TW201717947A - 包含氨氯地平和右美沙芬的藥物組合物 - Google Patents

包含氨氯地平和右美沙芬的藥物組合物 Download PDF

Info

Publication number
TW201717947A
TW201717947A TW105126612A TW105126612A TW201717947A TW 201717947 A TW201717947 A TW 201717947A TW 105126612 A TW105126612 A TW 105126612A TW 105126612 A TW105126612 A TW 105126612A TW 201717947 A TW201717947 A TW 201717947A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
pharmaceutical composition
composition according
amlodipine
dextromethorphan
acid
Prior art date
Application number
TW105126612A
Other languages
English (en)
Inventor
宋國峻
陳俊良
陳珮
林楫程
Original Assignee
漢達生技醫藥股份有限公司
東生華製藥股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 漢達生技醫藥股份有限公司, 東生華製藥股份有限公司 filed Critical 漢達生技醫藥股份有限公司
Publication of TW201717947A publication Critical patent/TW201717947A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本申請提供了一種固體形式的口服藥物組合物，其包含氨氯地平或其藥學上可接受的鹽類、低劑量範圍的右美沙芬或其藥學上可接受的鹽類及一種或多種藥學上可接受的賦形劑。所述組合物可用於治療高血壓。

Description

包含氨氯地平和右美沙芬的藥物組合物
本發明涉及一種包含氨氯地平、右美沙芬及一種或多種適合的賦形劑的藥物組合物。所述組合物可用於治療高血壓。
高血壓是心血管疾病和中風的主要風險因素，於西元2000年影響全球近十億人口(約占總成人人口的26%)，且預測到2025年止，將增加到15億6000萬(Kearney PM，Whelton M，Reynolds K，Muntner P，Whelton PK，He J；Global burden of hypertension：analysis of worldwide data.Lancet 365：217-23，2005)。血壓降低可明顯減少心血管罹病率和死亡率(Collins R，Peto R，MacMahon S,et al.，Blood pressure,stroke,and coronary heart disease；Part 2，Short-term reductions in blood pressure：overview of randomized drug trials in their epidemiological context.Lancet，335：827-38，1990；MacMahon S，Rodgers A，Neal B,et al.，Blood pressure lowering for the secondary prevention of myocardial infarction and stroke；Hypertension，29：537-8，1997)。然而，高血壓的控制率，即指非高風險患者的診間血壓低於140/90mmHg及高風險患者(例如具有糖尿病的患者)的診間血壓低於 130/80mmHg，該控制率通常很低。
眾所周知，單一藥物療法無法對全部高血壓患者提供良好治療反應。有些患者可獲得良好的控制，而也有些患者無法獲得良好控制。當單一藥物療法無法有效控制血壓時，使用藥物合併療法，將可運用附加的降血壓藥物達到加強降血壓效果並可降低副作用。(Cappuccio FP,Macgregor GA.Combination therapy in hypertension.In：Laragh JH,Brenner BM,eds.2nd Ed.Hypertension：pathophysiology,diagnosis and management.New York：Raven Press,1995：2969-83.)。
在醫藥市場上，有著相當多種類的降血壓藥物，然而，單一藥物治療只對約40%~60%的高血壓患者有效(Kaplan N.Newer approaches to the treatment of hypertension：part II.Cardiovasc Rev Rep 1979；8：25-41.)。
數項研究結果指出，運用二種不同治療機轉之降血壓藥物合併療法有助於高血壓患者的血壓控制(Dequattro V. Comparison of benazapril and other antihypertensive agents alone and in combination with the diuretic hydrochlorthiazide.Clin Cardiol 1991；14：28-32.；Brouwer RML,Bolli P,Eme P.Antihypertensive treatment using calcium antagonists in combination with captopril rather than diuretics.J Cardiovasc Pharmacol 1985；7：88-91.)。合併使用鈣離子阻斷劑(CCBs)以及ACE抑制劑可較單一藥物單獨治療時，更大幅度降低血壓(Singer DRJ,Markandu ND,Shore AC,et al.Captopril and nifedipine in combination for moderate to severe essential hypertension.Hypertension 1987；9：629-33.)。儘管藥物合併療法比單一藥物療法能更有效降低血壓，但為了使血壓受到良好的控制，常會需要頻繁的給藥頻率(White NJ,Rajagopalan B,Yahaya H,et al.Captopril and frusemide in severe drug resistant hypertension.Lancet 1980；ii：108-10.)。
在血壓控制上具有顯著療效和高安全性的CCB是第一線降血壓劑之一。氨氯地平(AM)作為長效型CCB是治療高血壓的常用處方。然而，對低劑量(例如，5mg/天)反應不佳的的患者，劑量增加至10mg/天~15mg/天，將因CCB可能具有的動脈血管舒張作用而導致周邊性水腫。Chen JW等(US2013053411A1)發現了右美沙芬(DXM)在高血壓患者中可有效降低血壓，並可能與CCB具協同作用。Chen JW等並公開了結合CCB(特別是AM)和DXM併用於高血壓治療。然而，DXM併用於標準AM治療的臨床可行性仍然未知且需要更廣泛的研究。
DXM是一種右旋嗎啡喃且屬於非處方藥之非鴉片類止咳成分。DXM是一種可以口服施用的小分子，且在臨床上已使用數十年，在建議劑量(通常為15毫克~30毫克)使用下，具有已被證實之安全性資料(Department of Health and Human Services：National Institutes of Health：Hallucinogens and dissociative drugs including LSD,PCP,ketamine,and DXM.NIH Publication no.01-2402,March 2001.)。長期使用高劑量DXM會導致中毒性精神病(以喪失與現實的接觸以及混亂狀態為特徵的精神狀況)的發展以及其他生理和行為問題(Jaffe,J.H.(ed).(1995).Encyclopedia of Drugs and Alcohol,Vol.1.Simon & Schuster MacMillan：New York.)。
從公共健康的角度出發，固定劑量複方治療(FDCs)的發展變得越來越重要。固定劑量複方產品的優點包括簡化治療、改善服用依從性、更快達到效果、、療效更高或者療效相當而安全性更好(World Health Organization.The use of essential drugs.WHO Technical Report Series 825.Geneva：World Health Organization,1992.)。
具有療效且具安全的FDC產品，例如AM和DXM的併用，在高血壓的臨床治療上仍有需求。
本發明涉及一種固體口服形式的藥物組合物。所述組合物包含氨氯地平或其藥學上可接受的鹽、右美沙芬或其藥學上可接受的鹽及一種或多種藥學上可接受的崩解劑或稀釋劑，所述崩解劑或稀釋劑選自由預糊化澱粉、羥基乙酸澱粉鈉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、玉米澱粉、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、滑石粉、糊精、甘露糖醇及其任意組合組成的群組。上述組合物包含潤滑劑和/或助流劑。
本發明還提供了通過對有需要的受試者施用有效量的本發明的藥物組合物來治療高血壓的方法。
圖1為樣品A26~A31的苯磺酸氨氯地平的溶離速率圖。
圖2為樣品A26~A31的氫溴酸右美沙芬一水合物的溶離速率圖。
圖3為樣品A32~A35的苯磺酸氨氯地平的溶離速率圖。
圖4為樣品A32~A35的氫溴酸右美沙芬一水合物的溶離速率圖。
圖5為樣品A36~A39的苯磺酸氨氯地平的溶離速率圖。
圖6為樣品A36~A39的氫溴酸右美沙芬一水合物的溶離速率圖。
圖7為樣品A40~A43的苯磺酸氨氯地平的溶離速率圖。
圖8為樣品A40~A43的氫溴酸右美沙芬一水合物的溶離速率圖。
圖9為樣品A44~A46的苯磺酸氨氯地平的溶離速率圖。
圖10為樣品A44~A46的氫溴酸右美沙芬一水合物的溶離速率圖。
圖11為樣品A47~A50的苯磺酸氨氯地平的溶離速率圖。
圖12為樣品A47~A50的氫溴酸右美沙芬一水合物的溶離速率圖。
參考資料
1.溶離
美國FDA於1995年11月30日發佈的SUPAC-IR採用了Moore和Flanner(1996)提出的相似性因數f2值作為評估試驗藥品和對照藥品溶離相似性的標準。
SUPAC-IR內容指出，如果f2值在50~100的範圍內，兩者藥物成分溶離特性是相似的，如果在15分鐘內其藥物成分溶出百分比>85%，則認為試驗藥品和對照藥品的藥物成分溶出溶離特性是相似的，而不需要進一步的計算f2值。
生物藥劑分類系統(BCS)內容指出，對於高溶解度、高穿透度藥物，以及某些高溶解度低穿透度藥物於0.1N的HCl中，在15分鐘內溶出度85%，可以確認藥物的生體可用率不受藥物成分溶離限制。
2.任一不純物NMT(%)
ICH三方協和準則--新藥產品中的不純物(ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE IMPURITIES IN NEW DRUG PRODUCTS)Q3B(R2)
新藥產品中降解產物的閾值
鑒定閾值的數值
定義
本文使用的短語“藥學上可接受的鹽類”指可安全有效地用於哺乳動物的藥物用途且具生物活性的目標化合物鹽類。藥學上可接受的鹽類包括在特定的化合物中所存在的酸性或鹼性基團鹽類。酸性或鹼性基團可以是有機基團或無機基團。藥學上可接受的酸加成鹽類包括但不限於鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽，硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、 富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖苷酸鹽(glucaronate)、糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即，1,1’-亞甲基-雙(2-羥基-3-萘酸鹽))。適合的鹼式鹽類包括但不限於鋁鹽、鈣鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及二乙醇胺鹽。本發明中使用的某些化合物可與多種氨基酸形成藥學上可接受的鹽類，該氨基酸例如賴氨酸、N,N’-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、普魯卡因及三羥甲基氨基甲烷(Tris)，以及其他目前廣泛用於藥物用途並列入本領域技術人員眾所周知的來源(如Merck Index)的鹽類。可以選擇任意合適的成分製造本文討論的活性藥物的鹽類，只要所述成分是無毒的且實質上不干擾藥物活性即可。對於藥學上可接受的鹽類的綜述參見Berge等，66 J.Pharm.Sci 1-19(1977)，其通過援引併入本文。
本文使用的“右美沙芬”或“DXM”指化合物(+)-3-甲氧基-17-甲基-9α,13α,14α-嗎啡喃，其也被稱為(+)-3-甲氧基-N-甲基嗎啡喃，及其任何藥學上可接受的鹽類。例如，DXM可以是以任何自由游離酸的鹽類、無機鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽及氫溴酸鹽組成的組中的藥學上可接受的鹽類的形式。DXM作為氫溴酸鹽是可商購的。
DXM是右旋(d)鏡像異構體。優選地，本發明實施方式的藥物組合物包含實質上光學純的DXM或實質上不含DXM的左旋(1)鏡像異構體。
本文使用的“實質上光學純的DXM”或“實質上不含DXM的左旋(1)鏡像異構體”指藥物組合物包含相對於其左旋鏡像異構體為 更大比例或百分比的DXM。
可以使用本領域已知的方法合成DXM並對其進行光學純化，例如美國專利2,676,177中所描述的那樣，在此通過援引將其內容併入本文。還可以從多個商業來源獲得DXM。
本文使用的“氨氯地平”或“AM”指化合物5-甲基-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1,4-二氫-6-甲基吡啶-3,5-二羧酸3-乙基酯及所述化合物的任何光學異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體、外消旋體或外消旋混合物、藥學上可接受的鹽類或藥學上可接受的酯類。例如，AM可以是無機酸和有機酸的藥學上可接受的鹽類形式。所述酸選自由乙酸、苯磺酸(苯磺酸鹽)、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烯磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、帕莫酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等組成的群組。尤以苯磺酸鹽、氫溴酸、鹽酸、磷酸及硫酸為優選(參見Campbell，S.F.等，美國專利4,806,557)。AM還可以是AM的藥學上可接受的酯類，特別是低級烷基酯。
AM是對掌性化合物。本發明實施方式的藥物組合物可以包含外消旋體，即，(R)-(+)-氨氯地平與(S)-(-)-氨氯地平1：1混合物或者不同比例的(R)-(+)-氨氯地平與(S)-(-)-氨氯地平的外消旋混合物。所述藥物組合物還可以包含實質上不含另一立體異構體的分離的(R)-(+)-氨氯地平或(S)-(-)-氨氯地平。
(S)-(-)-氨氯地平是比(R)-(+)-氨氯地平更有效的CCB。因此，本發明實施方式的藥物組合物優選包含實質上光學純的(S)-(-)-氨氯地 平或實質上不含(R)-(+)-氨氯地平。
本文使用的“實質上光學純的(S)-(-)-氨氯地平”或“實質上不含(R)-(+)-氨氯地平”指藥物組合物包含相對於(R)-(+)-氨氯地平為更大比例或百分比的(S)-(-)-氨氯地平。
可以使用本領域已知的方法進行AM外消旋混合物的化學合成，例如以下文獻中所描述的方法：Arrowsmith，J.E.等.，J.Med.Chem.，29：1696-1702(1986)。還可以從多種商業來源獲得AM。可以通過本領域已知的方法從外消旋混合物中分離AM異構體，諸如在美國專利6,448,275或美國專利7,482,464中說明的方法。在此通過援引將其內容併入本文。
本文使用的術語“崩解劑”指輔助片劑在水性介質或胃腸道中的分散、釋放活性成分並增加溶出表面積的物質。常見的崩解劑包括預糊化澱粉、羥基乙酸澱粉鈉、交聚維酮，藻酸、藻酸鈉、微晶纖維素、粉末狀纖維素、膠態二氧化矽(colloidal silicon dioxide)、瓜爾膠、低取代羥丙基纖維素、甲基纖維素、矽酸鎂鋁、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣及澱粉。
本文使用的術語“稀釋劑”指在藥物製劑中不具有藥理活性卻是製劑學上必要的或需要的物質。在錠劑或膠囊劑型中，稀釋劑可用於增加整體體積以使其能夠製造或施用。常見的稀釋劑包括碳酸鈣、乳酸鈣、磷酸鈣、矽酸鈣、硫酸鈣、乙酸纖維素、可壓縮糖、玉米澱粉、預糊化澱粉，葡萄糖結合劑、糊精、右旋糖(dextrose)、乙基纖維素、果糖、富馬酸、高嶺土、乳糖醇、乳糖、微晶纖維素、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖、甘露糖醇、聚右旋糖(polydextrose)、聚甲基丙烯酸酯、氯化鈉、山梨糖醇、 蔗糖、滑石粉、海藻糖、木糖醇。
本文使用的術語“潤滑劑”指防止錠劑材料與凹模和凸模表面的粘附、便於錠劑脫模的物質。常見的潤滑劑包括硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、I型氫化植物油、十二烷基硫酸鎂、硬脂酸鎂、泊洛沙姆、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、硬脂基富馬酸鈉、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸鋅。
本文使用的術語“助流劑”指改善粉末混合物流動特性的物質。常見的助流劑包括纖維素、粉末狀纖維素、膠態二氧化矽、疏水性膠態矽石、氧化鎂、矽酸鎂、三矽酸鎂、二氧化矽、滑石粉。
本文使用的術語“受試者”指任意一種動物，以哺乳動物為優，最優選為人類，其將或已經施用本發明實施方式的化合物或藥物組合物。本文使用的術語“哺乳動物”包括任意一種哺乳動物。哺乳動物的實例包括但不限於牛、馬、綿羊、豬、貓、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠、猴、人類等，更優選為人類。受試者優選需要治療或預防高血壓和相關症狀，或已經為治療或預防高血壓和相關症狀的觀察或實驗目標。
本文使用的“治療高血壓”指產生降壓效果，例如通過將原本升高的收縮血壓和/或舒張血壓正常化來產生降壓效果。
在一個實施方式中，“治療”指改善、預防或逆轉疾病或失調或其至少一種明顯的症狀，例如，通過降低收縮壓和/或舒張壓來治療高血壓。
在其他實施方式中，“治療”指改善、預防或逆轉與正在治療的疾病或失調相關的至少一種可測量的物理參數，而不必是哺乳動物的 明顯症狀，例如，通過降低血管中的ROS來治療高血壓。
在其他實施方式中，“治療”指在身體上(例如，明顯症狀的穩定)和/或生理上(例如，物理參數的穩定)抑制或減緩疾病或失調的進展。
本文使用的術語，化合物的“有效量”指產生有效的生物或藥物反應的化合物的量。在優選的實施方式中，化合物的有效量為足以治療、改善治療或預防性地防止高血壓，但不足以引發與施用所述化合物相關的嚴重副作用。
本文使用的術語“低劑量”指在臨床上用於治療疾病的藥物的標準劑量範圍的下限以下的劑量。例如，臨床上使用DXM的標準劑量範圍為10mg/天~60mg/天。因此，DXM的低劑量可以在1mg/天~10mg/天的範圍內。根據本公開，DXM以1mg/天~10mg/天的劑量範圍，優選2.5mg~7.5mg的範圍與AM聯用。
說明
本公開涉及一種包含AM和低劑量範圍的DXM以及藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。
賦形劑在配製劑型時發揮著重要的作用。這些賦形劑是與活性藥物成分(API)一起組成劑型的成分。然而，藥物-藥物和藥物-賦形劑的不合適併用會引起物理不穩定性或化學不穩定性的相互作用。物理不穩定性指不涉及藥物結構中的化學鍵形成或斷裂的藥物特性的變化，其可以通過諸如外觀、形式等的感官參數識別。化學不穩定性指藥物分子化學結構的變化，其導致藥物降解、降低藥物含量和形成諸如降解產物等其他分子。物理不穩定性和化學不穩定性均可能導致安全性問題。
總體上，本發明涉及一種包含AM或其藥學上可接受的鹽、低劑量範圍的DXM或其藥學上可接受的鹽、一種或多種崩解劑或稀釋劑的口服藥物組合物。在一個實施方式中，所述口服藥物組合物進一步包含潤滑劑和助流劑。在優選的實施方式中，本發明中使用實質上光學純的DXM，諸如實質上光學純的DXM氫溴酸鹽。AM和低劑量範圍的DXM的併用在臨床治療中改善了血壓(BP)的降低。本發明的包含AM、低劑量範圍的DXM和特定賦形劑的口服藥物組合物對於治療高血壓是有效和安全的。
本發明人已經發現了對於包含氨氯地平和右美沙芬的固體口服形式的藥物組合物僅有某些賦形劑是理想的。DXM優選為低劑量。本發明涉及一種固體口服形式的藥物組合物，其包括氨氯地平或其藥學上可接受的鹽、右美沙芬或其藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的崩解劑或稀釋劑，所述崩解劑或稀釋劑選自由預糊化澱粉、羥基乙酸澱粉鈉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、玉米澱粉、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、滑石粉、糊精、甘露糖醇及其任意組合組成的群組。
本發明的包含AM、DXM及以上列出的賦形劑的固體口服形式的藥物組合物提供了AM和DXM兩者可接受的效價，即根據AM的USP指南為90%~110%的效價；提供了根據ICH準則Q3B(R2)可接受的任一不純物；並提供了根據AM的USP35藥典不大於(NMT)1%的可接受的總不純物。本發明的包含AM、DXM和以上列出的賦形劑的固體口服形式的藥物組合物還提供了良好的安定性和一致的溶離特性。
對本發明合適的崩解劑或稀釋劑包括預糊化澱粉、羥基乙酸澱粉鈉、微晶纖維素、粉末狀纖維素、膠態二氧化矽、低取代羥丙基纖維 素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、玉米澱粉、糊精、乙基纖維素、甘露糖醇及滑石粉。
在本發明的一個實施方式中，基於所述組合物的總重量，崩解劑或稀釋劑的使用量(依重量比)為約1%~99%的範圍，或2%~98%的範圍。
可在本申請中使用的潤滑劑的實例包括但不限於硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、I型氫化植物油、十二烷基硫酸鎂、硬脂酸鎂、泊洛沙姆、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、硬脂基富馬酸鈉、硬脂酸、滑石、硬脂酸鋅。在優選的實施方式中，潤滑劑為硬脂酸鎂。
可在本申請中使用的助流劑的實例包括但不限於纖維素、粉末狀纖維素、膠態二氧化矽、疏水性膠態矽石、氧化鎂、矽酸鎂、三矽酸鎂、二氧化矽及滑石。在優選的實施方式中，助流劑為膠態二氧化矽。
在本發明的一個實施方式中，AM的量為所述藥物組合物的0.1%~30%或0.1%~10%(w/w)，且DXM的量為所述藥物組合物的0.1%~30%或0.1%~10%(w/w)。
在本發明的實施方式中，在口服藥物組合物中，AM與DXM的重量比在約0.1~6.5的範圍內、或在約0.1~4的範圍內(例如，約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4等)施用AM和DXM。
在一個實施方式中，在口服藥物組合物中，單位劑型形式以80mg~1500mg、優選以80mg~1100mg、更優選在80mg~750mg的重量範圍存在，例如，80mg、350mg、750mg、1100mg、1500mg等。
在本發明的一個實施方式中，DXM可以是以藥學上可接受 的鹽類的形式，所述鹽類包含自由游離酸的鹽類、無機鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽及氫溴酸鹽組成的群組。在優選的實施方式中，DXM是氫溴酸鹽的形式。
在本發明的一個實施方式中，AM可以是無機酸和有機酸的藥學上可接受的鹽的形式。所述酸選自由乙酸、苯磺酸(苯磺酸鹽)、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烯磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、帕莫酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等組成的群組。在優選的實施方式中，AM是以苯磺酸鹽的形式。
本發明的固體口服藥物組合物包括丸劑、錠劑、膠囊型錠劑、硬膠囊或軟膠囊(包括立即釋放、定時釋放和持續釋放製劑)，以及錠劑和分散性粉末或顆粒。在本發明優選的實施方式中，所述口服藥物組合物是錠劑或膠囊的形式。這些劑型的任意一種可以根據本領域已知的製造藥物組合物的任意方法和複合技術製備。
在本發明的一個實施方式中，口服藥物組合物包含：a)0.1%~10%(w/w)的治療有效量的AM或其藥學上可接受的鹽，b)0.1%~10%(w/w)的治療有效量的DXM或其藥學上可接受的鹽，c)其量為3%~90%(w/w)的崩解劑或稀釋劑，d)其量為0.1%~3%(w/w)的潤滑劑，和e)其量為0.1%~3%(w/w)的助流劑。在一個優選的實施方式中，所述崩解劑或稀釋劑為預糊化澱粉和/或微晶纖維素，所述潤滑劑為硬脂酸鎂，且所述助流劑為膠態二氧化矽。在一個優選的實施方式中，所述固體口服劑型包含0.1%~15%(w/w)的氨氯地平、0.1%~15%(w/w)的右美沙芬、3%~60%(w/w)的預糊化澱粉和30%~90%(w/w)的微晶纖維素。
在另一方面中，本公開涉及一種治療高血壓的方法，其包括對有需要的受試者施用有效量的本發明的藥物組合物。
實施例
實施例1：相容性研究
藥物/賦形劑相容性的研究是預先評估賦形劑和API之間可能的相互作用。這是在製劑開發前期降低風險的操作。
在典型的藥物/賦形劑相容性測試計劃中，二元(1：1或自訂的)粉末混合物是通過API與各個賦形劑所製備。通常添加或不添加水並偶爾壓實或製備成漿體的粉末樣品在加速條件下存儲並通過安定性指示方法(例如HPLC)分析(世界衛生組織，世界衛生組織藥物製劑規範專家委員會；WHO Technical Report 929.Geneva：世界衛生組織，2005；Drug-Drug/Drug-Excipient Compatibility Studies on Curcumin using Non-Thermal Methods Advanced Pharmaceutical Bulletin，2014，4(3)，309-312)。另一種選擇，樣品可以使用熱分析方法篩選，諸如DSC/ITC(Compatibility studies of camptothecin with various pharmaceutical excipients used in the development of nanoparticle formulation，Int J Pharm Sci，第5卷，增刊4，315-321)。
將來自表1~9的玻璃閃爍管樣品在60℃/75% RH(相對濕度)儲存2周並檢測其效價和不純物(表10)。對表1~9中獲得的相容性樣品各自在下列條件下進行藥物效價和總不純物測試。
將苯磺酸氨氯地平放入20mL的玻璃閃爍管中並蓋上螺帽。
混合苯磺酸氨氯地平和氫溴酸右美沙芬。將以上混合物放入20mL的玻璃閃爍管中並蓋上螺帽。
混合苯磺酸氨氯地平、氫溴酸右美沙芬和預糊化澱粉。將以上混合物放入20mL的玻璃閃爍管中並蓋上螺帽。
混合苯磺酸氨氯地平、氫溴酸右美沙芬和微晶纖維素。將以上混合物放入20mL的玻璃閃爍管中並蓋上螺帽。
混合苯磺酸氨氯地平、氫溴酸右美沙芬和無水磷酸氫鈣。將以上混合物放入20mL的玻璃閃爍管中並蓋上螺帽。
混合苯磺酸氨氯地平、氫溴酸右美沙芬和羥基乙酸澱粉鈉。將以上混合物放入20mL的玻璃閃爍管中並蓋上螺帽。
混合苯磺酸氨氯地平、氫溴酸右美沙芬和交聚維酮XL。將以上混合物放入20mL的玻璃閃爍管中並蓋上螺帽。
混合苯磺酸氨氯地平、氫溴酸右美沙芬、預糊化澱粉、微晶纖維素、硬脂酸鎂和膠態二氧化矽。將以上混合物放入20mL的玻璃閃爍管中並蓋上螺帽。
混合苯磺酸氨氯地平、氫溴酸右美沙芬、微晶纖維素、無水磷酸氫鈣、硬脂酸鎂和交聚維酮XL。將以上混合物放入20mL的玻璃閃爍管中並蓋上螺帽。
分析條件
柱：用於5μm液相層析的填充十八烷基矽烷化矽膠的不鏽鋼柱(內徑：4.6mm，長度：15cm)
流動相：甲醇、乙腈和緩衝液(35：15：50)
緩衝液：0.7%三乙基胺與磷酸調整pH為3.0±0.1。
模式：LC
檢測器：UV 237nm
流速：1mL/分鐘
注射規格：50μL
結果在表10中列出。如表10所示，AM與氫溴酸右美沙芬、預糊化澱粉、微晶纖維素、硬脂酸鎂和膠態二氧化矽的相容性是最穩定的。結果中，在組合物中不純物的增加與效價損失是相關的，但不代表相當於效價損失。
上述結果表明在表3、4、6和8中，賦形劑為預糊化澱粉(表3)、微晶纖維素(表4)、羥基乙酸澱粉鈉(表6)，和預糊化澱粉、微晶纖維素、硬脂酸鎂、膠態二氧化矽(表8)提供了良好的效價和可接受的不純物。表5、7和9中的賦形劑不能提供良好的效價或可接受的不純物。
實施例2：錠劑安定性研究
將來自表11和表12的苯磺酸氨氯地平-氫溴酸右美沙芬組合片劑在60℃/75% RH(相對濕度)儲存2周並檢測其效價和不純物(表13)。此外，如表14所示，在40℃/75% RH(相對濕度)的條件下樣品II在6個月後的總不純物不大於0.26%。
將微晶纖維素、苯磺酸氨氯地平、氫溴酸右美沙芬、無水磷酸氫鈣、羥基乙酸澱粉鈉各自通過#30網目並混合3分鐘，隨後加入硬脂酸鎂，混合1分鐘，所得混合物使用壓片機進行壓片，硬度約10kgf(批量規模：140gm/700錠劑)。
將微晶纖維素、苯磺酸氨氯地平、氫溴酸右美沙芬、預糊化澱粉、膠態二氧化矽各自通過#30網目並混合3分鐘，隨後加入硬脂酸鎂，混合1分鐘，所得混合物使用壓片機進行壓片，硬度約10kgf(批量規模：92gm/400錠劑)。
對表11和12中得到的苯磺酸氨氯地平-氫溴酸右美沙芬組合片劑各自在下列條件下進行藥物效價和總不純物測試。
分析條件
柱：用於5μm液相層析的填充十八烷基矽烷化矽膠的不鏽鋼柱(內徑：4.6mm，長度：15cm)
流動相：甲醇、乙腈和緩衝液(35：15：50)
緩衝液：0.7%三乙基胺與磷酸調整pH為3.0±0.1。
模式：LC
檢測器：UV 237nm
流速：1mL/分鐘
注射規格：50μL
結果在表13中列出。如表13所示，所述組合片劑顯示出樣品II的總不純物低於樣品I的總不純物。如表14所示，樣品II組合片劑與初始效價相比依然維持有97%以上的效價，在40℃/75% RH(相對濕度)的條件下其在6個月後的總不純物不大於0.26%。
實施例3：苯磺酸氨氯地平-氫溴酸右美沙芬組合片劑
獲得表15的樣品A~樣品E的苯磺酸氨氯地平-氫溴酸右美沙芬組合片劑。
將微晶纖維素、苯磺酸氨氯地平、氫溴酸右美沙芬、預糊化澱粉、膠態二氧化矽各自通過#30網目並混合3分鐘，隨後加入硬脂酸鎂，混合1分鐘，所得混合物使用壓片機進行壓片，硬度約10kgf。
實施例4. 不同賦形劑
將樣品A1~樣品A25的玻璃閃爍管樣品在60℃/75% RH(相對濕度)儲存2周並檢測其效價和不純物。
樣品A1. 將苯磺酸氨氯地平放入20mL的玻璃閃爍管中並蓋上螺帽。
樣品A2. 混合苯磺酸氨氯地平和氫溴酸右美沙芬一水合物。將以上混合物放入20mL的玻璃閃爍管中並蓋上螺帽。
樣品A3. 混合苯磺酸氨氯地平、氫溴酸右美沙芬一水合物和預糊化澱粉。將以上混合物放入20mL的玻璃閃爍管中並蓋上螺帽。
樣品A4. 混合苯磺酸氨氯地平、氫溴酸右美沙芬一水合物和羥基乙酸澱粉鈉。將以上混合物放入20mL的玻璃閃爍管中並蓋上螺帽。
樣品A5. 混合苯磺酸氨氯地平、氫溴酸右美沙芬一水合物和交聚維酮。將以上混合物放入20mL的玻璃閃爍管中並蓋上螺帽。
樣品A6. 混合苯磺酸氨氯地平、氫溴酸右美沙芬一水合物和微晶纖維素。將以上混合物放入20mL的玻璃閃爍管中並蓋上螺帽。
樣品A7. 混合苯磺酸氨氯地平、氫溴酸右美沙芬一水合物和低取代羥丙基纖維素。將以上混合物放入20mL的玻璃閃爍管中並蓋上螺帽。
樣品A8. 混合苯磺酸氨氯地平、氫溴酸右美沙芬一水合物和玉米澱粉。將以上混合物放入20mL的玻璃閃爍管中並蓋上螺帽。
樣品A9. 混合苯磺酸氨氯地平、氫溴酸右美沙芬一水合物和羧甲基纖維素鈉。將以上混合物放入20mL的玻璃閃爍管中並蓋上螺帽。
樣品A10. 混合苯磺酸氨氯地平、氫溴酸右美沙芬一水合物和交聯羧甲基纖維素鈉。將以上混合物放入20mL的玻璃閃爍管中並蓋上螺帽。
樣品A11. 混合苯磺酸氨氯地平、氫溴酸右美沙芬一水合物和乙基纖維素。將以上混合物放入20mL的玻璃閃爍管中並蓋上螺帽。
樣品A12. 混合苯磺酸氨氯地平、氫溴酸右美沙芬一水合物和磷酸鈣。將以上混合物放入20mL的玻璃閃爍管中並蓋上螺帽。
樣品A13. 混合苯磺酸氨氯地平、氫溴酸右美沙芬一水合物和氧化鎂。將以上混合物放入20mL的玻璃閃爍管中並蓋上螺帽。
樣品A14. 混合苯磺酸氨氯地平、氫溴酸右美沙芬一水合物和甘露糖醇。將以上混合物放入20mL的玻璃閃爍管中並蓋上螺帽。
樣品A15. 混合苯磺酸氨氯地平、氫溴酸右美沙芬一水合物和滑石粉。將以上混合物放入20mL的玻璃閃爍管中並蓋上螺帽。
樣品A16. 混合苯磺酸氨氯地平、氫溴酸右美沙芬一水合物和乳糖。將以上混合物放入20mL的玻璃閃爍管中並蓋上螺帽。
樣品A17. 混合苯磺酸氨氯地平、氫溴酸右美沙芬一水合物和碳酸鈣。將以上混合物放入20mL的玻璃閃爍管中並蓋上螺帽。
樣品A18. 混合苯磺酸氨氯地平、氫溴酸右美沙芬一水合物和富馬酸。將以上混合物放入20mL的玻璃閃爍管中並蓋上螺帽。
樣品A19. 混合苯磺酸氨氯地平、氫溴酸右美沙芬一水合物和氯化鈉。將以上混合物放入20mL的玻璃閃爍管中並蓋上螺帽。
樣品A20. 混合苯磺酸氨氯地平、氫溴酸右美沙芬一水合物和蔗糖。將以上混合物放入20mL的玻璃閃爍管中並蓋上螺帽。
樣品A21. 混合苯磺酸氨氯地平、氫溴酸右美沙芬一水合物和右旋糖。將以上混合物放入20mL的玻璃閃爍管中並蓋上螺帽。
樣品A22. 混合苯磺酸氨氯地平、氫溴酸右美沙芬一水合物和硫酸鈣。將以上混合物放入20mL的玻璃閃爍管中並蓋上螺帽。
樣品A23. 混合苯磺酸氨氯地平、氫溴酸右美沙芬一水合物和果糖。將以上混合物放入20mL的玻璃閃爍管中並蓋上螺帽。
樣品A24. 混合苯磺酸氨氯地平、氫溴酸右美沙芬一水合物和糊精。將以上混合物放入20mL的玻璃閃爍管中並蓋上螺帽。
樣品A25. 混合苯磺酸氨氯地平、氫溴酸右美沙芬一水合物和高嶺土。將以上混合物放入20mL的玻璃閃爍管中並蓋上螺帽。
分析條件
柱：用於5μm液相層析的填充十八烷基矽烷化矽膠的不鏽鋼柱(內徑： 4.6mm，長度：15cm)
流動相：甲醇、乙腈和緩衝液(35：15：50)
緩衝液：0.7%三乙基胺與磷酸調整pH為3.0±0.1。
模式：LC
檢測器：UV 237nm
流速：1mL/分鐘
注射規格：50μL
表16顯示了樣品A1~A25的效價和不純物結果。結果表明，樣品A5、A12~A14、A16~23和A25中崩解劑或稀釋劑未符合本發明所可接受的效價或不純物結果。
實施例5. AM/DXM重量比
對樣品A26~樣品A31的苯磺酸氨氯地平-氫溴酸右美沙芬組合片劑各自進行藥物溶離測試並在60℃/75% RH(相對濕度)儲存2周並檢測其效價和不純物。
樣品條件
將微晶纖維素、苯磺酸氨氯地平、氫溴酸右美沙芬一水合物、預糊化澱粉、膠態二氧化矽各自通過#30網目並混合3分鐘，隨後加入硬脂酸鎂，混合1分鐘，所得混合物使用壓片機進行壓片。
溶離條件
流出物：500mL 0.01N的HCl
溶離-測試系統：USP槳法，75rpm
溫度：37℃。
分析條件
柱：用於5μm液相層析的填充十八烷基矽烷化矽膠的不鏽鋼柱(內徑：4.6mm，長度：15cm)
流動相：甲醇、乙腈和緩衝液(35：15：50)
緩衝液：0.7%三乙基胺與磷酸調整pH為3.0±0.1。
模式：LC
檢測器：UV 237nm
流速：1mL/分鐘
注射規格：50μL
表17顯示了樣品A26~A31的效價和不純物結果。結果表明，AM和DXM的重量比在0.1~6.5範圍內提供了可接受的效價或不純物結果。
實施例6. 賦形劑的重量百分比
對樣品A32~樣品A43的苯磺酸氨氯地平-氫溴酸右美沙芬組合片劑各自進行藥物溶離測試並在60℃/75% RH(相對濕度)儲存2周並檢測其效價和不純物。
樣品條件
將微晶纖維素(甘露糖醇)、苯磺酸氨氯地平、氫溴酸右美沙芬一水合物、預糊化澱粉、膠態二氧化矽各自通過#30網目並混合3分鐘，隨後加入硬脂酸鎂，混合1分鐘，所得混合物使用壓片機進行壓片。
溶離條件
流出物：500mL 0.01N的HCl
溶離-測試系統：USP槳法，75rpm
溫度：37℃。
分析條件
柱：用於5μm液相層析的填充十八烷基矽烷化矽膠的不鏽鋼柱(內徑：4.6mm，長度：15cm)
流動相：甲醇、乙腈和緩衝液(35：15：50)
緩衝液：0.7%三乙基胺與磷酸調整pH為3.0±0.1。
模式：LC
檢測器：UV 237nm
流速：1mL/分鐘
注射規格：50μL
表18~20顯示了樣品A32~A43的效價和不純物結果。所述結果表明，包括本發明的重量比在0.1%~98%範圍內的所需崩解劑或稀釋劑提供了可接受的效價或不純物結果。
實施例7. 組合物的重量
對樣品A44~樣品A46的苯磺酸氨氯地平-氫溴酸右美沙芬組合片劑各自進行藥物溶離測試並在60℃/75% RH(相對濕度)儲存2周並檢測其效價和不純物。
樣品條件
將微晶纖維素、苯磺酸氨氯地平、氫溴酸右美沙芬一水合物、預糊化澱粉、膠態二氧化矽各自通過#30網目並混合3分鐘，隨後加入硬脂酸鎂，混合1分鐘，所得混合物使用壓片機進行壓片。
溶離條件
流出物：500mL 0.01N的HCl
溶離-測試系統：USP槳法，75rpm
溫度：37℃。
分析條件
柱：用於5μm液相層析的填充十八烷基矽烷化矽膠的不鏽鋼柱(內徑：4.6mm，長度：15cm)
流動相：甲醇、乙腈和緩衝液(35：15：50)
緩衝液：0.7%三乙基胺與磷酸調整pH為3.0±0.1。
模式：LC
檢測器：UV 237nm
流速：1mL/分鐘
注射規格：50μL
表21顯示了樣品A44~A46效價和不純物結果。結果表明，本發明組合物的重量在80mg~1500mg範圍內提供了可接受的效價或不純物結果。
實施例8. 製劑實施例
對來自樣品A47~樣品A50的苯磺酸氨氯地平-氫溴酸右美沙芬組合片劑各自進行藥物溶離測試並在60℃/75% RH(相對濕度)儲存2周並檢測其效價和不純物。
樣品條件
將微晶纖維素、苯磺酸氨氯地平、氫溴酸右美沙芬一水合 物、預糊化澱粉、膠態二氧化矽各自通過#30網目並混合3分鐘，隨後加入硬脂酸鎂，混合1分鐘，所得混合物使用壓片機進行壓片。
溶離條件
流出物：500mL 0.01N的HCl
溶離-測試系統：USP槳法，75rpm
溫度：37℃。
分析條件
柱：用於5μm液相層析的填充十八烷基矽烷化矽膠的不鏽鋼柱(內徑：4.6mm，長度：15cm)
流動相：甲醇、乙腈和緩衝液(35：15：50)
緩衝液：0.7%三乙基胺與磷酸調整pH為3.0±0.1。
模式：LC
檢測器：UV 237nm
流速：1mL/分鐘
注射規格：50μL
表22顯示了樣品A47~A50的效價和不純物結果。結果表明，包括本發明所需賦形劑提供了可接受的效價或不純物結果。
圖1~12說明了樣品A26~A50的苯磺酸氨氯地平的溶離速率和氫溴酸右美沙芬一水合物的溶離速率。
由於在15分鐘內AM和DXM在各製劑中的溶出>85%，因而結果表明該多種製劑的溶離特徵是相似的。
分析
分析
分析
分析
分析
分析

Claims (17)

  1. 一種固體口服形式的藥物組合物，其包含：氨氯地平或其藥學上可接受的鹽、右美沙芬或其藥學上可接受的鹽及一種或多種藥學上可接受的崩解劑或稀釋劑，所述崩解劑或稀釋劑選自由預糊化澱粉、羥基乙酸澱粉鈉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、玉米澱粉、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、滑石、糊精、甘露糖醇及其任意組合所組成的群組。
  2. 如請求項1所述的藥物組合物，其是片劑或膠囊的單位劑型形式。
  3. 如請求項2所述的藥物組合物，其中所述單位劑型的總重量為80mg~1500mg。
  4. 如請求項1所述的藥物組合物，其中所述氨氯地平的量為所述藥物組合物的0.1%~30%(w/w)。
  5. 如請求項1所述的藥物組合物，其中所述右美沙芬的量為所述藥物組合物的0.1%~30%(w/w)。
  6. 如請求項5所述的藥物組合物，其中所述右美沙芬的量為所述藥物組合物的0.1%~10%(w/w)。
  7. 如請求項1所述的藥物組合物，其中氨氯地平與右美沙芬的重量比為0.1~6.5。
  8. 如請求項1所述的藥物組合物，其中氨氯地平與右美沙芬的重量比為0.1~4。
  9. 如請求項1所述的藥物組合物，其進一步包含0.1%~3%(w/w)的潤滑劑。
  10. 如請求項9所述的藥物組合物，其中所述潤滑劑為硬脂酸鎂。
  11. 如請求項1所述的藥物組合物，其進一步包含0.1%~3%(w/w)的助流劑。
  12. 如請求項11所述的藥物組合物，其中所述助流劑為膠態二氧化矽。
  13. 如請求項1所述的藥物組合物，其中所述崩解劑或稀釋劑的量為所述藥物組合物的2%~98%(w/w)。
  14. 如請求項1所述的藥物組合物，其包含0.1%~15%(w/w)的氨氯地平、0.1%~15%(w/w)的右美沙芬、3%~60%(w/w/)的預糊化澱粉及30%~90%(w/w)的微晶纖維素。
  15. 如請求項1所述的藥物組合物，其中氨氯地平處於其苯磺酸鹽的形式。
  16. 如請求項1所述的藥物組合物，其中右美沙芬處於其氫溴酸鹽的形式。
  17. 一種如請求項1所述的藥物組合物用於製備治療高血壓藥物的用途。
TW105126612A 2015-08-20 2016-08-19 包含氨氯地平和右美沙芬的藥物組合物 TW201717947A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562207555P 2015-08-20 2015-08-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201717947A true TW201717947A (zh) 2017-06-01

Family

ID=58051996

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW105126612A TW201717947A (zh) 2015-08-20 2016-08-19 包含氨氯地平和右美沙芬的藥物組合物

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20180193273A1 (zh)
CN (1) CN107921042A (zh)
TW (1) TW201717947A (zh)
WO (1) WO2017028814A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113209035B (zh) * 2021-05-28 2022-07-08 海南锦瑞制药有限公司 苯磺酸左旋氨氯地平片及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1686121A (zh) * 2005-04-19 2005-10-26 昆明金殿制药有限公司 苯磺酸氨氯地平分散片及其制备方法
EA013161B1 (ru) * 2005-06-08 2010-02-26 Орион Корпорейшн Дозированная форма для перорального применения
WO2008140460A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Fmc Corporation Solid form
KR20130061148A (ko) * 2010-05-03 2013-06-10 티에스에이치 바이오팜 코포레이션 리미티드 고혈압 치료용 약학 조성물 및 방법

Also Published As

Publication number Publication date
US20180193273A1 (en) 2018-07-12
CN107921042A (zh) 2018-04-17
WO2017028814A1 (en) 2017-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2580777T3 (es) Composición farmacéutica sólida que comprende amlodipino y losartán y procedimiento para producir la misma
ES2326167T3 (es) Comprimidos dispersables de deferasirox.
TWI399223B (zh) 奧美沙坦酯及氨氯地平之固體劑型
TWI583384B (zh) 包含４－胺基－５－氟－３－［６－（４－甲基哌嗪－１－基）－１ｈ－苯并咪唑－２－基］－１ｈ－喹啉－２－酮乳酸鹽單水合物之醫藥組合物
JP2005529126A (ja) 薬物高含量錠剤
ES2435240T3 (es) Composiciones de dosis fija farmacéuticas sólidas que comprenden irbesartán y amlodipina, su preparación y su aplicación terapéutica
KR100922519B1 (ko) 펠루비프로펜을 함유하는 용출률 및 안정성이 개선된 경구투여용 약제학적 제제
JP6068765B2 (ja) 薬学的複合製剤
WO2004054574A1 (ja) 経口固形医薬
KR101725462B1 (ko) 칼슘 길항약／안지오텐신 ｉｉ 수용체 길항약 함유 의약 제제
EA039091B1 (ru) Фармацевтический комбинированный состав капсулы, содержащий тадалафил и тамсулозин
US20030147957A1 (en) Dual release formulation comprising levodopa ethyl ester and a decarboxylase inhibitor in immediate release layer with levodopa ethyl ester and a decarboxylase inhibitor in a controlled release core
US20150182629A1 (en) Stable compositions of fesoterodine
TW201717947A (zh) 包含氨氯地平和右美沙芬的藥物組合物
US8613949B2 (en) Galenical formulations of organic compounds
TWI674907B (zh) 包括ＨＭＧ-ＣｏＡ還原酶抑制劑及鈣通道阻斷劑之組合製劑
KR101888692B1 (ko) 로자탄, 암로디핀 및 히드로클로로티아지드를 함유하는 고정 조합 투여 제형 조성물
US20220257611A1 (en) A method of manufacturing a pharmaceutical composition comprising nefopam and acetaminophen, and the pharmaceutical composition obtained thereby
US20100022576A1 (en) Stable and bioavailable formulations and a novel form of desloratadine
EP2682109B1 (en) Combined immediate release formulations of flurbiprofen and famotidine
KR20100053424A (ko) 펠루비프로펜을 함유하는 용출률 및 안정성이 개선된 경구투여용 약제학적 제제
ES2870718T3 (es) Formulación de liberación mantenida de la colchicina y métodos para establecer los mismos
US20150374713A1 (en) Stable pharmeceutical composition of amlodipine and benazepril or salts thereof