KR101888692B1 - 로자탄, 암로디핀 및 히드로클로로티아지드를 함유하는 고정 조합 투여 제형 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 로자탄, 암로디핀 및 히드로클로로티아지드를 함유하는 고정 조합 투여 제형 조성물에 관한 것으로, 로자탄(losartan) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염; 암로디핀(amlodipine) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염; 및 히드로클로로티아지드(hydrochlorothiazide)를 포함하는 본 발명의 고정 조합 투여 제형 조성물은 기존 단일 제제 및 복합제의 부작용을 최소로 가지면서도 용출률이 우수하여 각 단일제품과 생물학적으로 동등하거나 더 뛰어날 뿐 아니라 경시변화에 따른 제품 안정성이 우수하여, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료에 용이하게 사용될 수 있다.

Description

로자탄, 암로디핀 및 히드로클로로티아지드를 함유하는 고정 조합 투여 제형 조성물 {FIXED DOSE COMBINATION DRUG COMPOSITION COMPRISING LOSARTAN, AMLODIPINE AND HYDROCHLOROTHIAZIDE}

본 발명은 용출률과 안정성이 우수한, 로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 히드로클로로티아지드를 함유하는 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 고정 조합 투여 제형 조성물에 관한 것이다.

고혈압은 본태성 고혈압과 이차성 고혈압으로 분류되는데, 고혈압의 대부분, 즉, 90∼95%가 원인을 정확히 알 수 없는 본태성 고혈압이다. 고혈압의 치료는 이차성 고혈압일 경우 그 원인을 제거하면 치료가 가능하지만, 본태성 고혈압의 경우는 그 원인을 정확히 알 수 없으므로 안정요법, 식이요법, 운동요법 등을 시행하며, 이상의 요법으로 크게 효과를 거두지 못할 경우 약물 요법을 병행하게 된다.

고혈압의 치료에 흔히 사용되는 약물로는 약물의 작용 메커니즘에 따라 혈관확장제, 이뇨제, 교감신경억제제로 크게 나눠지며, 현재 많이 사용되고 있는 혈관확장제는 다시 작용 메커니즘에 따라 ACE (Angiotensin converting enzyme) 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제 및 칼슘 채널 차단제로 나뉜다.

고혈압은 혈압 그 자체를 치료하는 것보다 혈압을 정상범위로 유지시켜 생명을 위협하는 뇌졸중, 심부전증, 심근경색증 등의 관상동맥질환, 신부전과 같은 심혈관계 합병증을 예방하는 것이 중요하므로, 꾸준하고 끈기 있게 혈압을 조절하는 것이 중요하다. 이처럼 혈압약은 장기간 복용할 것이 요구되므로 치료 약물 선택에 있어서도 신중을 기한다. 따라서, 꾸준한 치료를 위해 한 가지 약물을 선택하기보다는 다른 메커니즘을 가진 약물을 서로 병용함으로써 보다 우수한 예방 및 치료 효과를 발휘하고, 병용 투여로 단일 약물의 사용량을 줄임으로써 장기간의 약물 복용에 의해 발생할 수 있는 부작용을 감소시킬 필요가 있다. 고혈압진료가이드라인(JNC７)에서도 단일제 투여만으로 충분한 혈압조절 효과를 볼 수 없을 경우 서로 다른 기전의 약물을 병용 투여하도록 추천하고 있음을 확인할 수 있다.

그러나 병용투여의 경우, 2종 이상의 개별 투여단위로 투여되는 약물처방이 환자의 복약순응도를 저하시킬 수 있어, 지속적인 혈압관리가 필요한 고혈압 환자에게 큰 불편함을 유발할 수 있다. 또한, 일회 복용시 여러 개의 개별 단위약물을 복용해야 하며, 여러 개의 개별 단위약물을 항상 휴대해야 한다는 점 역시 지속적으로 사회생활을 영위해야 하는 고혈압 환자에게 큰 불편함을 야기할 수 있다.

이러한 단점의 개선을 위하여 최근 특정 활성성분의 고정 조합 투여 제형(FDC, fixed dose combination drug)에 대한 개발 및 연구가 다양하게 이루어지고 있다. 그러나, 특정 활성성분의 고정 조합 투여 제형의 개발은 여러 가지 이유로 매우 어려운 것이다. 본원에 사용되는 용어 "고정 조합 (투여) 조성물"은 정제 또는 캡슐과 같은 단일 투여 단위 중에 존재하는 2종 이상의 약물 또는 활성성분의 조합물을 말한다. 또한 본원에 사용되는 용어 "자유 조합 (투여) 조성물"은 동시에, 그러나 2개 이상의 투여 단위로서 투여되는 2종 이상의 약물 또는 활성성분의 조합물을 말한다.

첫 번째로, 고정 조합 투여 조성물을 제형화할 경우, 고정 조합 투여 제형 조성물은 동일한 활성성분의 해당 개별 자유 조합물과 생물학적으로 동등한 효과를 제공하거나 개별 성분보다 더 우수한 약역학적 효과를 제공하기 힘들 뿐 아니라, 환자에게 투여되기 편리한 활성성분의 조합 투여형으로 제공되기 어렵다. 이는, 고정 조합 투여 제형의 개발이, 배합하고자 하는 약물의 약동학적 및 약제학적 특성에 기인하여 예기치 못한 문제를 유발할 수 있기 때문이다.

예를 들어, 로자탄은 약 25∼35% 범위의 낮은 절대 경구 생체이용률을 갖는다. 이는 로자탄이 정제수, pH 6.8 등의 비교적 높은 pH에서 용출될 경우에는 매우 양호한 용출패턴을 나타내지만, 약물이 주로 흡수되는 위장관 pH에 해당하는 낮은 pH(예를 들어, pH 1.2, pH 2.0) 등에서는 겔화되어 매우 천천히 용출되는 특징이 있기 때문인데, 시판중인 로자탄 제제인 코자(Cozaar) 역시 pH 1.2 내지 2.0에서 초기 30분의 용출률이 30%에도 못 미치는 문제점이 있다. 이러한 로자탄의 특징 때문에 암로디핀 또는 히드로클로로티아지드와 고정 조합 투여 조성물을 개발할 경우, 로자탄의 겔화에 의해 암로디핀 또는 히드로클로로티아지드가 겔 내부에 갇혀 용출이 저하되는 문제점이 야기된다.

또한, 히드로클로로티아지드의 경우 용해도가 낮고, 생체내 흡수도가 낮기 때문에(BCS Class Ⅳ, 용해도 낮음, 생체 투과도 낮음) 개별단위로 투여될 때에도 생체이용률의 변화가 매우 큰 특징이 있어, 다른 약물과의 고정 조합 투여 제형의 개발이 어렵다.

또 다른 문제점으로, 서로 다른 활성성분간의 상호반응성에 기인하여 안정성이 저하되기 쉽다. 특히, 서로 취급하기 어려운 화합물인 경우, 물리화학적으로 안정한 형태의 고정 조합 투여 제형의 개발이 더욱 어렵다.

예를 들어, 암로디핀 제제는 일반적으로 약효를 나타내는 성분인 암로디핀과 약효의 활성화 및 제형화를 돕는 염이 결합되어 만들어진다. 염은 유효성분인 암로디핀의 안정화를 돕는 부분으로서, 암로디핀은 유리 염기 형태인 것이 유용하나, 물에 대한 용해도가 낮기 때문에 약제학적으로 허용되는 산과의 염 형태로 투여되는 것이 바람직하다.

이러한 암로디핀의 산부가염, 예를 들어 암로디핀 말레이트염은 제제화 되었을 때에 시간이 경과함에 따라 하기 화학식 1의 암로디핀 아스파르테이트 또는 하기 화학식 2의 암로-피리딘 등으로 분해될 수 있다는 사실이 알려져 있다 (미국 특허 제6,919,087호). 이러한 분해 반응 등으로 인해 암로디핀 말레이트염을 포함하는 약학 조성물은 안정성이 떨어지는 문제점을 갖는다.

이러한 안정성 저하의 문제점 때문에 현재 시판되고 있는 정제에는 EP 244 944호(대응 미국 특허 제4,879,303호)에 개시된 암로디핀 베실레이트염이 주로 사용되고 있다. 그러나, 암로디핀 베실레이트염 역시 암로디핀 말레이트염에 비해 그 정도는 작으나 여러 가지 분해 산물로의 분해 반응이 초래되어, 이를 포함하는 약학 조성물의 경우 안정성이 떨어지고 시간이 경과함에 따라 약효가 저하되는 문제점을 갖는다.

이에 본 발명자들은 암로디핀 베실레이트염 보다 용해도, 안정성 등의 물리적 성질이 우수한 캄실레이트염을 개발한 후 제형화하여 아모디핀(Amodipin^®)이라는 제품으로 시판하고 있다. 그러나, 놀랍게도 안정성이 가장 우수한 암로디핀 캄실레이트염 조차도 로자탄과 혼합되어 제제화될 경우에는 암로디핀 단일 제제에서와는 달리 암로디핀이 여러 가지 산물로 분해된다는 것을 발견하였다. 이는 암로디핀의 물성 자체가 광 및 습도에 불안정하기 때문이며, 다른 약학적 활성물질, 예를 들어 로자탄 및 히드로클로로티아지드와의 고정 조합 투여 제형을 만들 경우 암로디핀의 안정성 확보가 매우 어려울 수 있다. 또한, 일반적으로 안정성이 양호한 것으로 알려진 로자탄 칼륨염 역시 산성조건에서 열이 가해질 경우 분해산물 E, F로 명명된 중합제가 형성된다는 것이 이미 알려져 있다 (Z.Zhao 등, J. Pharm. Biomed. Anal, 20 : 129-136, 1999 참조). 또한 히드로클로로티아지드의 경우에도 시간경과에 따라 벤조치아디아진 유연물질 A 등으로 쉽게 분해된다.

따라서, 본 발명의 목적은 서로 다른 작용 메커니즘을 가진 로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 히드로클로로티아지드를 함유하는, 용출률과 안정성이 우수한 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 고정 조합 투여 제형 조성물을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은

로자탄(losartan) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염;

암로디핀(amlodipine) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염; 및

히드로클로로티아지드(hydrochlorothiazide)를 포함하는,

심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 고정 조합 투여 제형 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 고정 조합 투여 제형 조성물은 기존 단일 제제 및 복합제의 부작용을 최소로 가지면서도 용출률이 우수하여 각 단일제품과 생물학적으로 동등하거나 더 뛰어날 뿐 아니라 경시변화에 따른 제품 안정성이 우수하여, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료에 용이하게 사용될 수 있다.

도 1은 본 발명의 하나의 실시양태에 따른 로자탄, 암로디핀 및 히드로클로로티아지드의 고정 조합 투여 정제의 모식도이다.
도 2는 시험예 1에서 얻어진 시간에 따른 히드로클로로티아지드의 용출률 변화 그래프이다.
도 3은 시험예 1에서 얻어진 시간에 따른 암로디핀의 용출률 변화 그래프이다.
도 4는 시험예 2에서 얻어진 시간에 따른 로자탄의 용출률 변화 그래프이다.

로자탄은 2-부틸-4-클로로-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1H-이미다졸-5-메탄올의 일반명으로, 미국특허 제5,608,075호; 제5,138,069호; 제5,153,197호 등에 기술되어 있다. 특히, 로자탄 칼륨은 코자(Cozaar^®)라는 상품명으로 현재 판매되고 있다. 따라서, 바람직한 본 발명의 로자탄의 약제학적 허용가능한 염은 로자탄 칼륨이다. 로자탄은 혈관 수축물질인 안지오텐신 II가 수용체에 결합하는 것을 차단하여 고혈압 및 심부전을 치료하고, 허혈성 말초 순환 장애, 심근 허혈 (협심증)을 치료하고, 심근 경색 후 심부전의 진행을 예방하고, 당뇨병성 신경병증, 녹내장 등을 치료하는데 사용된다. 기침, 부종 등의 부작용 발현율은 매우 적으나 때때로 현기증이나 기립성 저혈압의 부작용이 나타나기도 한다. 로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염의 1일 투여량은 로자탄으로서 0.1∼500mg, 바람직하게는 1∼200mg, 더욱 바람직하게는 25∼200mg이다.

암로디핀은 3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시-메틸)-4-(2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디하이드로-3,5-피리딘 디카르복실레이트의 일반명으로, 본 발명에서 사용하고 있는 암로디핀의 약제학적으로 허용가능한 염은 약제학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 비독성 산부가염을 형성하는 산으로부터 형성된 것으로서, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 아세테이트, 말레이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 베실레이트 및 캄실레이트 등이 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 이 중 암로디핀 베실레이트 염은 노바스크(Novasc^®)란 상품명으로 판매되고 있으며, 베실레이트 염보다 용해도, 안정성 등의 물리적 성질이 우수한 캄실레이트 염이 한국특허 제452491호에 기재되어 있다. 따라서, 본 발명의 암로디핀의 약제학적 허용가능한 염으로서 암로디핀 캄실레이트가 가장 바람직하다. 암로디핀은 인체 내에서 장기간 작용하는 칼슘 채널 차단제로서 협심증, 고혈압 및 울혈성 심장마비와 같은 심장 혈관계 질환의 치료에 유용한 물질이나, 암로디핀을 사용한 만성 항-고혈압 치료가 자주 용량-제한 말초 부종, 특히 발목 부종과 같은 부작용을 일으키는 것으로 보고되고 있다. 암로디핀은 발목 부종을 유도하고, 발목 부종은 예를 들면, 다리의 모세혈관이전세동맥의 차별적인 확장 및 결과적으로 체액의 간질 공간내로의 유출에 기인한 것으로 여겨진다. 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염의 1일 투여량은 암로디핀으로서 0.5∼20mg, 바람직하게는 1∼10mg, 보다 바람직하게는 2.5∼10mg이다.

히드로클로로티아지드는 6-클로로-1,1-디옥시-3,4-디히드로-2H-1,2,4-벤조티아디아진-7-설폰아미드의 일반명으로, 다양한 상품명으로 현재 판매되고 있다. 히드로클로로티아지드는 티아지드계열의 이뇨제로서 주로 원위세뇨관에서 작용하며 세뇨관강막의 나트륨/염소 공동수송체를 억제함으로서 나트륨의 재흡수를 감소시킨다. 결과적으로, 세뇨관 액에서 나트륨과 염소의 농도를 증가시킴으로써 나트륨과 염소의 배설증가와 함께 이뇨작용을 야기시킨다. 이에 따라 임상적으로는 고혈압, 심부전, 고칼슘뇨증, 요붕증의 치료에 사용되고 있으나, 칼륨고갈, 저나트륨혈증, 고뇨산혈증 등의 부작용을 초래할 수 있다. 히드로클로로티아지드의 1일 투여량은 1∼100mg, 바람직하게는 3∼50mg, 더욱 바람직하게는 6.25∼25mg이다.

본 발명의 로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 히드로클로로티아지드를 함유하는 고정 조합 복합제제는 기존의 단일 제제보다 심혈관계 질환의 예방 또는 치료에 더욱 뛰어난 효과를 나타내고, 각각 사용되는 약물의 부작용을 감소시키며 환자의 순응도를 높이는 장점을 갖는다. 하지만, 로자탄, 암로디핀 및 히드로클로로티아지드 고유의 물리적 성질의 차이로 인하여 이들을 단순 혼합하여 고정 조합 투여 제형 조성물을 만들 경우 문제점이 발생한다.

첫 번째 문제점으로는 로자탄의 겔화(gelation)를 들 수 있다. 로자탄은 정제수, pH 6.8 등의 비교적 높은 pH에서 용출될 경우에는 매우 양호한 용출패턴을 나타내지만, 낮은 pH (예를 들어, pH 2.0, pH 1.2 등)에서는 겔화되어 매우 천천히 용출된다. 이러한 현상은 경구제제 복용시 제일 처음 붕해 및 용출이 일어나는 장기가 낮은 pH를 갖는 위장이라는 점에서 제제의 용출률에 큰 영향을 미치며, 나아가 생체내 흡수에도 영향을 줄 수 있다. 또한, 조성물 내에서 로자탄이 겔화됨에 따라 함께 포함된 암로디핀 및 히드로클로로티아지드가 겔 내부에 갇혀 용출이 저하되는데, 이러한 현상은 시험예 1에서 얻어진 도 2 및 3의 용출률 변화 그래프에서도 확인할 수 있다. 즉, 단순히 3성분을 혼합한 비교예 1의 정제의 경우 단일 암로디핀 제형 및 단일 제형 히드로클로로티아지드의 속방출형 용출기준인 "30분 시점 80% 용출률"에 훨씬 미치지 못하는 결과를 나타낸다. 이러한 결과는, 단순한 혼합방법으로 제조된 로자탄, 암로디핀 및 히드로클로로티아지드의 고정 조합 투여 제형 조성물은 고정 조합 투여 제형의 중요한 목적중 하나인, 자유 조합 투여 제형과의 생물학적 동등성 확보가 불가능할 수도 있음을 보여준다. 따라서, 낮은 pH 조건하에서도 로자탄의 겔화에 의한 용출저하 현상이 없는 3가지 활성성분의 고정 조합 투여 제형 조성물의 개발이 필요하다.

두 번째 문제점은 로자탄, 암로디핀 및 히드로클로로티아지드를 단순 혼합 타정하여 복합제제를 제조할 경우 이러한 제제의 안정성(특히 불순물의 생성)이 가속 조건에서 크게 저하되는 것이다. 이는 로자탄, 암로디핀 및 히드로클로로티아지드 상호간의 물리화학적 반응이 각 활성성분의 안정성에 영향을 미치기 때문인 것으로 판단된다.

이러한 문제점 해결을 위해서 산 또는 알칼리화제를 첨가하여 조성물의 pH를 최적화함으로써 유효성분을 안정화시키는 방법이 고려될 수 있으나, 이 경우에도 알칼리성 조건에서는 분자 중에 에스테르 결합을 가진 암로디핀이 가수분해되기 쉽고, 산성 조건에서는 로자탄이 분해산물로 변화되기 쉽다는 문제점이 있다. 실질적으로, 미국 특허 제6,919,087호에 개시된 바와 같이, 부형제를 포함한 조성물의 pH를 5.5 내지 7.0으로 조절한 경우에도 암로디핀-로자탄 복합제제는 충분한 안정성을 나타내지 못하였다.

이에, 본 발명에서는, 로자탄의 겔화에 의한 암로디핀 및 히드로클로로티아지드의 용출률 저하를 최소화시켜 각각의 약물이 본연의 용출과 안정성을 확보하여 임상적 유용성을 최대로 발휘하도록 하기 위해서, 로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염과, 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염과 히드로클로로티아지드의 혼합물이 서로 물리적으로 분리된 상태로 존재하는 고정 조합 투여 제형 조성물이 제공된다. 각각의 분리된 부분은 약제학적으로 허용가능한 첨가제로서 예를 들어 희석제, 붕해제, 결합제, 안정화제, 활택제 및 색소 등을 추가로 포함할 수 있다.

구체적인 실시 형태로서, 로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 포함하는 제1층(로자탄 함유층), 및 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염과 히드로클로로티아지드를 포함하는 제2층(암로디핀 및 히드로클로로티아지드 함유층)으로 구성된 이층정제를 제조할 수 있다. 본원 실시예 1에서와 같이 타정기를 이용하여 로자탄 혼합분을 제1층으로 타정한 후, 제1층 위에 암로디핀과 히드로클로로티아지드가 혼합된 과립분을 제2층으로 타정하여 복합 이층정제를 얻을 수 있다.

바람직하게는, 상기 이층정제 형태의 고정 조합 투여 제형 조성물은 로자탄 함유층인 제1층에 수용성 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 수용성 부형제는 락토스, 락토스와 크로스포비돈과 포비돈의 혼합물, 만니톨, 솔비톨, 및 이들의 혼합물 등과 같이 용출시에 물에 녹는 부형제를 말하는데, 로자탄과 일정한 중량비로 제조되었을때 용출속도를 최대화 할 수 있다. 이는 낮은 pH에서 겔화되는 로자탄의 물리적인 특성에 기인하여 로자탄과 수용성 부형제의 중량비가 최적화 되었을 경우에 로자탄 함유층이 빠른 붕해속도를 나타낼 수 있기 때문이다. 로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염과 수용성 부형제의 중량비는 1 : 0.25 내지 1 : 5 가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1 : 0.5 내지 1 : 3, 가장 바람직하게는 1 : 1.6 초과 내지 1 : 2.5 일 수 있다.

수용성 부형제로는 락토스와 크로스포비돈과 포비돈의 혼합물이 바람직한데, 락토스, 크로스포비돈 및 포비돈의 혼합 중량비는 100 : 1∼30 : 1∼30 일 수 있다. 이러한 락토스와 크로스포비돈과 포비돈의 혼합물로서 시판되는 루디프레스(Ludipress^®, BASF사, 락토스 : 크로스포비돈 : 포비돈 중량비 = 93 : 3.5 : 3.5)를 구입하여 사용할 수 있다.

또한, 제1층(로자탄 함유층)의 수분함량이 너무 높을 경우에는 로자탄의 안정성이 급격히 나빠지는 것이 확인되었는데, 이는 로자탄의 높은 수용성으로 인해 로자탄이 가수분해되거나 성상변화를 일으키기 때문인 것으로 사료된다. 따라서, 로자탄 함유층 타정에 사용되는 분말 또는 과립은 물 또는 유기용매를 사용하지 않는 단순혼합 또는 건식 과립제법으로 만드는 것이 로자탄의 안정성 측면에서 유리하다. 제1층의 수분함량은 5% 이하, 바람직하게는 3% 이하로 조절하는 것이 좋다.

이러한 복합 이층정제의 모식도를 도 1에 나타내었다. 시험예 1 및 2에서 확인할 수 있는 바와 같이, 실시예 1의 고정 조합 투여 제형은 로자탄, 암로디핀 및 히드로클로로티아지드의 용출률이 매우 뛰어나 기 시판중인 단일 제제와 동등 이상으로 뛰어났으며, 가속시험결과 함량 및 유연물질의 변화가 매우 적어 경시변화에 따른 안정성이 우수하였다.

바람직하게는, 상기 로자탄 함유층 / 암로디핀 및 히드로클로로티아지드 함유층으로 구성된 이층정제는 두 층 간 접촉면에 코팅층을 추가로 포함할 수 있다. 이때 암로디핀 및 히드로클로로티아지드의 별도 과립에 코팅제를 분사하고 건조하여 코팅시킨 후 이 코팅된 과립분을 사용할 수 있다.

다른 실시 형태로서, 본 발명의 고정 조합 투여 제형 조성물은 로자탄을 포함하는 정제에 암로디핀 및 히드로클로로티아지드가 코팅된 정제일 수 있다. 이러한 제제는 암로디핀과 히드로클로로티아지드를 코팅 용매에 용해 또는 분산시킨 후 이 용액으로 로자탄을 포함하는 정제를 코팅함으로써 얻을 수 있다. 이때, 로자탄 정제 부분과 암로디핀 및 히드로클로로티아지드 코팅 부분 사이에 또 다른 코팅층(분리층)을 포함할 수도 있다.

상기 코팅층에 사용될 수 있는 코팅 제제로는 통상적인 것을 사용할 수 있으며, 이의 구체적인 예로는 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 사용되는 희석제의 예로는 미결정셀룰로오스, 락토스, 루디프레스(Ludipress^®, BASF사), 만니톨, 인산이수소칼슘, 글리신, 전분, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 이의 혼합물을 들 수 있다. 희석제는 조성물 총 중량을 기준으로 약 5 내지 약 95 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 약 85 중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다.

본 발명에 사용되는 붕해제의 예로는 크로스포비돈, 전분 글리콘산 나트륨, 크로스카멜로오스 나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 전분, 알긴산 또는 그의 나트륨염, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 붕해제는 바람직하게는 크로스포비돈, 전분 글리콘산 나트륨, 크로스카멜로오스 나트륨, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 또는 이들의 혼합물이며, 더욱 바람직하게는 크로스포비돈 또는 전분 글리콘산 나트륨이다. 붕해제는 조성물 총 중량을 기준으로 약 1 내지 약 30 중량%, 바람직하게는 약 2 내지 약 15 중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다.

본 발명에 사용되는 결합제의 구체적인 예로는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 마크로골, 경질 무수 규산, 합성 규산 알루미늄, 규산 칼슘 또는 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트와 같은 규산염 유도체, 인산수소칼슘과 같은 인산염, 탄산칼슘과 같은 탄산염, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.

본 발명에 사용되는 안정화제는 바람직하게는 항산화제이다. 항산화제의 사용은 활성성분, 특히 암로디핀의 안정성을 증가시켜 높은 안정성을 가진 제품이 생산될 수 있도록 할 뿐만 아니라 온도 및 수분에 의한 활성성분의 변형을 감소시켜 경시적 변화에 대한 안정성을 증가시킨다.

상기 항산화제의 구체적인 예로는 부틸레이티드 하이드록시 톨루엔(BHT), 부틸레이티드 하이드록시 아니솔(BHA), 아스코르빈산, 아스코르빌 팔미틴산, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 소듐 파이로설파이트 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 특히, 부틸레이티드 하이드록시 톨루엔이 바람직하다.

본 발명에 사용되는 활택제의 구체적인 예로는 스테아르산, 스테아르산 칼슘 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 스테아르산 금속염류, 탈크, 콜로이드 실리카, 자당지방산에스테르, 수소첨가된 식물성 오일, 고융점의 왁스, 글리세릴지방산 에스테르류, 글리세롤디베헤네이트 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.

따라서, 본 발명의 로자탄, 암로디핀 및 히드로클로로티아지드를 함유하는 고정 조합 투여 제형 조성물은 심혈관계 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 심혈관계 질환은 협심증, 고혈압, 동맥연축, 심부정맥, 심비대, 뇌경색, 울혈심부전, 심근경색 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 조성물은 통상의 제제화 방법에 따라 정제, 캡슐, 다중입자 등의 형태로 제제화되어 경구, 구강, 설하 등의 경로로 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 바람직하게는 정제의 형태로 제제화되어 경구투여될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 이층정제의 형태로 제제화될 수 있다.

본 발명의 조성물로부터 제조된 정제의 경우 적절한 경도를 나타낼 필요가 있으며 5kp 내지 30kp 범위의 평균 경도를 나타내는 것이 바람직하다. 평균 경도의 측정은 정제에 임의의 필름 코팅층을 형성하기 전에 수행한다.

본 발명의 조성물로부터 제조된 정제에는 고분자 필름 코팅층을 형성시키는 것이 바람직한데, 필름 코팅층에 사용되는 고분자로는 필름 코팅을 형성할 수 있는 통상의 고분자가 사용될 수 있다. 고분자의 사용량은 최적의 제제 크기를 제공하고 효과적인 제조를 하기 위해 최소한으로 유지되는 것이 바람직하며, 제제의 총 중량에 대하여 약 1 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 약 3 내지 약 5 중량%가 적합하다.

본 발명은 또한 a) 로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적 허용가능한 첨가제를 혼합하거나 과립화하는 단계; 및

b) 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 히드로클로로티아지드 및 약제학적 허용가능한 첨가제를 혼합하거나 과립화하는 단계; 및

c) 상기 a)의 로자탄 함유분을 제1층으로 타정한 후, 제1층 위에 상기 b)의 암로디핀과 히드로클로로티아지드 함유분을 제2층으로 타정하는 단계

를 포함하는 고정 조합 투여 제형 조성물의 제조방법을 제공한다.

본 발명에 따른 고정 조합 투여 제형 조성물은 기존 단일 제제 및 복합제의 부작용을 최소로 가지면서도 용출률이 우수하여 각 단일제품과 생물학적으로 동등하거나 더 뛰어날 뿐 아니라 경시변화에 따른 제품 안정성이 우수하여, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료에 용이하게 사용될 수 있다.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1: 고정 조합 투여 정제의 제조 I

-로자탄 함유층-

로자탄 칼륨 50.0mg

루디프레스 84.5mg

코포비돈 7.5mg

경질무수규산 1.5mg

미결정셀룰로오스 5.0mg

스테아르산마그네슘 1.5mg

-암로디핀 및 히드로클로로티아지드 함유층-

암로디핀 캄실레이트 7.84mg (암로디핀으로서 5mg)

히드로클로로티아지드 12.5mg

만니톨 43.0mg

미결정셀룰로오스 119.56mg

전분글리콘산나트륨 10.0mg

히드록시프로필셀룰로오스 5.0mg

적색산화철 0.1mg

스테아르산 마그네슘 2.0mg

정제수 85.0mg

상기 로자탄 함유층에 해당하는 성분들을 혼합하였다. 이와는 별도로, 암로디핀 및 히드로클로로티아지드 함유층에 해당하는 조성물 중 단위 정제당 정제수 85.0mg에 히드록시프로필셀룰로오스 5.0mg을 녹이고, 적색산화철 0.1mg을 분산시켜 만든 결합액을 사용하여 나머지 첨가제의 혼합분과 습식과립화한 후 20메쉬로 정립하고 건조하여 과립분을 얻었다. 타정기를 사용하여 로자탄 혼합분을 제1층으로 타정한 후, 암로디핀과 히드로클로로티아지드가 혼합된 과립분을 제1층 위에 제2층으로 타정하여 로자탄 50mg-암로디핀 5mg-히드로클로로티아지드 12.5mg이 함유된 고정 조합 투여 복합정제를 수득하였다.

실시예 2: 고정 조합 투여 정제의 제조 II

-로자탄 함유층-

로자탄 칼륨 50.0mg

D-만니톨 80.0mg

크로스포비돈 4.5mg

코포비돈 7.5mg

경질무수규산 1.5mg

미결정셀룰로오스 5.0mg

스테아르산마그네슘 1.5mg

-암로디핀 및 히드로클로로티아지드 함유층-

암로디핀 캄실레이트 7.84mg (암로디핀으로서 5mg)

히드로클로로티아지드 12.5mg

만니톨 43.0mg

미결정셀룰로오스 119.56mg

전분글리콘산나트륨 10.0mg

히드록시프로필셀룰로오스 5.0mg

적색산화철 0.1mg

스테아르산 마그네슘 2.0mg

정제수 85.0mg

로자탄 함유층에 루디프레스 대신 만니톨을 사용하고 붕해제로서 크로스포비돈을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 과정을 거쳐 로자탄 50mg-암로디핀 5mg-히드로클로로티아지드 12.5mg이 함유된 고정 조합 투여 복합정제를 수득하였다.

실시예 3: 고정 조합 투여 정제의 제조 III

-로자탄 함유층-

로자탄 칼륨 50.0mg

루디프레스 84.5mg

코포비돈 7.5mg

경질무수규산 1.5mg

미결정셀룰로오스 5.0mg

스테아르산마그네슘 1.5mg

-암로디핀 및 히드로클로로티아지드 함유층-

암로디핀 캄실레이트 15.68mg (암로디핀으로서 10mg)

히드로클로로티아지드 25.0mg

만니톨 43.0mg

미결정셀룰로오스 119.56mg

전분글리콘산나트륨 10.0mg

히드록시프로필셀룰로오스 5.0mg

적색산화철 0.1mg

스테아르산 마그네슘 2.0mg

정제수 85.0mg

활성성분 중 암로디핀 캄실레이트를 15.68mg, 히드로클로로티아지드를 25.0mg의 양으로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 과정을 거쳐 로자탄 50mg-암로디핀 10mg-히드로클로로티아지드 25.0mg이 함유된 고정 조합 투여 복합정제를 수득하였다.

실시예 4: 고정 조합 투여 정제의 제조 IV

-로자탄 함유층-

로자탄 칼륨 100.0mg

루디프레스 169.0mg

코포비돈 15.0mg

경질무수규산 3.0mg

미결정셀룰로오스 10.0mg

스테아르산마그네슘 3.0mg

-암로디핀 및 히드로클로로티아지드 함유층-

암로디핀 캄실레이트 7.84mg (암로디핀으로서 5mg)

히드로클로로티아지드 12.5mg

만니톨 43.0mg

미결정셀룰로오스 119.56mg

전분글리콘산나트륨 10.0mg

히드록시프로필셀룰로오스 5.0mg

적색산화철 0.1mg

스테아르산 마그네슘 2.0mg

정제수 85.0mg

로자탄 함유층의 양을 2배로 한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 과정을 거쳐 로자탄 100mg-암로디핀 5mg-히드로클로로티아지드 12.5mg이 함유된 고정 조합 투여 복합정제를 수득하였다.

실시예 5: 고정 조합 투여 정제의 제조 V

-로자탄 함유층-

로자탄 칼륨 50.0mg

루디프레스 84.5mg

코포비돈 7.5mg

경질무수규산 1.5mg

미결정셀룰로오스 5.0mg

스테아르산마그네슘 1.5mg

-암로디핀 및 히드로클로로티아지드 함유층-

암로디핀 캄실레이트 15.68mg (암로디핀으로서 10mg)

히드로클로로티아지드 12.5mg

만니톨 43.0mg

미결정셀룰로오스 119.56mg

전분글리콘산나트륨 10.0mg

히드록시프로필셀룰로오스 5.0mg

적색산화철 0.1mg

스테아르산 마그네슘 2.0mg

정제수 85.0mg

활성성분 중 암로디핀 캄실레이트를 15.68mg의 양으로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 과정을 거쳐 로자탄 50mg-암로디핀 10mg-히드로클로로티아지드 12.5mg이 함유된 고정 조합 투여 복합정제를 수득하였다.

실시예 6: 고정 조합 투여 정제의 제조 VI

-로자탄 함유층-

로자탄 칼륨 50.0mg

루디프레스 84.5mg

코포비돈 7.5mg

경질무수규산 1.5mg

미결정셀룰로오스 5.0mg

스테아르산마그네슘 1.5mg

-암로디핀 및 히드로클로로티아지드 함유층-

암로디핀 캄실레이트 7.84mg (암로디핀으로서 5mg)

히드로클로로티아지드 12.5mg

만니톨 43.0mg

미결정셀룰로오스 119.56mg

전분글리콘산나트륨 10.0mg

히드록시프로필셀룰로오스 5.0mg

적색산화철 0.1mg

스테아르산 마그네슘 2.0mg

정제수 85.0mg

로자탄 함유층의 혼합분을 롤러컴팩터를 사용하여 건식과립한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 과정을 거쳐 로자탄 50mg-암로디핀 5mg-히드로클로로티아지드 12.5mg이 함유된 고정 조합 투여 복합정제를 수득하였다.

실시예 7: 고정 조합 투여 정제의 제조 VII

-로자탄 함유층-

로자탄 칼륨 50.0mg

루디프레스 84.5mg

코포비돈 7.5mg

경질무수규산 1.5mg

미결정셀룰로오스 5.0mg

스테아르산마그네슘 1.5mg

-암로디핀 및 히드로클로로티아지드 함유층-

암로디핀 베실레이트 13.88mg (암로디핀으로서 10mg)

히드로클로로티아지드 12.5mg

만니톨 43.0mg

미결정셀룰로오스 119.56mg

전분글리콘산나트륨 10.0mg

히드록시프로필셀룰로오스 5.0mg

적색산화철 0.1mg

스테아르산 마그네슘 2.0mg

정제수 85.0mg

암로디핀 캄실레이트 7.84mg 대신 암로디핀 베실레이트 13.88mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 과정을 거쳐 로자탄 50mg-암로디핀 10mg-히드로클로로티아지드 12.5mg이 함유된 고정 조합 투여 복합정제를 수득하였다.

비교예 1: 고정 조합 투여 정제의 제조 VIII (단순혼합 제조)

로자탄 칼륨 100.0mg

암로디핀 캄실레이트 7.84mg (암로디핀으로서 5mg)

히드로클로로티아지드 12.5mg

루디프레스 84.5mg

코포비돈 7.5mg

경질무수규산 1.5mg

미결정셀룰로오스 124.56mg

만니톨 43.0mg

전분글리콘산나트륨 10.0mg

히드록시프로필셀룰로오스 5.0mg

적색산화철 0.1mg

스테아르산 마그네슘 3.5mg

상기 조성에 따라, 로자탄, 암로디핀, 히드로클로로티아지드 및 각종 첨가제를 한꺼번에 혼합, 타정하여 로자탄 100mg-암로디핀 5mg-히드로클로로티아지드 12.5mg이 함유된 단순혼합 제조된 고정 조합 투여 복합정제를 수득하였다.

비교예 2: 고정 조합 투여 정제의 제조 IX (수용성 부형제 및 붕해제가 없는 로자탄층을 함유한 고정 조합 투여 정제의 제조)

-로자탄 함유층-

로자탄 칼륨 50.0mg

미결정셀룰로오스 92.0mg

포비돈 5.0mg

경질무수규산 1.5mg

스테아르산마그네슘 1.5mg

정제수 40.0mg

-암로디핀 및 히드로클로로티아지드 함유층-

암로디핀 캄실레이트 7.84mg (암로디핀으로서 5mg)

히드로클로로티아지드 12.5mg

만니톨 43.0mg

미결정셀룰로오스 129.56mg

히드록시프로필셀룰로오스 5.0mg

적색산화철 0.1mg

스테아르산 마그네슘 2.0mg

정제수 85.0mg

상기 조성에 따라, 로자탄 칼륨 및 미결정셀룰로오스의 혼합물에 정제수를 포비돈에 녹인 용액을 결합액으로 첨가하여 습식과립화한 후 20메쉬로 정립하고 건조한 다음 경질무수규산과 스테아르산 마그네슘을 혼합하여 로자탄 과립분을 얻었다. 이와는 별도로, 암로디핀 및 히드로클로로티아지드층에 해당하는 조성물 중 단위 정제당 정제수 85.0mg에 히드록시프로필셀룰로오스 5.0mg을 녹이고, 적색산화철 0.1mg을 분산시켜 만든 결합액을 사용하여 나머지 첨가제의 혼합분과 습식과립화한 후 20메쉬로 정립하고 건조하여 암로디핀 및 히드로클로로티아지드 과립분을 얻었다. 타정기를 사용하여 로자탄 과립분을 제1층으로 타정한 후, 그 위에 암로디핀 및 히드로클로로티아지드 과립분을 제2층으로 하여 타정을 완료한 후 로자탄 50mg-암로디핀 5mg-히드로클로로티아지드 12.5mg이 함유된 고정 조합 투여 복합정제를 수득하였다.

비교예 3: 고정 조합 투여 정제의 제조 X (로자탄과 암로디핀이 동일층에 있는 고정 조합 투여 정제의 제조)

-로자탄과 암로디핀 함유층-

로자탄 칼륨 50.0mg

암로디핀 캄실레이트 6.94mg (암로디핀으로서 5mg)

미결정셀룰로오스 85.06mg

포비돈 5.0mg

경질무수규산 1.5mg

스테아르산마그네슘 1.5mg

정제수 40.0mg

-히드로클로로티아지드 함유층-

히드로클로로티아지드 12.5mg

만니톨 43.0mg

미결정셀룰로오스 127.4mg

전분글리콘산나트륨 10.0mg

히드록시프로필셀룰로오스 5.0mg

적색산화철 0.1mg

스테아르산 마그네슘 2.0mg

정제수 85.0mg

상기 조성에 따라, 로자탄 칼륨, 암로디핀 캄실레이트, 및 미결정셀룰로오스의 혼합물에 정제수를 포비돈에 녹인 용액을 결합액으로 첨가하여 습식과립화한 후 20메쉬로 정립하고 건조한 다음 경질무수규산과 스테아르산 마그네슘을 혼합하여 로자탄과 암로디핀의 과립분을 얻었다. 이와는 별도로, 히드로클로로티아지드층에 해당하는 조성물 중 단위 정제당 정제수 85.0mg에 히드록시프로필셀룰로오스 5.0mg을 녹이고, 적색산화철 0.1mg을 분산시켜 만든 결합액을 사용하여 나머지 첨가제의 혼합분과 습식과립화한 후 20메쉬로 정립하고 건조하여 히드로클로로티아지드 과립분을 얻었다. 타정기를 사용하여 로자탄과 암로디핀 혼합분을 제1층으로 타정한 후, 그 위에 히드로클로로티아지드 과립분을 제2층으로 타정하여 로자탄 50mg-암로디핀 5mg-히드로클로로티아지드 12.5mg이 함유된 고정 조합 투여 복합정제를 수득하였다.

시험예 1: 암로디핀 및 히드로클로로티아지드의 용출시험

실시예 1, 실시예 6 및 실시예 7에서 얻어진 고정 조합 투여 정제와 비교예 1 및 비교예 3에서 제조된 복합제제, 다이크로짇정 및 노바스크정 5mg을 이용하여 아래의 조건에서 용출시험을 실시하여, 시간에 따른 히드로클로로티아지드 및 암로디핀 각각의 용출률 변화 그래프를 도 2 및 3에 나타내었다.

- 용출조건 -

용출액 : 0.01N HCl 900mL (pH 2.0)

장치 : USP 패들법, 75rpm

온도 : 37℃

- 분석조건 -

컬럼 : 안지름 약 4.6mm, 길이 25cm인 스테인레스관에 5um의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴화한 실리카겔을 충전한 컬럼

이동상 : 0.015M 인산이수소칼륨 : 아세토니트릴 : 메탄올

(47 : 32 : 23, v/v)

검출기 : 자외부흡광 광도계 (측정파장 238nm)

유속 : 1.2 mL/분

주입량 : 20 uL

컬럼온도 : 40℃

- 판정기준 -

30분 시점에서의 용출률이 80% 이상.

- 결과 -

도 2 및 3에서 보는 바와 같이, 로자탄층을 단독층으로 하고 암로디핀 및 히드로클로로티아지드의 층이 분리된 실시예 1, 6 및 7의 고정 조합 투여 정제의 경우 단순 혼합 제조된 비교예 1에 비하여 높은 용출률을 나타내며, 히드로클로로티아지드와 암로디핀 모두 판정기준을 만족하는 양호한 용출양상을 나타내었다. 반면, 단순 혼합 제조된 비교예 1과 로자탄 및 암로디핀이 같은 층에 있는 비교예 3의 경우는 히드로클로로티아지드 및/또는 암로디핀의 용출률이 판정기준을 만족시키지 못하였다.

시험예 2: 로자탄의 용출시험

실시예 1, 실시예 2 및 실시예 6에서 얻어진 고정 조합 투여 정제와 비교예 1 및 비교예 2에서 제조된 복합제제를 이용하여 아래의 조건에서 용출시험을 실시하고 시험예 1의 분석조건으로 분석을 실시하여, 시간에 따른 로자탄의 용출률 변화 그래프를 도 4에 나타내었다.

- 용출조건 -

용출액 : 인공위액 900mL (pH1.2)

장치 : USP 패들법, 50rpm

온도 : 37℃

- 결과 -

도 4에서 보는 바와 같이, 로자탄층을 단독층으로 하고 암로디핀 및 히드로클로로티아지드의 층이 분리된 실시예 1, 2 및 6의 고정 조합 투여 정제의 경우 비교예 1 및 2에 비하여 높은 용출률을 나타내었다. 반면, 단순 혼합 제조된 비교예 1과 수용성 부형제 및 붕해제가 없는 로자탄층을 갖는 비교예 2의 경우는 60분간 40% 이하의 낮은 로자탄 용출률을 나타내었다.

시험예 3 : 가속보관 안정성 시험

실시예 1, 실시예 2 및 실시예 3에서 얻어진 로자탄, 암로디핀 및 히드로클로로티아지드의 고정 조합 투여 정제를 아래의 조건에서 가속 보관시험을 실시하여 암로디핀의 함량변화정도를 평가하여 안정성을 비교하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.

보관조건 : 40℃, 75% 상대습도에서 HDPE병 포장상태

시험시점 : 초기, 1개월, 2개월, 4개월, 6개월

분석대상 : 로자탄, 암로디핀, 히드로클로로티아지드

- 분석조건 -

컬럼 : 안지름 약 4.6mm, 길이 15cm인 스테인레스관에 입경 5um의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴화한 실리카겔을 충전한 컬럼(예 : Inertsil^® C8)

이동상 : 0.015mol/L 인산이수소칼륨 : 아세토니트릴 : 메탄올 =

47 : 32 : 23 (v/v/v)

검출기 : 자외부 흡광 광도계 (측정파장 238nm)

유속 : 1.2 mL/분

주입량 : 20 uL

컬럼온도 : 40℃

상기 표 1로부터, 실시예 1, 실시예 2 및 실시예 3에서 제조된 고정 조합 투여 정제 중 로자탄, 암로디핀 및 히드로클로로티아지드의 함량변화는 가속 6개월간의 경시변화에서 함량감소가 거의 없이 안정성이 매우 우수함을 확인할 수 있다.

시험예 4 : 가혹보관 안정성 시험

실시예 1, 실시예 2, 실시예 3 및 비교예 1에서 얻어진 로자탄, 암로디핀 및 히드로클로로티아지드의 고정 조합 투여 정제를 아래의 조건에서 광 및 열에 대한 가혹보관시험을 실시하여 로자탄, 암로디핀 및 히드로클로로티아지드에 기인한 유연물질의 변화정도를 평가하여 안정성을 비교하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.

광안정성 챔버조건(광 가혹 조건) -

(1) 기기명 : Q-Lab사의 Xe-3-HC

(2) 온도 및 습도 : 25℃ ± 2℃ / 60% ± 5% RH

(3) 조명 : 0.80W/m²/nm, 18.44시간

(120만 룩스, ICH 가이드 라인에서 제시된 광안정성 시험조건)

(4) 샘플 : 페트리디쉬 보관

시험시점 - 초기 및 광 노출 후 (120만 룩스 노출 후)

가혹 안정성 챔버조건(열 가혹 조건) -

(1) 온도 및 습도 : 50℃ ± 2℃

(2) 샘플 : HDPE 병포장

시험시점 - 초기 및 28일 보관 후

- 분석조건(로자탄 기인 및 암로디핀 기인 유연물질) -

컬럼 : 안지름 약 4.6mm, 길이 5cm인 스테인레스관에 입경 5um의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴화한 실리카겔을 충전한 컬럼(예 : Symmetry^® C18)

이동상 :

이동상 A : 0.05% 인산이 첨가된 6nM 헥산설폰산나트륨 일수화물용액

이동상 B : 메탄올

검출기 : 자외부 흡광 광도계 (측정파장 239nm)

유속 : 1.5 mL/분

주입량 : 10 uL

컬럼온도 : 45℃

- 분석조건(히드로클로로티아지드 기인 유연물질) -

컬럼 : 안지름 약 4.6mm, 길이 5cm인 스테인레스관에 입경 5um의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴화한 실리카겔을 충전한 컬럼(예 : Symmetry^® C18)

이동상 :

이동상 A : 아세토니트릴 : 메탄올 = 3 : 1 (v/v)

이동상 B : 개미산 : 물 = 5 : 995 (v/v)

검출기 : 자외부 흡광 광도계 (측정파장 275nm)

유속 : 1.0 mL/분

주입량 : 10 uL

컬럼온도 : 35℃

상기 표 2로부터, 실시예 1, 실시예 2 및 실시예 3에서 제조된 고정 조합 투여 정제는 광 또는 열에 의한 가혹조건에서 로자탄, 암로디핀 및 히드로클로로티아지드의 세 성분 모두 유연물질이 큰 변화 없이 매우 안정한 것으로 확인되었다. 그러나, 세 성분을 단순혼합하여 제조한 비교예 1의 경우 유연물질 발생량이 세 성분 모두 실시예 1, 2 및 3에 비해 5∼10배 이상 증가한 것을 확인할 수 있었다. 이는 단순혼합의 방법으로 제조된 고정 조합 투여제형의 경우 경시변화에 따른 충분한 안정성 확보가 어려움을 보여준다.

Claims (19)

1. 로자탄(losartan) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염,
   암로디핀(amlodipine) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및
   히드로클로로티아지드(hydrochlorothiazide)를 포함하며;
   상기 로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 로자탄 기준으로 25mg 내지 200mg으로 포함하는 제1층, 및 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 암로디핀 기준으로 2.5mg 내지 10mg으로 포함하고, 히드로클로로티아지드 6.25mg 내지 25mg을 포함하는 제2층으로 구성된 이층정제이며;
   상기 제1층은 락토스 및 크로스포비돈 및 포비돈의 혼합물; 만니톨 및 크로스포비돈; 또는 솔비톨 및 크로스포비돈;을 포함하며, 미결정셀룰로오스를 포함하며, 결합제로서 코포비돈 및 경질무수규산을 포함하며, 활택제로서 스테아르산마그네슘을 포함하며;
   상기 제1층은 5% 이하의 수분 함량을 가지며;
   상기 로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염과 수용성 부형제는 1 : 0.25 내지 1 : 5의 중량비로 포함되며;
   상기 제2층은 희석제, 결합제, 붕해제 및 활택제를 더 포함하며;
   상기 이층정제는 10 내지 85 중량% 희석제 및 2 내지 15 중량%의 붕해제를 포함하는
   것;을 특징으로 하는 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 고정 조합 투여 제형 조성물.
2. 삭제
3. 제 1 항에 있어서,
   상기 제1층 및 제2층 각각이 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 고정 조합 투여 제형 조성물.
4. 삭제
5. 삭제
6. 삭제
7. 제 1 항에 있어서,
   상기 조성물이 제1층에 전분 글리콘산 나트륨, 크로스카멜로오스 나트륨, 저치환도하이드록시프로필셀룰로오스 또는 이들의 혼합물인 붕해제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 고정 조합 투여 제형 조성물.
8. 삭제
9. 제 1 항에 있어서,
   상기 이층정제가 제1층과 제2층 간 접촉면에 코팅층을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 고정 조합 투여 제형 조성물.
10. 삭제
11. 삭제
12. 삭제
13. 제 1 항에 있어서,
    상기 암로디핀의 약제학적 허용가능한 염이 암로디핀 캄실레이트인 것을 특징으로 하는 고정 조합 투여 제형 조성물.
14. 제 1 항에 있어서,
    상기 암로디핀의 약제학적 허용가능한 염이 암로디핀 베실레이트인 것을 특징으로 하는 고정 조합 투여 제형 조성물.
15. 제 1 항에 있어서,
    상기 로자탄의 약제학적 허용가능한 염이 로자탄 칼륨인 것을 특징으로 하는 고정 조합 투여 제형 조성물.
16. 제 1 항에 있어서,
    상기 암로디핀이 용출시험 시작 후 30분 내에 80% 이상의 용출률에 도달하는 것을 특징으로 하는 고정 조합 투여 제형 조성물.
17. 제 1 항에 있어서,
    상기 히드로클로로티아지드가 용출시험 시작 후 30분 내에 80% 이상의 용출률에 도달하는 것을 특징으로 하는 고정 조합 투여 제형 조성물.
18. 제 1 항에 있어서,
    상기 심혈관계 질환이 협심증, 고혈압, 동맥연축, 심부정맥, 심비대, 뇌경색, 울혈심부전 및 심근경색으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 고정 조합 투여 제형 조성물.
19. a) 로자탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 약제학적 허용가능한 첨가제를 혼합하거나 과립화하는 단계; 및
    b) 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 히드로클로로티아지드 및 약제학적 허용가능한 첨가제를 혼합하거나 과립화하는 단계; 및
    c) 상기 a)의 로자탄 함유분을 제1층으로 타정한 후, 제1층 위에 상기 b)의 암로디핀과 히드로클로로티아지드 함유분을 제2층으로 타정하는 단계;
    를 포함하는, 제 1 항의 고정 조합 투여 제형 조성물을 제조하는 방법.

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