JP2013173760A - 経口投薬形態 - Google Patents

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Abstract

【課題】パーキンソン病に対処するために用いられる、エンタカポンの経口投薬形態およびその製造方法の提供。
【解決手段】単独の活性成分としてエンタカポンを含む顆粒の製造方法であって、（ｉ）エンタカポンと、結合剤および任意には１種類以上の他の賦形剤との混合物を調製し、該混合物を、造粒液を用いて造粒すること、またはエンタカポンを１種類以上の任意選択の他の賦形剤とともに、結合剤を含む造粒液を用いて造粒すること；（ii）工程（ｉ）の顆粒を乾燥および任意にはふるい分けすることを含む製造方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、エンタカポンの経口投薬形態およびその製造方法に関する。
エンタカポン、すなわち（（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−ジエチル−２−プロペンアミド）は、パーキンソン病（ＰＤ）を処置するために、レボドパおよびドーパ脱炭酸酵素（ＤＤＣ）阻害薬との組合せで使用されるカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害薬である。これは、独立型（stand-alone）製剤として商品名Ｃｏｍｔｅｓｓ（登録商標）およびＣｏｍｔａｎ（登録商標）で、ならびに商品名Ｓｔａｌｅｖｏ（登録商標）で、一定の組合せ（レボドパ：カルビドパ：エンタカポン：５０ｍｇ：１２．５ｍｇ：２００ｍｇ、１００ｍｇ：２５ｍｇ：２００ｍｇおよび１５０ｍｇ：３７．５ｍｇ：２００ｍｇ）で市販されている。
重度のオンオフ変動が起こる後期のＰＤ患者の症状をマネージメントする場合には、特別な注意が必要である。通常、医師は該患者に対して、その投薬における柔軟性のため独立型投薬形態を処方する。該患者、特に嚥下問題を有する患者は、より小型の投薬形態が利用可能であり得れば、恩恵を受けるであろう。
特許文献１には、現在、Ｃｏｍｔｅｓｓ（登録商標）およびＣｏｍｔａｎ（登録商標）の商品名で市販されている独立型エンタカポン錠剤が開示されており、ＥＰ１１８９６０８Ｂには、商品名Ｓｔａｌｅｖｏ（登録商標）で市販されている一定の組合せの製品が開示されている。
欧州特許第１１１２０６５号明細書
本出願人らは、エンタカポンの経口バイオアベイラビリティを維持したまま、より容易に嚥下されるエンタカポンの経口投薬形態を作製することが可能なことを見出した。
本発明の一態様は、薬理学的に有効な量のエンタカポンを単独原薬（drug substance）として含む経口投薬形態であって、該経口投薬形態の一部分内のエンタカポンの量がその部分の３５〜９９重量％、たとえば、該一部分の４８〜８５重量％、たとえば５０〜６５重量％である経口投薬形態を提供することである。
本発明のさらなる態様は、薬理学的に有効な量のエンタカポンを単独原薬として含む錠剤を提供することである。
本発明のさらなる態様は、薬理学的に有効な量のエンタカポンを単独原薬として含むコア錠剤を提供することである。
本発明のさらなる態様は、薬理学的に有効な量のエンタカポンを単独原薬として含む顆粒剤を提供することである。
本発明のさらなる態様は、薬理学的に有効な量のエンタカポンを単独原薬として、および１種類以上の顆粒外（extragranular）賦形剤を有する顆粒剤を含む顆粒混合物を提供することである。
本発明のさらなる態様は、薬理学的に有効な量のエンタカポンを単独原薬として含むカプセル剤を提供することである。
本発明のさらなる態様は、本発明による投薬形態を、ドーパミン前駆体（たとえば、レボドパなど）およびドーパ脱炭酸酵素阻害薬（たとえば、カルビドパまたはベンセラジド）との組合せで、任意には他の原薬（たとえば、ＭＡＯ Ｂ阻害薬）とともに含むキットを提供することである。
本発明のさらなる態様は、ＣＯＭＴ阻害薬が有用であることが認められる任意の状態、特に、レボドパ相乗作用が必要とされる状態、たとえば、パーキンソン病および不穏下肢症候群（ＲＬＳ、下肢を動かさずにいられない衝動および随伴する下肢深部内の他の不快な感覚を特徴とする状態）を処置する方法を提供することである。
本発明のさらなる態様および利点は、一部は、以下の説明に示されており、一部は、その記載から自明であるか、または本発明の実施によって習得され得る。本発明の目的および利点は、添付の特許請求の範囲に特別に示された構成要件および組合せによって実現および達成される。
上述の概要および以下の詳細な説明はともに、例示および説明のためのものにすぎず、特許請求の範囲の本発明を制限するものではないことを理解されたい。
それぞれ、現在市販されている独立型錠剤（商品名Ｃｏｍｔｅｓｓ（登録商標）およびＣｏｍｔａｎ（登録商標）で販売）ならびに本発明による錠剤の写真を示す。
本発明は、患者（たとえば、重度のオンオフ変動を伴う後期のパーキンソン病の症状を有する患者、および嚥下困難を有する患者など）の要求を満足させるだけでなく、製品の技術的品質を損なうことなく、単純でコスト効率のよい製造を可能にするエンタカポンの新規な投薬形態に関する。
エンタカポンの医薬組成物の調製は、問題を有することが示されている。エンタカポンは胃腸管で速やかに吸収されるが、エンタカポンの水溶性は非常に低い。その不充分な溶解性のため、エンタカポンの溶解速度は、胃腸管内へのエンタカポン吸収の制限要因であり得る。本出願人は、患者への吸収を促進するために、以下に記載する特定の粒径を小さくしたエンタカポンが本発明の投薬形態において好ましく使用されることを見出した。
しかしながら、粒径を小さくしたエンタカポン粒子は、製造上の問題を引き起こす傾向があり、それにより、製造において不必要な遅延がもたらされている。粒径の縮小と関連する潜在的な問題としては、不充分な流動性および凝集が挙げられ、これらは、含量の均一性（すなわち、異なる単位間で再現可能な量のエンタカポン）が損なわれる結果となり得る。
この問題に対する解決策として、本出願人らは、最終投薬形態の大きさを低減しながら、上記のような製造上の問題を低減および回避し、かつ含量の均一性を改善するエンタカポンの経口投薬形態ならびにその製造方法を発明した。
本発明の一実施態様において、薬理学的に有効な量のエンタカポンを単独原薬として含む経口投薬形態であって、該経口投薬形態の一部分内のエンタカポンの量が、該一部分の３５〜９９重量％である経口投薬形態が提供される。
本発明の一実施態様において、経口投薬形態の一部分内に該一部分の４８〜８５重量％の薬理学的に有効な量のエンタカポンを単独原薬として含む経口投薬形態が提供される。
本発明の一実施態様において、経口投薬形態の一部分内に該一部分の５０〜６５重量％の薬理学的に有効な量のエンタカポンを単独原薬として含む経口投薬形態が提供される。
用語、投薬形態の「一部分」は、たとえば、薬学的に許容され得る賦形剤で製造された任意の外側コーティングを除いた投薬形態を表し得る。用語、投薬形態の「一部分」はまた、たとえば、投薬形態の残余部を収容する任意のカプセル殻を除いた投薬形態を表し得る。
従って、投薬形態がコア錠剤である場合、投薬形態の「一部分」は、たとえば投薬形態全体を表し得る。投薬形態が、薬学的に許容され得る賦形剤でコーティングされたコア錠剤を含む錠剤である場合、投薬形態の「一部分」は、たとえば薬学的に許容され得る賦形剤で製造されたコーティングを除いた錠剤を表し得る。投薬形態がカプセル剤である場合、投薬形態の「一部分」は、たとえば、カプセル殻によって封入された内容物を表し得る。
エンタカポンを「単独原薬」と称することは、他の物質が薬理学的に有効な量で存在しないことを示す。
本発明の一実施態様において、薬理学的に有効な量のエンタカポンを単独原薬として含み、エンタカポンが粒状形態であり、エンタカポン粒子の少なくとも９０％が５５μｍ未満の直径を有する、たとえば、粒子の少なくとも９０％が３５μｍ未満の直径を有する経口投薬形態が提供される。体積粒径分布は、レーザー回折式粒径測定（ＬＰＤ）を用い、１ｍｇのエンタカポンおよび５ｍｌのヘキサデカンを５ｍｌビーカー内に周囲条件下で加え、超音波浴（Ｄｅｃｏｎ ＦＳ３００、デコンラボラトリーズ社（Decon Laboratories Ltd.）、英国）内に６０秒間分配し、焦点距離が６３ｍｍのレンズを有するＭａｌｖｅｒｎの小滴および粒径解析装置（２６００Ｃ、２８０５ＬＯ型、メルバーンインスツルメンツ社（Malvern Instruments Ltd.）、英国）を用いて試料を測定することにより測定される。パーセント値を平均粒径加積曲線(cumulative volume size curve)から、Malvern２６００ソフトウエアバージョンＢ．２２を用いて計算する。
本発明の一実施態様において、エンタカポン粒子の少なくとも９０％が３５μｍ未満の直径を有する。
本発明の一実施態様において、エンタカポン粒子の２０％以下が２μｍ未満の直径を有する。
本発明の一実施態様において、エンタカポンを単独原薬として含む経口投薬形態であって、溶出試験（装置２（ＵＳＰ）、５０ｒｐｍのパドル、ｐＨ５．５）で、最初の３０分間以内に前記投薬形態からエンタカポンの少なくとも５０％が放出されることを可能にする経口投薬形態が提供される。
本発明の一実施態様において、エンタカポンを単独原薬として含む経口投薬形態であって、溶出試験（装置２（ＵＳＰ）、５０ｒｐｍのパドル、ｐＨ５．５）で、最初の４５分間以内に前記投薬形態からエンタカポンの少なくとも６０％が放出されることを可能にする経口投薬形態が提供される。
本発明による経口投薬形態は、錠剤、コア錠剤、カプセル剤などであり得る。
一実施態様において、本発明の投薬形態は結合剤を含む。結合剤は、たとえば、以下：アカシア、アルギン酸（Kelacid、Protacid、Satialgine H8）、カルボマー（Acritamer、Carbopol、Pemulen、Ultrez）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Akucell、Aquasorb、Blanose、Finnfix、Nymcel、Tylose）、セラトニア(ceratonia)（Meyprofleur）、綿実油、デキストリン（Avedex、Caloreen、Crystal Gum、Primogran W）、デキストロース（Caridex、Dextrofin、Lycedex PF、Roferose、Tabfine D-100）、ゼラチン（Cryogel、Instagel、Solugel）、グアールガム（Galactosol、Meprogat、Meyprodor、Meyprofin、Meyproguar）、硬化植物油Ｉ型（Akofine、Lubritab、Sterotex、Dynasan P60、Softisan 154、Hydrocote、Lipovol,HS-K、Sterotex HM）、ヒドロキシエチルセルロース（Alcoramnosan、Cellosize、Idroramnosan、Liporamnosan、Natrosol、Tylose PHA）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（Culminal、Tylopur MH、Tylopur MHB、Tylose MB、Tylose MH、Tylose MHB）、ヒドロキシプロピルセルロース（Klucel、Methocel、Nisso HPC）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（Benecel MHPC、Methocel、Metolose、Pharmacoat、Spectracel 6、Spectracel 15、Tylopur）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Carrisorb、Gelsorb、Magnabite、Neusilin、Pharmsorb、Veegum）、マルトデキストリン（C*Dry,MD、Glucidex、Glucodry、Lycatab DSH、Maldex、Maltagran、Maltrin、Maltrin QD、Paselli MD 10 PH、Star-Dri）マルトース（Advantose 100）、メチルセルロース（Benecel、Culminal MC、Methocel、Metolose）、微結晶性セルロース（Avicel PH、Celex、Celphere、Ceolus KG、Emcocel、Ethispheres、Fibrocel、Pharmacel、Tabulose、Vivapur）、ポリデキストロース（Litesse）、ポリエチレンオキシド（Polyox）、ポリメタクリレート（Eastacryl 30D、Eudragit、Kollicoat MAE 30D、Kollicoat MAE 30DP）、ポビドン（Kollidon、Plasdone）、アルギン酸ナトリウム（Kelcosol、Keltone、Protanal）、デンプン（Aytex P、Fluftex W、Instant Pure-Cote、Melojel、Meritena Paygel 55、Perfectamyl D6PH、Pure-Bind、Pure-Cote、Pure-Dent、Pure-Gel、Pure-Set、Purity 21、Purity 826、Tablet White）、アルファ化デンプン（Instastarch、Lycatab C、Lycatab PGS、Merigel、National 78-1551、Pharma-Gel、Prejel、Sepistab ST 200、Spress B820、Starch 1500 G、Tablitz、Unipure LD、Unipure WG 220）、ステアリン酸（Crodacid、Emersol Hystrene、Industrene、Kortacid 1895、Pristerene）、スクロースおよびゼインの１種類以上であり得る。
本発明の一実施態様において、経口投薬形態の一部分内の結合剤の量は、該一部分の０．５〜６４．５重量％、たとえば１〜３５重量％である。
一実施態様において、結合剤は、ポビドン、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースおよびゼラチンの１種類以上である。
一実施態様において、結合剤はポビドンである。一実施態様において、結合剤がポビドンであり、経口投薬形態の一部分内の結合剤の量は、該一部分の０．５〜８重量％、たとえば３〜６重量％である。
本発明の一実施態様において、結合剤は、ホットメルト造粒における使用に適した結合剤（ホットメルト結合剤）である。かかる結合剤は、たとえば、以下：ポリエチレングリコール（Breox PEG、Carbowax、Hodag PEG、Lutrol E）、ステアリン酸、パラフィン、ヒマシ油、硬化（Castorwax、Castorwax MP 70、Castorwax MP 80、Opalwax、Sinulsol）、カルナウバワックス、カンデリラワックス、綿実油、硬化（Lubritab、Sterotex）、モノステアリン酸グリセリン（Advawax 140、Atmul 67、Citomulgin M、Estol 603、Hodag GMS、Myvaplex 600P）、アセチル化モノステアリン酸グリセロール、モノステアリン酸ソルビタン（Capmul S、Liposorb S、Protachem SMS、Span 60）、パルミチン酸ヘキサデシル、ステアリン酸オクタデシル、トリミリスチン酸グリセリン（Dynasan 114）、トリラウリン酸グリセリン（Dynasan 112）、トリパルミチン酸グリセリン（Dynasan 116）、トリステアリン酸グリセリン（Dynasan 118）およびベヘン酸グリセリン（Compritol 888 Ato）の１種類以上であり得る。
本発明の一実施態様において、ホットメルト結合剤はポリエチレングリコールである。本発明の一実施態様において、ホットメルト結合剤がポリエチレングリコールであり、経口投薬形態の一部分内のホットメルト結合剤の量は、該一部分の１５〜６５重量％、たとえば２５〜３０重量％である。
本発明による投薬形態は、たとえば、崩壊剤、充填剤、溶解性向上剤、流動促進剤、滑沢剤（適用可能な場合、たとえば、打錠の場合）ならびに他の医薬用賦形剤の１種類以上をさらに含み得る。
一実施態様において、本発明による投薬形態は崩壊剤を含む。崩壊剤は、たとえば、以下：アルギン酸（Kelacid、Protacid、Satialgine H8）、第三リン酸カルシウム（Tri-Cafos、TRI-CAL WG、TRI-TAB）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ECG 505、Nymcel ZSC）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Akucell、Aquasorb、Blanose、Finnfix、Nymcel Tylose CB）、コロイド状二酸化ケイ素（Aerosil、Cab-O-Sil、Cab-O-Sil M-5P、Wacker HDK）、クロスカルメロースナトリウム（Ac-Di-Sol、Explocel、Nymcel ZSX、Pharmacel XL、Primellose、Solutab、Vivasol）、クロスポビドン（Kollidon CL、Kollidon CL-M、Polyplasdone XL、Polyplasdone XL-10）、ドキュセートナトリウム、グアールガム（Galactosol、Meprogat、Meyprodor、Meyprofin、Meyproguar）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Carrisorb、Gelsorb、Magnabite、Neusilin、Pharmsorb、Veegum）、メチルセルロース（Benecel、Culminal MC、Methocel、Metolose）、微結晶性セルロース（Avicel PH、Celex、Celphere、Ceolus KG、Emcoel、Ethispheres、Fibrocel、Pharmacel、Tabulose、Vivapur）、ポビドン（Kollidon、Plasdone）、アルギン酸ナトリウム（Kelcosol、Keltone、Protanal）、グリコール酸デンプンナトリウム（Explotab、Primojel、Vivastar P）、ポラクリリンカリウム（Amberlite IRP88）、微結晶性ケイ化セルロース（ProSolv）、デンプン（Aytex P、Fluftex W、Instant Pure-Cote、Melojel、Meritena、Paygel 55、Perfectamyl D6PH、Pure-Bind、Pure-Cote、Pure-Dent、Pure-Gel、Pure-Set、Purity 21、Purity 826、Tablet White）またはアルファ化デンプン（Instanstarch、Lycatab C、Lycatab PGS、Merigel、National 78-1551、Pharma-Gel、Prejel、Sepistab ST 200、Spress B820、Starch 1500 G、Tablitz、Unipure LDおよびUnipure WG220）の１種類以上であり得る。
本発明の一実施態様において、経口投薬形態の一部分内の崩壊剤の量は、該一部分の０．５〜６４．５重量％、たとえば２〜４０重量％である。
一実施態様において、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロースおよびグリコール酸デンプンナトリウムの１種類以上である。
一実施態様において、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。一実施態様において、崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであり、経口投薬形態の一部分内の崩壊剤の量は、該一部分の０．５〜３５重量％、たとえば１８〜２７重量％、たとえば２０〜２５重量％である。
一実施態様において、崩壊剤は微結晶性セルロースである。一実施態様において、崩壊剤が微結晶性セルロースであり、経口投薬形態の一部分内の微結晶性セルロースの量は、該一部分の０．５〜６４．０重量％、たとえば５〜２０重量％である。
一実施態様において、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムおよび微結晶性セルロースを含み、微結晶性セルロースに対するクロスカルメロースナトリウムの割合は、経口投薬形態の一部分内において、重量比で０．５：９９．５〜９９．５：０．５、たとえば、重量比で４０：６０〜８０：２０である。
一実施態様において、崩壊剤は低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）である。一実施態様において、崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであり、経口投薬形態の一部分内の崩壊剤の量は、該一部分の０．５〜４０重量％、たとえば１５〜３５重量％である。
一実施態様において、本発明による投薬形態は、溶解性向上剤を含む。溶解性向上剤は、たとえば、以下：シクロデキストリン（Cavitron、Encapsin、Rhodocap、Kleptose）、モノステアリン酸グリセリン（Abracol SLG、Admul、Myvaplex 600P）、レシチン、ポロキサマー（Lutrol、Monolan、Pluronic）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル（ポリソルベート）（Tween）、ドキュセートナトリウム（Cropol）、ラウリル硫酸ナトリウム（Elfan 240、Maprofix 563）、ソルビタンエステル（ソルビタン脂肪酸エステル）（Span）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール（PEG）、ラウリルマクロゴールグリセリド（Gelucire）およびコハク酸ｄ−α−トコフェニルＰＥＧ（ビタミンE TPGS NF）の１種類以上であり得る。
一実施態様において、溶解性向上剤は、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ラウリルマクロゴールグリセリドおよびコハク酸ｄ−α−トコフェニルＰＥＧの１種類以上である。
一実施態様において、本発明による投薬形態は、たとえば、加工処理助剤として使用され得る充填剤を含む。充填剤は、たとえば、炭酸カルシウム（Barcroft、Cal-Carb、CalciPure、Destab、MagGran、Millicarb、Pharma-Carb、Precarb、Sturcal、Vivapres Ca）、第二リン酸カルシウム無水物（A-TAB、Di-Cafos A-N、Emcompress Anhydrous、Fujicalin）、第二リン酸カルシウム二水和物（Cafos、Calipharm、Calstar、Di-Cafos、Emcompress）、第三リン酸カルシウム（Tri-Cafos、TRI-CAL WG、TRI-TAB）、硫酸カルシウム（Destab、Drierite、Snow White、Cal-Tab、Compactrol、USG Terra Alba）、粉末化セルロース（Arbocel、Elcema、Sanacel、Solka-Floc）、微結晶性ケイ化セルロース（ProSolv）、酢酸セルロース、圧縮性糖（Di-Pac）、粉砂糖、デキストラン（Candex、Emdex）、デキストリン（Avedex、Caloreen、Crystal Gum、Primogran W）、デキストロース（Caridex、Dextrofin、Lycadex PF、Roferose、Tabfine D-100）、フルクトース（Advantose、Fructamyl、Fructofin、Krystar）、kaolinLion、Sim 90）、ラクチトール（Finlac ACX、Finlac DC、Finlac MCX）、ラクトース（Aero Flo 20、Aero Flo 65、Anhydrox、CapsuLac、Fast-Flo、FlowLac、GranuLac、InhaLac、Lactochem、Lactohale、Lactopress、Microfine、Microtose、Pharmatose、Prisma Lac、Respitose、SacheLac、SorboLac、Super-Tab、Tablettose、Wyndale、Zeparox）、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム（MagGran MO）、マルトデキストリン（C*Dry MD、Glucidex、Glucodry、Lycatab DSH、Maldex、Maltagran、Maltrin、Maltrin QD、Paselli MD 10 PH、Star-Dri）、マルトース（Advantose 100）、マンニトール（Mannogem、Pearlitol）、微結晶性セルロース（Avicel PH、Celex、Celphere、Ceolus KG、Emcocel、Ethispheres、Fibrocel、Pharmacel、Tabulose、Vivapur）、ポリデキストロース（Litesse）、シメチコン（Dow Corning Q7-2243 LVA、Cow Corning Q7-2587、Sentry Simethicone）、アルギン酸ナトリウム（Kelcosol、Keltone、Protanal）、塩化ナトリウム（Alberger）、ソルビトール（Liponec 70-NC、Liponic 76-NC、Meritol、Neosorb、Sorbifin、Sorbitol Instant、Sorbogem）、デンプン（Aytex P、Fluftex W、Instant Pure-Cote、Melojel、Meritena Paygel 55、Perfectamyl D6PH、Pure-Bind、Pure-Cote、Pure-Dent、Pure-Gel、Pure-Set、Purity 21、Purity 826、Tablet White）、アルファ化デンプン（Instastarch、Lycatab C、Lycatab PGS、Merigel、National 78-1551、Pharma-Gel、Prejel、Sepistab ST 200、Spress B820、Starch 1500 G、Tablitz、Unipure LD、Unipure WG220）、スクロース、トレハロースおよびキシリトール（Klinit、Xylifin、Xylitab、Xylisorb、Xylitolo）の１種類以上であり得る。
一実施態様において、充填剤は、微結晶性ケイ化セルロース、微結晶性セルロースおよびアルファ化デンプンの１種類以上である。
一実施態様において、本発明による投薬形態は、流動促進剤を含む。流動促進剤は、たとえば、以下：第三リン酸カルシウム（Tri-Cafos、TRI-CAL、TRI-TAB）、ケイ酸カルシウム、セルロース、粉末化（Arbocel、Elcema、Sanacel、Solka-Floc）、コロイド状二酸化ケイ素（Aerosil、Cab-O-Sil、Cab-O-Sil M-5P、Wacker HDK）、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、デンプンAytex P、Fluftex W、Instant Pure-Cote、Melojel、Meritena、Paygel 55、Perfectamyl D6PH、Pure-Bind、Pure-Cote、Pure-Dent、Pure-Gel、Pure-Set、Purity 21、Purity 826、Tablet Whiteおよびタルク（Altaic、Luzenac、Luzenac Pharma、Magsil Osmanthus、Magsil Star、Superiore）の１種類以上であり得る。
一実施態様において、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素および／またはタルクである。
投薬形態が錠剤またはコア錠剤である場合、打錠を改善するために滑沢剤が使用され得る。滑沢剤は、たとえば、以下：ステアリン酸カルシウム（HyQual）、モノステアリン酸グリセリン（Capmul GMS-50、Cutina GMS、Imwitor 191および900、Kessco GMS、Lipo GMS 410、450および600、Myvaplex 600P、Myvatex、Protachem GMS-450、Rita GMS、Stepan GMS、Tegin、Tegin 503および515、Tegin 4100、Tegin M、Unimate GMS）、ベヘン酸グリセリン（Compritol 888 ATO）、パルミトステアリン酸グリセリン（Precirol ATO 5）、硬化ヒマシ油（Castorwax、Castorwax MP 70、Castorwax MP 80、Croduret、Cutina HR、Fancol、Simulsol 1293）、硬化植物油Ｉ型（Akofine、Lubritab、Sterotex、Dynasan P60、Softisan 154、Hydrocote、Lipovol HS-K、Sterotex HM）、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、中鎖トリグリセリド（Captex 300、Captex 355、Crodamol GTC/C、Labrafac CC、Miglyol 810、Miglyol 812、Myritol、Neobee M5、Nesatol、Waglinol 3/9280）、ポロキサマー（Lutrol、Monolan、Pluronic、Supronicm Synperonic）、ポリエチレングリコール（Carbowax、Carbowax Sentry、Lipo、Lipoxol、Lutrol E、Pluriol E）、安息香酸ナトリウム（Antimol）、塩化ナトリウム（Alberger）、ラウリル硫酸ナトリウム（Elfan 240、Texapon K12P）、ステアリルフマル酸ナトリウム（Pruv）、ステアリン酸（Crodacid E570、Emersol、Hystrene、Industrene、Kortacid 1895、Pristerene）、タルク（Altalc、Luzenac、Luzenac Pharma、Magsil Osmanthus、Magsil Star、Superiore）、ステアリン酸スクロース（Surfhope SE Pharma D-1803 F）ならびにステアリン酸亜鉛（HyQual）の１種類以上であり得る。
一実施態様において、滑沢剤は、ベヘン酸グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸スクロースの１種類以上である。
一実施態様において、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。一実施態様において、滑沢剤がステアリン酸マグネシウムであり、経口投薬形態の一部分内のステアリン酸マグネシウムの量は、該一部分の０．１〜３重量％である。
本発明の一実施態様において、投薬形態はコーティングされた錠剤である。本発明の一実施態様において、錠剤は、たとえば、セルロース誘導体もしくはポリビニルアルコール系コーティング、ポリエチレングリコール、アクリレートポリマーもしくは糖衣コーティングまたはその混合物でコーティングされている。好ましくは、水系コーティングが使用される。
本発明の一実施態様において、コーティングは、染料、カラーレーキまたは顔料、たとえば、酸化鉄、たとえば、黄酸化鉄またはベンガラおよび二酸化チタンなどを含む。
本発明の一実施態様において、投薬形態はコーティングされた錠剤であり、錠剤コーティングの重量は、コア錠剤の０．５〜１０重量％、たとえばコア錠剤の１〜４重量％である。
本発明の一実施態様において、エンタカポンを単独原薬として、および崩壊剤を含む経口投薬形態であって、該経口投薬形態の一部分内のエンタカポンの量が、該一部分の３５〜９９重量％、たとえば４８〜８５重量％、たとえば５０〜６５重量％であり、崩壊剤の量が、該一部分の０．５〜６４．５重量％、たとえば２〜４０重量％である経口投薬形態が提供される。
本発明の一実施態様において、エンタカポンを単独原薬として、崩壊剤および結合剤を含む経口投薬形態であって、経口投薬形態の一部分内のエンタカポンの量が、該一部分の３５〜９９％、たとえば４８〜８５重量％、たとえば５０〜６５重量％であり、崩壊剤の量が、該一部分の０．５〜６４．５重量％、たとえば２〜４０重量％であり、結合剤の量が、該一部分の０．５〜６４．５重量％、たとえば１〜３５重量％である経口投薬形態が提供される。
本発明の一実施態様において、エンタカポンを単独原薬として、およびクロスカルメロースナトリウムを含む経口投薬形態であって、経口投薬形態の一部分内のエンタカポンの量が、該一部分の３５〜９９重量％、たとえば４８〜８５重量％、たとえば５０〜６５重量％であり、クロスカルメロースナトリウムの量が該一部分の０．５〜３５重量％、たとえば１８〜２７重量％、たとえば２０〜２５重量％である経口投薬形態が提供される。
本発明の一実施態様において、エンタカポンを単独原薬として、クロスカルメロースナトリウムおよびポビドンを含む経口投薬形態であって、経口投薬形態の一部分内のエンタカポンの量が、該一部分の３５〜９９重量％、たとえば４８〜８５重量％、たとえば５０〜６５重量％であり、クロスカルメロースナトリウムの量が、該一部分の０．５〜３５重量％、たとえば１８〜２７重量％、たとえば２０〜２５重量％であり、ポビドンの量が、該一部分の０．５〜８重量％、たとえば３〜６重量％である経口投薬形態が提供される。
本発明の一実施態様において、エンタカポンを単独原薬として、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロースおよびポビドンを含む経口投薬形態であって、経口投薬形態の一部分内のエンタカポンの量が、該一部分の３５〜９９重量％、たとえば４８〜８５重量％、たとえば５０〜６５重量％であり、クロスカルメロースナトリウムの量が、該一部分の０．５〜３５重量％、たとえば１８〜２７重量％、たとえば２０〜２５重量％であり、微結晶性セルロースの量が、該一部分の０．５〜６４．０重量％、たとえば５〜２０重量％であり、ポビドンの量が、該一部分の０．５〜８重量％、たとえば３〜６重量％である経口投薬形態が提供される。
本発明の一実施態様において、２００ｍｇのエンタカポンを単独原薬として含み、錠剤の一番外側の寸法を測定したとき、下記の寸法：
長さ：１１〜１６ｍｍ、たとえば１３〜１５ｍｍ
幅：４〜９ｍｍ、たとえば６〜８ｍｍ
高さ：４〜７ｍｍ、たとえば４〜６ｍｍ
を有する錠剤が提供される。
本発明の一実施態様において、錠剤は楕円型（oval）である。本発明の別の実施態様において、錠剤は円形である。
本発明の一実施態様において、エンタカポンを単独原薬として、およびクロスカルメロースナトリウムを含み、経口投薬形態の一部分内のエンタカポンの量が、該一部分の３５〜９９重量％、たとえば４８〜８５重量％、たとえば５０〜６５重量％であり、クロスカルメロースナトリウムの量が、該一部分の０．５〜３５重量％、たとえば１８〜２７重量％、たとえば２０〜２５重量％である錠剤が提供される。
本発明の一実施態様において、エンタカポンを単独原薬として、クロスカルメロースナトリウムおよびポビドンを含み、経口投薬形態の一部分内のエンタカポンの量が、該一部分の３５〜９９重量％、たとえば４８〜８５重量％、たとえば５０〜６５重量％であり、クロスカルメロースナトリウムの量が、該一部分の０．５〜３５重量％、たとえば１８〜２７重量％、たとえば２０〜２５重量％であり、ポビドンの量が、該一部分の０．５〜８重量％、たとえば３〜６重量％である錠剤が提供される。
本発明の一実施態様において、エンタカポンを単独原薬として、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロースおよびポビドンを含み、経口投薬形態の一部分内のエンタカポンの量が、該一部分の３５〜９９重量％、たとえば４８〜８５重量％、たとえば５０〜６５重量％であり、クロスカルメロースナトリウムの量が該一部分の０．５〜３５重量％、たとえば１８〜２７重量％、たとえば２０〜２５重量％であり、微結晶性セルロースの量が、該一部分の０．５〜６４．０重量％、たとえば５〜２０重量％であり、ポビドンの量が、該一部分の０．５〜８重量％、たとえば３〜６重量％である錠剤が提供される。
本発明の一実施態様において、エンタカポンを単独原薬として、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロース、ポビドンおよびステアリン酸マグネシウムを含み、経口投薬形態の一部分内のエンタカポンの量が、該一部分の３５〜９９重量％、たとえば４８〜８５重量％、たとえば５０〜６５重量％であり、クロスカルメロースナトリウムの量が、該一部分の０．５〜３５重量％、たとえば１８〜２７重量％、たとえば２０〜２５重量％であり、微結晶性セルロースの量が、該一部分の０．５〜６４．０重量％、たとえば５〜２０重量％であり、ポビドンの量が、該一部分の０．５〜８重量％、たとえば３〜６重量％であり、ステアリン酸マグネシウムの量が、該一部分の０．１〜３重量％である錠剤が提供される。
本発明の一実施態様において、エンタカポンを単独原薬として、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロース、ポビドン、ステアリン酸マグネシウムおよびフィルムコーティングを含み、経口投薬形態の一部分内のエンタカポンの量が、該一部分の３５〜９９重量％、たとえば４８〜８５重量％、たとえば５０〜６５重量％であり、クロスカルメロースナトリウムの量が、該一部分の０．５〜３５重量％、たとえば１８〜２７重量％、たとえば２０〜２５重量％であり、微結晶性セルロースの量が、該一部分の０．５〜６４．０重量％、たとえば５〜２０重量％であり、ポビドンの量が、該一部分の０．５〜８重量％、たとえば３〜６重量％であり、ステアリン酸マグネシウムの量が、該一部分の０．１〜３重量％であり、該コーティングの量が、投薬形態全体の０．１〜１０重量％、たとえば１〜４重量％である錠剤が提供される。
一実施態様において、薬理学的に有効な量のエンタカポンを単独原薬として含み、下記の顆粒剤体積粒径分布を有する：１０％等区分（fractile）が、たとえば７〜６０μｍ、たとえば１０〜４０μｍであり、９０％等区分が、たとえば６００〜１２００μｍ、たとえば７５０〜１１００μｍであり、メジアンが、たとえば８０〜６００μｍ、たとえば１００〜３００μｍである顆粒剤が提供される。顆粒剤体積粒径分布は、乾式分散によるレーザー回折（Laser Diffraction Particle Size Analyzer LS 13320、ベックマンコールター社（Beckman Coulter Inc.）、米国）を用いて測定される。解析は周囲条件で行なわれる。試料は、Tornado Dry Powder Systemを用いて空中に分散させる。分散圧は１９インチＨ２Ｏであり、試料の量は２０ｍｌである。パーセント値を平均粒径加積曲線から、Beckman Coulter LS13320ソフトウエアバージョン４．２１を用いて計算する。
本発明の一実施態様において、０．１０〜０．６５、たとえば０．２〜０．４の水分活性（商品名Aqualab（登録商標）で販売されている装置によって測定）を有する顆粒剤が提供される。
一実施態様において、本明細書において上記の顆粒剤および１種類以上の顆粒外賦形剤を含む顆粒混合物が提供される。
一実施態様において、本発明による顆粒剤または顆粒混合物を含む硬質ゼラチンカプセル剤が提供される。
本発明の一実施態様において、顆粒剤または顆粒混合物を含む硬質ゼラチンカプセル剤は、２〜００、たとえば１〜０のカプセル殻サイズを有する。
本発明の一実施態様において、本発明による投薬形態を、ドーパミン前駆体（たとえば、レボドパなど）およびドーパ脱炭酸酵素阻害薬（たとえば、カルビドパまたはベンセラジド）との組合せで、任意には他の原薬（たとえば、ＭＡＯ Ｂ阻害薬）とともに含むキットが提供される。キットの投薬形態は、逐次または同時投与で提供され得る。
本発明の一実施態様において、コア錠剤は、（ｉ）単独原薬としてのエンタカポンと、結合剤および任意には１種類以上の他の賦形剤との混合物を調製し、造粒液を用いて造粒すること；またはエンタカポンを任意には１種類以上の他の賦形剤とともに、結合剤を含む造粒液を用いて、もしくは溶融造粒によって造粒すること；（ii）それぞれ乾燥または冷却し、任意には工程（ｉ）の顆粒をふるい分けし、任意には該顆粒を１種類以上の顆粒外賦形剤と接触させること、ならびに（iii）顆粒および任意には顆粒外賦形剤をコア錠剤に圧縮することにより製造される。
造粒は３工程：１）予備混合工程、２）造粒液の添加および３）いわゆる混練工程に分けることが典型的である。多くの場合、工程２および３は併合される。しかしながら、３工程すべてを同時に行なうことも可能であることを理解されたい。
本発明の一実施態様において、エンタカポンと結合剤および／または任意には他の賦形剤との混合物の調製は、たとえば、拡散ブレンド（diffusion blending）（タンブル）、たとえば、ハイシェアミキサーもしくはシングルポット処理装置における対流混合（convection mixing）、または、たとえば、二軸スクリュー混合機における連続造粒の使用によって行なわれる。
予備混合工程時の工業規模（１．０〜１．５ｍ3）の縦型ハイシェアミキサーの加工処理条件は、以下のとおり：混合時間が０．５〜５．５分間、たとえば１〜３分間、インペラー速度が５０〜２００ｒｐｍ、たとえば８０〜１２０ｒｐｍ、およびチョッパー速度が０〜８００ｒｐｍであり得る。
本発明の一実施態様において、造粒工程は、たとえば、ハイシェアミキサー、シングルポット処理装置において、または連続造粒を使用することによって行なわれる。
水系造粒液の添加時の工業規模の縦型ハイシェアミキサーの加工処理条件は、以下のとおり：混合時間が５〜２０分間、たとえば８〜１６分間、インペラー速度が５０〜２００ｒｐｍ、たとえば８０〜１２０ｒｐｍ、およびチョッパー速度が０〜８００ｒｐｍであり得る。
混練工程時の工業規模の縦型ハイシェアミキサーの加工処理条件は、以下のとおり：混合時間が０．５〜１５分間、たとえば２〜８分間、インペラー速度が５０〜２００ｒｐｍ、たとえば８０〜１２０ｒｐｍ、およびチョッパー速度が０〜８００ｒｐｍであり得る。
本発明の一実施態様において、造粒塊に対する結合剤の割合は、乾燥重量基準で０．５：９９．５〜６４．５：３５．５、たとえば１：９９〜３５：６５である。
本発明の一実施態様において、結合剤は、ポビドン、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースおよびゼラチンの１種類以上である。
本発明の一実施態様において、造粒液に使用される溶媒は、水、低級アルコール（たとえば、エタノール、イソプロパノール）またはその混合物である。
本発明の一実施態様において、造粒液は水である。本発明の一実施態様では、造粒液が水であり、崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであり、造粒中に添加される水の量が、造粒塊の乾燥重量に対して５０〜１２０％、たとえば７０〜１００％である。この量の水を使用すると、流動性および適合性が改善されることがわかった。
本発明の一実施態様では、造粒液が水であり、崩壊剤がＬ−ＨＰＣであり、造粒中に添加される水の量が、造粒塊の乾燥重量に対して３０〜１００％、たとえば４０〜８０％である。
本発明の一実施態様において、造粒液は分散液または懸濁液である。
本発明の一実施態様において、顆粒は、たとえば、シングルポット処理装置、流動床または乾燥チャンバにて乾燥される。
本発明の一実施態様において、顆粒は、造粒機器にて直接乾燥される。
本発明の一実施態様において、顆粒は、シングルポット処理装置である造粒機器にて直接乾燥される。
本発明の一実施態様において、顆粒は流動床を用いて乾燥され、該機器は乾燥前に予備加熱される。
工業規模の流動床乾燥機（５０〜３００ｋｇ）の加工処理条件は、以下のとおり：供給空気温度が６０〜１１０℃、たとえば７５〜８５℃、乾燥終了時の排出空気温度が２５〜６０℃、たとえば３０〜５５℃、乾燥中の空気流速度が１５００〜５０００ｍ3／ｈ、たとえば２５００〜４５００ｍ3／ｈ、乾燥時間が２０〜２００分間、たとえば５０〜１７０分間である。
工業規模のシングルポット処理装置（５０〜３００ｋｇ）のジャケット内の液の温度は３０〜８０℃、たとえば３５〜６０℃であり得る。乾燥時間は、機器の大きさ、および乾燥が補助されるか否か（たとえば、以下：真空、ガスストリッピング、スイングボウルシステム（swinging bowl system）およびマイクロ波の１種類以上によって）に依る。
工業規模の乾燥チャンバの内部温度は３０〜８０℃、たとえば３５〜５５℃であり得る。乾燥時間は、機器の大きさ、および乾燥が補助されるか否かに依存する。
本発明の一実施態様において、造粒は溶融造粒によって行なわれる。
溶融造粒の場合、顆粒は造粒後に冷却される。
本発明の一実施態様において、顆粒は、たとえば、回転インペラー、回転スクリーンまたは振動バースクリーニングミルにおいてふるい分け（screen）される。
一実施態様において、顆粒は、以下の顆粒体積粒径分布：１０％等区分が、たとえば７〜６０μｍ、たとえば１０〜４０μｍであり、９０％等区分が、たとえば６００〜１２００μｍ、たとえば７５０〜１１００μｍであり、メジアンが、たとえば８０〜６００μｍ、たとえば１００〜３００μｍにふるい分けされる。顆粒体積粒径分布は、乾式分散によるレーザー回折（Laser Diffraction Particle Size Analyzer LS 13320、ベックマンコールター社、米国）を用いて測定される。解析は周囲条件で行なわれる。試料は、Tornado Dry Powder Systemを用いて空気中に分散させる。分散圧は１９インチＨ２Ｏであり、試料の量は２０ｍｌである。パーセント値を平均粒径加積曲線から、Beckman Coulter LS13320ソフトウエアバージョン４．２１を用いて計算する。
本発明の一実施態様において、１種類以上の顆粒外賦形剤を顆粒と、たとえば、拡散ブレンド（タンブル）、対流混合または空気圧（pneumatic）混合によって接触させる。
本発明の一実施態様において、顆粒を滑沢剤とブレンドする代わりに、錠剤プレス機のダイの潤滑性を助長する賦形剤を、ダイの表面に直接噴霧する。
本発明の一実施態様において、顆粒（任意には顆粒外賦形剤とともに）をコア錠剤に、その原料供給（feeding）が重力に基づく錠剤プレス機を用いて圧縮する。
本発明の一実施態様において、顆粒（任意には顆粒外賦形剤とともに）をコア錠剤に、動力援助型または遠心型錠剤プレス機を用いて圧縮する。
本発明の一実施態様において、この方法によって製造されるコア錠剤は、７０Ｎ〜２２０Ｎの破砕強度を有する。
本発明の一実施態様において、コア錠剤は、たとえば、セルロース誘導体もしくはポリビニルアルコール系コーティング、ポリエチレングリコール、アクリレートポリマーもしくは糖衣コーティングまたはその混合物でコーティングされている。好ましくは、水系コーティングが使用される。
本発明の一実施態様において、コーティングは、染料、カラーレーキまたは顔料（たとえば、黄酸化鉄またはベンガラなどの酸化鉄、および二酸化チタンなど）を含む。
本発明の一実施態様において、コーティングの適用による錠剤の重量の増加は、たとえば０．５〜１０．０重量％、たとえば１〜４重量％である。
本発明の一実施態様において、コア錠剤は、（ｉ）単独原薬としてのエンタカポンと、結合剤および崩壊剤、ならびに任意には１種類以上の他の賦形剤との混合物を調製し、造粒液を用いて造粒すること、（ii）乾燥し、任意には工程（ｉ）の顆粒をふるい分けし、任意には顆粒を１種類以上の顆粒外賦形剤と接触させること、ならびに（iii）顆粒および任意選択の顆粒外賦形剤をコア錠剤に圧縮することにより製造される。
本発明の一実施態様において、コア錠剤は、（ｉ）単独原薬としてのエンタカポンと、結合剤および崩壊剤、ならびに任意には１種類以上の他の賦形剤との混合物を調製し、造粒液を用いて造粒すること、（ii）乾燥し、工程（ｉ）の顆粒をふるい分けし、任意には顆粒を１種類以上の顆粒外賦形剤と接触させること、ならびに（iii）顆粒および任意選択の顆粒外賦形剤をコア錠剤に圧縮することにより製造される。
本発明の一実施態様において、コア錠剤は、（ｉ）単独原薬としてのエンタカポンと、ポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよび任意には１種類以上の他の賦形剤との混合物を調製し、水を用いて造粒すること、（ii）乾燥し、工程（ｉ）の顆粒をふるい分けし、任意には顆粒を１種類以上の顆粒外賦形剤と接触させること、ならびに（iii）顆粒および任意選択の顆粒外賦形剤をコア錠剤に圧縮することにより製造される。
本発明の一実施態様において、コア錠剤は、（ｉ）単独原薬としてのエンタカポンと、ポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよび任意には１種類以上の他の賦形剤との混合物を調製し、水を用いて造粒すること（造粒中に添加される水の量は、造粒塊の乾燥重量に対して５０〜１２０％である）、（ii）乾燥し、工程（ｉ）の顆粒をふるい分けし、任意には顆粒を１種類以上の顆粒外賦形剤と接触させること、ならびに（iii）顆粒および任意選択の顆粒外賦形剤をコア錠剤に圧縮することにより製造される。
本発明の一実施態様において、コア錠剤は、（ｉ）単独原薬としてのエンタカポンと、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロース（微結晶性セルロースに対するクロスカルメロースナトリウムの割合は重量基準で０．５：９９．５〜９９．５：０．５である）および任意には１種類以上の他の賦形剤との混合物を調製し、水を用いて造粒すること、（ii）乾燥し、工程（ｉ）の顆粒をふるい分けし、任意には顆粒を１種類以上の顆粒外賦形剤と接触させること、ならびに（iii）顆粒および任意選択の顆粒外賦形剤をコア錠剤に圧縮することにより製造される。
本発明の一実施態様において、コア錠剤は、（ｉ）単独原薬としてのエンタカポンと、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロース（微結晶性セルロースに対するクロスカルメロースナトリウムの割合は重量基準で０．５：９９．５〜９９．５：０．５である）および任意には１種類以上の他の賦形剤との混合物を調製し、水を用いて造粒すること（造粒中に添加される水の量は造粒塊の乾燥重量に対して５０〜１２０％である）、（ii）乾燥し、工程（ｉ）の顆粒をふるい分けし、任意には顆粒を１種類以上の顆粒外賦形剤と接触させること、ならびに（iii）顆粒および任意選択の顆粒外賦形剤をコア錠剤に圧縮することにより製造される。
本発明の一実施態様において、顆粒剤は、（ｉ）単独原薬としてのエンタカポンと、結合剤および任意には１種類以上の他の賦形剤との混合物を調製し、該混合物を、造粒液を用いて造粒すること、またはエンタカポンを１種類以上の任意選択の他の賦形剤とともに、結合剤を含む造粒液を用いて、もしくは溶融造粒によって造粒すること；（ii）それぞれ乾燥または冷却し、任意には工程（ｉ）の顆粒をふるい分けすることにより製造される。
上記の工程（ｉ）および（ii）に関して、コア錠剤の調製に関して記載した条件、賦形剤および機器などが使用され得る。
本発明の別の実施態様において、顆粒混合物は、（ｉ）単独原薬としてのエンタカポンと、結合剤および任意には１種類以上の他の賦形剤との混合物を調製し、該混合物を、造粒液を用いて造粒すること、またはエンタカポンを１種類以上の任意選択の他の賦形剤とともに、結合剤を含む造粒液を用いて、もしくは溶融造粒によって造粒すること；（ii）それぞれ乾燥または冷却し、任意には工程（ｉ）の顆粒をふるい分けし、顆粒を１種類以上の顆粒外賦形剤と接触させることにより調製される。
上記の工程（ｉ）および（ii）に関して、コア錠剤の調製に関して上記した条件、賦形剤および機器などが使用され得る。
本発明の一実施態様において、カプセル剤は、（ｉ）単独原薬としてのエンタカポンと、結合剤および任意には１種類以上の他の賦形剤との混合物を調製し、該混合物を、造粒液を用いて造粒すること、またはエンタカポンを１種類以上の任意選択の他の賦形剤とともに、結合剤を含む造粒液を用いて、もしくは溶融造粒によって造粒すること；（ii）それぞれ乾燥または冷却し、任意には工程（ｉ）の顆粒をふるい分けし、任意には顆粒を１種類以上の顆粒外賦形剤と接触させること、ならびに（iii）顆粒および任意には顆粒外賦形剤を適当なカプセル内に充填することにより製造される。
上記の工程（ｉ）および（ii）に関して、コア錠剤の調製に関して上記した条件、賦形剤および機器などが使用され得る。
本発明の一実施態様において、カプセル剤の調製では、２〜００、たとえば１〜０の殻サイズを有するサイズの硬質ゼラチンカプセルが使用される。このサイズのカプセル殻の重量は、典型的には６０〜１２５ｍｇである。
本明細書で用いる用語「セルロース誘導体」としては、セルロースの炭素骨格は変化していないが化学的に修飾されたセルロース、たとえば、酢酸セルロース、エチルセルロース（Aquacoat、Ethocel、Surelease）、ヒドロキシエチルセルロース（Natrosol、Tylose PHA）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（Tylopur MH、Tylose MB）、ヒドロキシプロピルセルロース（Klucel、Methocel）、ヒプロメロース（Metolose、Pharmacoat）、ヒプロメロースフタレートまたはメチルセルロース（Benecel、Methocel、Metolose）などが挙げられる。
用語「ポリビニルアルコール系コーティング」は、ポリビニルアルコール（Airvol、Elvanol、Gohsenol）が膜形成剤として使用されている錠剤コーティング膜を包含する。
用語「冷却」は、積極的な冷却または周囲温度まで放冷することを包含する。
用語「溶融造粒」は、造粒機の温度を結合剤の融点より上昇させた状態で、該結合剤を固形物として添加して該粉末と混合するプロセスによって、微粉末供給粒子を互いに結合させる造粒（size enlargement）方法、または流動床造粒機にて、溶融された結合剤を粉末に噴霧する造粒方法を包含する。
用語「顆粒混合物」は、本発明による顆粒と、１種類以上の顆粒外賦形剤との混合物を包含し、顆粒および粉末を包含する。
用語「分別」は、粒子をその大きさにしたがって分ける任意の慣用の方法、たとえば、篩い分け法または空気分別法などを包含する。
本明細書に示した賦形剤のさらなる情報の提供に関する一般的な教科書的参考文献としては、Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe R.ら編 Pharmaceutical Press, American Pharmaceutical Association、 第４版、２００３が挙げられる。
エンタカポンは、たとえば、ＵＳ５，４４６，１９４およびＵＳ５，１３５，９５０（引用により本明細書に組み込まれる）に記載の方法によって調製され得る。エンタカポンは、（Ｅ）−および（Ｚ）異性体の任意の混合物として、または実質的に純粋な（Ｅ）−もしくは（Ｚ）異性体の形態で存在し得る。好ましくは、エンタカポンは、実質的に純粋な（Ｅ）−異性体の形態である。（Ｅ）−異性体は、種々の多型形態、たとえば、ＵＳ５，１３５，９５０に開示された多型Ａ、または特許出願番号ＷＯ２００５／０６３６９６に開示された多型Ｄをとり得る。
また、エンタカポンと同等の溶出特性を有する種々の塩、すなわち、識別的試験条件においてエンタカポンと同等の固有溶出速度を有する塩が、遊離のエンタカポンの代わりに使用され得る。固有溶出速度は、一定の表面積の条件下での純粋な物質の溶出速度として定義される。固有溶出速度は、一定の温度、攪拌速度およびｐＨ（この場合は、リン酸塩バッファー、３７℃、５０ｒｐｍ、ｐＨ５．５）を維持したまま、物質の一定の表面積を適切な溶出媒体に曝露することにより測定される。
上記定義の粒径分布を有するエンタカポン（またはその塩のそれぞれ）は、いくつかの様式で、たとえば、化合物合成により得られたエンタカポン粒子の粒径を、たとえば、機械的にミリングで（たとえば、ボールミル、流体エネルギーアトリションミルもしくはジェットミルによって）、超音波手段および／または分別によって、または直接的に所望の粒径に結晶化することによって減少させることによって得られ得る。
所望の大きさの粒子の提供ならびに本明細書に示した製造技術に関する一般的な教科書的参考文献としては、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、1990年、Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania 18042が挙げられる。また、適当な製造技術も、Pharmaceutics the Science of Dosage Form Design M.E. Aulton編、2000年に見ることができる。
たとえば、パーキンソン病または不穏下肢症候群の処置において有効であるため、本発明による各投薬形態は、ドーパミン前駆体（たとえば、レボドパまたはレボドパのエチルエステルなど）およびＤＤＣ阻害薬ならびに任意選択の他の原薬と、逐次または同時に摂取されてよい。
エンタカポン、レボドパおよびＤＤＣ阻害薬の薬理学的に有効な量は、当業者に知られている数多くの要素、たとえば、患者の症状の類型および重篤度などに依存し、最大推奨日用量は、２００ｍｇのエンタカポンを１日１０回（すなわち、１日あたり２０００ｍｇのエンタカポン）である。たとえば、ＲＬＳの処置では、レボドパの日用量は、５０ｍｇもの低量、たとえば５０〜３００ｍｇであり得るが、２００〜６００ｍｇの場合もあり得、１〜４回、好ましくは１〜２回の個々の用量に分割される。一方、重篤なパーキンソン病患者の処置では、レボドパの日用量は相当高く、たとえば１００〜２０００ｍｇであり得、たとえば２〜１０回の個々の用量に分割される。
本発明による単回投薬単位内のエンタカポンの量は、たとえば１００〜４００ｍｇ、たとえば１００〜３００ｍｇ、特に１００〜２００ｍｇである。単回投薬単位内のレボドパの量は、たとえば５０〜４００ｍｇ、たとえば５０〜３００ｍｇ、たとえば５０〜２００ｍｇである。
ＤＤＣ阻害薬としては、限定されないが、カルビドパおよびベンセラジドが挙げられる。レボドパおよびカルビドパはともに、たとえば、以下の商品名：Nacom（登録商標）、Sinemet（登録商標）、Sinemet Depot（登録商標）およびSinemet（登録商標）プラスで欧州において販売されている即時放出および低速放出（持続性）の複合錠剤として市販されている。レボドパおよびベンセラジドはともに、たとえば、商品名Madopar（登録商標）およびRextex（登録商標）で、即時放出および低速放出（持続性）の複合錠剤として市販されている。
単回投薬単位内のカルビドパの量は、たとえば５〜２００ｍｇ、たとえば５〜１００ｍｇ、たとえば５〜５０ｍｇである。
ＤＤＣ阻害薬およびレボドパ（または他のドーパミン前駆体）は、たとえば１：１〜１：４０、たとえば１：４〜１：１０の比で投与される。
ＭＡＯ Ｂ阻害薬としては、限定されないが、セレギリン、ラサジリン、ラザベマイドおよびサフィナミドが挙げられる。セレギリンの日用量は１〜２０ｍｇ、たとえば２〜１０ｍｇであり、１〜１０回、好ましくは１〜２回の個々の用量に分割される。ラサジリンの日用量は０．１〜５．０ｍｇ、たとえば０．５〜２ｍｇであり、１〜１０回、好ましくは１〜２回の個々の用量に分割される。ラザベマイドの日用量は１００〜８００ｍｇ、たとえば１００〜２００ｍｇであり、１〜１０回、好ましくは１〜２回の個々の用量に分割される。サフィナミドの日用量は１０〜６００ｍｇ、たとえば５０〜１５０ｍｇであり、１〜１０回、好ましくは１〜２回の個々の用量に分割される。
本発明を、以下の非限定的な実施例によって、さらに具体的に説明する。
実施例１
Figure 2013173760
３０μｍ未満の粒子を少なくとも９０％および３μｍ未満の粒子を２０％以下有するエンタカポンを、流体エネルギーミル（ダイナミック分級機を備えた対向噴流型）でミリングすることにより得た。
エンタカポン、クロスカルメロースナトリウム（AWL Scandinavia ABにより商品名Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）で流通）、微結晶性セルロース（AWL Scandinavia ABにより流通）およびポビドン（BASF Aktiengesellschaftにより商品名Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）Ｋ３０で流通）またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（Syntapharm GmbHにより流通）ならびに場合によっては（possible）マンニトール（Roquette Freresにより流通）およびトウモロコシデンプン（Cerestar Scandinavia A/Sにより流通）を、ハイシェアミキサー（Diosna P 25）にて１分間混合する。その後、造粒液（精製水）を、予備混合粉末ブレンドに噴霧する。
顆粒を流動床造粒機（Glatt WSG 5）にて乾燥し、コニカルミル（Glatt GS 100、摩擦スクリーン１．３ｍｍのメッシュサイズ）を用いてふるい分けする。
塊を、ステアリン酸マグネシウム（Mallinckrodt Chemical Limitedにより流通）を顆粒に添加し、５分間混合する（Turbula T10B）ことにより仕上げる。
錠剤を、回転式錠剤プレス機（Fette P I）により、およそ７ｋＮの圧縮力およびおよそ１６０００錠／ｈの打錠速度を用いることにより圧縮する。コア錠剤を、ＰＶＡ系フィルム（Colorconにより商品名Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）で流通）により、コーティングドラム（Accela-Cota 24″）にてコーティングする。
組成物１では、良好な技術的特性（高い破砕強度、低い重量変化、低い摩損度（friability）、錠剤圧縮中の固着の観察なし）を有する錠剤が得られる。
製品に対する特に良好な品質は、組成物２〜４で得ることができ、その場合、錠剤の崩壊および打錠塊の流動性が改善され得る。流動性の増大により、錠剤の重量変化が低減され、含量の均一性の改善が見られ得る。また、前記製剤では、高量のクロスカルメロースナトリウムにもかかわらずラミネーションは観察されない。
実施例２
Figure 2013173760
エンタカポン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ、Syntapharm GmbHにより流通）および場合によってはクロスカルメロースナトリウム（AWL Scandinavia ABにより商品名Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）で流通）、微結晶性セルロース（AWL Scandinavia ABにより流通）およびマンニトール（Roquette Freresにより流通）、ならびにポビドン（BASF Aktiengesellschaftにより商品名Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）Ｋ３０で流通）を組成物５の場合で、ハイシェアミキサー（Diosna P 25）にて１分間予備混合する。
ポビドンを精製水に溶解し（組成物５、６）、およそ６％ｗ／ｗの濃度を有する溶液を形成する。造粒液（精製水またはポビドン溶液）を予備混合粉末ブレンドに噴霧する。
顆粒を、乾燥チャンバ（Memmert）内、または最も好ましくは、シングルポット処理装置にて乾燥し、コニカルミル（Glatt GS 100、摩擦スクリーン１．３ｍｍのメッシュサイズ）を用いてふるい分けする。塊を、ステアリン酸マグネシウム（Mallinckrodt Chemical Limitedにより流通）および場合によってはコロイド状シリカ（Algol Chemicals Oyにより商品名Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００で流通）を顆粒に添加し、５分間混合する（Turbula T10B）ことにより仕上げる。
錠剤圧縮を、およそ１４ｋＮの圧縮力およびおよそ１６５００錠／ｈの打錠速度で回転式錠剤プレス機（Fette P 1）を用いて行なう。
コア錠剤を、PVA系フィルム（Colorconにより商品名Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）で流通）により、コーティングドラム（Accela-Cota 24″）にてコーティングする。
良好な技術的特性を有する錠剤が、上記の組成物５で得られる。塊の流動性、したがって製品の加工処理性を、顆粒外コロイド状シリカにより改善し得る（組成物７）。さらにより良好な流動性を、組成物６で得ることができる。
実施例３
Figure 2013173760
組成物８および９
エンタカポン、クロスカルメロースナトリウム（AWL Scandinavia ABにより商品名Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）で流通）、微結晶性セルロース（AWL Scandinavia ABにより流通）およびポビドン（BASF Aktiengesellschaftにより商品名Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）Ｋ３０で流通）を、ハイシェアミキサー（Diosna P 25）で１分間混合する。その後、造粒液（精製水）を予備混合粉末ブレンドに噴霧する。
顆粒を流動床造粒機（Glatt WSG 5）で乾燥し、コニカルミル（Glatt GS 100、摩擦スクリーン１．３ｍｍのメッシュサイズ）を用いてふるい分けする。
塊を、該塊の容量がカプセル殻番号０に適合するように調整するのに適切な量のトウモロコシデンプン（Cerestar Scandinavia A/Sにより流通）および、それぞれステアリン酸マグネシウム（Mallinckrodt Chemical Limitedにより流通）またはグリコール酸デンプンナトリウム（崩壊剤）を顆粒に添加し、５分間混合する（Turbula T10B）ことにより仕上げる。
容積測定的トレイ充填（volumetric tray filling）（Chem. & Pharm. Ind. Co., Inc.）を用いてカプセルに充填する。
組成物１０
エンタカポンおよびＰＥＧ３０００を、スパチュラを用いてデカンターで混合する。その後、混合物を加熱プレートでホットメルト造粒する。顆粒を、１．５ｍｍスクリーンに通してふるい分けする。カプセル殻番号０に、顆粒剤を重量によって充填する。
実施例４
Figure 2013173760
組成物１２〜１５
エンタカポンおよび他の顆粒内賦形剤を、それぞれハイシェアミキサー（Diosna P 25）にて１分間混合する。その後、造粒液（精製水）を予備混合粉末ブレンドに噴霧する。
顆粒を流動床造粒機（Glatt WSG 5）にて乾燥し、コニカルミル（Glatt GS 100、摩擦スクリーン１．３ｍｍのメッシュサイズ）を用いてふるい分けする。
ステアリン酸マグネシウム（Mallinckrodt Chemical Limitedにより流通）を顆粒に添加し、５分間混合する（Turbula T10B）ことにより塊に仕上げる。
錠剤を、回転式錠剤プレス機（Fette P I）により、およそ１３ｋＮの圧縮力およびおよそ１６０００錠／ｈの打錠速度を用いることにより圧縮する。コア錠剤を、ＰＶＡ系フィルム（Colorconにより商品名Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）で流通）により、コーティングドラム（Accela-Cota 24″）にてコーティングする。

Claims (30)

  1. 単独の活性成分としてエンタカポンを含む顆粒の製造方法であって、（ｉ）エンタカポンと、結合剤および任意には１種類以上の他の賦形剤との混合物を調製し、該混合物を、造粒液を用いて造粒すること、またはエンタカポンを１種類以上の任意選択の他の賦形剤とともに、結合剤を含む造粒液を用いて造粒すること；（ii）工程（ｉ）の顆粒を乾燥および任意にはふるい分けすることを含む製造方法。
  2. 造粒塊に対する結合剤の割合が、乾燥重量基準で０．５：９９．５〜６４．５：３５．５である請求項１記載の方法。
  3. 造粒塊に対する結合剤の割合が、乾燥重量基準で１：９９〜３５：６５である請求項１記載の方法。
  4. 結合剤が、アカシア、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セラトニア、綿実油、デキストリン、デキストロース、ゼラチン、グアールガム、硬化植物油Ｉ型、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、マルトース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、デンプン、アルファ化デンプン、ステアリン酸、スクロースおよびゼインの１種類以上である請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 結合剤が、ポビドン、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースおよびゼラチンの１種類以上である請求項４記載の方法。
  6. 造粒液が、水、低級アルコールまたはその混合物である請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 賦形剤の存在下でエンタカポンを造粒することを含み、該賦形剤が崩壊剤である請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
  8. 崩壊剤が、アルギン酸、第三リン酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ドキュセートナトリウム、グアールガム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、ポラクリリンカリウム、微結晶性ケイ化セルロース、デンプンおよびアルファ化デンプンの１種類以上である請求項７記載の方法。
  9. 崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロースおよびグリコール酸デンプンナトリウムの１種類以上である請求項８記載の方法。
  10. 崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであり、かつ造粒液が水であり、造粒中に添加される水の量が、造粒塊の乾燥重量に対して５０〜１２０％である、または崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであり、造粒中に添加される水の量が、造粒塊の乾燥重量に対して３０〜１００％である請求項７記載の方法。
  11. 顆粒が、１０％等区分が７〜６０μｍ、９０％等区分が６００〜１２００μｍ、メジアンが８０〜６００μｍ、または１０％等区分が１０〜４０μｍ、９０％等区分が７５０〜１１００μｍ、メジアンが１００〜３００μｍである顆粒体積粒径分布にふるい分けされる請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. 顆粒の製造に使用されるエンタカポンが、粒状形態であり、エンタカポン粒子の少なくとも９０％が５５μｍ未満の直径を有する請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. 顆粒の製造に使用されるエンタカポンが、粒状形態であり、エンタカポン粒子の少なくとも９０％が３５μｍ未満の直径を有する請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
  14. 顆粒の製造に使用されるエンタカポンが、粒状形態であり、エンタカポン粒子の２０％以下が２μｍ未満の直径を有する請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. 請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法にしたがって製造される顆粒。
  16. （ｉ）請求項１記載の方法したがい顆粒を製造し；
    （ii）任意には顆粒を１種類以上の顆粒外賦形剤と接触させること、ならびに
    （iii）顆粒および任意選択の顆粒外賦形剤をコア錠剤に圧縮すること、また任意には
    （iv）コア錠剤を被覆すること
    を含む、コア錠剤の製造方法。
  17. 請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法にしたがって製造される顆粒を１種類以上の顆粒外賦形剤と接触させることを含む、エンタカポンの顆粒混合物の製造方法。
  18. （ｉ）請求項１記載の方法したがい顆粒を製造し；
    （ii）任意には顆粒を１種類以上の顆粒外賦形剤と接触させること、ならびに
    （iii）顆粒および任意選択の顆粒外賦形剤を適当なカプセル内に充填すること
    による、エンタカポンのカプセル剤の製造方法。
  19. パーキンソン病の治療のための医薬の製造における請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法にしたがって製造される顆粒の使用。
  20. 不穏下肢症候群の治療のための医薬の製造における請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法にしたがって製造される顆粒の使用。
  21. 請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法にしたがって製造される顆粒または請求項１７記載の顆粒混合物を含む医薬製剤。
  22. 薬理学的に有効な量のエンタカポンを単独の活性成分として含み、１０％等区分が７〜６０μｍ、９０％等区分が６００〜１２００μｍ、メジアンが８０〜６００μｍの顆粒剤体積粒径分布を有する顆粒剤。
  23. 薬理学的に有効な量のエンタカポンを単独の活性成分として含み、１０％等区分が１０〜４０μｍ、９０％等区分が７５０〜１１００μｍ、メジアンが１００〜３００μｍの顆粒剤体積粒径分布を有する顆粒剤。
  24. ３５〜９９重量％のエンタカポンを単独の活性成分として含み、エンタカポンが粒状形態であり、エンタカポン粒子の少なくとも９０％が５５μｍ未満の直径を有する顆粒剤。
  25. ５０〜６５重量％のエンタカポンを含む請求項２４記載の顆粒剤。
  26. エンタカポン粒子の９０％以下が３５μｍ未満の直径を有する請求項２４または２５記載の顆粒剤。
  27. エンタカポン粒子の２０％以下が２μｍ未満の直径を有する請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の顆粒剤。
  28. 請求項２２〜２７のいずれか１項に記載の顆粒剤を含む経口製剤。
  29. 請求項１６または１７記載の方法にしたがって製造されるコア錠剤、または請求項１８記載の方法にしたがって製造されるエンタカポンのカプセル剤。
  30. 請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法により製造された顆粒を活性成分として含む、パーキンソン病または不穏下肢症候群の治療剤。
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