EA013161B1 - Дозированная форма для перорального применения - Google Patents

Дозированная форма для перорального применения Download PDF

Info

Publication number
EA013161B1
EA013161B1 EA200702616A EA200702616A EA013161B1 EA 013161 B1 EA013161 B1 EA 013161B1 EA 200702616 A EA200702616 A EA 200702616A EA 200702616 A EA200702616 A EA 200702616A EA 013161 B1 EA013161 B1 EA 013161B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
entacapone
cellulose
granulation
another embodiment
sodium
Prior art date
Application number
EA200702616A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200702616A1 (ru
Inventor
Кари Вахервуо
Original Assignee
Орион Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37400847&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA013161(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Орион Корпорейшн filed Critical Орион Корпорейшн
Publication of EA200702616A1 publication Critical patent/EA200702616A1/ru
Publication of EA013161B1 publication Critical patent/EA013161B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к дозированной форме энтакапона для перорального применения и к способам ее получения.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к дозированной форме энтакапона для перорального применения и к способам ее получения.
Уровень техники изобретения
Энтакапон ((Е)-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-Х-диэтил-2-пропенамид) является ингибитором катехол-О-метилтрансферазы, который используется в сочетании с леводопой и ингибитором допадекарбоксилазы (ΌΌΟ) для лечения болезни Паркинсона (БП). В продаже имеется и как самостоятельная композиция под товарным знаком Сош1с55® и Сош1ап®. и как устойчивое сочетание (леводопа:карбидопа:энтакапон = 50 мг:12,5 мг:200 мг. 100 мг:25 мг:200 мг и 150 мг:37,5 мг:200 мг) под товарным знаком §1а1еуо®.
Особого внимания требует контролирование симптомов у пациентов с поздней стадией БП. которые страдают от тяжелого тремора. Врачи обычно прописывают им самостоятельную дозированную форму. что обусловлено легкостью дозирования. Для таких пациентов. особенно имеющих нарушения глотания. будет полезно. если станут доступны дозированные формы меньшего размера.
Европейский патент № 1112065 В предлагает таблетку. содержащую только энтакапон. находящуюся в продаже под товарным знаком Сош1е55® и Сош1ап®. и Европейский патент № 1189608 В раскрывает устойчивое сочетание средств. продаваемое под товарным знаком §1а1еуо®.
Раскрытие изобретения
Заявителями установлено. что возможно изготовить дозированную форму энтакапона для перорального применения. которая облегчит глотание при сохранении биодоступности энтакапона при пероральном применении.
Один аспект изобретения включает дозированную форму для перорального применения. содержащую фармакологически эффективное количество энтакапона в качестве единственного лекарственного вещества. где количество энтакапона в части дозированной формы для перорального применения составляет от 35 до 99%. например от 48 до 85%. например от 50 до 65 мас.% на часть.
Еще один аспект изобретения включает таблетку. содержащую фармакологически эффективное количество энтакапона в качестве единственного лекарственного вещества.
Еще один аспект изобретения включает таблеточное ядро. содержащее фармакологически эффективное количество энтакапона в качестве единственного лекарственного вещества.
Еще один аспект изобретения включает гранулы. содержащие фармакологически активное количество энтакапона в качестве единственного лекарственного вещества.
Еще один аспект изобретения включает смесь гранул. содержащую гранулы. имеющие в своем составе фармакологически активное количество энтакапона в качестве единственного лекарственного вещества и один или более экстрагранулярных эксципиентов.
Еще один аспект изобретения включает капсулу. содержащую фармакологически активное количество энтакапона в качестве единственного лекарственного вещества.
Еще один аспект изобретения включает набор. содержащий дозированную форму. соответствующую изобретению в сочетании с предшественником допамина. таким как леводопа и ингибитором допадекарбоксилазы. например карбидопой или бенсеразидом. необязательно с другими лекарственными веществами. например ингибиторами МАО.
Еще один аспект изобретения включает способ лечения любого состояния. при котором обосновано применение ингибиторов катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ). в частности состояний. при которых требуется назначение леводопы. например болезнь Паркинсона и синдром беспокойных ног (КЕ8. состояние. характеризующееся непреодолимым позывом двигать ногами. сопровождающимся другими неприятными ощущениями в ногах).
Дополнительные аспекты и преимущества изобретения будут указаны в следующем ниже описании и станут очевидными с помощью описания или могут быть изучены посредством осуществления изобретения на практике. Задачи и преимущества изобретения будут реализованы и осуществлены посредством признаков и их частных сочетаний. указанных в заявленной формуле.
Должно быть понятно. что вышеуказанное описание и следующее далее подробное описание являются лишь примерными и описательными и не ограничивают изобретение в том виде как оно заявлено.
Краткое описание чертежей
На чертеже 1 изображены фотографии соответственно представленной отдельной таблетки. которая находится в продаже (продающейся под товарным знаком Сош1е88® и Сош1ап®). и таблетки. соответствующей изобретению.
Подробное описание изобретения
Изобретение относится к новой дозированной форме энтакапона. которая не только удовлетворяет требованиям пациентов (таких. как те. которые страдают поздней стадией болезни Паркинсона с тяжелым тремором. и пациентов с затруднением глотания). но также позволяет упростить и повысить рентабельность производства без ухудшения качества промышленной продукции.
Доказано. что получение фармацевтических композиций энтакапона проблематично. Энтакапон
- 1 013161 быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте, несмотря на это, растворимость энтакапона в воде очень низкая. Вследствие плохой растворимости, величина растворимости энтакапона может быть ограничивающим фактором для абсорбции энтакапона в желудочно-кишечном тракте. Заявители нашли, что для повышения абсорбции пациентом предпочтительно использовать в дозированных формах настоящего изобретения энтакапон, обладающий определенным уменьшенным размером частиц, как обсуждается ниже.
Уменьшение размера частиц энтакапона, однако, вызывает производственные проблемы, таким образом приводя к излишнему замедлению производства. Потенциальные проблемы, связанные с уменьшением размера частиц, включают в себя плохую сыпучесть и слипание, которые могут вызывать ухудшение однородности содержания (например, воспроизводимость количества энтакапона между различными дозированными единицами).
В качестве решения этой проблемы заявителями изобретены дозированные формы энтакапона для перорального применения, также как и способы их получения, которые позволяют избегать или уменьшают производственные проблемы, описанные выше и повышают однородность содержания, в то же время уменьшая размер конечной дозированной формы.
В одном воплощении изобретения дозированная форма для перорального применения представлена содержащей фармакологически эффективное количество энтакапона в качестве единственного лекарственного вещества, где количество энтакапона в части дозированной формы составляет от 35 до 99 мас.% данной части.
В еще одном воплощении изобретения дозированная форма для перорального применения представлена содержащей фармакологически эффективное количество энтакапона в качестве единственного лекарственного вещества, где количество энтакапона в части дозированной формы составляет от 48 до 85мас.% данной части.
В еще одном воплощении изобретения дозированная форма для перорального применения представлена содержащей фармакологически эффективное количество энтакапона в качестве единственного лекарственного вещества, где количество энтакапона в части дозированной формы составляет от 50 до 65 мас.% данной части.
Термин «часть» дозированной формы может представлять, например, дозированную форму, исключая какое-либо наружное покрытие, выполненное из фармацевтически приемлемых эксципиентов. Термин «часть» дозированной формы может также представлять, например, дозированную форму, исключая капсульное покрытие, которая содержит остающуюся часть дозированной формы.
Таким образом, там, где дозированная форма представляет собой таблеточное ядро, «часть» дозированной формы может представлять, например, дозированную форму целиком. Там, где дозированная форма является таблеткой, содержащей таблеточное ядро, покрытое фармацевтически приемлемым эксципиентом, «часть» дозированной формы может представлять, например, таблетку, исключая оболочку, выполненную из фармацевтически приемлемых эксципиентов. Там, где дозированная форма является капсулой, «часть» дозированной формы может представлять, например, содержимое, исключая оболочку капсулы.
Ссылка на энтакапон как «единственное лекарственное вещество» показывает, что нет других веществ, представленных в фармакологически эффективном количестве.
В еще одном воплощении изобретения дозированная форма для перорального применения представлена содержащей фармакологически эффективное количество энтакапона в качестве единственного лекарственного вещества, где энтакапон представлен в виде частиц, по меньшей мере 90% частиц энтакапона имеют диаметр менее чем 55 мкм, к примеру, по меньшей мере 90% частиц имеют диаметр менее чем 35 мкм. Распределение по объему размера частиц измерено с использованием лазерного дифракционного измерения частиц (ЬРО) посредством добавления 1 мг энтакапона и 5 мл гексадекана в 5-мл мензурку при условиях внешней среды и диспергирования в ультразвуковой ванне (Эссон Р8300, Эесоп ЬаЬогаЮпек Ыб. и.К.) в течение 60 с и измерения пробы с использованием анализатора размера капель и частиц (2600С, модель 2805ЬО, Макегп 1п51гитеп15 Ыб. и.К.), обладающим объективами с фокусным расстоянием 63 мм. Процентные значения высчитаны с использованием кумулятивной кривой размер/объем по программному обеспечению МаКегп 2600 версии В.22.
В еще одном воплощении изобретения по меньшей мере 90% частиц энтакапона имеют диаметр менее чем 35 мкм.
В еще одном воплощении изобретения не более чем 20% частиц энтакапона имеют диаметр менее чем 2 мкм.
В еще одном воплощении изобретения дозированная форма для перорального применения содержащая энтакапон, как единственное лекарственное вещество, представлена формой, допускающей высвобождение по меньшей мере 50% энтакапона в пределах первых 30 мин при исследовании растворимости (аппарат 2(Л8Р)), скорость лопастной мешалки 50 об/мин, рН 5,5) указанной дозированной формы.
В еще одном воплощении изобретения дозированная форма для перорального применения содержащая энтакапон, как единственное лекарственное вещество, представлена формой, допускающей вы
- 2 013161 свобождение по меньшей мере 50% энтакапона в пределах первых 45 минут при исследовании растворимости (аппарат 2(ИЗР)), скорость лопастной мешалки 50 об/мин, рН 5,5) указанной дозированной формы.
Дозированная форма для перорального применения, соответствующая изобретению, может быть таблеткой, таблеточным ядром, капсулой и т.п.
В еще одном воплощении дозированная форма по изобретению содержит связующее вещество. Связующее вещество может быть, к примеру, одним или более из следующих веществ: акацией, альгиновой кислотой (Ке1ас1б, Рто1ас1б, ЗаДа1дте Н8), карбомером (Лстйатег, СагЬоро1, Рети1еп, иНгсх). карбоксиметилцеллюлозой натрия (Акисе11, АдиакотЬ, В1апоке, Ρίηηίϊχ, Ыутсе1, Ту1оке), цератонией (МеуртоДеит), хлопковым маслом, декстрином (Ауебех, Са1огееп, Сгук!а1 Сит, Рптодгап У), декстрозой (Сапбех, Эех1гоПп, Ьусебех РР, РоГегоке, ТаЬДпе Э-100), желатином (Сгуоде1, 1пк!аде1, 8о1иде1). гуаровой камедью (Са1ас!око1, Мергода!, Меургобог, МеуртоДп, Меуртодиат), гидрогенизированным растительным маслом типа I (АкоДпе, ЬиЬтйаЬ, З1ето1ех, Эупакап Р60, ЗоДкап 154, Нубгосо!е, Ыроуо1, Н8-К, З1его1ех НМ), гидроксиэтилцеллюлозой (А1согатпокап, Се11о81хе, 1бгогатпокап, Ыротатпокап, Ыа1гоко1, Ту1оке РНА), гидроксиэтилметилцеллюлозой (Си1тша1, Ту1ориг МН, Ту1ориг МНВ, Ту1оке МВ, Ту1оке МН, Ту1оке МНВ), гидроксипропилцеллюлозой (К1исе1, МеШосе1, Ыкко НРС), низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозой, гипромеллозой (Вепесе1 МНРС, МеШосе1, Ме!о1оке, Рйагтасоа!, Зрес!гасе1 6, Зрес1гасе1 15, Ту1ориг), магния алюмосиликатом (СатткотЬ, Се1когЬ, МадпаЬйе, №икШп, РйагткогЬ, Уеедит), мальтодекстрином (С*Эту, МО, С1ис1бех, С1исобгу, Ьуса1аЬ ЭЗН, Ма1бех, МаЙадтап, МаЙтш, МаЙип РЭ, РакеШ МО 10 РН, З1ат-Эп), мальтозой (Абуап1оке 100), метилцеллюлозой (Вепесе1, Си1тШа1 МС, Ме!йосе1, Ме!о1оке), микрокристаллической целлюлозой (Ауюе1 РН, Се1ех, Се1рйеге, Сео1ик КС, Етсосе1, ЕШкрНегек, Р1Ьгосе1, Рйагтасе1, ТаЬи1оке, У1уариг), полидекстрозой (Ьйекке), оксидом полиэтилена (Ро1уох), полиметакрилатами (Еак!асгу1 30Э, Еибтадй, КоШсоа! МАЕ 30Э, КоШсоа! МАЕ 30ЭР), повидоном (КоШбоп, Р1акбопе), альгинатом натрия (Ке1соко1, КеЙопе, Рго!апа1), крахмалом (Ау!ех Р, Р1иДех У, 1пк!ап! Риге-Со1е, Ме1о_)е1, Метйепа Рауде1 55, РегГес!ату1 Э6РН, Риге-Вшб, Риге-Со1е, Риге-Эеп!, Риге-Се1, Риге-Зек Ритйу 21, Ритйу 826, ТаЬ1е! Уййе), прежелатинизированным крахмалом (1пккаккатсй, ЬусакаЬ С, ЬусакаЬ РСЗ, Меиде1, Ыа1юпа1 78-1551, Рйагта-Се1, Рге.)е1, Зерк1аЬ ЗТ 200, Зргекк В820, Зкатсй 1500 С, ТаЬШ/, Иприте ГО, Иприте ХУС 220), стеариновой кислотой (Стобааб, Етегко1 Нукктепе, Шбикктепе, Койапб 1895, Ртккегепе), сукрозой и зеином.
В еще одном воплощении изобретения количество связующего вещества в части дозированной формы для перорального применения составляет от 0,5 до 64,5%, например от 1 до 35 мас.% части.
В еще одном воплощении изобретения связующее вещество является одним или более из повидона, гипромеллозы, гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы и желатина.
В еще одном воплощении связующее вещество представляет собой повидон. В еще одном воплощении связующее вещество является повидоном и количество связующего вещества в части дозированной формы для перорального применения составляет от 0,5 до 8%, например от 3 до 6 мас.% части.
В еще одном воплощении изобретения связующее вещество является пригодным для использования при гранулировании с плавлением (термоплавкое связующее вещество). Таким связующим веществом может быть, например, одно или более из следующих веществ: полиэтиленгликоля (Вгеох РЕС, СагЬотеах, Нобад РЕС, Ьи1го1 Е), стеариновой кислоты, парафина, гидрогенизированного касторового масла (Саккотгеах, СакЮптах МР 70, СакЮптах МР 80, ОраШах, Зти1ко1), карнаубского воска, канделильского воска, гидрогенизированного хлопкового масла (ЬиЬгйаЬ, Зкетокех), моностеарата глицерина (Абуа^ах 14 0, А1ти1 67, Сйоти1дш М, Ек!о1 603, Нобад СМЗ, Мууар1ех 600Р), ацетилированного моностеарата глицерина, сорбитмоностеарата (Сарти1 З, ЫрокотЬ З, Ртокасйет ЗМЗ, Зрап 60), гексадецилпальмитата, октадецилстеарата, глицерина тримиристата (Эупакап 114), глицерина трилаурата (Эупакап 112), глицерина трипальмитата (Эупакап 116), глицерина тристеарата (Эупакап 118) и глицерина бегената (Сотртйо1 888 Ако).
В еще одном воплощении изобретения термоплавкое связующее вещество представляет собой полиэтиленгликоль и количество термоплавкого связующего вещества в части дозированной формы для перорального применения составляет от 15 до 65%, например от 25 до 30 мас.% части.
Дозированная форма, соответствующая изобретению, может в дополнение включать, например, один или более из разрыхлителей, наполнителей, улучшителей растворимости, глидантов, лубрикантов (если применяется таблетирование), также как и других наполнителей.
В еще одном воплощении дозированная форма, соответствующая изобретению, содержит разрыхлитель. Разрыхлителем может быть одно или более из следующих веществ: альгиновая кислота (Ке1ас1б, Ртокас1б, Зайа1дше Н8), трехосновный фосфат кальция (Тп-СаГок, ТК1-САЬ УС, ТК1-ТАВ), карбоксиметилцеллюлоза кальция (ЕСС 505, Иутсе1 2ЗС), карбоксиметилцеллюлоза натрия (Акисе11, АдиакотЬ, В1апоке, Р1ппДх, Иутсе1 Ту1оке СВ), коллоидный диоксид кремния (Аетокб, СаЬ-О-З11, СаЬ-О-З11 М-5Р, Уаскег НЭК), натрия кроскармеллоза (Ас-Э1-Зо1, Ехр1осе1, Иутсе1 2ЗХ, Рйагтасе1 ХЬ, РДте11оке, Зо1и!аЬ, У1уако1), кросповидон (КоШбоп СЬ, КоШбоп СЬ-М, Ро1ур1акбопе ХЬ, Ро1ур1акбопе ХЬ-10), натрия докузат, гуаровая камедь (Са1ас!око1, Мергода!, Меургобог, МеуртоДп, Меуртодиат), низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, магния алюмосиликат (СатткотЬ, Се1когЬ, МадпаЬйе, ИеикШп, РйатткотЬ,
- 3 013161
Уссдит). метилцеллюлоза (Вепесе1, Си1шша1 МС, Мебюсек Мс1о1о5с). микрокристаллическая целлюлоза (Ау1се1 РН, Се1ех, Се1рйеге, Сео1ик КС, Ешсое1, ЕНнкрНегек, Е1Ьгосе1, Р1агшасе1, ТаЬи1о5е. Угуарит), повидон (КоШбоп, Р1акбопе), альгинат натрия (Ке1соко1, КеИопе, Ргокапа1), натрия крахмала гликолят (Ехр1о1аЬ, Рп1по)ек Утуаккат Р), полакрилин калия (АшЬетШе 1ВР88), силицированной микрокристаллической целлюлозы (Рто8о1у), крахмала (Аукех Р, Иийех V, !пк1ап( Риге-Соке, Ме1о.)е1, Метйепа, Рауде1 55, РегГес1ашу1 О6РН, Рше-Вшб, Риге-Соке, Рите-Оепк, Риге-Се1, Риге-8ек, Ритйу 21, Ритйу 826, ТаЬ1ек \У1Ше) или прежеланитизированного крахмала (1пккап8кагсй, ЛусакаЬ С, ЛусакаЬ РС8, Меидек №1бопа1 78-1551, Р1агша-Се1, Ргс]е1, 8ерй1аЬ 8Т 200, 8ртекк В820, 8катсй 1500 С, ТаЬШ/, Лшриге ЙЛ и Лшриге \УС220).
В еще одном воплощении изобретения количество разрыхлителя в части дозированной формы составляет от 0,5 до 64,5%, например от 2 до 40 мас.% данной части.
В еще одном воплощении разрыхлитель представляет собой одно или более веществ из кроскармеллозы натрия, кросповидона, низкомолекулярной гидроксипропилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы и натрия крахмала гликолята.
В еще одном воплощении разрыхлителем является кроскармеллоза натрия. В еще одном воплощении разрыхлителем является кроскармеллоза натрия и количество разрыхлителя в части дозированной формы для перорального применения составляет от 0,5 до 35%, например от 18 до 27%, например от 20 до 25 мас.% данной части.
В еще одном воплощении разрыхлителем является микрокристаллическая целлюлоза. В еще одном воплощении разрыхлителем является кроскармеллоза натрия и количество разрыхлителя в части дозированной формы для перорального применения составляет от 0,5 до 64%, например от 18 до 27%, например от 5 до 20 мас.% данной части.
В еще одном воплощении разрыхлителем является кроскармеллоза натрия и микрокристалическая целлюлоза и соотношение кроскармеллозы натрия и микрокристалической целлюлозы составляет от 0,5:99,5 до 99,5:0,5 мас., например от 40:60 до 80:20 мас. в части дозированной формы для перорального применения.
В еще одном воплощении разрыхлителем является низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза (ЬНРС). В еще одном воплощении разрыхлителем является низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза и количество разрыхлителя в части дозированной формы для перорального применения составляет от 0,5 до 40%, например от 15 до 35 мас.% данной части.
В еще одном воплощении дозированная форма, соответствующая изобретению, содержит усилитель растворимости. Усилителем растворимости может быть, например, одно или более из следующих веществ: циклодекстринов (Сауйтоп, Епсаркш, Вйобосар, К1еркоке), глицерина моностеарата (АЬгасо1 8ЬС, Абши1, Мууар1ех 600Р), лецитина, полоксамера (Ликто1, Мопо1ап, Р1игошс), полиоксиэтилена сложных эфиров жирных кислот (полисорбаты) (Ттеееп), докузата натрия (Сгоро1), натрия лаурилсульфата (Е1Гап 240, МартоДх 563), сложных эфиров сорбита (сорбит сложных эфиров жирных кислот) (8рап), поливинилпирролидона, полиэтиленгликоля (РЕС), глицерида лаурилмакрогола (СеШсйе) и б-альфатокоферола РЕС сукцината (Уйашш Е ТРС8 ΝΕ).
В еще одном воплощении усилитель растворимости представляет собой одно или более веществ из полиэтиленгликоля, поливинилпирролидона, глицерида лаурилмакрогола и б-альфа-токоферил РЕС сукцината.
В еще одном воплощении дозированная форма, соответствующая изобретению, содержит наполнитель, который может быть использован, например, в качестве вспомогательного вещества при производстве. Наполнитель может быть, например, одним или более из следующих веществ: кальция карбоната (Ватстой, Са1-СагЬ, Са1с1Риге, ЛеккаЬ, МадСгап, МШюатЬ, РЬатша-СатЬ, РгесатЬ, 8китса1, Утуартек Са), двухосновного безводного фосфата кальция (А-ТАВ, Όί-СаГок А-Ν, Ешсошргекк Апйубтоик, Еицса1ш), двухосновного дигидратированного кальция фосфата (СаГок, Сайрйатш, Са1ккаг, Όί-СаГок, Ешсошргекк), трехосновного кальция фосфата (Тп-СаГок, ТШ-САЛ ^С, ТВ1-ТАВ), сульфата кальция (ЛеккаЬ, ЛИепке, 8по\у Χνΐιί^ Са1-ТаЬ, Сошраскто1, И8С Тегга А1Ьа), порошкообразной целлюлозы (АгЬосе1, Е1сеша, 8апасе1, 8о1ка-Е1ос), силицированной микрокристаллической целлюлозы (Рто8о1у), ацетата целлюлозы, прессованного сахара (Όί-Рас), кондитерского сахара, декстранов (Сапбех, Ешбех), декстрина (Ауебех, Са1огееп, Стукка1 Сиш, Рпшодгап V), декстрозы (Сапбех, Лехктойп, Ьусабех РЕ, Вокетоке, ТаЬйпе Л-100), фруктозы (Абуапкоке, Етискашу1, Етискойп, Ктуккат), као1шЛюп, 81ш 90), лактитола (Е1п1ас АСХ, Е1п1ас ОС, Еш1ас МСХ), лактозы (Аего Е1о 20, Аего Е1о 65, Апйубтох, СаркиЬас, Еакк-Е1о, Е1о^Лас, СтапиЕас, ШйаЛас, Ласкосйеш, Ласкойа1е, Ьаскоргекк, Мютойпе, Мютококе, Рйатшакоке, Рикша Лас, Векрйоке, 8асЬеЛас, 8отЬоЛас, 8ирет-ТаЬ, ТаЫейоке, ’№упба1е, 2ератох), магния карбоната, оксида магния (МадСгап МО), мальтодекстрина (С*Лгу МО, С1ис1бех, С1исобгу, ЛусакаЬ Л8Н, Ма1бех, МаЪадтап, Ма1кпп, МаШтп ОЛ, РакеШ МО 10 РН, 8каг-Лп), мальтозы (Абуапкоке 100), маннита (Мапподеш, Реат1йо1), микрокристаллической целлюлозы (Ауюе1 РН, Се1ех, Се1рйеге, Сео1ик КС, Ешсосе1, ЕкШкрйетек, Е1Ьгосе1, Рйатшасе1, ТаЬи1оке, Угуарит), полидекстрозы (Лйекке), симетикона (Ло\т Сошшд 07-2243 ЛУА, Со\у Сотшпд 07-2587, 8епкту 81шеШ1сопе), натрия альгината (Ке1соко1, Ке1копе, Ртокапа1), натрия хлорида (А1Ьегдег), сорбита (Мропес 70-ΝΟ, Ырошс 76-ΝΟ, Метйо1, №окотЬ, 8отЬйш, 8отЬйо1 1пккапк, 8отЬодеш), крахмала (Аукех Р, Е1ийех V, 1пккапк Риге-Соке, Ме1о)ек Метйепа Рауде1 55, Ре^Гескату1 Л6РН, Риге-Вшб, Риге-Соке, Риге
- 4 013161
Эеп1. Риге-6е1, Риге-8е1, РигПу 21, Ригйу 826, ТаЫе! \У1Ше). прежелатинизированного крахмала (1пк!ак1агс11. Ьуса1аЬ С, Ьуса1аЬ Р68, Мегще1. Ναΐίοηαΐ 78-1551, РНагта-Се1. Рге_|е1. 8ер1к1аЬ 8Т 200, 8ргекк В820, 81агс11 1500 6, ТаЫбх. ишриге ЬЭ. Итрше У6220), сукрозы, трегалозы и ксилита (Κΐίηίΐ, Хуййп, Ху1йаЬ, ХуйкогЬ, Χνΐίΐοίο).
В еще одном воплощении изобретения наполнитель является одним веществом или более из силицированной микрокристаллической целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы и прежелатинизированного крахмала.
В еще одном воплощении дозированная форма, соответствующая изобретению, содержит глидант. Глидантом может быть, к примеру, одно или более из следующих веществ: трехосновный фосфат кальция (Тп-СаГок. ТКб-САЬ, ТВ1-ТАВ), силикат кальция, порошкообразная целлюлоза (АгЬосе1, Е1сета, 8апасе1, 8о1ка-Р1ос), коллоидный диоксид кремния (Аегокб, СаЬ-О-811, СаЬ-О-811 М-5Р, Уаскег ΗΌΚ), магния силикат, магния трисиликат, крахмал Ау!ех Р, Р1ийех У. 1пк1аШ Риге-Со1е, Ме1о)е1. Мегйепа, Рауде1 55, РегГес1ату1 Э6РН. Риге-Втб, Риге-Со1е, Риге-Оеп!, Риге-6е1, Риге-8е1, Ригйу 21, Ригйу 826, «ТаЬ1е1 \У1Ше» и тальк (А11а1с, Ьи/епас. Ьи/епас Рйагта, Мадкб ОктапШик, Мадкй 81аг, 8ирепоге).
В еще одном воплощении вспомогательное вещество является коллоидным диоксидом кремния и/или тальком.
В случае, если дозированная форма является таблеткой или таблеточным ядром, для улучшения таблетирования может быть использован лубрикант. Лубрикантом может быть, например, одно или более из следующих веществ: кальция стеарата (НуЦиа1), глицерина моностеарата (Сарти1 6М8-50, Сийпа 6М8, 1т\убог 191 апб 900, Кекксо 6М8, Ыро 6М8 410,450 апб 600, Мууар1ех 600Р, Мууа1ех, Рго!асйет 6М8-450, Вйа 6М8, 81ерап 6М8, Тещп. Тещп 503 апб 515, Тещп 4100, Тещп М, ишта!е 6М8), глицерина бегената (Сотргйо1 888 АТО), глицерина пальмитостеарата (Ргес1го1 АТО 5), гидрогенизированного касторового масла (Сак1ог\уах. Сак1ог\уах МР 70, Сак1ог\уах МР 80, Сгобиге!, Сийпа НВ, Рапсо1, 81ти1ко1 1293), гидрогенизированного растительного масла типа I (Акойпе, ЬиЬгйаЬ, 81его1ех, Эупакап Р60, 8ой1кап 154, Нубгосо1е, Ыроуо1 Н8-К, 81его1ех НМ), магния лаурилсульфата, магния стеарата, среднецепочечных триглицеридов (Сар!ех 300, Сар!ех 355, Сгобато1 6ТС/С, ЬаЬгаРас СС, М1д1уо1 810, М1д1уо1 812, Мугбок №оЬее М5, №ка!о1, \УадНпо1 3/9280), полоксамера (Ьи1го1, Мопо1ап, Р1игошс, 8иргошст 8упрегошс), полиэтиленгликоля (СагЬо^ах, СагЬо^ах 8еп1гу, Ыро, Ырохо1, Ьи1го1 Е, Р1ипо1 Е), натрия бензоата (Апйто1), натрия хлорида (А1Ьегдег), натрия лаурилсульфата (Е1Гап 240, Техароп К12Р), натрия стеарилфумарата (Ргиу), стеариновой кислоты (Сгобашб Е570, Етегко1, НукЧепе. 1пбик1гепе, Койааб 1895, Рпк1егепе). талька (А11а1с. би/епас. Ы.1/епас Рйагта, Мадкй ОктапЫик, Мадкй 81аг, 8ирепоге), стеарата сукрозы (8игПюре 8Е Рйагта Ό-1803 Р) и стеарата цинка (НуЦиа1).
В еще одном воплощении, лубрикант является одним веществом или более из глицерина бегената, магния стеарата, натрия лаурилсульфата и стеарата сукрозы.
В одном воплощении изобретения лубрикантом является стеарат магния. В одном воплощении лубрикант представляет собой стеарат магния и количество стеарата магния в части дозированной формы для перорального применения находится в пределах от 0,1 до 3 мас.% от данной части.
В еще одном воплощении изобретения дозированная форма является таблеткой, покрытой оболочкой. В еще одном воплощении изобретения оболочка таблетки представляет собой, например, покрытие, основанное на производных целлюлозы или поливиниловом спирте, полиэтиленгликолях, акрилатных полимерах или покрытие из сахаров или их смесей. Предпочтительно используется растворимое в воде покрытие.
В еще одном воплощении изобретения оболочка содержит красители, цветные лаки или пигменты, такие как оксиды железа, например желтый или красный оксиды железа, и титана диоксид.
В еще одном воплощении изобретения дозированной формой является таблетка, покрытая оболочкой, и масса оболочки таблетки составляет от 0,5 до 10% по сравнению с массой таблеточного ядра, например от 1 до 4% по сравнению с массой таблеточного ядра.
В еще одном воплощении изобретения дозированная форма для перорального применения представлена дозированной формой, содержащей энтакапон в качестве единственного лекарственного вещества и разрыхлитель, где количество энтакапона в части дозированной формы для перорального применения составляет от 35 до 99%, например от 48 до 85%, например от 50 до 65 мас.% части, и количество разрыхлителя составляет от 0,5 до 64,5%, например от 2 до 40 мас.% части.
В еще одном воплощении изобретения дозированная форма для перорального применения представлена дозированной формой, содержащей энтакапон в качестве единственного лекарственного вещества разрыхлитель и связующее вещество, где количество энтакапона в части дозированной формы для перорального применения составляет от 35 до 99%, например от 48 до 85%, например от 50 до 65 мас.% части, и количество разрыхлителя составляет от 0,5 до 64,5%, например от 2 до 40 мас.% части, и количество связующего вещества составляет от 0,5 до 64,5%, например от 1 до 35 мас.% части.
В еще одном воплощении изобретения дозированная форма для перорального применения представлена дозированной формой, содержащей энтакапон в качестве единственного лекарственного вещества и натрия кроскармеллозу, где количество энтакапона в части дозированной формы для перорального применения составляет от 35 до 99%, например от 48 до 85%, например от 50 до 65 мас.% части, и коли
- 5 013161 чество натрия кроскармеллозы составляет от 0,5 до 35%, например от 18 до 27%, например от 20 до 25 мас.% части.
В еще одном воплощении изобретения дозированная форма для перорального применения представлена дозированной формой, содержащей энтакапон в качестве единственного лекарственного вещества, натрия кроскармеллозу и повидон, где количество энтакапона в части дозированной формы для перорального применения составляет от 35 до 99%, например от 48 до 85%, например от 50 до 65 мас.% части, количество натрия кроскармеллозы составляет от 0,5 до 35%, например от 18 до 27%, например от 20 до 25 мас.% части, и количество повидона составляет от 0,5 до 8%, например от 3 до 6 мас.% части.
В еще одном воплощении изобретения дозированная форма для перорального применения представлена дозированной формой, содержащей энтакапон в качестве единственного лекарственного вещества натрия кроскармеллозу, микрокристаллическую целлюлозу и повидон, где количество энтакапона в части дозированной формы для перорального применения составляет от 35 до 99%, например от 48 до 85%, например от 50 до 65 мас.% части, количество натрия кроскармелозы составляет от 0,5 до 35%, например от 18 до 27%, например от 20 до 25 мас.% части, количество микрокристаллической целлюлозы составляет от 0,5 до 64%, например от 5 до 20 мас.% части, и количество повидона составляет от 0,5 до 8%, например от 3 до 6 мас.% части.
В еще одном воплощении изобретения таблетка, содержащая 200 мг энтакапона в качестве единственного лекарственного вещества представлена таблеткой, обладающей следующими размерами, где размеры измерены от края до края таблетки:
Длина от 11 до 16 мм, например от 13 до 15 мм.
Ширина от 4 до 9 мм, например от 6 до 8 мм.
Высота от 4 до 7 мм, например от 4 до 6 мм.
В еще одном воплощении изобретения таблетка имеет овальную форму. В другом воплощении изобретения таблетка имеет круглую форму.
В еще одном воплощении изобретения таблетка представлена содержащей энтакапон в качестве единственного лекарственного вещества и натрия кроскармеллозу, где количество энтакапона в части дозированной формы для перорального применения составляет от 35 до 99%, например от 48 до 85%, например от 50 до 65 мас.% части, и количество натрия кроскармеллозы составляет от 0,5 до 35%, например от 18 до 27%, например от 20 до 25 мас.% части.
В еще одном воплощении изобретения таблетка представлена содержащей энтакапон в качестве единственного лекарственного вещества, натрия кроскармеллозу и повидон, где количество энтакапона в части дозированной формы для перорального применения составляет от 35 до 99%, например от 48 до 85%, например от 50 до 65 мас.% части, количество натрия кроскармеллозы составляет от 0,5 до 35%, например от 18 до 27%, например от 20 до 25 мас.% части, и количество повидона составляет от 0,5 до 8%, например от 3 до 6 мас.% части.
В еще одном воплощении изобретения таблетка представлена содержащей энтакапон в качестве единственного лекарственного вещества, натрия кроскармеллозу, микрокристаллическую целлюлозу и повидон, где количество энтакапона в части дозированной формы для перорального применения составляет от 35 до 99%, например от 48 до 85%, например от 50 до 65 мас.% части, количество натрия кроскармелозы составляет от 0,5 до 35%, например от 18 до 27%, например от 20 до 25 мас.% части, количество микрокристаллической целлюлозы составляет от 0,5 до 64%, например от 5 до 20 мас.% части, и количество повидона составляет от 0,5 до 8%, например от 3 до 6 мас.% части.
В еще одном воплощении изобретения таблетка представлена содержащей энтакапон в качестве единственного лекарственного вещества, натрия кроскармеллозу, микрокристаллическую целлюлозу, повидон и магния стеарат, где количество энтакапона в части дозированной формы для перорального применения составляет от 35 до 99%, например от 48 до 85%, например от 50 до 65 мас.% части, количество натрия кроскармеллозы составляет от 0,5 до 35%, например от 18 до 27%, например от 20 до 25 мас.% части, количество микрокристаллической целлюлозы составляет от 0,5 до 64%, например от 5% до 20 мас.% части, количество повидона составляет от 0,5 до 8%, например от 3 до 6 мас.% части, и количество магния стеарата составляет от 0,1 до 3 мас.% части.
В еще одном воплощении изобретения таблетка представлена содержащей энтакапон в качестве единственного лекарственного вещества, натрия кроскармеллозу, микрокристаллическую целлюлозу, повидон, магния стеарат и пленочное покрытие, где количество энтакапона в части дозированной формы для перорального применения составляет от 35 до 99%, например от 48 до 85%, например от 50% до 65 мас.% части, количество натрия кроскармеллозы составляет от 0,5 до 35%, например от 18 до 27%, например от 20 до 25 мас.% части, количество микрокристаллической целлюлозы составляет от 0,5 до 64%, например от 5 до 20 мас.% части, количество повидона составляет от 0,5 до 8%, например от 3 до 6 мас.% части, количество магния стеарата составляет от 0,1 до 3 мас.% части, и количество покрытия от 0,1 до 10%, например от 1 до 4 мас.% всей дозированной формы.
В еще одном воплощении гранулы, содержащие фармакологически эффективное количество энтакапона в качестве единственного лекарственного вещества, представлены гранулами, имеющими следующее распределение размера по объему: 10% фракция представляет собой, например, от 7 до 60 мкм,
- 6 013161 например от 10 до 40 мкм, и 90% фракция представляет собой, например, от 600 до 1200 мкм, например от 750 до 1100 мкм, и средним значением является, например, величина от 80 до 600 мкм, например от 100 до 300 мкм. Распределение размера гранул по объему вычислено с использованием лазерной дифракции для сухих дисперсий (лазерный дифракционный анализатор размера частиц Ь8 13320, Весктап СоиНег 1пс., США). Анализ произведен при условиях внешней среды. Пробы диспергированы потоком воздуха с использованием Тогпайо Оту Ро\\йег ЗуЫет. Дисперсионное давление 19 дюймов водного столба и объем пробы 20 мл. Величина в процентах вычислена с использованием кумулятивной кривой/объем по программному обеспечению Весктап СоиНет Ь8 13320, версия 4.21.
В еще одном воплощении изобретения гранулы представлены гранулами, имеющими водную активность от 0,10 до 0,65, например от 0,2 до 0,4 (измерена аппаратурой, продающейся под товарным знаком ЛсцийаЬ®).
В еще одном воплощении смесь гранул представлена смесью, содержащей гранулы, описанные выше, и один или более эксципиентов.
В еще одном воплощении представлены твердые желатиновые капсулы, содержащие гранулы или смесь гранул, соответствующих изобретению.
В еще одном воплощении твердые желатиновые капсулы содержащие гранулы или смесь гранул обладают оболочкой капсулы размером от 2 до 00, например от 1 до 0.
В еще одном воплощении изобретение представлено набором, содержащим дозированную форму, соответствующую изобретению в сочетании с предшественником дофамина, таким как леводопа и ингибитор допадекарбоксилазы, например карбидопа или бенсеразид, с другими необязательными лекарственными веществами, например с ингибиторами МАО. Дозированные формы набора могут быть представлены для последовательного или одновременного применения.
В еще одном воплощении изобретения таблеточное ядро получено (1) приготовлением смеси энтакапона в качестве единственного лекарственного вещества со связующим веществом и с одним или более другими необязательными эксципиентами, и гранулированием с гранулирующей жидкостью; или гранулированием энтакапона совместно с одним или более необязательными эксципиентами и с гранулирующей жидкостью, содержащей связующее вещество, или посредством гранулирования из расплава; (ίί) высушиванием и охлаждением соответственно и необязательным разделением гранул, полученных на стадии (ΐ), необязательным осуществлением контакта гранул с одним или более экстрагранулярными эксципиентами и (ш) прессованием гранул и необязательных экстрагранулярных эксципиентов в таблеточное ядро.
Обычно гранулирование подразделяется на 3 стадии: 1) предварительное перемешивание, 2) добавление гранулирующей жидкости и 3) так называемая стадия перемешивания до однородной массы. В большинстве случаев, стадии 2 и 3 сочетаются. Таким образом понятно, что также возможно осуществление всех трех стадий одновременно.
В еще одном воплощении изобретения получение смеси энтакапона и связующего вещества и/или необязательных других эксципиентов проводят, например, посредством диффузионного смешивания (переворачивание), конвекционного смешивания, например, в смесителе с высокой скоростью сдвига или в однорезервуарном аппарате или использованием длительного гранулирования, например в смесителе с двойным шнеком.
Условия обработки для коммерческого производства (1,0-1,5 м3) вертикальным смесителем с высокой скоростью сдвига во время стадии предварительного смешивания могут быть следующими: время смешивания от 0,5 до 5,5 мин, например от 1 до 3 мин, скорость лопастной мешалки от 50 до 200 об/мин, например от 80 до 120 об/мин, и скорость дробилки от 0 до 800 об/мин.
В еще одном воплощении изобретения стадию гранулирования осуществляют, например, в смесителе с высокой скоростью сдвига, однорезервуарном аппарате или использованием длительного гранулирования.
Условия обработки для коммерческого производства вертикальным смесителем с высокой скоростью сдвига во время добавления растворимой в воде гранулирующей жидкости могут быть следующими: время смешивания от 5 до 20 мин, например от 8 до 16 мин, скорость лопастной мешалки от 50 до 200 об/мин, например от 80 до 120 об/мин и скорость дробилки от 0 до 800 об/мин.
Условия обработки для коммерческого производства вертикальным смесителем с высокой скоростью сдвига во время стадии перемешивания до однородной массы могут быть следующими: время смешивания от 0,5 до 15 мин, например от 2 до 8 мин, скорость вращения лопастной мешалки от 50 до 200 об/мин, например от 80 до 120 об/мин, и скорость дробилки от 0 до 800 об/мин.
В еще одном воплощении изобретения соотношение связующего вещества к массе, подвергаемой гранулированию от 0,5:99,5 до 64,5:35,5, например, от 1:99 до 35:65 сухой массы.
В еще одном воплощении изобретения связующее вещество представляет собой одно или более из повидона, гипромеллозы, гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы и желатина.
В еще одном воплощении изобретения растворитель, использованный в гранулирующей жидкости, представляет собой воду, низкомолекулярный спирт, такой как этанол, изопропанол или их смесь.
В еще одном воплощении изобретения гранулирующая жидкость представляет собой воду. В еще
- 7 013161 одном воплощении изобретения гранулирующая жидкость представляет собой воду, и разрыхлителем является натрия кроскармеллоза, и количество воды, добавляемой во время гранулирования, составляет от 50 до 120%, например от 70 до 100%, по сравнению с весом сухой гранулируемой массы. Было найдено, что использование указанных количеств воды улучшает текучесть и формуемость.
В еще одном воплощении изобретения гранулирующая жидкость представляет собой воду, и разрыхлителем является Ь-НРС, и количество воды, добавляемой во время гранулирования, составляет от 30 до 100%, например от 40 до 80%, по сравнению с весом сухой гранулируемой массы.
В еще одном воплощении изобретения гранулирующая жидкость является дисперсией или суспензией.
В еще одном воплощении изобретения гранулы высушены, например, в однорезервуарном аппарате, в кипящем слое или в сушильной камере.
В еще одном воплощении изобретения гранулы высушены непосредственно в гранулирующем аппарате.
В еще одном воплощении изобретения гранулы высушены непосредственно в гранулирующем аппарате, который представляет собой однорезервуарный аппарат.
В еще одном воплощении изобретения гранулы высушены с использованием кипящего слоя и в аппарате, нагреваемом перед сушкой.
Условия обработки для коммерческого производства сушильным аппаратом с кипящим слоем (от 50 до 300 кг) являются следующими: температура воздуха на входе от 60°С до 110°С, например от 75°С до 85°С, температура воздуха на выходе в конце высушивания от 25°С до 60°С, например от 30°С до 55°С, скорость потока воздуха во время сушки от 1500 до 5000 м3/ч, например от 2500 до 4500 м3/ч, время сушки от 20 до 200 мин, например от 50 мин до 170 мин.
Для коммерческого производства температура жидкости внутри однорезервуарного аппарата (от 50 до 300 кг) может быть от 30 до 80°С, например от 35 до 60°С. Время сушки зависит от размера прибора и содействует ли сушке, например, одно или более из следующего: вакуум, удаление газа, система оборота резервуаров и микроволны.
Для коммерческого производства внутренняя температура сушильной камеры может быть от 30 до 80°С, например от 35 до 55°С. Время высушивания зависит от размера прибора и от того, содействует ли что-либо сушке.
В еще одном воплощении изобретения гранулирование осуществляется посредством гранулирования из расплава.
В случае гранулирования с плавлением гранулы охлаждают после гранулирования.
В еще одном воплощении изобретения гранулы разделены, например, в центрифуге, вращающемся сите или в ситовой мельнице с колебательным механизмом.
В еще одном воплощении гранулы разделены со следующим распределением размера гранул по объему: 10% фракция представляет, например, от 7 до 60 мкм, например от 10 до 40 мкм, и 90% фракция представляет собой, например от 600 до 1200 мкм, например от 750 до 1100 мкм, и в среднем составляют от 80 до 600 мкм, например от 100 до 300 мкм. Распределение размера гранул по объему измерено с использованием лазерной дифракции для сухих дисперсий (лазерный дифракционный анализатор размера частиц, Ь813320, Весктап СоиНет 1пс., США). Анализ осуществляют в условиях внешней среды. Пробы диспергируют в воздухе с использованием Тогпаёо Оту Ро\\'ёег §у81ет. Дисперсионное давление 19 дюймов вод. ст. и объем пробы 20 мл. Процентное значение вычислено с использованием кумулятивной кривой размер/объем по программному обеспечению Весктап СоиИег Ь813320, версия 4.21.
В еще одном воплощении изобретения один или более экстрагранулярных эксципиентов контактируют с гранулами посредством диффузионного перемешивания (переворачивания), конвекционного или пневматического смешивания.
В еще одном воплощении изобретения вместо смешивания гранул с лубрикантом, эксципиенты, облегчающие смазывание пресс-формы для штампования таблеток, нанесены непосредственно на поверхность пресс-формы.
В еще одном воплощении изобретения гранулы (совместно с необязательными экстрагранулярными эксципиентами) спрессованы в таблеточное ядро с использованием пресса для формования таблеток, который основан на применении силы тяжести.
В еще одном воплощении изобретения гранулы (совместно с необязательными экстрагранулярными эксципиентами) спрессованы в ядра таблеток с использованием центрифужного пресса для формования таблеток или при воздействии силы.
В еще одном воплощении изобретения ядра таблеток получены посредством указанного способа, использующего сдавление с силой от 70 до 220 Н.
В еще одном воплощении изобретения таблеточное ядро покрыто, например, производным целлюлозы или оболочкой, основанной на поливиниловом спирте, полиэтиленгликолях, акрилатных полимерах или сахарах или их смесью. Предпочтительно используется покрытие, растворимое в воде.
В еще одном воплощении покрытие содержит красители, цветные лаки или пигменты, такие как оксиды железа, например желтый или красный оксиды железа, и диоксид титана.
- 8 013161
В еще одном воплощении изобретения увеличение массы таблетки вследствие аппликации покрытия составляет, например, от 0,5 до 10,0%, например от 1 до 4 мас.%.
В еще одном воплощении изобретения таблеточное ядро получено посредством (ί) приготовления смеси энтакапона в качестве единственного лекарственного вещества со связующим веществом и разрыхлителем и с необязательными одним или более из других эксципиентов и гранулирования с использованием гранулирующей жидкости (ίί) высушивания и необязательно разделения гранул, полученных на стадии (ί), необязательно осуществления контакта гранул с одним или более из экстрагранулярных эксципиентов и (ίίί) спрессовывания гранул и необязательных экстрагранулярных эксципиентов в таблеточное ядро.
В еще одном воплощении изобретения таблеточное ядро получено посредством (ί) приготовления смеси энтакапона в качестве единственного лекарственного вещества со связующим веществом и разрыхлителем и с необязательными одним или более из других эксципиентов и гранулирования с использованием гранулирующей жидкости (ίί) высушивания и разделения гранул, полученных на стадии (ί), необязательно осуществления контакта гранул с одним или более из экстрагранулярных эксципиентов и (ίίί) спрессовывания гранул и необязательно экстрагранулярных эксципиентов в таблеточное ядро.
В еще одном воплощении изобретения таблеточное ядро получено посредством (ί) приготовления смеси энтакапона как единственного лекарственного вещества с повидоном, кроскармеллозой натрия и с необязательными одним или более из других эксципиентов и гранулирования с водой (ίί) высушивания и разделения гранул, полученных на стадии (ί), необязательно осуществления контакта гранул с одним или более из экстрагранулярных эксципиентов и (ίίί) спрессовывания гранул и необязательных экстрагранулярных эксципиентов в таблеточное ядро.
В еще одном воплощении изобретения таблеточное ядро получено посредством (ί) получения смеси энтакапона как единственного лекарственного вещества с повидоном, кроскармеллозой натрия и с необязательными одним или более из других эксципиентов и гранулирования с водой, причем количество воды, добавленной во время гранулирования составляет от 50 до 120% по сравнению с весом сухой гранулируемой массы; (ίί) высушивания и разделения гранул, полученных на стадии (ί), необязательно осуществления контакта гранул с одним или более из экстрагранулярных эксципиентов и (ίίί) спрессовывания гранул и необязательно экстрагранулярных эксципиентов в таблеточное ядро.
В еще одном воплощении изобретения таблеточное ядро получено посредством (ί) получения смеси энтакапона как единственного лекарственного вещества с повидоном, кроскармеллозой натрия, микрокристаллической целлюлозой; соотношение натрия кроскармеллозы с микрокристаллической целлюлозой составляет от 0,5:99,5 до 99,5:0,5 мас.; и с необязательными одним или более из других эксципиентов и гранулирования с водой (ίί) высушивания и разделения гранул, полученных на стадии (ί), необязательно осуществления контакта гранул с одним или более из экстрагранулярных эксципиентов и (ίίί) спрессовывания гранул и необязательных экстрагранулярных эксципиентов в таблеточное ядро.
В еще одном воплощении изобретения таблеточное ядро получено посредством (ί) получения смеси энтакапона как единственного лекарственного вещества с повидоном, кроскармеллозой натрия, микрокристаллической целлюлозой; соотношение натрия кроскармеллозы с микрокристаллической целлюлозой составляет от 0,5:99,5 до 99,5:0,5 мас.; и с необязательными одним или более из других эксципиентов и гранулирования с водой, причем количество воды, добавленной во время гранулирования, составляет от 50 до 120% по сравнению с сухой массой гранулируемой массы, (ίί) высушивания и разделения гранул, полученных на стадии (ί), необязательно осуществления контакта гранул с одним или более из экстрагранулярных эксципиентов и (ίίί) спрессовывания гранул и необязательных экстрагранулярных эксципиентов в таблеточное ядро.
В еще одном воплощении изобретения гранулы получены посредством (ί) приготовления смеси энтакапона как единственного лекарственного вещества со связующим веществом и необязательными одним или более из других эксципиентов, и гранулирования смеси с гранулирующей жидкостью или гранулированием энтакапона совместно с одним или более из других необязательных эксципиентов с гранулирующей жидкостью, содержащей связующее вещество, или посредством гранулирования из расплава (ίί) высушивания и охлаждения гранул, соответственно, и необязательно разделения гранул, полученных на стадии (ί).
Могут быть использованы условия, эксципиенты и оборудование и т.д., описанные в связи с получением таблеточного ядра, как это происходит на стадиях (ί) и (ίί), описанных выше.
В другом воплощении изобретения смесь гранул приготовлена посредством получения (ί) смеси энтакапона в качестве единственного лекарственного вещества со связующим веществом и с необязательными одним или более из других эксципиентов, и гранулирования смеси с гранулирующей жидкостью или гранулирования энтакапона совместно с одним или более из необязательных других эксципиентов с гранулирующей жидкостью, содержащей связующее вещество, или посредством гранулирования из расплава; (ίί) высушивания или охлаждения, соответственно, и необязательно разделения гранул, полученных на стадии (ί), осуществлением контакта гранул с одним или более из экстрагранулярных эксципиентов.
Могут быть использованы условия, эксципиенты и оборудование и т.д., описанные в связи с полу
- 9 013161 чением таблеточного ядра, как это происходит на стадиях (1) и (ίί) описанных выше.
В другом воплощении изобретения капсула изготовлена посредством получения (1) смеси энтакапона в качестве единственного лекарственного вещества со связующим веществом и с необязательными одним или более из других эксципиентов, и гранулирования смеси с гранулирующей жидкостью или гранулирования энтакапона совместно с одним или более из необязательных других эксципиентов с гранулирующей жидкостью, содержащей связующее вещество, или посредством гранулирования из расплава; (й) высушивания или охлаждения, соответственно, и необязательно разделения гранул, полученных на стадии (1), необязательным осуществлением контакта гранул с одним или более из экстрагранулярных эксципиентов и (ш) наполнением гранулами и необязательными эксципиентами подходящей капсулы.
Могут быть использованы условия, эксципиенты и оборудование и т.д., описанные в связи с получением таблеточного ядра, как это происходит на стадиях (1) и (ίί), описанных выше.
В еще одном воплощении изобретения при получении капсулы размер использованных твердых желатиновых капсул имеет размер оболочки от 2 до 00, например от 1 до 0 при получении капсулы. Масса оболочки капсулы указанного размера обычно от 60 мг до 125 мг.
Использованный здесь термин «производное целлюлозы» включает в себя химически модифицированную целлюлозу, где углеродный скелет целлюлозы неизменен, такую как ацетат целлюлозы, этилцеллюлоза (АцпасоШ. ЕЛосек 8иге1еа5е), гидроксиэтилцеллюлоза (№Иго5о1. Ту1о5С РНА) , гидроксиэтилметилцеллюлоза (Ту1ориг МН, Ту1оке МВ), гидроксипропилцеллюлоза (К1исе1, МеЛосе1), гипромеллоза (Ме1о1о8е, Рйагтасоа!), гипромеллозы фталат или метилцеллюлоза (Вепесе1, МеЛосе1, Ме1о1о8е).
Термин «оболочка, основанная на поливиниловом спирте» охватывает пленочное покрытие таблетки, в которой поливиниловый спирт (А1гуо1, Е1уапо1, СоЙ8епо1) использован как формирующее пленку вещество.
Термин «охлаждение» подразумевает активное охлаждение или достижение охлаждения при температуре внешней среды.
Термин «гранулирование из расплава» охватывает способ увеличения размера, в котором мелкодисперсный порошок содержит частицы, соединенные вместе посредством способа, в котором связующее вещество добавлено в виде сухого вещества и смешано с порошком во время возрастания температуры гранулирования выше точки плавления связующего вещества или расплавленное связующее вещество распылено на порошок в грануляторе с кипящим слоем.
Термин «смесь гранул» подразумевает смесь гранул, соответствующих изобретению, с одним или более экстрагранулярных эксципиентов, включающих в себя гранулы и порошки.
Термин «фракционирование» подразумевает какой-либо общепринятый способ, в котором частицы разделяют в соответствии с их размером, такой как способ просеивания или способ воздушного фракционирования.
В качестве основного руководства, ссылаясь на предоставление большей информации об упомянутых эксципиентах, в качестве ссылки приведено НапйЬоок ок Рйагтасеибса1 Ехс1р1еп18, Ей. Коте К. е1 а1. Рйагтасеибса1 Ргекк, Атепсап Ркагтасеикса1 Аккошайоп, ЕошЛ ейЛоп, 2003.
Энтакапон может быть получен, например, посредством способов, описанных в патенте США 5446194 и патенте США 5135950, которые включены посредством ссылки. Энтакапон может существовать в качестве какой-либо смеси (Е)- и (2)-изомеров или в форме в основном беспримесных (Е)- или (2)-изомеров. Предпочтительно энтакапон представляет собой в основном беспримесную (Е)-изомерную форму. (Е)-изомер может принимать различные полиморфные формы, например полиморф А, раскрытый в патенте США 5135950, или полиморф Ό, раскрытый в патентной заявке № \¥О 2005/063696.
Также различные растворимые соли энтакапона могут быть использованы вместо свободного энтакапона, например соли, обладающие собственным коэффициентом растворимости, сравнимым с энтакапоном в условиях дискриминирующего теста. Собственный коэффициент растворимости характеризуется как отношение растворимости беспримесных веществ при условии постоянства поверхностной области. Собственный коэффициент растворимости определяется воздействием подходящей растворяющей среды на постоянную поверхностную область вещества при постоянной температуре, скорости перемешивания и рН (фосфатный буфер, 50 об/мин, рН 5,5 в данном случае).
Энтакапон (или его соли, соответственно), обладающий распределением размера частиц, охарактеризованным выше, может быть предоставлен несколькими путями, например, посредством уменьшения размера частиц энтакапона, полученных синтезом соединения, например механически, посредством перемалывания (например, посредством шаровой мельницы, измельчением посредством воздействия энергии текучей среды или струйным дроблением), посредством ультразвуковых способов и/или посредством фракционирования или непосредственно кристаллизацией частиц требуемого размера.
В качестве основного руководства, ссылаясь на предоставление частиц требуемого размера при производственных технологиях упоминаемых здесь ссылкой, употребляется Кеттд1оп'5 Рйагтасеийса1 8с1епсе5, 1811' ей, 1990, Маск РиЬШЫпд Сотрапу, Еайоп, Реппкукаша 18042. Подходящие производственные технологии могут быть также найдены в Рйагтасеибса1 Ле Зшепсек ок Иокаде Еотт Иещдп Ей. М.Е. АиИоп, 2000.
Для эффективности, например при лечении болезни Паркинсона или синдрома беспокойных ног,
- 10 013161 каждая дозированная форма, соответствующая изобретению, применяется последовательно или одновременно с предшественником допамина (таким как леводопа или сложный этиловый эфир леводопы) и ΌΌΟ ингибитором, и необязательными другими лекарственными веществами.
Фармакологически эффективные количества энтакапона, леводопы и ЭЭС ингибитора зависят от ряда факторов, известных специалисту в данной области, таких как тип и тяжесть состояния пациента, высшая рекомендованная суточная доза 200 мг энтакапона десять раз в сутки (т.е. 2000 мг энтакапона в сутки). Например, при терапии синдрома беспокойных ног (КЕ8) суточная доза леводопы может быть как равной, так и выше 50 мг, например от 50 до 300 мг, но может быть и от 200 до 600 мг, разделенных на 1-4, предпочтительно на 1-2 индивидуальные дозы, несмотря на то, что при лечении тяжелобольных пациентов с болезнью Паркинсона суточная доза леводопы может быть намного выше, например от 100 мг до 2000 мг, разделенных, например, от двух до десяти индивидуальных доз.
Количество энтакапона в каждой дозированной единице, соответствующей изобретению, например от 100 до 400 мг, например от 100 до 300 мг, особенно от 100 до 200 мг. Количество леводопы в каждой дозированной единице, например от 50 до 400 мг, например от 50 до 300 мг, например от 50 до 200 мг.
ООО-ингибиторы включают в себя, помимо прочего, карбидопу и бенсеразид. Леводопа и карбидопа производятся в таблетках как с немедленным высвобождением, так и в комбинациях с медленным(депо)высвобождением, продающихся в Европе, например, под следующими товарными знаками: №1сош®. 8шете1®, 81ште1 Эеро!® и 8тете1® Р1ик. Леводопа и бенсеразид производятся в таблетках как с немедленным высвобождением, так и в комбинациях с медленным(депо)высвобождением, например, под товарными знаками Мабораг® и Вех1ех®.
Количество карбидопы в одной дозированной единице, например от 5 до 200 мг, например от 5 до 100 мг, например от 5 до 50 мг.
ΟΌΟ-ингибиторы и леводопа (или другие предшественники допамина) вводятся, например, в соотношении от 1:1 до 1:40, например от 1:4 до 1:10.
Ингибиторы МАО включают в себя помимо прочего селегилин, расагилин, лазабемид и сафинамид. Суточная доза селегилина составляет от 1 мг до 20 мг, например, от 2 до 10 мг, разделенных от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 2 разовых доз. Суточная доза расагилина составляет от 0,1 мг до 5,0 мг, например от 0,5 до 2 мг, разделенных на от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 2 разовых доз. Суточная доза лазабемида составляет от 100 мг до 800 мг, например, от 100 до 200 мг, разделенных на от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 2 разовых доз. Суточная доза сафинамида составляет от 10 мг до 600 мг, например от 50 до 150 мг, разделенных на от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 2 разовых доз.
Изобретение в дальнейшем будет объяснено посредством следующих примеров, не ограничивающих изобретение.
Примеры
Пример 1
Композиция 1 Композиция 2 Композиция 3 Композиция 4
Энтакапон 200,0 200,0 200,0 200,0
Кроскармеллоза натрия 100,0 87,0 87,0 100,0
Микрокристалл ичес кая целлюлоза 20,0 73,0 58,0 40,0
Маннит 20,0 - - -
Кукурузный крахмал 20,0 - -
Повидон - - 19,0 17,0
Гидрокс ипропилметилцелл юлоза 6 СПЗ 20,0 20,0 - -
Дистиллированная вода Ч-з. 4.5. Ч.з. 4.3.
Магния стеарат 7,0 6,0 6,0 7,0
Пленочное покрытие 15,0 15,0 15,0 15,0
Расчетная масса таблетки 402,0 401,0 385,0 379,0
Энтакапон, обладающий по меньшей мере 90% частиц размером, меньше чем 30 мкм, и не более чем 20% частиц размером, меньше чем 3 мкм, был получен посредством дробления с использованием гидроэнергии дробилки (в противоположность струйному типу динамического сепаратора).
Энтакапон, натрия кроскармеллоза (распространяется А^Ь 8саиб1иау1а АВ под товарным знаком Ас-О1-8о1®), микрокристаллическая целлюлоза (распространяется А^Ъ 8саибшау1а АВ) и повидон (распространяется ВА8Р АкбеиекеШсйай под товарным знаком КоШбои® К 30) или гидроксипропилметилцеллюлоза (распространяется 8уи1арйагт ОтЬН) и, возможно, маннит (распространяется РоциеНе Ргегек), и кукурузный крахмал (распространяется Сеге51аг 8саибтау1а А/8) перемешивают в смесителе с высокой скоростью сдвига (Оюкиа Р 25) в течение 1 мин. Затем гранулирующую жидкость (дистилированная вода) распыляют на предварительно перемешанную порошкообразную смесь.
- 11 013161
Гранулы высушивают в грануляторе с кипящим слоем (С1ай XV 80 5) и разделяют в конической мельнице (О1ай 08 100, размер ячейки для отсечки 1,3 мм).
Получение массы завершают добавлением магния стеарата (распространяется МаШпскгой! С11С1шеа1 Ыт11ей) к гранулам и смешиванием в течение 5 мин (ТигЬи1а Т10В).
Таблетки спрессовывают во вращающемся прессе для изготовления таблеток (Еейе ΡΙ) с использованием сжимающей силы приблизительно 7 кН и скорость изготовления таблеток приблизительно 16000 таблеток/час. Таблеточное ядро покрывают основанной на поливиниловом спирте (РУЛ) пленкой (распространяется Со1огсоп под товарным знаком Орайгу®) в барабане для нанесения покрытия (Ассе1а-Со!а 24).
Композицией 1 достигают таблеток с хорошими техническими характеристиками (высокой устойчивостью к дроблению, низкими различиями массы, низкой хрупкостью, отсутствием слипания во время таблетирования).
Особенно хорошее качество продукта может быть достигнуто композициями со 2 по 4, в которых таблетки дезинтегрируются и может быть улучшена текучесть таблетируемой массы. Возрастание текучести снижает различия массы таблеток, что может проявляться повышением однородности содержания. Также не появляется расслоение в указанных композициях, несмотря на высокое количество натрия кроскармеллозы.
Пример 2
Композиция 5 Композиция 6 Композиция 7
Энтакапон 200,0 200,0 200,0
Ь-НРС,ЬН-21 90,0 60,0 90,0
Кроскармеллоза натрия - 50,0 -
Микрокристаллическая целлюлоза - 30,0 -
Маннит - 20,0 -
Повидон 14,0*) 12,0*) 17,0**)
Дистиллированная вода Ч.з. 4.8.
Коллоидный кремний - - 2,0
Стеарат магния 6,0 5,0 6,0
Пленочное покрытие 15,0 15,0 15,0
Расчетная масса таблетки 325,0 392,0 330,0
*) связующее вещество растворено в очищенной воде;
**) связующее вещество добавлено в виде порошка.
Энтакапон, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (Ь-НРС, распространяется 8уп1арйагт ОтЬН) и, возможно, натрия кроскармеллозу (распространяется ΑνΤ 8сапйшау1а АВ под товарным знаком Ас-Э1-8о1®), микрокристаллическую целлюлозу (распространяется ΑνΤ 8сапйшау1а АВ) и маннит (распространяется Коциейе Егегек), также как и повидон (распространяется ВА8Г АкбепекеИксйай под товарным знаком КоШйоп® К 30), в случае композиции 5, предварительно смешивают в смесителе с высокой скоростью сдвига (Оюкпа Р 25) в течение 1 мин.
Повидон, растворенный в дистиллированной воде (композиции 5 и 6), образует раствор с концентрацией примерно 6%. Гранулирующую жидкость (дистиллированная вода или раствор повидона) распыляют на предварительно перемешанную порошкообразную смесь.
Гранулы высушивают в сушильной камере (Меттей) или более предпочтительно в однорезервуарном аппарате и разделяют в конической мельнице (О1ай 08 100, размер ячейки для отсечки 1,3 мм). Получение массы завершают добавлением магния стеарата (распространяется Ма11тскгой1 Сйетюа1 Ытйей) и, возможно, коллоидного кремния (распространяется А1до1 СйетюаП Оу под товарным знаком АегоШ® 200) к гранулам и смешиванием в течение 5 мин (ТигЬи1а Т10В).
Таблетки спрессовывают во вращающемся прессе для изготовления таблеток (Еейе ΡΙ) с использованием сжимающей силы приблизительно 14 кН и скорость изготовления таблеток приблизительно 16500 таблеток/ч. Таблеточное ядро покрывают основанной на поливиниловом спирте (РУА) пленкой (распространяется Со1огсоп под товарным знаком Орайгу®) в барабане для нанесения покрытия (Ассе1аСо!а 24).
Таблетки с хорошими техническими характеристиками достигнуты композицией 5, описанной выше. Текучесть массы и, таким образом, эксплуатационные возможности продукта могут быть улучшены при применении экстрагранулярного коллоидного кремния (композиция 7). Плавное улучшение текучести может быть достигнуто композицией 6.
- 12 013161
Пример 3
Композиция $ Композиция 9 Композиция 10
Энтакапон 200,0 200,0 200,0
Интраграну лярные эксципиенты
Натрия кроскармеллоза 80,0 80,0 45,0
Микрокристаллическая целлюлоза 30,0 30,0 -
Полиэтиленгликоль 3000 - - 105
Повидон 15,0 15,0 -
Дистиллированная вода 4.5. 4-3. -
Эксграгранулярные эксципиенты
Кукурузный крахмал 4-5. Я-з. -
Гликолированиый крахмал натрия - 8,0 *
Магния стеарат 5,0 -
Композиции 8 и 9.
Энтакапон. натрия кроскармеллозу (распространяется Л^Ъ 8сапбтау1а АВ под товарным знаком Ас-Э1-8о1®). микрокристаллическую целлюлозу (распространяется А^Ь 8сапбтау1а АВ) и повидон (распространяется ВА8Р АкбепекеНксДай под товарным знаком КоШбоп® К 30) предварительно смешивают в смесителе с высокой скоростью сдвига (Оюкиа Р 25) в течение 1 мин. Затем гранулирующую жидкость (дистиллированная вода) распыляют на предварительно перемешанную порошкообразную смесь.
Гранулы высушивают в кипящем слое гранулятора (С1а11 \У8С5) и разделяют в конической мельнице (С1аб С8 100. размер ячейки для отсечки 1.3 мм).
Получение массы завершают добавлением соответствующего количества кукурузного крахмала (распространяется СегеЧаг 8сапбтау1а А/8) для коррекции объема массы для заполнения капсул № 0 и магния стеарата (распространяется МаШпскгоб! СДешюа1 Ышбеб) или натрия крахмала гликолят (разрыхлитель). соответственно. к гранулам и смешиванием в течение 5 мин (ТигЬи1а Т10В).
Капсулы заполняют с использованием волюметрического заполняющего желоба (СНет. апб РНагт. 1пб. Со..1пс.)
Композиция 10.
Энтакапон и РЕО 3000 смешивают лопаточкой в декантаторе. Затем смесь гранулируют термоклеем на нагретой плоскости. Гранулы разделяют через 1.3 мм ячейки. Оболочку капсул № 0 заполняют гранулами по массе.
Пример 4
Композиция 12 Композиция 13 Композиция 14 Композиция 15
Энтакапон 200 200 200 200
Кросповидон 42 - - -
Натрия крахмала гликолят - 53 - -
Карбоксиметилцеллюлоза кальция - - 49 -
Полакрилин калия - - 51
Микрокристаллическая целлюлоза 94 36 77 66
Маннит 17 - - -
Прежелатинизированный крахмал - 65 51 45
Повидон - 21 - -
Гидроксипропилметилцеллюлоза 6 СПЗ - 19
Г идроксипропилцеллюл оза 18 - 18
Дистиллированная вода 43 43 Я5 93
Стеарат магния 5 6 5 5
Пленочное покрытие 15 15 16 16
Расчетная масса таблетки 391 396 417 401
Композиции с 12 по 15.
Энтакапон и другие интрагранулярные эксципиенты. соответственно. смешивают в смесителе с высокой скоростью сдвига (Эю5па Р 25) в течение 1 мин. Затем гранулирующую жидкость (дистиллиро
- 13 013161 ванная вода) распыляют на предварительно перемешанную порошкообразную смесь.
Гранулы высушивают в грануляторе с кипящим слоем (С1а11 А8О5) и разделяют в конической мельнице (С1аИ С8 100, размер ячейки для отсечки 1,3 мм).
Получение массы завершают добавлением магния стеарата (распространяется МаШпскгоб! С11еш1са1 Ытбеб) к гранулам и смешиванием в течение 5 мин (ТигЬи1а Т10В).
Таблетки спрессовывают во вращающемся прессе для изготовления таблеток (Ребе Р1) с использованием сжимающей силы приблизительно 14 кН, и скорость изготовления таблеток составляет приблизительно 16000 таблеток/час. Таблеточное ядро покрывают основанной на поливиниловом спирте (РУЛ) пленкой (распространяется Со1огсоп под товарным знаком Орабгу®) в барабане для нанесения покрытия (Лссе1а-Со1а 24).

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения гранул энтакапона, предусматривающий: (ί) получение смеси энтакапона в качестве единственного лекарственного вещества со связующим веществом и с необязательными одним или более из других эксципиентов и гранулирование смеси с гранулирующей жидкостью, или гранулирование энтакапона совместно с необязательными одним или более из других эксципиентов с гранулирующей жидкостью, содержащей связующее вещество, или гранулирование из расплава; (ίί) высушивание и охлаждение, соответственно, и необязательно разделение гранул, полученных на стадии (ί).
  2. 2. Способ по п.1, в котором соотношение связующего вещества к массе, подвергаемой гранулированию, составляет от 0,5:99,5 до 64,5:35,5 сухой массы.
  3. 3. Способ по п.1, в котором соотношение связующего вещества к массе, подвергаемой гранулированию, составляет от 1:99 до 35:65 сухой массы.
  4. 4. Способ по любому из пп.1-3, в котором связующее вещество является одним или более из следующих веществ: акация, альгиновая кислота, карбомер, карбоксиметилцеллюлоза натрия, цератония, хлопковое масло, декстрин, декстроза, желатин, гуаровая камедь, гидрогенизированное растительное масло типа I, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, гипромеллоза, магния алюмосиликат, мальтодекстрин, мальтоза, метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, полидекстроза, оксид полиэтилена, полиметакрилаты, повидон, альгинат натрия, крахмал, прежелатинизированный крахмал, стеариновая кислота, сукроза и зеин.
  5. 5. Способ по п.4, в котором связующее вещество является одним или более из следующих веществ: повидон, гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза и желатин.
  6. 6. Способ по п.1, в котором гранулирующая жидкость является водой, низкомолекулярным спиртом или их смесью.
  7. 7. Способ по любому из пп.1-6, который предусматривает гранулирование энтакапона в присутствии эксципиента, где эксципиент представляет собой разрыхлитель.
  8. 8. Способ по п.7, в котором разрыхлителем является одно или более из следующих веществ: альгиновая кислота, трехосновный фосфат кальция, карбоксиметилцеллюлоза кальция, карбоксиметилцеллюлоза натрия, коллоидный диоксид кремния, натрия кроскармеллоза, кросповидон, натрия докузат, гуаровая камедь, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, магния алюмосиликат, метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, повидон, альгинат натрия, натрия крахмала гликолят, полакрилин калия, силицированная микрокристаллическая целлюлоза, крахмал или прежеланитизированный крахмал.
  9. 9. Способ по п.8, в котором разрыхлитель представляет собой одно или более веществ из кроскармеллозы натрия, кросповидона, низкомолекулярной гидроксипропилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы и натрия крахмала гликолята.
  10. 10. Способ по п.8, в котором разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия и гранулирующей жидкостью является вода и количество воды, добавленной во время гранулирования, составляет от 50 до 120% по сравнению с весом сухой гранулируемой массы.
  11. 11. Способ по п.8, в котором разрыхлителем является Ь-НРС и количество воды, добавленной во время гранулирования, составляет от 30 до 100% по сравнению с весом сухой гранулируемой массы.
  12. 12. Способ по п.10, в котором разрыхлителем является кроскармеллоза натрия и количество воды, добавленной во время гранулирования, составляет от 70 до 100% по сравнению с весом сухой гранулируемой массы.
  13. 13. Способ по любому из пп.1-12, в котором гранулирование осуществляют в три стадии: 1) предварительное перемешивание, 2) добавление гранулирующей жидкости и 3) перемешивание до получения однородной массы.
  14. 14. Способ по п.13, в котором предварительное перемешивание осуществляют посредством диффузионного смешивания, конвекционного смешивания или длительного гранулирования.
  15. 15. Способ по п.13, в котором добавление жидкости для гранулирования осуществляют с использованием смесителя с высокой скоростью сдвига, в однорезервуарном аппарате или с использованием длительного гранулирования.
EA200702616A 2005-06-08 2006-06-07 Дозированная форма для перорального применения EA013161B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68833405P 2005-06-08 2005-06-08
PCT/FI2006/000182 WO2006131591A2 (en) 2005-06-08 2006-06-07 An entacapone-containing oral dosage form

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200702616A1 EA200702616A1 (ru) 2008-04-28
EA013161B1 true EA013161B1 (ru) 2010-02-26

Family

ID=37400847

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200702616A EA013161B1 (ru) 2005-06-08 2006-06-07 Дозированная форма для перорального применения

Country Status (19)

Country Link
US (3) US20080187590A1 (ru)
EP (5) EP1896006B1 (ru)
JP (2) JP5336181B2 (ru)
KR (2) KR101617990B1 (ru)
CN (1) CN101184483B (ru)
AT (1) ATE444746T1 (ru)
AU (1) AU2006256724B2 (ru)
CA (1) CA2611114C (ru)
CY (1) CY1109587T1 (ru)
DE (1) DE602006009652D1 (ru)
DK (1) DK1896006T3 (ru)
EA (1) EA013161B1 (ru)
ES (1) ES2311442T3 (ru)
MX (1) MX2007015377A (ru)
NO (1) NO345046B1 (ru)
PL (1) PL1896006T3 (ru)
PT (2) PT2050447T (ru)
SI (1) SI1896006T1 (ru)
WO (1) WO2006131591A2 (ru)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2429645A (en) * 2006-03-10 2007-03-07 Sekhsaria Chemicals Ltd Solid pharmaceutical composition comprising a COMT inhibitor, a starch and a wetting agent
EP2114374A4 (en) * 2006-12-27 2011-03-23 Wockhardt Research Center PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF ENTACAPONE
EP1946756A1 (en) * 2007-01-17 2008-07-23 Revotar Biopharmaceuticals AG Use of entacapone in cosmetic, dermatological and pharmaceutical compositions
BRPI0908052A2 (pt) * 2008-02-06 2015-08-11 Wockhardt Research Center Composições farmacêuticas de entacapone, levodopa e carbidopa com biodisponibilidade melhorada
WO2009098663A1 (en) * 2008-02-06 2009-08-13 Wockhardt Research Centre Pharmaceutical compositions of entacapone co-micronized with sugar alcohols
UA106877C2 (ru) * 2008-08-22 2014-10-27 Вокхардт Рісерч Сентер Фармацевтическая композиция энтакапона или его солей с пролонгированным высвобождением
TR200806646A2 (tr) * 2008-09-03 2009-06-22 Dr. F. Fri̇k İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. Entakapon, levodopa ve karbidoba içeren farmasötik kombinasyonlar
AU2011222856B2 (en) 2010-03-04 2015-10-15 Orion Corporation Use of levodopa, carbidopa and entacapone for treating Parkinson's disease
DE102010023828A1 (de) * 2010-06-15 2011-12-15 IIP - Institut für industrielle Pharmazie, Forschungs- und Entwicklungsgesellschaft mbH Pharmazeutisches Präparat, welches Entacapon, Levodopa und Carbidopa enthält
US8263119B2 (en) * 2010-12-01 2012-09-11 Shire Llc Capsule formulations containing lanthanum compounds
JP5855230B2 (ja) * 2011-04-26 2016-02-09 イノファーマックス インコーポレイテッド エンタカポン組成物
CN103845318A (zh) * 2012-12-07 2014-06-11 天津市汉康医药生物技术有限公司 恩他卡朋分散片
RU2677278C2 (ru) * 2013-03-13 2019-01-16 Неуродерм Лтд Способ лечения болезни паркинсона
DK3777833T3 (da) 2014-03-13 2023-12-18 Neuroderm Ltd Dopa-decarboxylase-inhibitorsammensætninger
US10258585B2 (en) 2014-03-13 2019-04-16 Neuroderm, Ltd. DOPA decarboxylase inhibitor compositions
WO2016083863A1 (en) 2014-11-28 2016-06-02 Bial - Portela & Ca, S.A. Medicaments for slowing parkinson's disease
JP6411265B2 (ja) * 2015-03-30 2018-10-24 共和薬品工業株式会社 エンタカポン含有医薬組成物
JP2018510197A (ja) * 2015-05-08 2018-04-12 ウォックハート リミテッド 抗菌物質を含む安定な医薬組成物
TW201717947A (zh) * 2015-08-20 2017-06-01 漢達生技醫藥股份有限公司 包含氨氯地平和右美沙芬的藥物組合物
EP3275433A1 (en) * 2016-07-29 2018-01-31 Som Innovation Biotech S.L. Sustained release composition comprising micronized tolcapone
WO2018034626A1 (en) * 2016-08-18 2018-02-22 İlko İlaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Şirketi Antiparkinson tablet formulation with improved dissolution profile
CN106236720A (zh) * 2016-08-29 2016-12-21 海南通用康力制药有限公司 一种恩他卡朋的药物组合物及其制备方法
TWI595871B (zh) * 2016-09-22 2017-08-21 生達化學製藥股份有限公司 含有兒茶酚－ｏ－甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物及其製造方法
US11213502B1 (en) 2020-11-17 2022-01-04 Neuroderm, Ltd. Method for treatment of parkinson's disease
US11331293B1 (en) 2020-11-17 2022-05-17 Neuroderm, Ltd. Method for treatment of Parkinson's disease
US11844754B2 (en) 2020-11-17 2023-12-19 Neuroderm, Ltd. Methods for treatment of Parkinson's disease
WO2022180649A1 (en) * 2021-02-26 2022-09-01 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Novel process for the preparation of 2,5-dichloro-3-(5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,6-dimethylpyridine-1-oxide
CN113274362A (zh) * 2021-03-31 2021-08-20 海南通用康力制药有限公司 恩他卡朋片的生产方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000015196A1 (en) * 1998-09-14 2000-03-23 Orion Corporation Pharmaceutical composition comprising entacapone or nitecapone as well as a cross-linked cellulose derivative
WO2001001984A1 (en) * 1999-06-30 2001-01-11 Orion Corporation Levodopa / carbidopa / entacapone pharmaceutical preparation

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5283352A (en) 1986-11-28 1994-02-01 Orion-Yhtyma Oy Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same
GB2238047B (en) 1989-11-03 1993-02-10 Orion Yhtymae Oy Stable polymorphic form of (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide and the process for its preparation
US5429825A (en) * 1992-06-26 1995-07-04 Mcneil-Ppc, Inc. Rotomelt granulation
FI101039B (fi) * 1992-10-09 1998-04-15 Eeva Kristoffersson Menetelmä lääkepellettien valmistamiseksi
US5562291A (en) * 1995-09-28 1996-10-08 Daniel D. Garcia Arrow tip for shooting wooden target
US5952509A (en) * 1996-06-27 1999-09-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Production of benzaldehyde compounds
WO1998007431A1 (en) * 1996-08-22 1998-02-26 New York University Cholinesterase inhibitors for treatment of parkinson's disease
US20080118556A1 (en) * 1998-11-02 2008-05-22 Elan Corporation, Plc Modified Release of Compositions Containing a Combination of Carbidopa, Levodopa and Entacapone
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
KR100676025B1 (ko) * 2002-02-01 2007-01-29 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 아지쓰로마이신의 건조 과립화 제제
US20040166159A1 (en) * 2002-05-29 2004-08-26 Chien-Hsuan Han Pharmaceutical dosage forms having immediate and controlled release properties that contain an aromatic amino acid decarboxylase inhibitor and levodopa
WO2005063696A2 (de) 2003-12-31 2005-07-14 Cilag Ag Neue kristalline formen von entacapone und deren herstellung
US20060222703A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-05 Iprbox Oy Pharmaceutical composition and preparation method thereof
DE602006018529D1 (de) * 2005-12-29 2011-01-05 Osmotica Kereskedelmi Es Szolgaltato Kft Mehrschichtige tablette mit dreifacher freisetzungskombination
US20090155369A1 (en) * 2007-12-13 2009-06-18 Laboratorios Lesvi, S.L. Pharmaceutical composition containing levodopa, entacapone and carbidopa

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000015196A1 (en) * 1998-09-14 2000-03-23 Orion Corporation Pharmaceutical composition comprising entacapone or nitecapone as well as a cross-linked cellulose derivative
WO2001001984A1 (en) * 1999-06-30 2001-01-11 Orion Corporation Levodopa / carbidopa / entacapone pharmaceutical preparation
US20030017201A1 (en) * 1999-06-30 2003-01-23 Matti Virkki Pharmaceutical composition comprising entracapone, levodopa, and carbidopa

Also Published As

Publication number Publication date
NO20076687L (no) 2007-12-28
EP2050447A1 (en) 2009-04-22
MX2007015377A (es) 2008-02-14
KR101468738B1 (ko) 2014-12-03
DK1896006T3 (da) 2009-12-07
PT2050447T (pt) 2018-01-17
EA200702616A1 (ru) 2008-04-28
CA2611114A1 (en) 2006-12-14
JP2008542434A (ja) 2008-11-27
CA2611114C (en) 2014-09-23
AU2006256724A1 (en) 2006-12-14
EP1896006A2 (en) 2008-03-12
KR20080012945A (ko) 2008-02-12
US20130274330A1 (en) 2013-10-17
DE602006009652D1 (de) 2009-11-19
NO345046B1 (no) 2020-09-07
EP2308487A1 (en) 2011-04-13
EP1896006B1 (en) 2009-10-07
CY1109587T1 (el) 2014-08-13
KR101617990B1 (ko) 2016-05-03
EP2335696A1 (en) 2011-06-22
US20080187590A1 (en) 2008-08-07
SI1896006T1 (sl) 2010-02-26
PL1896006T3 (pl) 2010-03-31
CN101184483A (zh) 2008-05-21
WO2006131591A2 (en) 2006-12-14
ES2311442T1 (es) 2009-02-16
ES2311442T3 (es) 2010-01-07
PT1896006E (pt) 2009-10-19
JP2013173760A (ja) 2013-09-05
CN101184483B (zh) 2011-08-10
AU2006256724B2 (en) 2012-06-07
US20120289594A1 (en) 2012-11-15
JP5336181B2 (ja) 2013-11-06
KR20150001843A (ko) 2015-01-06
ATE444746T1 (de) 2009-10-15
WO2006131591A3 (en) 2007-03-01
EP2316448A1 (en) 2011-05-04
EP2050447B1 (en) 2017-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA013161B1 (ru) Дозированная форма для перорального применения
JP2005263816A (ja) 塩酸ベニジピン含有医薬組成物
JP2002332226A (ja) 薬物顆粒の製造方法、および薬物顆粒、ならびにそれを用いた医薬製剤
CA3029543A1 (en) Immediate release pharmaceutical composition of iron chelating agents
US20070148245A1 (en) Compressed solid dosage forms with drugs of low solubility and process for making the same
TWI745598B (zh) 非布司他控釋組合物及其製備方法
JP3786287B2 (ja) 塩酸ベニジピン含有医薬組成物
JPWO2016088816A1 (ja) 酢酸亜鉛水和物錠及びその製造方法
JP7300725B2 (ja) 固形製剤及びその製造方法
HU212428B (en) Process to prepare pharmaceutical compositions containing gemfibrozyl
JP2019089758A (ja) セレコキシブ含有錠剤における溶出性の改善方法
JP2020176090A (ja) ダサチニブ無水物を含有する固形製剤の製造方法
US20170143678A1 (en) Pharmaceutical composition for oral administration
JP6002869B1 (ja) ジエノゲスト含有錠剤
AU2012101355A4 (en) Oral dosage form
JP2023008994A (ja) アピキサバンの溶出性の改善方法
US20060177512A1 (en) Process for preparing formulations of lipid-regulating drugs
Singh Formulation and evaluation of sustained release dosage form of selected drug using release eudragits

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM