KR102369607B1 - 암로디핀 및 로잘탄을 포함하는 고형 약제학적 조성물 - Google Patents

암로디핀 및 로잘탄을 포함하는 고형 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 로잘탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 붕해제; 및 코팅기제를 포함하는 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 붕해제 및 코팅제제의 최적의 조합 및 최적의 비율을 적용함으로써, 다양한 pH에서 약리성분의 높은 용출률을 보이면서도 충분한 강도를 나타내어 약물전달 효율과 보관 안정성이 모두 개선된 우수한 고형 제제의 제조를 위해 유용하게 사용될 수 있다.

Description

암로디핀 및 로잘탄을 포함하는 고형 약제학적 조성물{Solid Pharmaceutical Composition Comprising Amlodipine and Losartan}
본 발명은 암로디핀 및 로잘탄을 유효성분으로 포함하고 이들의 용출율 및 안정성이 모두 개선된 고형 약제학적 조성물에 관한 것이다.
고혈압은 고혈압 증상 자체를 치료하는 것보다 혈압을 정상범위로 유지시켜 생명을 위협하는 뇌졸중, 심부전증, 심근경색증 등의 관상동맥질환, 및 신부전과 같은 심혈관계 합병증을 예방하는 것이 더욱 중요하다. 이와 같이 혈압을 꾸준하게 조절하기 위해서는 혈압약을 장기간 복용할 것이 요구되므로, 치료 약물 선택에 있어서도 신중을 기하게 된다. 이 때, 한 가지 약물을 사용하기보다는 다른 메커니즘을 가진 약물을 병용함으로써 보다 우수한 예방 및 치료 효과를 얻을 수 있고, 병용투여에 의해 단일 약물의 사용량을 줄임으로써 약물의 장기 복용에 의해 발생할 수 있는 부작용을 감소시킬 수 있다.
고혈압의 치료에 흔히 사용되는 약물은 약물의 작용 메커니즘에 따라 이뇨제, 교감신경억제제, 혈관확장제로 크게 구분되며, 현재 많이 사용되고 있는 혈관확장제는 다시 작용 메커니즘에 따라 ACE(angiotensin converting enzyme) 억제제, 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제 및 칼슘 채널 차단제로 구분된다.
암로디핀(amlodipine)은 3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시-메틸)-4-(2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디하이드로-3,5-피리딘 디카르복실레이트의 일반명으로, 이 중 암로디핀 베실레이트 염은 노바스크(Novasc®)란 상품명으로 판매되고 있다. 암로디핀은 칼슘 채널을 차단하며, 협심증, 고혈압 및 울혈성 심장마비와 같은 심장 혈관계 질환의 치료에 사용된다.
로잘탄(losartan)은 2-부틸-4-클로로-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1H-이미다졸-5-메탄올의 일반명으로, 미국특허 제5,608,075호; 제5,138,069호; 및 제5,153,197호 등에 기술되어 있으며, 특히 로잘탄 포타슘은 코자(Cozaar®)라는 상품명으로 판매되고 있다. 로잘탄은 혈관 수축물질인 안지오텐신 II가 수용체에 결합하는 것을 차단하며, 고혈압, 심부전, 허혈성 말초 순환 장애, 심근 허혈(협심증), 당뇨병성 신경병증, 녹내장 등을 치료하고, 심근 경색 후 심부전의 진행을 예방하는데 사용된다.
본 발명자들은 서로 다른 작용 메커니즘을 가진 암로디핀 및 로잘탄의 복합 제제가 고혈압 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인하고, 암로디핀 및 로잘탄의 복합제의 제제화 연구를 수행하였다. 그러나, 암로디핀 및 로잘탄의 복합 제제를 제조할 경우 로잘탄의 겔화(gelation)가 문제된다. 즉, 로잘탄은 정제수, pH 6.8 등의 비교적 높은 pH에서 용출될 경우에는 매우 양호한 용출패턴을 나타내지만, 낮은 pH (예를 들어, pH 1.2, pH 2.0 등)에서는 겔화가 되어 매우 천천히 용출된다. 이러한 로잘탄의 특성으로 인해 암로디핀과 복합 제제화할 경우, 로잘탄이 겔화됨에 따라 함께 포함된 암로디핀 역시 겔 내부에 갇혀 용출이 저하될 수 있는 문제점이 야기된다.
낮은 pH(pH 1 내지 2)에서 용출률이 저하되는 문제점은 경구제제 복용 시 제일 먼저 제제의 붕해 및 용출이 일어나는 장기가 낮은 pH를 갖는 위장이라는 점에서 제제의 생체 이용률에 큰 영향을 미칠 수 있다. 정상 성인의 위내 pH가 1.0 내지 3.5 범위로 다양하고 또한 식사 후 로잘탄의 Cmax가 약 10% 정도 감소(PDR)되는 것으로 보아 위내 pH 변동에 크게 영향받지 않는 제제를 설계해야만 약물의 흡수를 최대화할 수 있으며, 개인내 또는 개인간 약물의 흡수편차를 최소화하여 최대한의 약물의 효과를 기대할 수 있다. 이러한 관점에서, 로잘탄과 암로디핀 복합제의 경우 정상적인 위내 pH 변동 범위에서 용출률에 차이가 없는 제제, 또한 낮은 pH 조건에서도 로잘탄의 겔화가 방지되어 높은 용출률을 나타내는 제제의 개발에는 고함량의 1종 이상의 붕해제가 필요하다. 그러나, 비교적 고함량의 붕해제를 사용하는 제제의 경우에는 붕해제의 흡습성 때문에 보관 안정성의 문제가 야기된다. 극, 고함량의 붕해제를 사용하는 약제학적 조성물의 경우 수분에 대한 노출에 의해 성상의 변화와 성능의 저하가 일어날 가능성이 크다. 그러므로 용출율 저하를 막기 위하여, 보관 안정성이 개선된 약제학적 조성물의 개발이 요구되고 있다.
본 발명자들은 심혈관계 질환의 예방 또는 치료를 위한 약리성분인 로잘탄 및 암로피딘 복합제의 용출율, 안정성 및 치료 효율성을 개선할 수 있는 고형(solid) 제제를 개발하기 위하여 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 조성물 내에 특정 비율의 붕해제 및 코팅기제가 포함될 경우, 산성 환경에서의 로잘탄 겔화에 의한 용출율 저하가 현저히 개선되면서도 수분에의 노출에 따른 성상의 변화가 차단되어 효율적인 약리성분 전달 및 성상 안정성 확보를 동시에 이룰 수 있음을 발견함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명의 목적은 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명은, (a) 로잘탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; (b) 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; (c) 전체 조성물에 대해 3-10 중량%의 붕해제; 및 (d) 코팅기제를 포함하는 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 붕해제 및 코팅제제의 최적의 조합 및 최적의 비율을 적용함으로써 다양한 pH에서 약리성분의 높은 용출률을 보이면서도 충분한 강도를 나타내어 약물전달 효율과 보관 안정성이 모두 개선된 우수한 고형 제제의 제조를 위해 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 9의 로잘탄 및 암로디핀의 복합정제로부터 암로디핀의 용출률을 나타내는 그래프이다.
도 2는 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 9의 로잘탄 및 암로디핀의 복합정제로부터 로잘탄 칼륨의 용출률을 나타내는 그래프이다.
도 3은 실시예 1, 4, 5 및 비교예 11 내지 13의 로잘탄 및 암로디핀의 복합정제로부터 암로디핀의 용출률을 나타내는 그래프이다.
도 4는 실시예 1, 4, 5 및 비교예 11 내지 13의 로잘탄 및 암로디핀의 복합정제로부터 로잘탄 칼륨의 용출률을 나타내는 그래프이다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음을 포함하는 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다:
(a) 로잘탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
(b) 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
(c) 전체 조성물에 대해 3-10 중량%의 붕해제; 및
(d) 코팅기제.
본 명세서에서 용어 "심혈관계 질환"은 심장에 혈액을 공급하는 관상동맥이 협소해지거나 폐색되어 혈압이 상승하거나 심장근육으로의 혈류가 감소하여 발생하는 질환을 의미한다. 구체적으로는, 본 발명의 조성물로 예방 또는 치료되는 심혈관계 질환은 협심증, 고혈압, 동맥연축, 심부정맥, 심비대, 뇌경색, 울혈심부전 및 심근경색으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 용어 "치료"는 (a)질환, 질병 또는 증상의 발전의 억제; (b)질환, 질병 또는 증상의 경감; 또는 (c)질환, 질병 또는 증상을 제거하는 것을 의미한다. 본 발명의 조성물 내에 포함된 약리성분인 로잘탄 및 암로디핀은 각각 안지오텐신 Ⅱ 및 칼슘 채널을 차단함으로써 심혈관계 질환 또는 이의 증상의 발전을 억제하거나, 이를 제거하거나 또는 경감시키는 역할을 한다. 따라서, 본 발명의 조성물은 그 자체로 심혈관계 질환의 치료 조성물이 될 수도 있고, 혹은 약리성분과 함께 투여되어 심혈관의 기능 또는 혈류량을 개선시키는 치료 보조제로 적용될 수도 있다. 이에, 본 명세서에서 용어 "치료" 또는 "치료제"는 "치료 보조" 또는 "치료 보조제"의 의미를 포함한다.
본 명세서에서, 용어 "예방"은 질환 또는 질병을 보유하고 있다고 진단된 적은 없으나, 이러한 질환 또는 질병에 걸릴 가능성이 있는 대상체에서 질환 또는 질병의 발생을 억제하는 것을 의미한다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명의 로잘탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 조성물의 총중량을 기준으로 15-30 중량%로 포함된다. 보다 구체적으로는 17-25 중량%, 가장 구체적으로는 18-22 중량%로 포함된다.
본 발명의 로잘탄은 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있다.
로잘탄의 약제학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어 로잘탄 나트륨, 로잘탄 칼륨, 로잘탄 스트론튬, 로잘탄 칼슘, 로잘탄 마그네슘, 로잘탄 암모늄 또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지 않고 당업계에서 약제학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 모든 형태의 염이 사용될 수 있다. 가장 구체적으로는, 본 발명에서 사용되는 로잘탄의 약제학적으로 허용 가능한 염은 로잘탄 칼륨이다.
단위 제형(고체 투여 형태)을 기준으로 할 때, 예컨대 로자탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 통상적으로 10-500mg, 구체적으로는 25-250mg, 더욱 구체적으로는 50-200mg, 가장 구체적으로는 50-100mg의 양으로 포함된다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명의 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 로잘탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 3-20 중량%로 포함된다. 보다 구체적으로는 5-15 중량%, 보다 더 구체적으로는 6-12 중량%, 가장 구체적으로는 7-9 중량%로 포함된다.
본 발명의 암로디핀은 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있으며, 예를 들어 클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 말레이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 베실레이트 및 캄실레이트로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않고 당업계에서 통상적으로 사용되는 다양한 무기산 및 유기산을 이용하여 형성되는 염이 모두 포함된다. 구체적으로는 암로디핀 베실레이트 염 또는 암로디핀 캄실레이트 염이 사용될 수 있으며, 보다 구체적으로는 암로디핀 캄실레이트 염이다. 또한, 본 발명에서 이용되는 암로디핀(3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시-메틸)-4-(2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디하이드로-3,5-피리딘 디카르복실레이트)은 이의 입체이성질체(stereoisomer)를 모두 포함한다.
단위 제형(고체 투여 형태)을 기준으로 할 때, 예컨대 암로디핀은 통상적으로 1.25-20mg, 구체적으로는 1.875-15mg, 보다 구체적으로는 2.5-10mg, 가장 구체적으로는 5-10mg의 양으로 사용된다. 상기 기재된 암로디핀의 양은 당해 고체 투여 형태에 존재하는 유리 암로디핀의 양을 말한다.
본 명세서에서 용어 "붕해제"는 고형제제, 특히 정제의 용해성을 개선함으로써 붕해를 촉진시켜 제제 내 유효성분이 치료적 유효량으로 용출되도록 하는 물질을 지칭한다. 용어 "치료적 유효량"은 대상체에게 치료적 또는 예방적 효과를 제공하기에 충분한 약리성분의 양을 의미하며, 이에 "예방적 유효량"을 포함하는 의미이다.
붕해 지연에 의한 용출 저하가 있을 경우 붕해제의 사용량을 높여 용출 저하를 개선시킬 수 있으나, 붕해제를 과도하게 사용하게 되면 고형제제, 예를 들어 정제가 그의 제조와 포장 공정 중에 또는 이송과 보관 중에 그 성상을 충분히 유지할 수 있을 만큼 강한 강도를 나타낼 수 없게 된다. 본 발명의 붕해제는 조성물의 총 중량을 기준으로 2.5-30 중량%, 구체적으로는 3-10 중량%, 더욱 구체적으로는 5-9 중량%로 포함된다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명에서 이용되는 붕해제는 전분 글리콜산 나트륨, 크로스카르멜로즈 나트륨 및 크로스포비돈으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 붕해제이다.
본 명세서에서 용어 "코팅기제"는 고형 제제의 표면을 개질하여 외피를 형성함으로써 수분 투과도를 낮추고 기계적 강도 및 보관 안정성을 향상시키는 물질을 의미한다. 암로디핀 및 로잘탄이 약리성분으로 포함된 고형 제제에서 일정 비율의 붕해제가 포함될 경우 용출율은 개선되지만 수분에 노출될 경우 안정성이 악화될 수 있다. 이에, 코팅기제를 제제에 추가적으로 포함시킴으로써 제제의 강도 및 안정성을 높일 수 있다.
본 명세서에서 용어 "코팅(coating)"은 코팅(개질) 대상이 되는 물질의 기본적 물성을 변화시키지 않으면서 상기 물질의 표면에 결합하는 것을 의미한다. 예를 들어 고형 제제 표면에 코팅기제가 코팅되었다 함은 고형 제제 표면의 편중되지 않은 면적(delocalized area)에 코팅기제 분자가 직접 또는 간접적으로 결합하였음을 의미한다. 따라서, 본 명세서에서 "코팅"이란 코팅대상 물질의 표면을 완전히 폐쇄시키는 층(layer)을 형성하는 경우만을 가리키는 것이 아님은 자명하다. 보다 구체적으로는, 본 발명의 용어 "코팅"은 원하는 강도 및 안정성을 얻을 수 있을 만큼의 표면적을 점유하며 결합하는 것을 의미한다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명의 코팅기제는 조성물의 총중량을 기준으로 1-10 중량%, 보다 구체적으로는 1-5 중량%, 가장 구체적으로는 2-4 중량%로 포함된다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명에서 이용되는 코팅기제는 폴리비닐알콜 함유 코팅기제(예를 들어, 오파드라이(Opadry)), 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 고분자이다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 히프로멜로오스는 10-30 mPa·s, 보다 구체적으로는 10-20 mPa·s, 보다 더 구체적으로는 10-15 mPa·s의 점도를 가진다. 본 발명에 따르면, 코팅기제의 점도가 10 mPa·s 미만인 경우 수분에 노출되었을 때 보관 안정성이 떨어지는 것으로 관찰되었다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물 내 상기 붕해제 및 상기 코팅기제의 중량 비는 1.5:1 - 4.0:1이다. 본 발명에 따르면, 암로디핀 및 로잘탄이 약리성분으로 포함된 고형 제제에 있어서, 붕해제를 이용하여 약리성분의 용출을 개선함과 동시에 코팅기제를 사용함으로써 제제의 강도, 안정성 및 보전성의 저하를 방지할 수 있다. 따라서, 상호 보완적인 역할을 하는 이들 두 가지 성분의 비율은 약물전달 효율 및 약물의 안정성을 모두 달성하기 위해 중요하다. 보다 구체적으로는 조성물 내 붕해제 및 코팅기제의 중량 비는 1.9:1 - 3.0:1이며, 보다 더 구체적으로는 2.2:1 - 3.0:1이고, 가장 구체적으로는 2.2:1 - 2.5:1이다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 코팅 정제로 제제화했을 때 40℃, 상대습도 75%의 가속조건 하에서 5시간 노출 시, 정제의 두께가 3% 이하로 증가한다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 코팅 정제로 제제화했을 때 40℃, 상대습도 75%의 가속조건 하에서 5시간 노출 시, 정제의 질량이 5% 이하로 증가한다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 조성물을 이용하여 제조된 고형 제제는 상대습도 75%의 고습 환경에 노출되어도 수분 흡수가 차단되어 두께 및 질량 증가량이 각각 3% 및 5%를 넘지 않아, 우수한 보관 안정성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 조성물은 붕해제 및 코팅제제의 최적의 조합 및 최적의 비율을 가짐으로써, 이를 이용하여 제조된 고형제제는 우수한 용출율과 보관 안정성을 나타낸다.
본 발명의 조성물은 통상의 제제화 방법에 따라 정제, 캡슐, 다중입자 등의 다양한 고형제제의 형태로 제제화되어 경구, 구강, 설하 등의 경로로 투여될 수 있다. 구체적으로는, 본 발명의 조성물은 정제의 형태로 제제화되어 경구투여될 수 있으며, 본 발명의 조성물을 구성하는 성분들 중 코팅기제를 제외한 성분들을 간단히 혼합한 후 타정함으로써 나정을 얻고 이를 코팅기제로 코팅함으로써 정제의 형태로 제제화할 수 있다. 정제의 경우 적절한 경도를 나타낼 필요가 있으며 5kp 내지 30kp 범위의 평균 경도를 나타내는 것이 바람직하다. 평균 경도의 측정은 정제에 코팅층을 형성하기 전에 수행한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 하기 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 9: 복합정제의 제조 Ⅰ
실시예 1
-습식과립부-
암로디핀 캄실레이트 7.84mg (암로디핀으로서 5mg)
부틸레이티드 하이드록시 톨루엔 (BHT) 0.1mg
만니톨 27mg
미결정 셀룰로오스 61mg
전분 글리콜산 나트륨 17mg
폴리비닐 피롤리돈 3.2mg
-롤러 컴팩팅부-
로잘탄 칼륨 100mg
미결정 셀룰로오스 260mg
크로스포비돈 18mg
-최종혼합부-
스테아르산 마그네슘 3.2mg
-코팅기제-
탈크 0.25mg
산화티탄 2.25mg
히드록시프로필셀룰로오스 2.5mg
히프로멜로오스(15mPa·s) 10mg
에탄올 325mg
정제수 85mg
*에탄올 및 정제수는 코팅 공정 중 증발된다.
상기와 같은 조성에 따라 암로디핀 캄실레이트, 부틸레이티드 하이드록시 톨루엔, 만니톨, 미결정셀룰로오스, 전분 글리콜산 나트륨을 고속믹서기(High Speed Mixer)에 넣고 폴리비닐 피롤리돈을 적당량의 물에 녹여 고속믹서기에 결합액으로 공급하면서 7분간 연합한 후, 유동층 건조기로 30분간 건조하였다. 건조물을 피츠밀(Fitz Mill)을 이용하여 정립하여 습식과립을 제조하였다. 또한 로잘탄 칼륨, 미결정 셀룰로오스, 및 크로스 포비돈을 혼합한 후 롤러컴팩터를 이용하여 컴팩팅을 하여 건식과립을 제조하였다.
상기와 같이 제조한 습식과립과 건식과립을 혼합하고 최종혼합으로 스테아르산 마그네슘을 혼합하여 활택한 후 얻어진 혼합분말을 로터리타정기(세종파마텍, MRC-45)를 사용하여 약 20kN의 힘이 가해지도록 타정하여 로잘탄 100mg - 암로디핀 5mg 복합정제를 얻었다. 상기 코팅처방으로 코팅액을 조제한 후, 자동코팅기(세종파마텍, SFC-30)를 이용하여 급기온도 50℃, 배기온도 40℃에서 상기 복합정제에 필름코팅한 후, 얻어진 정제를 35℃에서 30분간 건조하여 필름코팅정제를 제조하였다.
실시예 2
-습식과립부, 롤러 컴팩팅부 및 최종혼합부
실시예 1과 동일
-코팅기제-
오파드라이 85F18422 15mg
(폴리비닐알콜 40%, 산화티탄 25%, 폴리에틸렌글리콜 20.2%, 탈크 14.8%)
정제수 100mg
*정제수는 코팅 공정 중 증발된다.
실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 복합정제를 제조하였다.
실시예 3
-습식과립부, 롤러 컴팩팅부 및 최종혼합부
실시예 1과 동일
-코팅기제-
오파드라이 80W AMB 15mg
(폴리비닐알콜 40~50%, 산화티탄 20~30%, 탈크 약 20%, 레시틴 약 2%, 잔탄검 약 1%)
정제수 100mg
*정제수는 코팅 공정 중 증발된다.
실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 복합정제를 제조하였다.
비교예 1
-습식과립부-
암로디핀 캄실산염 7.84mg (암로디핀으로서 5mg)
부틸레이티드 하이드록시 톨루엔 0.1mg
만니톨 27mg
미결정 셀룰로오스 61mg
전분 글리콜산 나트륨 6mg
폴리비닐 피롤리돈 3.2mg
-롤러 컴팩팅부-
로잘탄 칼륨 100mg
미결정 셀룰로오스 260mg
크로스포비돈 6mg
-최종혼합부-
스테아르산 마그네슘 3.2mg
-코팅기제-
실시예 1과 동일
실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 복합정제를 제조하였다.
비교예 2
-습식과립부, 롤러 컴팩팅부 및 최종혼합부
비교예 1과 동일
-코팅기제-
실시예 2와 동일
실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 복합정제를 제조하였다.
비교예 3
-습식과립부, 롤러 컴팩팅부 및 최종혼합부
비교예 1과 동일
-코팅기제-
실시예 3과 동일
실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 복합정제를 제조하였다.
비교예 4
-습식과립부-
암로디핀 캄실산염 7.84mg (암로디핀으로서 5mg)
부틸레이티드 하이드록시 톨루엔 0.1mg
만니톨 27mg
미결정 셀룰로오스 61mg
전분 글리콜산 나트륨 30mg
폴리비닐 피롤리돈 3.2mg
-롤러 컴팩팅부-
로잘탄 칼륨 100mg
미결정 셀룰로오스 260mg
크로스포비돈 30mg
-최종혼합부-
스테아르산 마그네슘 3.2mg
-코팅기제-
실시예 1과 동일
실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 복합정제를 제조하였다.
비교예 5
-습식과립부, 롤러 컴팩팅부 및 최종혼합부
비교예 4와 동일
-코팅기제-
실시예 2와 동일
실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 복합정제를 제조하였다.
비교예 6
-습식과립부, 롤러 컴팩팅부 및 최종혼합부
비교예 4와 동일
-코팅기제-
실시예 3과 동일
실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 복합정제를 제조하였다.
비교예 7
-습식과립부, 롤러 컴팩팅부 및 최종혼합부
실시예 1과 동일
-코팅기제-
탈크 0.25mg
산화티탄 2.25mg
히드록시프로필셀룰로오스 2.5mg
히프로멜로오스 (3mPa·s) 10mg
에탄올 325mg
정제수 85mg
*에탄올 및 정제수는 코팅 공정 중 증발된다.
실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 복합정제를 제조하였다.
비교예 8
-습식과립부, 롤러 컴팩팅부 및 최종혼합부
실시예 1과 동일
-코팅기제-
탈크 0.25mg
산화티탄 2.25mg
히드록시프로필셀룰로오스 2.5mg
히프로멜로오스 (4.5mPa·s) 10mg
에탄올 325mg
정제수 85mg
*에탄올 및 정제수는 코팅 공정 중 증발된다.
실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 복합정제를 제조하였다.
비교예 9
-습식과립부, 롤러 컴팩팅부 및 최종혼합부
실시예 1과 동일
-코팅기제-
탈크 0.25mg
산화티탄 2.25mg
히드록시프로필셀룰로오스 2.5mg
히프로멜로오스 (6mPa·s) 10mg
에탄올 325mg
정제수 85mg
*에탄올 및 정제수는 코팅 공정 중 증발된다.
실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 복합정제를 제조하였다.
상기 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 9에서 제조된 복합제제의 조성을 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112015084570914-pat00001
시험예 1: 암로디핀 용출시험
실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 9에서 얻어진 로잘탄 칼륨과 암로디핀의 복합정제에 대해 아래의 조건에서 암로디핀의 용출시험을 실시하여 그 결과를 도 1에 나타내었다.
- 용출조건 -
용출액 : 인공위액 (pH 1.2) 900mL
분석법(장치) : USP 패들법, 50rpm
온도 : 37℃
- 분석조건 -
컬럼 : 안지름 약 4.6mm, 길이 15cm인 스테인레스관에 입경 5um의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴화한 실리카겔을 충전한 컬럼
이동상 : 메탄올:0.03M 인산이수소칼륨액 (600 : 400, v/v)
검출기 : 자외부 흡광 광도계 (측정파장 350nm)
유속 : 1.5 mL/분
주입량 : 20 uL
분석 결과, 실시예 1, 2, 3 및 비교예 4 내지 9는 붕해제 비율이 6.0% 이상이며 우수한 암로디핀 용출을 나타내었으나, 비교예 1, 2, 3은 붕해제 비율이 3.0%미만으로 낮은 용출을 나타내었다(도 1).
시험예 2: 로잘탄 칼륨 용출시험
실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 9에서 얻어진 로잘탄 칼륨과 암로디핀의 복합정제에 대해 아래의 조건에서 로잘탄 칼륨의 용출시험을 실시하여 그 결과를 도 2에 나타내었다.
- 용출조건 -
용출액 : 인공위액(pH 1.2), 900mL
분석법(장치) : USP 패들법, 50rpm
온도 : 37℃
- 분석조건 -
컬럼 : 안지름 약 4.6mm, 길이 15cm인 스테인레스관에 입경 5um의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴화한 실리카겔을 충전한 컬럼
이동상 : 이동상 A - 인산완충액:아세토니트릴 (850 : 150, v/v)
이동상 B - 아세토니트릴
Figure 112015084570914-pat00002
검출기 : 자외부 흡광광도계(측정파장 250nm)
유속 : 1.5mL/분
주입량 : 10μL
분석 결과, 실시예 1, 2, 3 및 비교예 4 내지 9는 붕해제 비율이 6.0% 이상이며 우수한 로잘탄 칼륨 용출율을 나타내었으나, 비교예 1, 2, 3은 붕해제 비율이 3.0%미만으로 낮은 용출율을 나타내었다(도 2).
시험예 3: 수분 노출 시험
실시예 1 내지 3 및 비교예 4 내지 9에서 얻어진 로잘탄 칼륨과 암로디핀의 복합정제에 대해 하기 표 3의 조건에서 수분노출시험을 실시하여, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
Figure 112015084570914-pat00003
실시예 1 내지 3의 코팅정제는 코팅기제로서 폴리비닐알콜, 히프로멜로오스(10mPa·s 이상의 점도), 히드록시프로필셀룰로오스 중 1종류 혹은 2종류 이상의 고분자를 사용하여 우수한 보관 안정성을 나타내었다. 반면 비교예 7 내지 9의 코팅정제는 코팅기제로서 히프로멜로오스 (10mPa·s 이하의 점도), 히드록시프로필셀룰로오스 2종류의 고분자를 사용함으로써 수분에 노출되었을 때 보관 안정성이 실시예 1 내지 3의 코팅정제와 비교하여 좋지 않은 결과를 보였다. 한편, 비교예 4 내지 6의 코팅정제는 실시예 1 내지 3의 코팅정제와 비교하였을 때 코팅기제의 처방은 같지만 붕해제 비율이 11.2%로 약 65% 가량 높기에 수분 노출 후 질량 및 두께 증가량이 큰 폭으로 증가하고, 파손된 정제의 수도 많은 것을 확인할 수 있었다.
시험예 4: 가혹 안정성 시험
상기 시험예 1 내지 3의 결과를 토대로 용출 및 수분노출에 대한 보관안정성이 뛰어난 실시예 1 내지 3에서 얻어진 로잘탄 칼륨과 암로디핀의 복합정제에 대해 아래의 조건에서 가혹 보관 시험을 실시하여 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
<가혹 안정성 챔버 조건>
(1) 온도 : 50℃±2℃
(2) 포장 : HDPE 병포장
시험시점 - 초기 및 28일 보관 후
분석조건
암로디핀 유연물질 : 시험예 1의 분석조건과 같다.
로잘탄 유연물질 : 시험예 2의 분석조건과 같다.
Figure 112015084570914-pat00004
상기 표 4에서 보는 바와 같이, 실시예 1 내지 3의 유연물질 발생량은 허용 가능한 범위이나, 히프로멜로오스를 코팅기제로 포함하는 실시예 1의 코팅정제와 비교하였을 때 폴리비닐알코올을 포함하는 실시예 2 및 3의 정제의 경우에 유연물질이 더 많이 증가함을 확인할 수 있다.
상기 시험예 1 내지 4의 결과를 통하여, 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 9의 다양한 점도의 히프로멜로오스를 포함하는 코팅처방과 폴리비닐알콜을 포함하는 오파드라이 85F18422 및 80W AMB의 코팅처방 중 히프로멜로오스(15mPa·s)를 포함하는 실시예 1의 처방에서 수분 노출 보관 안정성 및 가혹 안정성이 가장 좋음을 확인할 수 있었다.
실시예 4 및 5, 및 비교예 10 내지 13: 복합제제의 제조 II
습식과립부, 롤러컴팩팅부 및 최종혼합부는 실시예 1과 동일한 조성을 가지도록 하되, 하기 표 5에 나타낸 바와 같이 동일한 코팅처방을 같은 비율로 감량 혹은 증량한 코팅처방으로 복합제제를 제조하였다.
Figure 112015084570914-pat00005
Figure 112015084570914-pat00006
시험예 5: 수분 노출 시험
실시예 1, 4 및 5, 및 비교예 10 내지 13에 대해서 시험예 4와 같은 방법으로 수분 노출 시험을 진행하여 하기 표 7에 나타내었다.
Figure 112015084570914-pat00007
실시예 1, 4 및 5, 및 비교예 13의 코팅정제는 붕해제:코팅기제 비율이 3.0:1 이하로서 좋은 보관 안정성을 보였으나, 나정인 비교예 10의 정제와 붕해제:코팅기제 비율이 3.9:1 이상인 비교예 11 및 12의 코팅정제는 수분에 노출되었을 때 질량과 두께가 각각 5.0%, 3.0 % 이상 증가하였다. 특히, 비교예 11 및 12의 코팅정제에서처럼 붕해제에 대한 코팅기제의 비율이 3.9:1 이상인 경우, 그 비율이 높아질수록 부풀어 터지는 정제의 갯수가 증가하여 보관 안정성이 좋지 않음을 알 수 있다.
시험예 6: 암로디핀 용출시험
실시예 1, 4, 5 및 비교예 11 내지 13에 대해서 시험예 1과 같은 방법으로 용출 시험을 수행하였다. 분석 결과, 실시예 1, 4, 5 및 비교예 11, 12는 붕해제:코팅기제의 비율이 1.9:1 이상으로서 높은 용출율을 나타내었으나, 비교예 13은 붕해제:코팅기제의 비율이 1.5:1로서 낮은 용출을 나타내었다(도 3).
시험예 7: 로잘탄 칼륨 용출시험
실시예 1, 4, 5, 비교예 11 내지 13에 대해서 시험예 2와 같은 방법으로 용출 시험을 수행하였다. 분석 결과, 실시예 1, 4, 5 및 비교예 11, 12는 붕해제:코팅기제의 비율이 1.9:1 이상으로서 높은 용출율을 나타내었으나, 비교예 13은 붕해제:코팅기제의 비율이 1.5:1로서 낮은 용출율을 나타내었다(도 4).
상기 시험예 5 내지 7의 결과를 통하여 붕해제:코팅기제의 비율이 약 1.9:1 내지 약 2.9:1인 실시예 1, 4 및 5의 코팅정제가 가장 우수한 수분 노출 보관 안정성 및 암로디핀과 로잘탄 칼륨의 용출률을 나타냄을 확인할 수 있었다.

Claims (15)

  1. (a) 조성물의 총 중량을 기준으로 15-30 중량%의 로잘탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염,
    (b) 상기 로잘탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 100 중량부를 기준으로 3-20 중량부의 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염,
    (c) 조성물의 총 중량을 기준으로 3-10 중량%의 붕해제, 및
    (d) 조성물의 총 중량을 기준으로 1-10 중량%의 코팅기제를 포함하며,
    상기 붕해제는 전분 글리콜산 나트륨, 크로스카르멜로즈 나트륨 및 크로스포비돈으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상이며,
    상기 코팅기제는 점도가 10-30 mPa·s인 히프로멜로오스를 포함하며,
    상기 붕해제 및 상기 코팅기제의 중량 비가 1.5:1 - 4.0:1인,
    협심증, 고혈압, 동맥연축, 심부정맥, 심비대, 뇌경색, 울혈심부전 및 심근경색으로 구성된 군으로부터 선택되는 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
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  4. 제1항에 있어서, 상기 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 상기 로잘탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 100 중량부를 기준으로 의 5-15 중량부로 포함되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 붕해제가 조성물의 총 중량을 기준으로 5-9 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 삭제
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  8. 제1항에 있어서, 상기 코팅기제가 조성물의 총 중량을 기준으로 2-4 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제1항 또는 제8항에 있어서, 상기 코팅기제가 폴리비닐알콜 함유 코팅기제, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고분자인 것을 특징으로 하는 조성물.
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  12. 제1항 또는 제5항에 있어서, 상기 조성물 내의 상기 붕해제 및 상기 코팅기제의 중량 비가 1.9:1 - 3.0:1인 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 코팅정제로 제제화했을 때 40℃, 상대습도 75%의 가속조건 하에서 5시간 노출 시 정제의 두께가 3% 이하로 증가하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 코팅정제로 제제화했을 때 40℃, 상대습도 75%의 가속조건 하에서 5시간 노출 시 정제의 질량이 5% 이하로 증가하는 것을 특징으로 하는 조성물.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6673798B2 (ja) * 2016-10-12 2020-03-25 日本化薬株式会社 カペシタビンを有効成分とするフィルムコート医薬製剤
EA201991190A1 (ru) * 2016-11-15 2019-10-31 Фармацевтический комплексный препарат, содержащий амлодипин, лозартан и розувастатин
CN115666564A (zh) * 2020-06-09 2023-01-31 韩美药品株式会社 在单层片剂中包括氨氯地平、氯沙坦和氯噻酮的预防或治疗心血管系统疾病的药学上组合制剂

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110206761A1 (en) 2008-09-04 2011-08-25 Nishant Babanrao Naware Stable dosage forms of antihypertensive agents
US20110245301A1 (en) 2009-01-23 2011-10-06 Hanmi Holdings Co., Ltd. Solid pharmaceutical composition comprising amlodipine and losartan with improved stability
WO2013100630A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Fixed dose combination formulation comprising losartan, amlodipine and hydrochlorothiazide
US20140227356A1 (en) 2011-10-13 2014-08-14 Hanmi Pharm Co., Ltd. Composite formulation comprising a tablet encapsulated in a hard capsule

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5138069A (en) 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
WO1995017396A1 (en) 1993-12-23 1995-06-29 Merck & Co., Inc. Polymorphs of losartan and the process for the preparation of form ii of losartan
KR101247583B1 (ko) * 2006-12-08 2013-03-26 한미사이언스 주식회사 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 로자탄또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 함유하는 약제학적조성물
KR101888692B1 (ko) * 2011-03-25 2018-09-20 한미사이언스 주식회사 로자탄, 암로디핀 및 히드로클로로티아지드를 함유하는 고정 조합 투여 제형 조성물
KR101392364B1 (ko) * 2012-04-17 2014-05-07 한국유나이티드제약 주식회사 안정성이 향상된 암로디핀 및 로잘탄을 함유하는 복합제 조성물

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110206761A1 (en) 2008-09-04 2011-08-25 Nishant Babanrao Naware Stable dosage forms of antihypertensive agents
US20110245301A1 (en) 2009-01-23 2011-10-06 Hanmi Holdings Co., Ltd. Solid pharmaceutical composition comprising amlodipine and losartan with improved stability
KR101160151B1 (ko) * 2009-01-23 2012-06-27 한미사이언스 주식회사 암로디핀 및 로자탄을 함유하는 고형 약제학적 조성물
KR101232296B1 (ko) 2009-01-23 2013-02-13 한미사이언스 주식회사 안정성이 향상된 암로디핀 및 로자탄을 함유하는 고형 약제학적 조성물
US20140227356A1 (en) 2011-10-13 2014-08-14 Hanmi Pharm Co., Ltd. Composite formulation comprising a tablet encapsulated in a hard capsule
WO2013100630A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Fixed dose combination formulation comprising losartan, amlodipine and hydrochlorothiazide

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