나 피하며, 최종 용량형태의 크기를 감소시키고, 내용물의 균질성을 개선시킨다.

본 발명은 환자들의 요건들(심한 단속적 변환들(on-off fluctuations)을 경험하는 말기 파킨슨씨병 환자들의 증후군을 가지는 환자들 및 삼키기 어려운 환자들)을 충족시키고, 또한 제품의 기술적 품질을 저하시킴이 없는 엔타카폰의 새로운 용량형태에 관한 것이다.

그러나, 감소된 입자 사이즈를 가지는 엔타카폰은 생산에 불필요한 지연을 초래하는 제조상의 문제점들을 야기시키는 경향이 있다. 이러한 입자크기의 감소함과 관련된 주요 문제점들은 유동성이 나쁘며, 균질성(예를 들면, 다른 유니트사이에서의 엔타카폰을 재현할 수 있는 양 등)이 나쁜 응집을 포함한다.

이 문제의 해결로서, 엔타카폰 및 그 제조방법이 본 출원인들에 의하여 발명되었다. 이 발명은 앞에 언급한 것과 같은 제조상의 문제점들을 감소시키거나 피하며, 최종 용량형태의 크기를 감소시키고, 내용물의 균질성을 개선시킨다.

본 발명의 한 태양에서, 엔타카폰 단일 약물성분으로 약리학적으로 유효량을 함유하는 용량 형태가 제공된다, 여기에서, 경구 용량형태의 부분(portion)에서 엔타카폰의 양이 부분의 중량으로 35% 내지 99%이다.

본 발명의 한 태양에서, 경구 용량형태가 엔타카폰 단일 성분으로 약리학적으로 유효량이 경구 용량형태의 부분(portion)에서 엔타카폰의 양이 부분의 중량으로 48% 내지 85%이다.

본 발명의 한 태양에서, 경구 용량형태가 엔타카폰 단일 성분으로 약리학적으로 유효량이 경구 용량형태의 부분(portion)에서 엔타카폰의 양이 부분의 중량으로 50% 내지 65%이다.

용량 형태의 “부분”이란 용어는 예를 들면, 약학적으로 허용되는 첨가제들로 이루어진 외부 코팅을 제외한 용량형태를 나타낼 수 있다. 용량형태의 “부분”이란 용어는 또한 예를 들면, 용량형태의 나머지를 포함하는 캡슐 껍질을 제외한 용량 형태를 나타낼 수 있다.

이리하여, 용량형태가 코어 정제(core tablet)에서, 용량형태의 “부분”은 예를 들면 용량 형태만 나타낼 수 있다. 약학적으로 허용되는 부형제로 코어 정제가 코팅된 용량 형태가 정제에서 용량형태의 “부분”은 예를 들면, 약학적으로 허용되는 첨가제들로 이루어진 코팅을 제외한 정제를 나타낼 수 있다. 용량형태가 캡슐제에서, 용량형태의 “부분”은 예를 들면 캡슐 껍질에 의하여 싸여진 용량을 나타낼 수 있다.

“단일 약물성분”으로서 엔타카폰은 약리학적으로 유효량에 다른 물질이 존재하지 않는 것이다.

본 발명의 한 태양에서, 경구 용량형태는 단일 약물성분으로 엔타카폰의 약리학적으로 유효한 양을 함유하는 것을 포함하는 것이 제공된다. 여기에서, 엔타카폰은 입자 형태에서 99% 이상이 직경 55μm보다 적은 입자 형태, 바람직하게는 90% 이상이 직경 35μm 보다 적은 입자 크기를 가지는 것이다. 양에 의한 입자 크기 분포는 5ml 용량의 비커에 주위 온도에서 엔타카폰 1mg 및 헥사데칸 5ml를 넣고, 초음파 욕(Ultrasonic Bath: Decon FS300, Decon laboratories Ltd. UK)에서 60초간 분산시키고, 시료를 63mm의 초점길이의 렌즈를 가지는 말번 작은 액체방울 및 입자 측정기(Malvern droplte and particle size analyser : 2600C, model280rLO, Malvern Instruments Ltd., UK)를 사용하는, 레이저 디프랙션 파티클 사이즈 측정방법(Laser Diffraction Particle Sizing(LPD))으로 측정한다. 퍼센트값은 Malvern 2600 소프트웨어 버전 B.22를 사용하여 평균 축적 볼륨 사이드로부터 계산한다.

본 발명의 한 태양에서, 엔타카폰 입자의 90% 이상이 직경 35μm보다 작다

본 발명의 한 태양에서, 엔타카폰 입자의 20% 이하의 직경이 2μm보다 작은 직경을 가진다.

본 발명의 한 태양에서, 엔타카폰을 단일 약물성분으로 함유하는 경구 용량형태는 엔타카폰 50% 이상이 용출시험(Apparatus 2(USP), 50rpm, pH 5.5에서 측정)하였을 때, 최초 30분 이내에 전술한 용량형태로부터 용출되는 용량형태를 제공하는 것이다.

본 발명의 한 태양에서, 엔타카폰을 단일 약물성분으로 함유하는 경구 용량형태는 엔타카폰 60% 이상이 용출시험(Apparatus 2(USP), 50rpm, pH 5.5에서 측정)하였을 때, 최초 45분 이내에 전술한 용량형태로부터 용출되는 용량형태를 제공하는 것이다.

본 발명의 경구 용량형태는 정제, 코어정제, 캡슐제 등이다.

본 발명의 한 태양에서, 용량형태는 결합제를 함유한다. 결합제는 예를 들면, 다음의 성분의 1종이상이다.:아카시아, 알기닌산(Kelacid, Protacid, Satialgine H8), 카보머(Acritamer, Carbopol, Pemulent, Ultrez), 소디움 카복시메틸셀룰로오스(Akucell, Aquasorb, Blanose, Finnfix, Nymcel, Tylose), 세라토니아(Meyprofleur), 면실유, 덱스트린(Avedex, Caloreen, Crystal Gum, Primogran W), 덱스트로스(Caridex, Dextrofin, Lycedex PF, roferose, Tabfine D-100), 젤라틴(Cryogel, Instagel, Solugen), 구아검(Galactosol, Meprogat, Meyprodor, Meyprofin, Meyproguar), 수소화 식물유 타입 I(Akofine, lubritab, Sterotex, Dynasan P60, Softisan 154, Hydrocote, Lipovol, HS-K, Sterotex HM), 하이드록시메틸셀룰로오스(Alcoramnosan, Cellosize, Idroramnosan, Liporamosan, Natrosol, Tylose PHA), 하이드록시에틸메틸셀룰로오스(Culminal, Tylopur MH, Tylopur MHB, Tylose MB, Tylose MH, Tylose MHB), 하이드록시프로필셀룰로오스(Klucel, Methocel, Nisso HPC), 저치환 하이드록시프로필셀룰로오스, 셀룰로오스, 하이프로멜로스(Benecel MHPC, Methocel, Metolose, Pharmacoat, Spectracel 6, Spectracel 15, Tylopur), 마그네슘 알루미늄 실리케이트(Carrisorb, Gelsorb, magnabite, Neusilin, Pharmsorb, Veegum), 말토덱스트린(C*Dry,MD, Glucidex, Glucodry, Lycatab DSH, Maldex, Maldex, Maltagran, Maltrin, Maltrin QD, Paselli MD 10 PH, Star-Dri), 말토스(Advantose 100), 메틸셀룰로오스(Benecel, Culminal MC, Metolose), 미세결정성 셀룰로오스(Avicel PH, Celex, Celphere, Ceolus KG, Emcocel, Ethispheres, Fibrocel, Pharmael, Tabulose, Vivapur), 폴리덱스트로스(Litesse), 폴리에틸렌옥사이드(Polyox), 폴리메타크릴레이트류(Eastacryl 30D, Eudragit, Kollicoat MAE 30D, Kollicoat MAE 30DP), 포비돈(Kollidon, Plasdone), 소디움 알지네이트(Kelcosol, Keltone, Protanal), 전분(Aytex P, Fluftex W, InstantPure-Cote, Melojel, Meritena Paygel 55, Perfectamyl D6PH, Pure-bind, Pure-Cote, Pure-Dent, Pure-Gel, Pure-Set, Purity 21, Purity 826, Tablet White), 호화 전분(Instatarch, Lycatab C, Lycatab PGS, Merigel, National 78-1551, Pharma-Gel, Prejel, Sepistab ST 200, Spress B820, Starch 1500G, Tablitz, Unipure LD, Unipure WG220), 스테아린산((Crodacid, Emersol Hystrene, Industrene, Kortacid 1895, Pristerene), 슈크로스 및 제인.

본 발명의 한 태양에서, 경구 용량형태의 부분에서 결합제의 양은 0.5% 내지 64.5중량%, 바람직하게는 부눈의 1% 내지 35중량%이다.

본 발명의 한 태양에서, 결합제는 포비돈, 하이프로멜로스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 및 젤라틴 1종 이상이다.

본 발명의 한 태양에서, 결합제는 포비돈이다. 한 태양에서, 결합제는 포비돈이며 경구 용량형태의 부분에서 결합제의 양은 부분의 0.5% 내지 8중량%, 바람직하게는 3% 내지 6중량%이다.

본 발명의 한 태양에서, 결합제는 핫멜트 과립화(핫멜트 결합제)에 적합한 결합제이다. 이러한 결합제는 예를 들면, 다음에서 선택된 1종이상이다: 폴리에틸렌글리콜(Breox PEG, Carbowax, Hodag PEG, Lutrol E), 스테아린산, 파라핀, 수소화 카스터 오일(Castorwax, Castorwax MP70, Castorwax MP80, Opalwax, Sinulsol), 카나우바 왁스, 칸델릴라 왁스, 수소화 면실유(Lubritab, Sterotex), 글리세릴 모노스테아레이트(Advawax 140, Atmul 67, Citomulgin M, estol 603, Hodag GMS, Myvaplex 600P), 아세틸화 모노스테아레이트, 소르비탄 모노스테아레이트(Capmul S, Liposorb S, Protachem SMS, Span 60), 헥사데실 팔미테이트, 옥타데실 스테아레이트, 글리세릴 트리미리스테이트(Dynasan 114), 글리세릴 트리라우레이트(Dynasan 112), 글리세릴 트리팔미테이트(Dynasan 116), 글리세릴 트리스테아레이트(Dynasan 118) 및 글리세릴 베헤네이트(Compritol 888 Ato).

본 발명의 한 태양에서, 핫멜트 결합제는 폴리에틸렌글리콜이다. 본 발명의 한 태양에서, 핫멜트 결합제는 폴리에틸렌글리콜이며, 경구 용량형태의 부분에서 핫멜트 결합제의 양은 부분 중량당 15 내지 65%, 바람직하게는 25 내지 30%이다.

본 발명의 용량형태는 예를 들면 붕해제, 충진제, 용해촉진제, 활택제(glidants), 윤활제(예를 들면, 타정에서 적용가능하다.) 및 기타 약학적 부형제들 1종이상을 더 포함할 수 있다.

본 발명의 한 태양에서 본 발명의 용량형태는 붕해제를 포함한다. 붕해제는 예를 들면, 다음의 성분중 1종이상일 수 있다: 알기닌산(Kelacid, Protacid, Satialgine H8), 3염기성 칼슘 포스페이트(Tri-Cafos, TRI-CAL WG, TRI-TAB), 칼슘 카복시메틸셀룰로오스(Akucell, Aquasorb, Blanose, Finnfix, Nymcel Tylose CB), 콜로이드 이산화실리콘(Aerosil, Cab-O-Sil, Cab-O-Sil M-5P, Wacker H아), 소디움 크로스카멜로스(Ac-Di-Sol, Explocel, Nymcel ZSX, Pharmacel XL, Primellose, Solutab, Vivasol), 크로스포비돈(Kollidon CL, Kollidon CL-M, Polyplasdone XL, Polyplasdone XL-10), 소디움 도쿠세이트(sodium docusate), 구아검(Galactosol, Meprogat, Meyprodor, Meyprofin, Meyproguar), 저치환 하이드록시프로필셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트(Carrisorb, Gelsorb, Mangnabite, Neusilin, Pharmsorb, Veegum), 메틸셀룰로오스(Benecel, Culminal MC, Methocel, Metolose), 미세결정성 셀룰로오스(Aviel PH, Celex, Celphere, Ceolus KG, Emcoel, Ethispheres, Fibrocel, Pharmacel, Tabulose, Vivapur), 포비돈(Kollidon, Plasdone), 소디움 알지네이트(Kelcosol, Keltone, Protanal), 소디움 스타치글리콜레이트(Explotab, Primojel, Vivastar P), 포타슘 폴라크릴린(Potassium polacrilin(Amberlite IRP88), 실리실화 미세결정성 셀룰로오스(silicified microcrystalline cellulose(ProSolve), 전분(Aytex P, Fluftex W, Instant Pure-Cote, Melojel, Meritena, Paygel 55, Perfectamyl D6PH, Pure-Bind, Pure-Cote, Pure-Dent, Pure-Gel, Pure-Set, Purity 21, Lycatab PGS, Merigel, National 78-1551, Pharma-Gel, Prejel, Sepistab ST200, Spress B820, Starch 1500G, Tablitz, Unipure LD and Unipure WG220).

본 발명의 한 태양에서, 경구 용량형태의 부분중의 붕해제의 양은 부분 중량당 0.5% 내지 64.5%, 바람직하게는 2% 내지 40%이다.

본 발명의 한 태양에서, 붕해제는 소디움 크로스카밀로스, 크로스 포비돈, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스 및 소디움 스타치 콜레이트의 1종 이상이다.

본 발명의 한 태양에서, 붕해제는 소디움 크로스카밀로스이다. 본 발명의 한 태양에서, 붕해제는 소디움 크로스카밀로스이며, 경구 용량형태의 부분에서 붕해제의 양은 부분 중량당 0.5% 내지 35%, 바람직하게는 18% 내지 27%, 더욱 바람직하게는 20% 내지 25%이다.

본 발명의 한 태양에서, 붕해제는 미세결정성 셀룰로오스이다. 본 발명의 한 태양에서, 붕해제는 미세결정성 셀룰로오스이며, 경구 용량형태의 부분에서 미세결정성 셀룰로오스의 양은 부분 중량당 0.5% 내지 64%, 바람직하게는 5% 내지 20%이다.

본 발명의 한 태양에서, 붕해제는 소디움 크로스카밀로스 및 미세결정성 셀룰로오스이며, 미세결정성 셀룰로오스에 대한 소디움 크로스카밀로스의 비율은 경구 용량형태의 부분 중량당 0.5 : 99.5 내지 99.5 : 0.5, 바람직하게는 4 : 60 내지 80 : 20이다.

본 발명의 한 태양에서, 붕해제는 저치환성 하이드록시프로필셀룰로오스(L-HPC)이다. 본 발명의 한 태양에서, 붕해제는 저치환성 하이드록시프로필셀룰로오스이며, 경구 용량형태의 부분중 붕해제의 양은 부분 중량당 0.5% 내지 40%, 바람직하게는 15% 내지 35%이다.

본 발명의 한 태양에서, 본 발명의 용량형태는 용해촉진제를 포함한다. 용해촉진제는 예를 들면, 다음의 물질중 1종이상이다: 사이클로덱스트린(Cavitron, Encapsin, Rhodocap, Kleptose), 글리세릴 모노스테아레이트(Abracol SLG, Admul, Myvaplex 600P), 레시틴, 폴록사머(Lutrol, Monolan, Pluronic), 폴리옥시에틸렌 지방산에스테르(폴리소르베이트, Tween), 소디움 도쿠세이트(Cropol), 소디움 라우릴설페이트(띨무 240, Maprofix 563), 솔비탄 에스테르(솔비탄 지방산에스테르)( 스팬), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜(PEG), 라우릴 마크로골 글리세라이드(Gelucire) 및 d-알파-토코페닐 PEG 석시네이트(Witamin E TPGS NF).

본 발명의 한 태양에서, 용해촉진제는 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 라우릴 마크로골 글리세라이드(Gelucire) 및 d-알파-토코페닐 PEG 석시네이트에서 선택된 1종이상이다.

본 발명의 한 태양에서, 본 발명의 용량형태는 예를 들면 가공 보조제로서 사용될 수 있는 충진제를 포함한다. 충진제는 예를 들면, 칼슘카보네이트(Barcroft, Ca-carb, CalcPure, Destab, MagGran, Millicarb, Pharma-carg, Precarb, Sturcal, Vivaprss Ca), 칼슘 포스페이트 이염기성 디하이드레이트(Cafos, Calipharm, Calstar, Di-Cafos, Emcompress), 칼슘 포스페이트 3염기성(Tri-Cafos, TRI-CAL WG, TRI-TAB), 칼슘 설페이트(Destab, Drierite, Snow White, Cal-Tag, Compactrol, USG Terra Alba), 분말화 셀룰로오스(Arbocel, Elcema, Sanacel, Solka-Floc), 실리실화 미세결정성 셀룰로오스(ProSolv), 셀룰로오스 아세테이트, 압축성 슈가(Di-Pac), 과자용 슈가, 덱스트란류(Candex, Edex), 덱스트린(Avedex, Caloreen, Crystal Gum, Primogran W), 덱스트로스(Caridex, Dextrofin, Lycadex PF, roferose, Tabfine D-100), 과당(Advantose, fructamyl, Fructofin, Krystar), 카올린(KaolinLion, Sim 90), 락티톨(lactitol)(FinlacACX, Finlac DC, Finlac MCX), 유당(Aero Flo 20, Aero Flo 65, Anhydrox, CapsuLac, Fast-Flo, FlowLac, GranuLac, InhaLac, Lactohem, Latohale, Lactopress, Microfine, Microtose, Pharmatose, PrismaLac, Respitose, SacheLac, SorboLac, Super-Tab, Tablettose, Wyndale, Zeparox), 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 옥사이드(MagGran MO), 말토덱스트린(C*Dry MD, Glucidex, Glucodry, Lycatab DSH, Madex, Maltagran, Maltrin, Maltrin QD, Paselli MD 10PH, Star-Dri), 말토스(Advantose 100), 만니톨(Mannogem, Pearlitol), 미세결정성 셀룰로오스(AvicelPH, Celex, Celphere, Ceolus KG, Emcocel, Ethispheres, Fibrocel, Pharmacel, Tabulose, Vivapur), 폴리덱스트로스(Litesse), 시메티콘(Dow Corning Q7-2243 LVA, Dow Coning Q7-2587, Sentry Simethicone), 소디움 알지네이트(Kelcosol, Keltone, Protanal), 소디움 클로라이드(Alberger), 솔비톨(Liponec 70-NC, Liponec 76-NC, Meritol, Neosorb, Sorbifin, Sorbitol Instant, Sorbogem), 전분(Aytex, Fluftex W, Instant Pure-Cote, Melojel, Meritena paygel 55, Perfectamyl D6PH, Pure-Bind, Pure-cote, Pure-Dent, Pure-Gel, ure-Set, Purity 21, Purity 826, tablet White), 젤라틴화 전분(Instastarch, Lycatab C, Lycatab PGS, Merigejl, National 78-1551, Pharma-Gel, Prejel, Sepistab ST 200, Spress B820, Starch 1500G, Tablitz, Unipure LD, Unipure WG220), 슈크로스, 트레할로스 및 자일리톨(Klinit, Xylifin, Xylita, Xylisorb, Xylitolo).

본 발명의 한 태양에서, 충진제는 실리실화 미세결정성 셀룰로으스, 미세결정성 셀룰로오스 및 젤라틴화 전분의 1종이상이다.

본 발명의 한 태양에서, 본 발명의 용량형태는 활택제를 함유한다 활택제는 예를 들면 다음의 시약 1종이상이다: 삼염기성 칼슘 포스페이트(Tri-Cafos, TRI-CAL, TRI-TAB), 칼슘 실리케이트, 분말화 셀룰로오스(Arbocel, Elcema, Sanacel, Solka-Flic), 콜로이드성 이산화실리콘(Aerosil, Cab-O-Sil, Cab-O-Sil M-5P, Wacker HDK), 마그네슘 실리케이트, 마그네슘 트리실리케이트, 전분(Aytex P, Fluftex W, Instant Pure-Cote,Melojel, Meritena, Paygel 55, Perfectamyl D6PH, Pure-Bind, Pure-Cote, Pure-Dent, Pure-Gel, Pure-Set, Purity 826, Tablet White) 및 탈크(Altalc, Luzenac, Luzenac Pharma, Magsil Osmanthus, magsil Star, Superiore).

본 발명의 한 태양에서, 활택제는 콜로이달 실리콘, 이산화실리콘 및 탈크이다.

본 발명의 한 태양에서, 용량형태가 정제 또는 코어 정제인 경우, 타정을 개선시키기 위하여 윤활제를 사용할 수 있다. 윤활제는 다음의 시약을 1종이상 사용할 수 있다.: 칼슘 스테아레이트(HyQual), 글리세린 모노스테아레이트(Capmul GMS-50, Cutina GMS, Imwitor 191 and 900, Kessco GMS, Lipo GMS 410, 450 및 600, Myvaplex 600P, Myvatex, Protachem GMS-450, Rita GMS, Stepan GMS, Tegin, Tegin 503 및 515, Tegin 4100, Tegin M, Unimate GMS), 글리세릴 베헤네이트(Compritol 888 ATO), 글리세릴 팔미토스테아레이트(Precirol ATO 5), 수소화 카스터 오일(Castorwax, Castorwx MP 70, Castor MP 80, Croduret, Cutina HR, Fancol, Simulsol 1293), 수소화 식물유 타잎 I(Akofine, Lubritab, Sterotex, Dynasan P60, Softisan 154, Hydrocote, Lipovol HS-K, Sterotex HM), 마그네슘 라우릴 설페이트, 마그네슘 스테아레이트, 미디엄-체인 트리글리세라이드류(Captex 300, Captex 355, Crdamol GTC/C, Labrafac CC, Miglyol 810, Miglyol 812, Myritol, Neobee M5, Nesatol, Waglinol 3/9280), 폴록사머(Lutrol, Monolan, Pluronic, Supronicm Synperonic), 폴리에틸렌글리콜(Cargowax, Carbowax Sentry, Lipo, Lipoxol, Lutril E, Lluriol E), 소디움 벤조에이트(AntimolO, 소디움 클로라이드(Alberger), 소디움 라우릴설페이트(Elfan 240, Texapon K12P), 소디움 스테아릴 후마레이트(Pruv), 스테아린산(Crodacid E570, Emersol, Hystrene, Industrene, Kortacid 1895, Pristrene), 탈크(Altalc, Luzenac, luzenac Pharma, Magsil Osmanthus, magsil star, Superiore), 수크로스 스테아레이트(Surfhope SE Pharma D-1803F) 및 징크 스테아레이트(HyQual).

본 발명의 한 태양에서, 윤활제는 글리세릴 베헤네이트, 마그네슘 스테아레이트, 소디움 라우릴설페이트 및 슈크로스 스테아레이트의 1종이상이다.

본 발명의 한 태양에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다. 본 발명의 한 태양에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이이며, 경구 용량형태의 부분중 마그네슘 스테아레이트의 양은 부분 중량당, 0.1 내지 3%이다.

본 발명의 한 태양에서, 용량형태는 코팅정이다. 본 발명의 한 태양에서, 정제는 예를 들면, 셀룰로오스 유도체 또는 폴리비닐알콜유래의 코팅, 폴리에틸렌글리콜류, 아크릴레이트 폴리머류 또는 그슈가 코팅 또는 그 혼합물들로 코팅된다, 바람직하게는 물 기준의 코팅이 사용된다.

본 발명의 한 태양에서, 코팅은 염료류, 칼러 레이크류(colour lakes) 또는 예를 들면 황색 또는 적색 산화철, 이산화티타늄과 같은 안료류를 포함한다.

본 발명의 한 태양에서, 용량형태는 코팅정이며, 정제코팅의 중량은 예를 들면 코어정제의 중량에 대하여 0.5 내지 10%, 바람직하게는 1 내지 4%이다.

본 발명의 한 태양에서, 단독 약물 물질로서 엔타카폰 및 붕해제를 함유하는 경구 용량형태가 제공된다. 여기에서 경구 용량형태의 부분에서 엔타카폰의 양은 부분 중량당 35% 내지 99%, 바람직하게는 48% 내지 85%, 더욱 바람직하게는 50% 내지 65%이며, 붕해제의 양은 부분 중량당 0.5% 내지 65%, 바람직하게는 2% 내지 40%이다.

본 발명의 한 태양에서, 단독 약물 물질로서 엔타카폰 및 붕해제 및 결합제를 포함하는 경구 용량형태를 제공한다. 여기에서, 경구 용량형태의 부분에서 엔타카폰의 양은 부분의 중량당 35% 내지 99%, 바람직하게는 48% 내지 85%, 더욱 바람직하게는 50% 내지 65%이며, 붕해제의 양은 부분 중량당 0.5% 내지 64.5%, 바람직하게는 2% 내지 40%이며, 결합제의 양은 부분 중량당 0.5% 내지 64.5%, 바람직하게는1% 내지 35%이다.

본 발명의 한 태양에서, 단독 약물 물질로서 엔타카폰 및 소디움 크로스카멜로스를 포함하는 경구 용량형태가 제공되며, 여기에서 엔타카폰의 양은 부분 중량당 35% 내지 99%, 바람직하게는 48% 내지 85%, 더욱 바람직하게는 50% 내지 65%이며, 소디움 크로스카멜로스의 양은 부분 중량당 0.5% 내지 35%, 바람직하게는 18% 내지 27%, 더욱 바람직하게는 20% 내지 25%이다.

본 발명의 한 태양에서, 단독 약물 물질로서 엔타카폰 및 소디움 크로스카멜로스 및 포비돈을 포함하는 경구 용량형태가 제공되며, 여기에서 엔타카폰의 양은 부분 중량당 35% 내지 99%, 바람직하게는 48% 내지 85%, 더욱 바람직하게는 50% 내지 65%이며, 소디움 크로스카멜로스의 양은 부분 중량당 0.5% 내지 35%, 바람직하게는 18% 내지 27%, 더욱 바람직하게는 20% 내지 25%이며, 포비돈의 양은 부분 중량당 0.5% 내지 8%, 바람직하게는 3% 내지 6%이다.

본 발명의 한 태양에서, 단독 약물 물질로서 엔타카폰 및 소디움 크로스카멜로스, 미세결정성 셀룰로오스 및 포비돈을 포함하는 경구 용량형태가 제공되며, 여기에서 엔타카폰의 양은 부분 중량당 35% 내지 99%, 바람직하게는 48% 내지 85%, 더욱 바람직하게는 50% 내지 65%이며, 소디움 크로스카멜로스의 양은 부분 중량당 0.5% 내지 35%, 바람직하게는 18% 내지 27%, 더욱 바람직하게는 20% 내지 25%이며, 미세결정성 셀룰로오스의 양은 부분 중량당 0.5% 내지 64.0%, 바람직하게는 5% 내지 20%이며, 포비돈의 양은 부분 중량당 0.5% 내지 8%, 바람직하게는 3% 내지 6%이다.

본 발명의 한 태양에서, 단독 약물 물질로서 엔타카폰 200mg을 함유하는 정제는 정제의 최외층 치수( the outmost dimensions)에서 측정하였을 때, 다음의 치수를 가지는 정제가 제공된다:

길이 : 11mm 내지 16mm, 바람직하게는 13mm 내지 15mm,

폭 : 4mm 내지 9mm, 바람직하게는 6mm 내지 8mm,

높이 : 4mm 내지 7mm, 바람직하게는 4mm 내지 6mm.

본 발명의 한 태양에서, 정제는 계란형이다. 본 발명의 다른 태양에서, 정제는 둥글다.

본 발명의 한 태양에서, 단독 약물 물질로서 엔타카폰 및 소디움 크로스카멜로스를 포함하는 정제가 제공되며, 여기에서 엔타카폰의 양은 부분 중량당 35% 내지 99%, 바람직하게는 48% 내지 85%, 더욱 바람직하게는 50% 내지 65%이며, 소디움 크로스카멜로스의 양은 부분 중량당 0.5% 내지 35%, 바람직하게는 18% 내지 27%, 더욱 바람직하게는 20% 내지 25%이다.

본 발명의 한 태양에서, 단독 약물 물질로서 엔타카폰 및 소디움 크로스카멜로스, 미세결정성 셀룰로오스 및 포비돈을 포함하는 정제가 제공되며, 여기에서 엔타카폰의 양은 부분 중량당 35% 내지 99%, 바람직하게는 48% 내지 85%, 더욱 바람직하게는 50% 내지 65%이며, 소디움 크로스카멜로스의 양은 부분 중량당 0.5% 내지 35%, 바람직하게는 18% 내지 27%, 더욱 바람직하게는 20% 내지 25%이며, 미세결정성 셀룰로오스의 양은 부분 중량당 0.5% 내지 64.0%, 바람직하게는 5% 내지 20%이며, 포비돈의 양은 부분 중량당 0.5% 내지 8%, 바람직하게는 3% 내지 6%이다.

본 발명의 한 태양에서, 단독 약물 물질로서 엔타카폰 및 소디움 크로스카멜로스, 미세결정성 셀룰로오스, 포비돈 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제가 제공되며, 여기에서 엔타카폰의 양은 부분 중량당 35% 내지 99%, 바람직하게는 48% 내지 85%, 더욱 바람직하게는 50% 내지 65%이며, 소디움 크로스카멜로스의 양은 부분 중량당 0.5% 내지 35%, 바람직하게는 18% 내지 27%, 더욱 바람직하게는 20% 내지 25%이며, 미세결정성 셀룰로오스의 양은 부분 중량당 0.5% 내지 64.0%, 바람직하게는 5% 내지 20%이며, 포비돈의 양은 부분 중량당 0.5% 내지 8%, 바람직하게는 3% 내지 6%이며, 마그네슘 스테아레이트의 양은 부분 중량당 0.1% 내지 3%이다.

본 발명의 한 태양에서, 단독 약물 물질로서 엔타카폰 및 소디움 크로스카멜로스, 미세결정성 셀룰로오스, 포비돈, 마그네슘 스테아레이트 및 필름코팅을 포함하는 정제가 제공되며, 여기에서 엔타카폰의 양은 부분 중량당 35% 내지 99%, 바람직하게는 48% 내지 85%, 더욱 바람직하게는 50% 내지 65%이며, 소디움 크로스카멜로스의 양은 부분 중량당 0.5% 내지 35%, 바람직하게는 18% 내지 27%, 더욱 바람직하게는 20% 내지 25%이며, 미세결정성 셀룰로오스의 양은 부분 중량당 0.5% 내지 64.0%, 바람직하게는 5% 내지 20%이며, 포비돈의 양은 부분 중량당 0.5% 내지 8%, 바람직하게는 3% 내지 6%이며, 마그네슘 스테아레이트의 양은 부분 중량당 0.1% 내지 3%이며, 코팅의 양은 부분 중량당 0.1% 내지 10%, 바람직하게는1% 내지 4%이다.

본 발명의 한 태양에서, 단독 약물 물질로서 엔타카폰의 약리학적으로 유효한 양을 가지며, 부피로 다음의 과립 분포를 가지는 과립제가 제공된다:

10% 프랙탈(fractile) 차원이 예를 들면 7μm 내지 60μm, 바람직하게는 10μm 내지 40μm, 90% 프랙탈 차원이 예를 들면 600μm 내지 1200μm, 바람직하게는 750μm 내지 1100μm이며, 중앙값이 에를 들면 80μm 내지 600μm, 바람직하게는 100μm 내지 300μm. 입자 크기 분포는 레이저 디프랙션 파티클 사이즈 측정방법(Laser Diffraction Particle Size Analyzer LS13320, Beckman Coulter Inc., USA)으로 측정한다. 분석은 주위온도에서 행한다. 시료들은 Tornado Dry Power System을 사용하여 공기중에 분산시킨다. 분산압은 19인치 H₂O 이며, 시료량은 20ml이다. 퍼센트갑은 Beckman coulter LS13320 소프트웨어 버전 4.21을 사용하여 평균 축적량 사이즈 커브로부터 계산된다.

본 발명의 한 태양에서, 과립제는 물 활성도(water activity)가 0.10 내지 0.65, 바람직하게는 0.2 내지 0.4(상품명 Aqualab로 시판되는 장치로 측정)을 가지는 정제가 제공된다.

본 발명의 한 태양에서, 여기 및 상기에 기재된 과립제 및 과립외 부형제 1종이상을 함유하는 과립제 혼합물이 제공된다.

본 발명의 한 태양에서, 본 발명의 과립제 또는 과립제 혼합물을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐제가 제공된다.

본 발명의 한 태양에서, 과립제 또는 과립제 혼합물을 함유하는 경 젤라틴 캡슐제는 캡슐 쉘 사이즈가 2 내지 00, 바람직하게는 1 내지 0이다.

본 발명의 한 태양에서, 본 발명의 용량형태와 예를 들면 레보도파와 같은 도파민 전구체, 및 예를 들면 카비도파 또는 벤세라자이드와 같은 도파 카복실라제 저해제 및 임의로 예를 들면 MAO B 저해제와 같은 다른 약물들과의 혼합물을 함유하는 키트를 제공하는 것이다. 키트중의 용량형태는 예를 들면, 순차적 또는 동시 투여형태로 제공된다.

본 발명의 한 태양에서, 코어 정제는 (i) 단일 약물 물질로서 엔타카폰과 결합제 및 임의로 1종이상의 첨가제와의 혼합물을 제조하고, 이 혼합물을 과립화 액체와 과립화하거나; 또는 엔타카폰을 1종이상의 첨가제 및 결합제를 함유하는 과립액체와 과립화하거나, 또는 멜트 과립화하고; (ii) (i) 단계의 과립들을 각각 건조 또는 냉각시키고, 임의로 사별하고, 임의로 과립들을 1종이상의 과립화 첨가물과 혼합하고, (iii) 과립 및 임의의 과립외 첨가물들을 타정하여 코어 정제를 제조한다.

과립화는 다음의 3 단계로 전형적으로 나눈다; 1) 전 혼합 단계 2) 과립화 액체의 첨가 및 3) 소위 반죽하는 단계. 많은 경우에 있어서, 단계 2 및 3은 합할 수 있다. 그러나, 모든 3단계를 동시에 수행할 수도 있음을 이해하여야 한다.

본 발명의 한 태양에서, 엔타카폰 및/또는 임의의 다른 첨가제들의 혼합물의 제조는 예를 들면, 확산 블렌딩(tumble), 환류 혼합, 또는 예를 들면 쉬어 믹서, 또는 싱글 폿 프로세서, 또는 튄 스크루 믹서를 사용하여 수행된다.

프피믹싱 스텝에서의 상업적 규모(1.0-1.5m³) 수직 하이 쉬어 믹서의 공정 조건들은 다음과 같이 행한다.; 믹싱 시간 0.5 내지 5.5분, 바람직하게는 1 내지 3분, 임펠러 율 50 내지 200rpm, 바람직하게는 80 내지 120rpm, 및 초퍼율 0 내지 800rpm.

본 발명의 한 태양에서, 과립화 단계는 예를 들면 하이 쉬어 믹서, 싱글 폿 프로세서 또는 연속 과립화법을 사용하여 행한다.

본 발명의 한 태양에서, 물 기준 과립화 액체의 첨가동안 상업적 규모의 하이 쉬어 믹서에서의 작업조건은 다음과 같이 행한다. 믹싱시간 5 내지 20분, 바람직하게는 8 내지 16분, 임펠러 율 50 내지 200rpm, 바람직하게는 80 내지 120분, 초퍼율 0 내지 800 rpm.

본 발명의 한 태양에서, 반죽단계에서 상업적 규모의 버티칼 하이 쉬어 믹서의 작업 조건은 다음과 같이 행한다.: 혼합시간 0.5 내지 15분, 바람직하게는 2 내지 8분, 임펠러율 50 내지 200rpm, 바람직하게는 80 내지 120rpm, 초퍼율 0 내지 800rpm.

본 발명의 한 태양에서, 과립 매스에 대한 결합제의 비율은 건조중량으로 0.5 : 99.5 내지 64.5 : 35.5, 바람직하게는 1 : 99 내지 35 : 65이다.

본 발명의 한 태양에서, 결합제는 포비돈, 하이프로멜로스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 및 젤라틴의 1종이상이다.

본 발명의 한 태양에서, 과립화 액에 사용되는 용매는 물, 에탄올, 이소프로판올과 같은 저급알콜, 또는 그 혼합물이다.

본 발명의 한 태양에서, 과립화 액은 물이다. 본 발명의 한 태양에서, 과립화 액은 물이며, 붕해제는 소디움 크로스카멜로스, 및 과립화시 첨가되는 물의 양은 과립화 매스의 건조중량당 50% 내지 120%, 바람직하게는 70% 내지 100%이다. 전술한 양의 물의 사용은 유동성 및 치밀성을 개선시킨다.

본 발명의 한 태양에서, 과립화 액은 물이며, 붕해제는 L-HPC이며, 과립화시 첨가되는 물의 양은 과립화 매스 건조중량당 30% 내지 100%, 바람직하게는 40% 내지 80%이다.

본 발명의 한 태양에서, 과립화 액은 분산액 또는 유액이다.

본 발명의 한 태양에서, 과립들은 싱글 폿 프로세서, 유동화 베드 또는 건조실에서 건조된다.

본 발명의 한 태양에서, 과립들은 과립화 장치에서 직접 건조된다.

본 발명의 한 태양에서, 과립들은 싱글 폿 프로세서인 과립화 장치내에서 직접 건조된다.

본 발명의 한 태양에서, 과립들은 유동화 베드에서 건조되며, 장치는 건조전에 예열한다.

상업적 규모의 유동화 베드 건조기(50 내지 300kg)의 작업 조건들은 다음과 같다. 입구 공기온도 60℃ 내지 110℃, 바람직하게는 75℃ 내지 85℃, 건조후의 출구온도 25℃ 내지 60℃, 바람직하게는 30℃ 내지 55℃, 건조중의 공기 공급율 1500m³/h 내지 5000m³/h, 바람직하게는 2500m³/h 내지 4500m³/h, 건조시간 20분 내지 200분, 바람직하게는 50분 내지 170분.

상업적 규모의 싱글 폿 프로세서(50 내지 300kg)의 자켓내의 온도는 30℃ 내지 80℃, 바람직하게는 35℃ 내지 60℃이다. 건조시간은 장치의 사이즈 및 건조가 보조, 예를 들면 진공, 가스 스트리핑, 스윙 보울 시스템 및 마이크로웨이브들의 하나이상의 보조에 의한다.

상업적 규모의 건조실의 내부 온도는 30℃ 내지 80℃, 바람직하게는 35℃ 내지 55℃이다. 건조시간은 장치의 사이즈 및 건조가 보조되는 조건에 따른다.

본 발명의 한 태양에서, 과립화는 멜트 과립화에 의하여 수행된다.

본 발명의 한 태양에서, 멜트 과립화의 경우, 과립들은 과립화후에 냉각시킨다.

본 발명의 한 태양에서, 과립들은 회전 임펠러, 회전 스크린 또는 오실레이팅 바 스크리닝 밀에서 사별한다.

본 발명의 한 태양에서, 과립들은 부피로 다음의 과립 사이즈 분포로 사별된다: 10% 프렉탈이 예를 들면 7μm 내지 60μm, 바람직하게는 10μm 내지 40μm, 90% 프렉탈이 예를 들면, 600μm 내지 1200μm, 바람직하게는 750μ 내지 1100μm, 중앙이 예를 들면, 80μm 내지 600μm, 바람직하게는 100μ 내지 300μm. 부피에 의한 과립 사이즈 분포는 입자 크기 분포는 건조 분산으로 레이저 디프랙션 파티클 사이즈 측정방법(Laser Diffraction Particle Size Analyzer LS13320, Beckman Coulter Inc., USA)으로 측정한다. 분석은 주위온도에서 행한다. 시료들은 Tornado Dry Power System을 사용하여 공기중에 분산시킨다. 분산압은 19인치 H₂O 이며, 시료량은 20ml이다. 퍼센트갑은 Beckman coulter LS13320 소프트웨어 버전 4.21을 사용하여 평균 축적량 사이즈 커브로부터 계산된다.

본 발명의 한 태양에서, 1종이상의 과립외 첨가물들은 예를 들면, 확신 블렌딩(diffusion blending : tumble), 컨벡션 믹싱 또는 공기 믹싱(pneumatic mixing)법으로 과립들과 접촉하여 행한다.

본 발명의 한 태양에서, 과립들과 윤활제의 브렌딩 대신에, 정제 타정기의 금형의 윤활을 돕는 처가제를 금형의 표면에 직접 스프레이할 수도 있다.

본 발명의 한 태양에서, 과립들(임의의 과립외 첨가물들과 함께)은 공급이 중력에 의한 정제 타정기를 사용하여 코어 정제로 타정한다.

본 발명의 한 태양에서, 과립들(임의의 과립외 첨가물들과 함께)은 공동력이 공급되는 타정기 또는 원심력 타정기를 사용하여 코어 정제로 타정한다.

본 발명의 한 태양에서, 이 방법에 의하여 제조된 코어 정제들은 파괴강도 70N 내지 220N을 가진다.

본 발명의 한 태양에서, 코어 정제들은 예를 들면 물, 셀룰로오스 유도체 또는 폴리비닐알콜에 의한 코팅, 폴리에틸렌글리콜, 아크릴레이트 폴리머 또는 슈거 코팅 또는 그 혼합물로 코팅할 수 있다. 바람직하게는 물 기준 코팅이 사용된다.

본 발명의 한 태양에서, 코팅은 염료, 칼러 레이크류 또는 산화철, 예를 들면, 황색 또는 적색 산화철, 및 이산화티타늄과 같은 안료를 포함한다.

본 발명의 한 태양에서, 코팅에 의한 정제의 중량의 증가는 예를 들면, 중량으로 0.1 내지 10.0%, 바람직하게는 1% 내지 4%이다.

본 발명의 한 태양에서, 코어 정제는 다음의 방법으로 제조된다. (i) 단일 약물 물질로서 엔타카폰을 결합제, 붕해제 및 임의로 1종이상의 첨가제의 혼합물을 제조하고, 과립화 액으로 과립화하고, (ii) 단계 (i)의 과립의 건조 및 임의로 사별하고, 임의로 과립외 첨가물 1종이상과 혼합한 다음, (iii) 과립과 괴립외 첨가물들을 타정하여 코어 정제를 제조한다.

본 발명의 한 태양에서, 코어 정제는 다음의 방법으로 제조된다. (i) 단일 약물 물질로서 엔타카폰을 포비돈, 소디움 크로스카멜로스 및 임의로 1종이상의 첨가제의 혼합물을 제조하고, 물과 과립화하고, (ii) 단계 (i)의 과립의 건조 및 임의로 사별하고, 임의로 과립외 첨가물 1종이상과 혼합한 다음, (iii) 과립과 괴립외 첨가물들을 타정하여 코어 정제를 제조한다.

본 발명의 한 태양에서, 코어 정제는 다음의 방법으로 제조된다. (i) 단일 약물 물질로서 엔타카폰을 포비돈, 소디움 크로스카멜로스 및 임의로 1종이상의 첨가제의 혼합물을 제조하고, 물과 과립화하고, 과립화중 첨가되는 물의 양은 과립화 매스의 건조중량에 대하여 50% 내지 120%를 가하고, (ii) 단계 (i)의 과립의 건조 및 임의로 사별하고, 임의로 과립외 첨가물 1종이상과 혼합한 다음, (iii) 과립과 괴립외 첨가물들을 타정하여 코어 정제를 제조한다.

본 발명의 한 태양에서, 코어 정제는 다음의 방법으로 제조된다. (i) 단일 약물 물질로서 엔타카폰을 포비돈, 소디움 크로스카멜로스 및 미세결정성 셀룰로오스, 여기에서 미세결정성 셀룰로오스에 대한 소디움 크로스카멜로스의 비율은 중량으로 0.5 : 99.5 내지 99.5 : 0.5이다. 및 여기에 임의로 1종이상의 첨가제의 혼합물을 제조하고, 물과 과립화하고, (ii) 단계 (i)의 과립의 건조 및 임의로 사별하고, 임의로 과립외 첨가물 1종이상과 혼합한 다음, (iii) 과립과 괴립외 첨가물들을 타정하여 코어 정제를 제조한다

본 발명의 한 태양에서, 코어 정제는 다음의 방법으로 제조된다. (i) 단일 약물 물질로서 엔타카폰을 포비돈, 소디움 크로스카멜로스 및 미세결정성 셀룰로오스(여기에서 미세결정성 셀룰로오스에 대한 소디움 크로스카멜로스의 비율은 중량으로 0.5 : 99.5 내지 99.5 : 0.5이다.) 및 여기에 임의로 1종이상의 첨가제의 혼합물을 제조하고, 물과 과립화하고, 여기에서 물의 양은 과립화 매스의 건조중량으로 50% 내지 120%이다. (ii) 단계 (i)의 과립의 건조 및 임의로 사별하고, 임의로 과립외 첨가물 1종이상과 혼합한 다음, (iii) 과립과 괴립외 첨가물들을 타정하여 코어 정제를 제조한다

본 발명의 한 태양에서, 과립제는 다음과 같이 제조된다. (i) 단일 약물 물질로서 엔타카폰 및 결합제 및 임의로 1종이상의 첨가제의 혼합물을 제조하고, 결합제를 포함하는 과립화 액체와 과립화하거냐, 또는 멜트 과립화하고; (ii) 단계(i)의 과립을 각각 건조 또는 냉각시키고, 임의로 사별하여 과립제를 제조한다.

상기 단계 (i) 및 (ii)에서, 코어 정제의 제조에 기재된 조건들, 첨가물 및 장치는 그대로 사용될 수 있다.

본 발명의 한 태양에서, 과립제는 다음과 같이 제조된다. (i) 단일 약물 물질로서 엔타카폰 및 결합제 및 임의로 1종이상의 첨가제의 혼합물을 제조하고, 결합제를 포함하는 과립화 액체와 과립화 하거냐, 또는 멜트 과립화하고; (ii) 단계(i)의 과립을 각각 건조 또는 냉각시키고, 임의로 사별한 과립제를 1종이상의 과립외 첨가물과 혼합하여 과립제를 제조한다.

본 발명의 한 태양에서, 캡슐제는 다음의 방법으로 제조된다. (i) 단일 약물 물질로서 엔타카폰을 결합제, 임의로 1종이상의 첨가제의 혼합물을 제조하고, 과립화 액으로 과립화하거나 또는 멜트 과립화하고, (ii) 단계 (i)의 과립의 건조 및 임의로 사별하고, 이 과립을 임의로 1종이상의 과립외 첨가물과 혼합하고, (iii) 과립과 임의로 1종이상의 괴립외 첨가물과 함께 적당한 캡슐에 충진하여 캡슐제를 제조한다.

본 발명의 한 태양에서, 젤라틴 경캡슐의 사이즈는 캡슐의 제조에 2 내지 00, 바람직하게는 1 내지 0의 쉘을 가지는 것이 사용된다. 캡슐 쉘의 중량은 전형적으로 60mg 내지 125mg이다.

여기에서 사용된 “셀룰로오스 유도체”는 화학적으로 변형된 셀룰로오스, 여기에서 셀룰로오스의 카본 골격은 변경되지 않은, 예를 들면, 셀룰로오스 아세테이트, 에틸셀룰로오스(Aquacoat, Ethocel, Surelease), 하이드록시에틸 셀룰로오스(Natrosol, Tylose PHA), 하이드록시에틸메틸 셀룰로오스(Mylopur MH, Tylose MB), 하이드록시프로필 셀룰로오스(Klucel, Methocel), 하이프로멜로스(Metoloe, Pharmacoat), 하이프로멜로스 프탈레이트 또는 메틸셀룰로오스(benecel, Methocel, Metolose)와 같은 것을 포함한다.

"폴리비닐알콜 기준 코팅"이란 용어는 폴리비닐알콜(Airvol, Elvanol, Gohsenol)이 필름형성제로 사용된 정제 코팅-필름을 포함한다.

“쿨링”이란 용어는 액티브 쿨링 또는 주위온도로 냉각시키는 것을 포함한다.

“멜트 과립화”란 용어는 미세한 분말 투입 입자들이 결합제가 고체로 투입되는 공정에 의하여 함께 결합되고, 여기에서 분말들과 혼합되며, 과립기 온도가 결합제의 융점이상으로 상승되거나 또는 용융된 결합제가 유동화 과립기에서 분말에 스프레이되는 사이즈 규모화 공정을 포함한다.

“과립혼합물”이란 용어는 과립과 분말들을 포함하는 1종이상의 과립외 첨가제들과 본 발명의 과립과의 혼합물을 포함한다.

“분별”이란 용어는 사별방법이나 또는 공기 분별 방법과 같이 그 사이즈별로 입자들을 분류하는 것을 포함한다.

본 발명에서 언급한 첨가제들의 더 상세한 정보를 제공하는 일반적인 텍스트북 자료는 Handbook of Pharmaceutical Excipients, Ed. Rowe R. et., Pharmaceutical Press, American Pharmaceutical Association, Fourth edition, 2003을 참조할 것.

엔타카폰은 예를 들면, 본 발명에서 참고문헌으로 제시한 미국특허 제 5,446,194호 및 5,135,950호에 기재된 방법에 의하여 제조된다. 엔타카폰은 (E)- 및 (Z)- 이성체의 혼합물, 또는 기본적으로 순수한 (E)- 또는 (Z)- 이성체의 형태로 존재한다. 바람직한 엔타카폰은 순수한 (E)-이성체이다. (E)-이성체는 예를 들면, 미국특허 제 5,135,950호에 개시된 폴리모르프 A형 및 특허출원 WO2005/063696호에 개시된 폴리모르프 D와 같은 다른 폴리모르프 형태들로 존재할 수도 있다.

엔타카폰과는 비교되는 용해 특성을 가지는 다른 염류들을 유리 엔타카폰대신에 사용될 수 있다. 예를 들면, 식별력있는 시험조건에서 엔타카폰과 비교되는 본질적 용해율을 가지는 염류들이다. 본질적 용해율이란 일정한 표면적의 조건하에서 순수한 물질들의 용해율로서 정의된다. 본질적 용해율은 물질의 일정한 표면적을, 온도를 일정하게 유지하고, 교반율 및 pH(이 경우에서는 포스페이트 완충액, 37℃, 50rpm, pH5.5)가 유지되며 적당한 용해 매질에 노출시켜서 결정된다.

앞에 정의된 입자 사이즈 분포를 가지는 엔타카폰(또는 그 각각의 염류)은 여러 방법들, 예를 들면 화합물 합성에서 얻어진 엔타카폰 입자들의 입자 사이드를 감소시키거나, 밀링(예를 들면 볼밀, 유동 에너지 어트릭션 밀 또는 제트밀)에 의하거냐, 초음파 방법 및/또는 분별방법, 또는 그것을 원하는 입자 사이즈로 직접 결정화하는 방법에 의하여 제공될 수 있다.

원하는 사이즈의 입자들에 관한 일반적 텍스트북 자료 및 여기에 소개한 제조 기술은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed, 1990, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania 18042를 참조한다. 적당한 제조기술들은 Pharmaceutics the Science of Dosage Form Design Ed. M.E. Aulton, 2000을 참조한다.

예를 들면 파킨슨씨병이나 또는 활동적인 레그 증후군(restress legs symdrome(RLS)의 치료에 효과적이기 위하여서는, 본 발명의 각각의 용량형태는 도파민 전구체(레보도파 또는 레보도파의 에틸에스테르와 같은) 및 DDC 저해제 및 임의의 다른 약물 물질과 순차적 또는 동시에 복용하여야 한다.

엔타카폰, 레보도파 및 DDC 저해제의 약리학적인 유효량은 예를 들면, 환자의 상태의 유형과 질병의 정도, 최고로 추천된 일일 투여량인 200mg의 엔타카폰을 일일 10회(i.e. 엔타카폰 일일 2000mg)과 같은 이 분야에 널리 알려진 수많은 인자들에 의한다. 예를 들면, RLS의 치료에는 레보도파의 일일 용량은 최저 50mg, 바람직하게는50mg 내지 300mg, 더욱 바람직하게는 200mg 내지 600mg을 1 내지 4회, 바람직하게는 1 내지 2회 분복한다. 한편 심한 파킨슨씨병의 치료에는 레보도파의 일일 사용량은 상당히 더 높으며, 예를 들면 100mg 내지 2000mg을 2 내지 10회 나누어 복용한다.

본 발명의 단일 용량 단위에서의 엔타카폰의 양은 예를 들면 100mg 내지 400mg, 바람직하게는 100mg 내지 300mg, 더욱 바람직하게는 100mg 내지 200mg이다. 단일 용량단위에서의 레보도파의 양은 예를 들면, 50mg 내지 400mg, 바람직하게는 50mg 내지 300mg, 더욱 바람직하게는 50mg 내지 200mg이다.

DDC 저해제는 제한없이, 카비도파 및 벤세라자이드를 포함한다. 레보도파와 카비도파는 유럽에서 예를 들면 다음의 상품명, Nacom, Sinemet, Sinemet Depot and Sinemet Plus의 이름으로 복합제로 속효성 및 지속성 제제(depot)로 시판되고 있다. 레보도파와 벤세라자이드는 예를 들면 Madopar 및 Rextex라는 상품명으로 속효성 및 지속성 제제(depot)로 시판되고 있다.

단일 용량단위에서의 카비도파의 양은 예를 들면 5mg 내지 200mg, 바람직하게는 5mg 내지 100mg, 더욱 바람직하게는 5mg 내지 50mg이다.

DDC 저해제 및 레보도파(또는 도파민 전구체)는 예를 들면 1 : 1 내지 1 : 40, 바람직하게는 1 : 4 내지 1 : 10의 비율로 투여한다.

MAO B 저해제는 제한없이, 셀레길린(selegiline, 라사길린(rasagiline), 라자베마이드(lazabemide) 및 사피나마이드(safinamide)를 포함한다. 셀레기린의 일일용량은 1 내지 20mg, 바람직하게는 2 내지 10mg을 일일 1 내지 2회 투여한다. 라사길린의 일일 투여량은 0.1mg 내지 5.0mg, 바람직하게는0.5mg 내지 2mg을 일일 1 내지 10회, 바람직하게는 1 내지 2회 투여한다. 라자베마이드의 일일 투여량은 100mg 내지 800mg, 바라믹하게는 100mg 내지 200mg을 1 내지 10회, 바람직하게는 1 내지 2회 투여한다. 사리나마이드의 일일 투여량은 10mg 내지 600mg, 바람직하게는 50mg 내지 150mg을 1 내지 10회, 바람직하게는 1 내지 2회 투여한다.

본 발명은 다음의 제한없는 실시예들로서 더욱 상세히 설명한다.

도 1은 시판중인 본 발명의 단일제제 정제(Comtess and Comtan의 상품명하에 판매되고 있는) 및 본 발명에 의한 정제를 보여주는 사진들이다.

실시예 1

입자의 90%이상이 30μm이하이고, 입자의 20%이하가 3μ이하를 가지는 엔타카폰은 유동 에너지 밀(다이나믹 분류기를 가진 오포즈드 제트 타입)로 밀링하여 얻어진다.

엔타카폰, 소디움 크로스카멜로스(Ac-Di-Sol이라는 상품명으로 AWL Scandinavia AB에 의하여 시판되고 있는), 미세결정성 셀룰로오스(AWL Scandinavia AB에 의하여 시판되고 있는), 포비돈(Kollidon K30이라는 상품명으로 BASF Aktiengesellschaft에 의하여 시판되고 있는), 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(Syntapharm GmbH에 의하여 시판되고 있는) 및 가능한 만니톨(Roquette Freres에 의하여 시판되고 있는) 및 옥수수 전분(Cerestar Scandinavia A/S에 의하여 시 판되고 있는)을 하이-쉬어 믹서(Diosna P25)에서 1분간 혼합한다. 그 후에, 과립화 액체(정제수)를 전처리-혼합 분말 블렌드에 스프레이한다.

과립들을 유동상 과립기(Glatt WSG 5)에서 건조시키고 코니칼 밀(Glatt GS 100, 마찰 스크린의 메쉬 사이즈 1.3mm)로 사별한다.

마그네슘 스테아레이트(Mallinckrodt Chemical Limited에 의하여 시판되는)를 사별된 매스에 가하고 5분간 혼합(Turbula T10B)하여 완결시킨다.

정제를 압축력 약 7kN, 정제속도 약 16000정/시간당을 사용하여 로타리 타정기(Fette PI)로 타정한다. 코어 정제는 코팅드럼(Accela-Cota 24")에서 PVA-베이스 필름(Colorcon에 의하여 상품명 Opadry로 시판되고 있는)으로 코팅한다.

조성물 1은 우수한 기술 특성(타정중에 높은 파괴강도, 낮은 중량 분포도, 낮은 파쇄성 및 달라붇지 않는)을 가진 정제들이 얻어진다.

생성물에 대한 특히 우수한 품질은 조성물 2 내지 4에서 성취된다.,정제의 붕해성 및 타정 매스의 유동성이 개선된다. 유동성의 증가는 정제의 중량 편차를 감소시키며, 이것은 개선된 일정한 균질성이 얻어진다. 또한, 소디움 크로스카멜로스의 많은 양에도 불구하고 전술한 조성물들에서 라미네이션이 관찰되지 않는다.

실시예 2

엔타카폰, 저치환 하이드록시프로필셀룰로오스(L-HPC, Syntapharm GmbH에 의하여 시판되는), 및 가능한 소디움 크로스카멜로스(Ac-Di-Sol이라는 상품명으로 AWL Scandinavia AB에 의하여 시판되고 있는), 미세결정성 셀룰로오스(AWL Scandinavia AB에 의하여 시판되고 있는), 만니톨(Roquette Freres에 의하여 시판되고 있는), 그리고, 조성물 5의 경우에서, 포비돈(Kollidon K30이라는 상품명으로 BASF Aktiengesellschaft에 의하여 시판되고 있는)를 하이-쉬어 믹서(Diosna P 25)에서 1분간 프리믹스한다.

포비돈을 정제수에 용해시켜서(조성물 5 및 6) 약 6% w/w 농도의 용액을 얻 는다. 과립화 액(정제수 또는 포비돈 용액)을 프림-믹스 분말 블렌드에 스프레이한다.

과립들은 건조기(Memmert), 또는 가장 바람직하게는 단일 폿 프로세서에서 건조하고 코니칼 밀(Glatt GS 100, 충돌 스린의 메쉬 사이드 1.3mm)에서 사별한다. 매스에 마그네슘 스테아레이트(Millinckrodt Chemical Limited에 의하여 시판) 및 가능한 콜로이드 실리카(algol Chemicals Oy에 의하여 Aerosil 200이란 상품명으로 시판)를 가하여 완결시키고 5분간 혼합(Turbula T10B)한다.

정제를 압축력 약 14kN, 정제속도 약 16500정/시간당을 사용하여 로타리 타정기(Fette PI)로 타정한다.

코어 정제는 코팅드럼(Accela-Cota 24")에서 PVA-베이스 필름(Colorcon에 의하여 상품명 Opadry로 시판되고 있는)으로 코팅한다.

앞에 기재한 조성물 5의 정제가 우수한 기술적 특성을 가진다. 매스의 유동성, 및 이렇게 하여 생성물의 가공성이 과립외 콜로이드성 실리카(조성물 7)로 개선된다. 더욱 우수한 유동성은 조성물 6에서 얻어진다.

실시예 3

조성물 8 및 9

엔타카폰, 소디움 크로스카멜로스(Ac-Di-Sol이라는 상품명으로 AWL Scandinavia AB에 의하여 시판되고 있는), 미세결정성 셀룰로오스(AWL Scandinavia AB에 의하여 시판되고 있는), 포비돈(Kollidon K30이라는 상품명으로 BASF Aktiengesellschaft에 의하여 시판되고 있는)을 하이-쉬어 믹서(Diosna P25)에서 1분간 혼합한다. 그 후에, 과립화 액체(정제수)를 전처리-혼합 분말 블렌드에 스프레이한다.

매스에 옥수수 전분(Cerestar Scandinavia A/S에 의하여 시판되고 있는)의 적당한 양을 가하고, 매스의 양을 캡슐 쉘 번호 0에 맞도록 조절하여 종결시킨다. 마그네슘 스테아레이트(Mallinckrodt Chemical Limited에 의하여 시판) 또는 소디움 스타치 글리콜레이트(붕해제)를 각각 과립에 첨가하고 5분간 혼합(Turbula T10B)한다.

캡슐을 볼류메트릭 트레이 충진기(volumetric tray filling : Chem. & Pharm. Ind. Co., Inc.)를 사용하여 충진한다.

조성물 10

엔타카폰 및 PEG 3000을 스파튤라와 데칸터로 혼합한다. 그 후에 혼합물을 가열판위에서 핫 멜트 과합화한다. 과립들을 1.5mm 스트린을 통하여 사별한다. 켑슐 쉘 번호 0에 중량으로 과립을 충진한다.

실시예 4

조성물 12 내지 15

엔타카폰 및 기타 과립내 첨가제들을 각각 하이쉬어 믹서(Diosna P25)에서 1분간 혼합한다. 그 후에 과립화 액(정제수)를 프리-믹스 분말 블렌드에 스프레이한다.

정제를 압축력 약 13kN, 정제속도 약 16000정/시간당을 사용하여 로타리 타정기(Fette PI)로 타정한다. 코어 정제는 코팅드럼(Accela-Cota 24")에서 PVA-베이스 필름(Colorcon에 의하여 상품명 Opadry로 시판되고 있는)으로 코팅한다.

본 발명에 의하여 엔타카폰의 경구 생체이용성을 유지하면서 더욱 쉽게 삼킬 수 있는 경구 용량형태의 제제가 개발되었다.

Claims

단일 약물물질로서 엔타카폰의 약리학적으로 유효한 양을 포함하는 경구 용량형태, 여기에서, 경구 용량형태의 부분에서 엔타카폰의 양은 부분 중량당 35% 내지 99%이다.
제 1항에 있어서, 엔타카폰의 양이 전술한 부분 중량당 50% 내지 65%인 용량형태.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 엔타카폰 입자의 90%이상의 직경이 55μm이내의 입자인 용량형태.
제 1항 내지 제 3항의 어느 항에 있어서, 엔타카폰 입자들의 90%이상의 직경 35μm이하인 용량형태.
제 1항 내지 제 4항의 어느 항에 있어서, 엔타카폰 입자의 20%이상의 직경이 2μm이하인 용량형태.
제 1항 내지 제 5항의 어느 항에 있어서, 결합제를 포함하 용량형태.
제 6항에 있어서, 결합제가 포비돈, 하이프로멜로스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 및 젤라틴에서 선택된 1종이상인 용량형태.
제 6항 또는 7항에 있어서, 결합제가 포비돈이며, 포비돈의 양이 용량형태의 부분에서 중량으로 0.5% 내지 8%인 용량형태.
제 1항 내지 제 8항의 어느 항에 있어서, 용량형태가 붕해제를 포함하는 용량형태.
제 9항에 있어서, 붕해제가 소디움 크로스카멜로스, 크로스포비돈, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스 및 소디움 스타치 글리콜레이트에서 선택된 1종이상인 용량형태.
제 10항에 있어서, 붕해제가 소디움 크로스카멜로스이고 용량형태의 부분중 소디움 크로스카멜로스의 양이 부분 중량당 18 내지 27%인 용량형태.
제 11항에 있어서, 미세결정성 셀룰로오스를 더 포함하고, 미세결정성 셀룰로오스에 대한 소디움 크로스카멜로스의 비율이 용량형태 부분 중량당 40 : 60 내지 80 : 20인 용량형태.
제 1항 내지 제 12항의 어느 항에 있어서, 용해도 시험(Apparatus 2(USP), 50rpm의 패들, pH 5.5)에서 용량형태로부터 최초 30분이내에 엔타카폰의 50%이상이 방출되는 용량형태.
제 1항 내지 제 12항의 어느 항에 있어서, 용해도 시험(Apparatus 2(USP), 50rpm의 패들, pH 5.5)에서 용량형태로부터 최초 45분이내에 엔타카폰의 60%이상이 방출되는 용량형태.
제 1항 내지 제 14항의 어느 항에 있어서, 용량형태가 정제인 용량형태.
제 15항에 있어서, 마그네슘 스테아레이트를 포함하고, 마그네슘 스테아레이트의 양이 용량형태의 부분중 0.1% 내지 3%인 정제.
제 15항 또는 16항에 있어서, 용량형태가 코팅되고, 정제 코팅의 양이 코어 정제 중량에 비교하였을 때, 0.5 내지 10%인 정제.
제 15항 내지 제 17항의 어느 항에 있어서, 정제가 엔타카폰 200mg을 포함하며, 다음의 특성들을 가지는 정제:

길이 : 11mm 내지 16mm, 바람직하게는 13mm 내지 15mm,

폭 : 4mm 내지 9mm, 바람직하게는 6mm 내지 8mm,

높이 : 4mm 내지 7mm, 바람직하게는 4mm 내지 6mm.
레보도파 및 도파 데카르복시라제 저해제 및 임의로 다른 약물을 더 함유하는 청구항 1 내지 18항의 용량형태를 병용 포함하는 키트.
(i) 단일 약물성분으로서 엔타카폰을 결합제 및 임의로 1종이상의 다른 첨가제들의 혼합물을 제조하고, 이 혼합물을 과립화 액으로 과랍화하거나, 또는 엔타카폰을 1종이상의 첨가제들과, 결합제를 포함하는 과립화 액으로 과립화하거나 또는 멜트 과립화하고; (ii) 단계(i)의 과랍들을 각각 냉각 및 임의로 사별하고, 이 과립들을 임의로 1종이상의 과립외 첨가제들과 접촉시키고; (iii) 과립들 및 임의의 과립외 첨가제들과 타정하여 코어 정제를 제조하는 것을 포함하는 코어 정제의 제조방법.
제 20항에 있어서, 결합제가 포비돈, 하이프로멜로스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 및 젤라틴에서 선택된 1종이상인 방법.
제 20항 또는 21항에 있어서, 과립화 액이 물, 저급알콜 또는 그 혼합물인 방법.
제 20항 내지 제 22항에 있어서, 첨가제가 붕해제인 첨가제의 존재하에 엔타 카폰을 과합화하는 것을 포함하는 방법.
제 23항에 있어서, 붕해제가 소디움 크로스카멜로스, 크로스포비돈, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스 및 소디움 스타치 글리콜레이트에서 선택된 1종이상인 방법.
제 23항 내지 제 24항의 어느 항에 있어서, 과립화 액이 물이고, 붕해제가 소디움 크로스카멜로스 또는 L-HPC이며, 과립화중에 가하는 물의 양이 붕해제가 소디움 크로스카멜로스의 경우, 과립화 매스 건조 중량당 50% 내지 120%이거나 또는 과립화중에 가하는 물의 양이 L-HPC인 경우 과립화 매스 건조 중량당 30% 내지 100%인 방법.
제 25항에 있어서, 붕해제가 소디움 크로스카멜로스이고, 과립화중에 가하는 물의 양이 과립화 매스 건조 중량당 70% 내지 100%인 방법.
제 20항 내지 제 26항의 어느 항에 있어서, 코어 정제가 더 코팅되는 방법.
제 20항 내지 27항의 어느 항의 방법으로 제조된 정제.
제 20항 내지 28항의 어느 항의 방법으로 제조된 정제와 레보도파 및 도파 데카복시라제 저해제 및 임의로 1종이상의 약물 물질을 더 포함하여 병합된 키트.
(i) 단일 약물성분으로서 엔타카폰을 결합제 및 임의로 1종이상의 다른 첨가제들의 혼합물을 제조하고, 이 혼합물을 과립화 액으로 과립화하거냐, 또는 엔타카폰을 1종이상의 첨가제 및 결합제를 포함하는 과립화 액으로 과립화하거나, 또는 멜트 과립화하고; (ii) 단계(i)의 과랍들을 각각 냉각 및 임의로 사별하여 엔타카폰의 과립들을 제조하는 방법.
청구항 30의 방법으로 제조된 과립제.
파킨슨씨병이 치료용 약물의 제조에 사용되는 청구항 30에 의하여 제조된 과립들을 사용하는 용도.
활동적인 레그 증후군(restress legs symdrome(RLS)의 치료용 약물의 제조에 청구항 30에 의하여 제조된 과립들을 사용하는 용도.
청구항 30에 의하여 제조된 과립들을 1종이상의 과립외 첨가제와 접촉시켜서 엔타카폰의 과립 혼합물을 제조하는 방법.
청구항 34에 의하여 제조된 과립 혼합물.
(i) 단일 약물성분으로서 엔타카폰을 결합제 및 임의로 1종이상의 다른 첨가제들의 혼합물을 제조하고, 이 혼합물을 과립화 액으로 과립화하거나, 또는 엔타카폰을 1종이상의 첨가제들과, 결합제를 포함하는 과립화 액으로 과립화하거나 또는 멜트 과립화하고; (ii) 단계(i)의 과랍들을 각각 냉각 및 임의로 사별하고, 이 과립들을 임의로 1종이상의 과립외 첨가제들과 접촉시키고; (iii) 과립들 및 임의의 과립외 첨가제들을 적당한 캡슐에 충진하여 캡슐제를 제조하는 방법.
청구항 36에 의하여 제조된 캡슐제.
레보도파 및 도파 데카르복시라제 저해제 및 임의로 다른 약물을 더 함유하여 병용되는 청구항 36에서 제조된 캡슐제를 포함하는 키트.
청구항 1 내지 18항의 어느 항의 용량형태의 유효량을 필요로 하는 포유동물에 투여하여 COMT 효소을 저해 하는 방법.
청구항 1 내지 18항의 용량형태를 포유동물에서 파킨슨씨병의 치료에 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서 파킨슨씨병을 치료하는 방법.
청구항 1 내지 18항의 용량형태를 포유동물에서 활동적인 레그 증후 군(restress legs symdrome(RLS)의 치료에 필요한 유효량을 투여하는 것을 포함하는 활동더5인 레그 증후군을 치료하는 방법.
청구항 30에 의하여 제조된 과립들을 포함하는 용량형태.
청구항 34에 의하여 제조된 과립 혼합물을 포함하는 용량형태.