KR101392364B1 - 안정성이 향상된 암로디핀 및 로잘탄을 함유하는 복합제 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 항산화제를 포함함으로써, 안정성이 향상된 암로디핀 및 로잘탄을 함유하는 복합제 조성물에 관한 것이다.

Description

안정성이 향상된 암로디핀 및 로잘탄을 함유하는 복합제 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING AMLODIPINE AND LOSARTAN HAVING AN IMPROVED STABILITY}
본 발명은 항산화제를 포함함으로써, 안정성이 향상된 암로디핀 및 로잘탄을 함유하는 복합제 조성물에 관한 것이다.
고혈압은 혈압 그 자체를 치료하는 것보다 혈압을 정상범위로 유지시켜 생명을 위협하는 뇌졸중, 심부전증, 심근경색증 등의 관상동맥질환, 신부전과 같은 심혈관계 합병증을 예방하는 것이 중요하므로, 꾸준하게 혈압을 조절하는 것이 중요하다. 이처럼 혈압약은 장기간 복용할 것이 요구되므로 치료 약물 선택에 있어서도 신중을 기하게 된다. 따라서, 꾸준한 치료를 위해 한 가지 약물을 선택하기보다는 다른 메커니즘을 가진 약물을 서로 병용함으로써 보다 우수한 예방 및 치료 효과를 발휘할 수 있고, 병용 투여로 단일 약물의 사용량을 줄임으로써 약물의 장기 복용에 의해 발생할 수 있는 부작용을 감소시킬 수 있다.
고혈압의 치료에 흔히 사용되는 약물은 약물의 작용 메커니즘에 따라 이뇨제, 교감신경억제제, 혈관확장제로 크게 구분되며, 현재 많이 사용되고 있는 혈관확장제는 다시 작용 메커니즘에 따라 ACE (angiotensin converting enzyme) 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제(Angiotensin II receptor blocker, ARB) 및 칼슘 통로 차단제로 구분된다.
암로디핀(amlodipine)은 디히드로피리딘 계열의 칼슘통로 차단제로써 고혈압 또는 협심증의 치료에 사용되는 대표적인 약물이다. 약물이 흡수되면 동맥벽의 평활근을 이완시키고 이에 따라 혈압을 낮추며 심근으로 흐르는 혈류를 증가시키는 작용을 한다. 암로디핀은 베실산, 말레인산, 캠실산 등 다양한 염의 형태로 시판되고 있으며 암로디핀 베실레이트가 가장 널리 사용되고 있다.
로잘탄은 ARB(Angiotensin II receptor blocker) 계열의 고혈압치료제 중 가장 일찍 개발된 약물 중 하나로 안지오텐신 II (angiotensin II) 가 수용체에 결합을 차단하는 작용을 한다.
칼슘통로차단제인 암로디핀과 ARB인 로잘탄은 서로 다른 기전을 가져 두 약물을 동시에 복용할 경우 고혈압치료에 상가적인 효과를 나타낼 수 있을 것으로 나타났다. 그러나, 암로디핀과 로잘탄을 단순 혼합 직타하여 복합제제를 제조할 경우에 이러한 제제의 안정성이 가속 조건에서 매우 저하되는 문제점이 남아있다.
암로디핀 제제는 일반적으로 약효를 나타내는 성분인 암로디핀과 약효의 활성화 및 제형화를 돕는 염이 결합되어 만들어진다. 염은 유효성분인 암로디핀의 안정화를 돕는 부분으로서, 암로디핀은 유리 염기 형태인 것이 유용하나, 물에 대한 용해도가 낮기 때문에 약제학적으로 허용되는 산과의 염 형태로 투여되는 것이 바람직하다. 암로디핀 산부가염과 함께 사용하여 시너지 효과를 낼 수 있는 또 다른 약물과의 복합제제가 많이 이용되고 있으며, 이러한 예로 암로디핀 베실레이트와 아토바스타틴 칼슘의 복합제제(미국특허 제6,455,574호), 암로디핀 베실레이트와 발사르탄의 복합제제(미국특허 제6,395,728호) 및 암로디핀 캠실레이트와 심바스타틴의 복합제제(대한민국 특허등록 제742432호) 등이 개시되어 있다.
암로디핀은 불안정한 유리염기로써 빛, 열 및 수분에 의해 큰 영향을 받아 그 치료효과가 떨어지는 단점이 있기에 이를 극복하기 위하여 상기에 기술한 다양한 산부가염과 결합된 형태로 시판되어 포장 등의 방법을 사용하여 그 안정성을 유지하고 있다. 그러나 여전히 제제학적으로 안정성을 확보하는 것에 대한 성과는 미미하다.
특히 암로디핀 산부가염의 경우 로잘탄과 물리적으로 혼합될 경우 로잘탄 및 부형제가 화학적 반응을 촉진시켜 암로디핀의 안정성을 떨어뜨리는 것이 확인되었다.
로잘탄은 보편적으로 칼륨염의 형태로 사용되고 있으며 일반적으로는 안정한 상태를 유지하나 산성조건에서 열이 가해질 경우 분해산물 중합체가 형성되는 단점이 있다. 즉. 복합제로 만들어질 경우 암로디핀의 산부가염에 의해 로잘탄의 안정성이 떨어지게 된다.
예컨데, 암로디핀 캄실레이트와 로잘탄 칼륨염의 복합제제(대한민국 특허공개 제2008-0052852호)를 이용한 기존 시판 중인 암로디핀, 로잘탄 복합제제는 두 성분간의 안정성을 충분히 확보하지 못한 단점이 있다.
US 6,455,574 US 6,395,728 KR 0742432 KR 2008-0052852 A
따라서, 상술한 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명은 암로디핀과 로잘탄의 물리적 결합을 최소화하고, 암로디핀의 안정성을 유지시키기 위하여 항산화제를 첨가함과 동시에 제제공정이 간소화된, 안정성이 향상된 암로디핀 및 로잘탄을 함유하는 복합제 조성물을 제공하는데 목적이 있다.
본 발명은 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 로잘탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염 및 갈산프로필을 포함하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 복합제 조성물을 제공한다.
본 발명의 암로디핀 및 로잘탄을 함유하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 복합제 조성물은 암로디핀과 로잘탄의 물리적 결합을 최소화하고, 갈산프로필을 함유함으로써 안정성이 우수하며, 제제공정이 간소화된 장점이 있다.
도 1은 실시예 8 내지 실시예 17의 복합제에 대한 암로디핀의 용출 시험의 결과를 나타낸 그래프이며,
도 2는 실시예 8 내지 실시예 17의 복합제에 대한 로잘탄의 용출 시험의 결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명은 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 로잘탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염 및 갈산프로필을 포함하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기 갈산프로필(propyl gallate, C10H12O5)은 항산화제로, 로잘탄과 암로디핀의 복합제제가 다른 약제학적으로 허용가능한 첨가제들과 혼합되어 성형될 때 활성성분의 안정성을 증가시켜 높은 안정성을 가진 제품이 생산될 수 있도록 할 뿐만 아니라 온도 및 수분에 의한 활성성분의 변형을 감소시켜 경시적 변화에 대한 안정성을 증가시키는 역할을 한다. 갈산프로필은 타 항산화제와 비교 시 피부 자극이 나타나지 않을 정도로 독성이 나타나지 않을 정도로 안전성을 나타낸다.
상기 복합제 조성물은 유핵정, 캅셀제, 이중정, 다층정, 단일정 형태로 제조될 수 있으나, 본 발명에서는 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염과 로잘탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 물리적으로 분리시켜 이들의 접촉 표면적을 최대한 감소시킨 복합 제제를 제조하는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 상기 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 포함하는 암로디핀 층 및 로잘탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 포함하는 로잘탄 층으로 분리된 상태인 이중층 구조를 이루는 이중정인 것이 바람직하다. 상기 이중층의 제조방법은 로잘탄 칼륨 및 그 혼합물이 하층을 형성하여 다져진 후 암로디핀 및 그 혼합물과립이 상층을 형성하여 타정기를 이용하여 타정하여 제조될 수 있으나, 이에 한정하는 것은 아니다.
이때, 상기 갈산프로필은 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 포함하는 암로디핀 층에 포함되는 것이 바람직하다.
상기 갈산프로필은 조성물 총 중량에 대하여 0.001 내지 1 중량%로 포함되는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 0.001 내지 0.5 중량%로 포함될 수 있으며, 0.001 내지 0.1 중량%로 포함되는 것이 가장 바람직하다. 갈산프로필이 상기 범위로 포함될 때 활성성분의 안정성을 증가시켜 높은 안정성을 가진다.
또한, 본 발명의 복합제 조성물 총 중량에 대하여 상기 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염은 1 내지 6 중량% 및 로잘탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염은 5 내지 30 중량%로 포함되는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염은 1.2 내지 3.5 중량% 및 로잘탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염은 10 내지 20 중량%로 포함될 수 있다.
암로디핀은 복합제제 중 3 내지 12 mg로 포함되는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 5 내지 10 mg, 로잘탄은 복합제제 중 30 내지 120 mg로 포함되는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 50 내지 100 mg로 포함될 수 있다.
상기 암로디핀의 약제학적으로 허용가능한 염은 약제학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 비독성 산부가염을 형성하는 산으로부터 형성된 것으로서, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 아세테이트, 말레이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 베실레이트 및 캄실레이트 등을 이용할 수 있으나, 가장 바람직하게는 상기 암로디핀의 약제학적 허용가능한 염은 암로디핀 베실레이트인 것이며, 상기 로잘탄의 약제학적 허용가능한 염은 로잘탄 칼륨인 것이 바람직하다.
본 발명의 약제학적 조성물은 암로디핀 베실레이트, 미결정셀룰로오스, D-만니톨, 글리콘산전분 나트륨, 포비돈, 스테아린산 마그네슘 및 갈산프로필을 포함하는 암로디핀 층 및 로잘탄 칼륨, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈 및 스테아린산 마그네슘을 포함하는 로잘탄 층으로 이루어지는 것이 가장 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물은 보다 장기적인 안정성 확보를 위해 코팅기제를 더 포함할 수 있으며, 당 업계에서 통상적으로 이용하는 것이면 어느 것이나 이용할 수 있으나, 바람직하게는 상기 코팅기제는 수용성 코팅기제 중 폴리비닐 알코올유도체, 메타크릴산 유도체 및 폴리아크릴산 유도체를 포함한 코팅기제 및 Kollicoat® Protect, Opadry®, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종이상을 이용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 Kollicoat® Protect을 이용할 수 있다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 더 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 본 발명의 조성물 총 중량에 대하여 5 내지 90 중량%로 포함될 수 있으며, 보다 바람직하게는 50 내지 90 중량%로 포함될 수 있다. 상기 첨가제의 예로는 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제(disintegrator), 윤활제, 방부제, 항산화제, 등장제 (isotonic agent), 완충제, 피막제, 감미제, 용해제, 기제 (base), 분산제, 습윤제, 현탁제, 안정제, 착색제, 방향제, 수용성 첨가제, 부형제 등 각 제형에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 것이면 어느 것이나 사용할 수 있다. 보다 상세하게는 미결정 셀룰로오스, 락토스, 만니톨, 나트륨 시트레이트, 칼슘 포스페이트, 글리신 및 전분; 글리콜산 전분나트륨, 크로스포비돈, 크로스카르멜로즈 나트륨 및 특정 복합 실리게이트 등을 포함하는 붕해제; 포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 수크로스, 젤라틴, 아카시아 검, 마크로골, 경질 무수 규산, 합성 규산 알루미늄, 규산 칼슘 또는 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트와 같은 규산염 유도체, 인산수소칼슘과 같은 인산염, 탄산칼슘과 같은 탄산염, 및 이들의 혼합물을 포함하는 결합제 및 스테아르산, 스테아르산 칼슘 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 스테아르산 금속염류, 탈크, 콜로이드 실리카, 자당지방산에스테르, 수소첨가된 식물성 오일, 고융점의 왁스, 글리세릴지방산에스테르류, 글리세롤디베헤네이트, 활석 및 이들의 혼합물을 포함하는 활택제가 포함될 수 있다.
본 발명의 붕해제는 소화액 중에서 고형 조성물의 붕해를 촉진시켜 충분한 용출률을 달성하도록 도와주는 물질을 지칭하는데, 고형제제, 특히 정제의 용해성을 개선하기 위하여 적절한 종류의 붕해제를 선정하고 적절한 양의 붕해제를 사용하는 것은 중요하다. 붕해 지연에 의한 용출 저하가 있을 경우 붕해제의 사용량을 높여 용출 저하를 개선시킬 수 있으나, 붕해제를 과도하게 사용하게 되면 고형제제의 제조와 포장 공정 시 또는 이송과 보관 중에 정제의 성상을 충분히 유지할 수 있을 만큼 정제가 강한 강도를 나타낼 수 없게 된다. 따라서, 적절한 붕해제의 선택은 매우 중요하며, 붕해제의 사용량에도 제한이 있다.
상기 붕해제는 조성물 총 중량에 대하여 1 내지 10 중량%로 포함되는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 3 내지 7 중량%로 포함될 수 있다. 붕해제가 상기 범위에 만족한 경우, 수분의 흡수 및 주성분의 방출이 향상될 수 있도록 제제의 붕해를 촉진하여 주성분의 용출을 증가시킴에 따라 약리학적 유효농도 도달을 용이하게 하는 효과가 있다.
본 발명에 기재된 심혈관계 질환은 협심증, 고혈압, 동맥연축, 심부정맥, 뇌경색, 심비대, 울혈심부전, 혈전증 및 심근경색으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것으로, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 고형 약제학적 조성물은 통상의 제제화 방법에 따라 정제, 캡슐, 다중입자 등의 형태로 제제화되어 경구, 구강, 설하 등의 경로로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 정제의 형태로 제제화되어 경구투여될 수 있으며, 본 발명의 조성물을 구성하는 성분들을 간단히 혼합한 후 타정함으로써 쉽게 정제의 형태로 제제화될 수 있다. 투여 방법은 개체의 증상 및 요구치의 평가 후에 의사에 의해 측정될 것이다.
이하, 실시예 및 시험예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예 및 시험예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예 및 시험예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.
시험예 1. 암로디핀 및 로잘탄 간의 안정성 시험
암로디핀 및 로잘탄, 두 약물사이의 상호작용에 따른 안정성의 변화를 측정하기 위해 암로디핀 및 로잘탄을 물리적으로 혼합하여 가속환경에 노출시켜 그 함량을 측정해 보았다.
(1) 시험 방법
암로디핀과 로잘탄을 하기 표 1에 나타난 처방과 같은 중량으로 물리적 혼합을 하여 각각 비교예 1, 비교예 2 로 하였다. 또한 정제화 시 가해지는 압력과 열이 암로디핀과 로잘탄의 안정성에 미치는 영향을 알아보기 위하여 비교예 2를 정제화 한 것을 비교예 3으로 하였다. 비교예 3을 정제화하는 공정에서 20 kPa의 압력으로 처리하였다.
분류 성분 비교예 1 비교예 2 비교예 3
함량
(mg)		 함량비
(%)		 함량
(mg)		 함량비
(%)		 함량
(mg)		 함량비
(%)
약리학적 유효성분 암로디핀
베실레이트 		6.94 12.2 6.94 1.7 6.94 1.7
약리학적 유효성분 로잘탄 칼륨 50 87.8 50 12.5 50 12.5
충진제 미결정셀룰로오스 (101) - - 130 32.6 130 32.6
충진제 미결정셀룰로오스 (102) - - 135.1 33.9 135.1 33.9
부형제 D-만니톨 - - 40 10.0 40 10.0
붕해제 글리콘산전분 나트륨 - - 17 4.3 17 4.3
붕해제 크로스포비돈 - - 12 3.0 12 3.0
결합제 포비돈 - - 5 1.3 5 1.3
활택제 스테아린산마그네슘 - - 3 0.8 3 0.8
중량 56.94 100 399.04 100 399.04 100
State Powder Powder Tablet
암로디핀과 로잘탄의 안정성 시험을 위해, 상기 제조된 비교예 1 및 비교예 2 각 혼합물 및 비교예 3 정제는 하기 표 2의 조건으로 가속챔버에 노출 시킨 후 제조직후, 2주, 5주 후 함량을 측정하였다.
온도 40 ± 2℃
상대 습도 75 ± 5 %
암로디핀 및 로잘탄의 함량은 하기와 같은 방법에 의하여 측정하였다.
① 암로디핀의 함량 측정 방법
각 샘플 3정 또는 동일 분량을 취해 무게를 정밀히 달고 가루로 한다. 암로디핀으로써 5 mg 해당량을 달아 100mL 갈색용량플라스크에 넣고 이동상을 넣어 정확히 100mL가 되게 하였다. 상기 액 25mL를 취해 50mL 갈색용량플라스크에 넣어 이동상으로 표선까지 맞춘 후 0.45μm 멤브레인 필터로 여과하여 표 3과 같은 조건으로 HPLC를 이용하여 함량을 측정하였다.
② 로잘탄의 함량 측정 방법
각 샘플 3정 또는 동일 분량을 취해 무게를 정밀히 달고 가루로 한다. 로잘탄칼륨으로서 50mg 해당량을 정밀히 달아 200mL 용량플라스크에 넣고, 이동상 A(인산염완충액: 아세토니트릴(85:15, v/v%))로 약 100mL을 채운 후 약 10분간 초음파 추출한 뒤 이동상 A를 가해 정확히 200mL로 맞춘 후 0.45μm 멤브레인 필터로 여과하여 표 3과 같은 조건으로 HPLC를 이용하여 함량을 측정한다.
암로디핀 로잘탄
검출기 자외부흡광광도계 (측정파장350nm) 자외부흡광광도계 (측정파장250nm)
컬럼 안지름 4.6 mm, 길이 약 150 mm의 스테인레스 관에 5μm의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴화한 실리카겔을 충진한 컬럼 안지름 4.6 mm, 길이 약 150 mm의 스테인레스 관에 5μm의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴화한 실리카겔을 충진한 컬럼
이동상 메탄올:0.03 mol/L 인산이수소칼륨액 (600:400,v/v) 이동상 A: 인산염완충액: 아세토니트릴(85:15, v/v%)
이동상 B: 아세토니트릴
유속 1.5 mL/min 1.2 mL/min
칼럼온도 35℃
Gradient system 0분 : 이동상 A 80%, 이동상 B 20 %
2분 : 이동상 A 80%, 이동상 B 20 %
8분 : 이동상 A 40%, 이동상 B 60 %
10분: 이동상 A 80%, 이동상 B 20 %
15분: 이동상 A 80%, 이동상 B 20 %
(2) 시험 결과
상기 시험 방법에 따른 결과를 하기 표 4에 기재하였다.
이때, 암로디핀 함량은 하기 식 1에 따른 값을 기재하였으며, 로잘탄의 함량은 하기 식 2에 따른 값을 기재하였다.
[식 1]
Figure 112012030373137-pat00001
[식 2]
Figure 112012030373137-pat00002

함량 비교예 1 비교예 2 비교예 3
암로디핀
　
　		 초기함량 97.9% 98.3% 89.3%
2주 83.1% 94.1% 43.7%
5주 19.4% 19.0% 18.8%
로잘탄
　
　		 초기함량 99.7% 99.4% 105.5%
2주 97.1% 99.5% 103.1%
5주 98.4% 100.7% 111.3%
상기 표 4에 나타난 바와 같이 암로디핀의 경우 로잘탄과 물리적 접촉만으로도 그 함량이 크게 떨어지는 것을 알 수 있었으며 5주만에 무려 20%까지 감소하는 것으로 보아 로잘탄 칼륨의 영향을 크게 받는 것으로 보였다. 또한 물리적 혼합물을 정제화한 비교예 3의 경우, 시간이 지남에 따른 함량의 감소폭은 더 커지는 경향을 보임으로써 암로디핀의 안정성에 열이나 압력 또한 큰 영향을 끼친다는 것을 알 수 있었다.
시험예 2. 항산화제 효력 시험
암로디핀 및 로잘탄의 혼합물은 두 약물의 물리적 혼합 및 열과 압력에 의해 시간이 경과함에 따라 그 안정성이 떨어지는 것을 확인하여 안정성을 높일 수 있는 대안으로 약학적 첨가제로 사용이 가능한 2종의 항산화제를 선택하여 암로디핀 및 로잘탄의 안정성에 미치는 항산화제의 영향을 알아보았다.
2종의 항산화제로 산소와 결합하여 라디칼을 형성함으로써 항산화효과를 나타내는 대표적인 화학적 합성 항산화제 Butylated Hydroxy Anisole(BHA)와 킬레이트를 형성하여 항산화효과를 나타내는 대표적 킬레이트 항산화제 시트르산(Citric acid)를 선택하여 실험을 진행하였다.
(1) 시험 방법
암로디핀과 로잘탄을 하기 표 5에 나타난 처방과 같이 항산화제를 포함한 물리적 혼합물을 각각 비교예 4, 비교예 6으로 하였으며, 같은 제제 구성으로 정제화 시킨 것을 각각 비교예 5, 비교예 7로 하였다. 정제화는 로타리 타정기를 이용하여 압력 10kpa, 두께 5.10mm의 조건으로 수행하였다.
각 혼합물 및 정제는 상기 표 2의 조건으로 가속챔버에 노출 시킨 후 제조직후, 5주 후 함량을 측정하였다.
암로디핀과 로잘탄의 함량 측정 방법은 시험예 1에 기재한 방법과 동일한 방법으로 실시하였다. 이때, 암로디핀 함량은 상기 식 1에 따른 값을 기재하였으며, 로잘탄의 함량은 상기 식 2에 따른 값을 기재하였다.
분류 성분 비교예 4 비교예 5 비교예 6 비교예 7
함량(mg) 함량비
(%)		 함량(mg) 함량비
(%)		 함량(mg) 함량비
(%)		 함량(mg) 함량비
(%)
약리학적 유효성분 암로디핀
베실레이트 		6.94 1.67 6.94 1.67 6.94 1.38 6.94 1.38
약리학적 유효성분 로잘탄 칼륨 50 12.02 50 12.02 50 9.96 50 9.96
충진제 미결정셀룰로오스 (101) 130 31.25 130 31.25 130 25.89 130 25.89
충진제 미결정셀룰로오스 (102) 135.1 32.47 135.1 32.47 135.1 26.91 135.1 26.91
부형제 D-만니톨 40 9.61 40 9.61 40 7.97 40 7.97
붕해제 글리콘산전분 나트륨 17 4.09 17 4.09 17 3.39 17 3.39
붕해제 크로스포비돈 12 2.88 12 2.88 12 2.39 12 2.39
결합제 포비돈 5 1.20 5 1.20 5 1.00 5 1.00
활택제 스테아린산마그네슘 3 0.72 3 0.72 3 0.60 3 0.60
항산화제 BHA 17 4.09 17 4.09 　- - 　- -　
시트르산 　- 　- 　- 　- 103 20.52 103 20.52
중량 416.04 100.00 416.04 100.00 502.04 100.00 502.04 100.00
State Powder Tablet Powder Tablet
(2) 시험 결과
상기 시험 결과를 하기 표 6에 기재하였다.
함량 비교예 4 비교예 5 비교예 6 비교예 7
암로디핀
　		 초기함량 99.7% 91.9% 97.1% 90.4%
5주 93.3% 83.4% 102.7% 92.1%
로잘탄
　		 초기함량 100.7% 101.0% 103.6% 101.3%
5주 105.5% 101.9% 100.0% 97.9%
상기 표 6에 나타난 바와 같이 항산화제가 첨가될 경우 물리적 접촉만으로도 큰 변화를 나타내었던 암로디핀의 함량이 지속적으로 유지되는 것을 관찰할 수 있었으며, 2종의 항산화제를 사용하였을 때 모두 안정성이 향상된 결과를 얻을 수 있었다. 또한 타정으로 인해 발생하는 열이나 압력이 가해지는 환경에서도 시간이 지남에 따라 함량이 유지되어 항산화제를 이용하여 암로디핀의 안정성을 향상시킬 수 있음을 알 수 있었다. 또한 로잘탄 칼륨의 경우 항산화제의 사용에 따라 그 함량이 크게 변하지 않으며 또한 열이나 압력에 대해서도 큰 변화없이 안정성을 유지하는 경향을 나타내었다.
시험예 3. 항산화제 선정 시험
3.1 항산화제에 따른 안정성 시험
상기 시험에서 확인한 항산화제의 안정성 향상 결과를 토대로 항산화제 12종을 이용하여 최적의 항산화제를 선정하는 시험을 수행하였다.
(1) 복합제 제조방법
암로디핀과 로잘탄을 하기 표 7, 표 8, 표 9 및 표 10에 나타난 처방과 같이 12종의 항산화제를 각각 포함한 물리적 혼합물을 실시예 1 및 비교예 8 내지 비교예 21로 제조하였으며, 그 중 두 종류의 항산화제를 동시에 사용할 경우 상가효과를 나타내는 BHA와 BHT를 혼용한 혼합물을 비교예 13, 시트르산과 BHA를 혼용한 혼합물을 비교예 14로 하였으며, 항산화제를 포함하지 않은 복합제를 비교예 8로 비교하였다.
각각 처방의 제제는 물리적 혼합을 한 후 타정기를 이용하여 정제의 형태로 표 2의 조건으로 가속챔버에 노출 시킨 후 제조직후, 2주 후, 5주 후 함량을 측정하였다. 상기 제제는 단일정으로, 10kPa 압력 조건에서 제조되었다.
암로디핀과 로잘탄의 함량 측정 방법은 시험예 1에 기재한 방법과 동일한 방법으로 실시하였다.
분류 성분 실시예 1 비교예 8 비교예 9 비교예 10 비교예 11
함량(mg) 함량비(%) 함량(mg) 함량비(%) 함량(mg) 함량비(%) 함량(mg) 함량비(%) 함량(mg) 함량비(%)
약리학적 유효성분 암로디핀 베실레이트 6.94 1.74 6.94 1.74 6.94 1.67 6.94 1.67 6.94 1.38
약리학적 유효성분 로잘탄 칼륨 50 12.53 50 12.53 50 12.02 50 12.02 50 9.96
충진제 미결정셀룰로오스 (101) 130 32.57 130 32.58 130 31.25 130 31.25 130 25.89
미결정셀룰로오스 (102) 135.1 33.85 135.1 33.86 135.1 32.47 135.1 32.47 135.1 26.91
부형제 D-만니톨 40 10.02 40 10.02 40 9.61 40 9.61 40 7.97
붕해제 글리콘산전분 나트륨 17 4.26 17 4.26 17 4.09 17 4.09 17 3.39
크로스포비돈 12 3.01 12 3.01 12 2.88 12 2.88 12 2.39
결합제 포비돈 5 1.25 5 1.25 5 1.20 5 1.20 5 1.00
활택제 스테아린산마그네슘 3 0.75 3 0.75 3 0.72 3 0.72 3 0.60
항산화제 BHA - - -　 -　 - - 17 4.09 -　 -　
시트르산 - - - - - - - - 103 20.52
BHT - - - 　- 17 4.09 - - - -
갈산프로필 0.06 0.02 - - - - - - - -
중량 399.1 100 399.04 100 416.04 100 416.04 100 502.04 100
분류 성분 비교예 12 비교예 13 비교예 14 비교예 15
함량(mg) 함량비(%) 함량(mg) 함량비(%) 함량(mg) 함량비(%) 함량(mg) 함량비(%)
약리학적 유효성분 암로디핀 베실레이트 6.94 1.73 6.94 1.34 6.94 1.47 6.94 1.66
약리학적 유효성분 로잘탄 칼륨 50 12.50 50 9.63 50 10.58 50 11.93
충진제 미결정셀룰로오스 (101) 130 32.50 130 25.05 130 27.51 130 31.02
충진제 미결정셀룰로오스 (102) 135.1 33.77 135.1 26.03 135.1 28.59 135.1 32.24
부형제 D-만니톨 40 10.00 40 7.71 40 8.46 40 9.55
붕해제 글리콘산전분 나트륨 17 4.25 17 3.28 17 3.60 17 4.06
붕해제 크로스포비돈 12 3.00 12 2.31 12 2.54 12 2.86
결합제 포비돈 5 1.25 5 0.96 5 1.06 5 1.19
활택제 스테아린산마그네슘 3 0.75 3 0.58 3 0.63 3 0.72
항산화제 BHA 　- - 8.5 1.64 8.5 1.80 - -
항산화제 Citric acid 　- - - 　 65 13.76 - -
항산화제 BHT 　- - 8.5 1.64 - - - -
항산화제 Sodium Ascorbate 1 0.25 103 19.84 - - - -
항산화제 산화아연 　- - - - - - 20 4.77
중량 400.04 100 519.04 100 472.54 100 419.04 100
분류 성분 비교예 16 비교예 17 비교예 18 비교예 19 비교예 20 비교예 21
함량(mg) 함량비(%) 함량(mg) 함량비(%) 함량(mg) 함량비(%) 함량(mg) 함량비(%) 함량(mg) 함량비(%) 함량(mg) 함량비(%)
약리학적 유효성분 암로디핀 베실레이트 6.94 1.66 6.94 1.66 6.94 1.69 6.94 1.66 6.94 1.66 6.94 1.74
약리학적 유효성분 로잘탄 칼륨 50 11.93 50 11.93 50 12.21 50 11.93 50 11.93 50 12.51
충진제 미결정셀룰로오스 (101) 130 31.02 130 31.02 130 31.74 130 31.02 130 31.02 130 32.54
충진제 미결정셀룰로오스 (102) 135.1 32.24 135.1 32.24 135.1 32.99 135.1 32.24 135.1 32.24 135.1 33.81
부형제 D-만니톨 40 9.55 40 9.55 40 9.77 40 9.55 40 9.55 40 10.01
붕해제 글리콘산전분 나트륨 17 4.06 17 4.06 17 4.15 17 4.06 17 4.06 17 4.25
붕해제 크로스포비돈 12 2.86 12 2.86 12 2.93 12 2.86 12 2.86 12 3.00
결합제 포비돈 5 1.19 5 1.19 5 1.22 5 1.19 5 1.19 5 1.25
활택제 스테아린산마그네슘 3 0.72 3 0.72 3 0.73 3 0.72 3 0.72 3 0.75
항산화제 산화아연 　- 　- 　- 　- 8.5 2.08 - - - - - -
항산화제 아스코르빈산 20 4.77 　- 　- - - - - - - - -
항산화제 아황산수소나트륨 　- 　- 20 4.77 - - - - - - - -
항산화제 에데트산 나트륨 　- 　- 　- 　- 2 0.49 - - - - - -
항산화제 초산토코페롤 　- 　- 　- 　- 　- - 20 4.77 - - - -
항산화제 토코페롤 　- 　- 　- 　- 　- - - - 20 4.77 - -
항산화제 피로아황산나트륨 　- 　- 　- 　- 　- - - - - - 0.5 0.13
중량 419.04 100 419.04 100 409.54 100 419.04 100 419.04 100 399.54 100
(2) 시험 결과
상기 시험 결과를 하기 표 10 및 표 11에 기재하였다.
함량 실시예 1 비교예 8 비교예 9 비교예 10 비교예 11 비교예 12 비교예 13 비교예 14
암로디핀
　
　		 초기함량 93.1% 96.6% 92.8% 90.8% 91.1% 91.6% 94.1% 94.2%
2주 93.9% 93.4% 90.9% 92.3% 98.2% 90.9% 90.6% 99.0%
5주 95.8% 90.8% 94.6% 92.7% 　- 88.2% 93.5% 　-
로잘탄
　
　		 초기함량 99.2% 96.9% 102.5% 96.4% 99.0% 94.5% 99.8% 59.4%
2주 98.3% 94.8% 99.0% 86.8% 53.2% 99.0% 95.3% 56.8%
5주 100.9% 92.3% 101.2% 96.2% 　- 99.9% 102.4% 　-
함량 비교예 15 비교예 16 비교예 17 비교예 18 비교예 19 비교예 20 비교예 21
암로디핀
　
　		 초기함량 97.3% 95.5% 91.5% 94.8% 96.2% 97.3% 98.2%
2주 90.1% 89.5% 88.5% 90.3% 95.4% 94.2% 93.1%
5주 81.5% 80.6% 75.7% 76.5% 80.8% 83.2% 77.5%
로잘탄
　
　		 초기함량 95.9% 102.5% 100.4% 95.7% 94.5% 93.1% 97.2%
2주 92.8% 95.1% 80.8% 79.2% 98.3% 91.0% 95.3%
5주 90.3% 80.2% 65.2% 70.5% 95.3% 87.5% 90.4%
상기 표 10 및 표 11에 나타난 것과 같이 12종의 항산화제 및 혼용된 항산화제는 암로디핀 및 로잘탄의 안정성에 영향을 끼쳤다. 하지만 시트르산(citric acid) 및 아황산수소나트륨, 에데트산 나트륨은 로잘탄의 함량을 저하시키는 경향을 보였으며, 산화아연, 아스코르빈산, 초산토코페롤, 토코페롤, 피로아황산나트륨은 암로디핀의 함량이 저하시켰다. 그 외의 항산화제인 BHA, BHT, 갈산프로필(proyl gallate)이 암로디핀 및 로잘탄의 안정성을 유지시켜주었다. 따라서 항산화제 중 BHT, 갈산프로필, BHT 및 BHA을 혼합하여 사용한 경우, 상대적으로 항산화력을 나타냄을 알 수 있었다.
3.2 항산화제 선정 시험
상기 시험예 3.1에서 안정성을 높게 나타내는 것으로 확인되었던 상위 3종의 항산화제 (BHT, 갈산프로필, BHT+BHA)를 이용하여 3종의 항산화제 중 최적의 안정화 효과를 나타내는 항산화제를 선정하는 시험을 수행하였다.
(1) 제조방법
암로디핀과 로잘탄을 하기 표 12에 나타난 처방과 같이 3종의 항산화제를 각각 포함한 물리적 혼합물을 실시예 2 및 비교예 22, 비교예 23으로 제조하였다.
각각 처방의 제제 각각 항산화제를 포함하는 암로디핀 층과 로잘탄 층으로 나누어지는 이층정으로 제제화하였으며 이층정은 이층정 타정기를 이용하여 각각 처방 중량을 맞춘 후 압력 12.5kpa, 두께 5.30 mm로 설정되어 타정하였다. 각각의 정제는 표 2의 조건으로 가속챔버에 노출 시킨 후 제조직후, 2주 후, 4주 후, 8주 후 함량을 측정하였다.
① 암로디핀의 함량 측정
각 샘플 3정 또는 동일 분량을 취해 무게를 정밀히 달고 가루로 한다. 암로디핀으로써 약 5 mg 해당량을 달아 100mL 갈색용량플라스크에 넣고 이동상을 넣어 정확히 100mL가 되게 한다. 이액 25mL를 취해 50mL 갈색용량플라스크에 넣어 이동상으로 표선까지 맞춘 후 0.45μm 멤브레인 필터로 여과하여 표 3과 같은 조건으로 HPLC를 이용하여 함량을 측정한다.
② 로잘탄의 함량 측정
각 샘플 3정 또는 동일 분량을 취해 무게를 정밀히 달고 가루로 한다. 로잘탄칼륨으로서 약 50mg 해당량을 정밀히 달아 200mL 용량플라스크에 넣고, 이동상 A로 약 100mL을 채운 후 약 10분간 초음파 추출한 뒤 이동상 A를 가해 정확히 200mL로 맞춘 후 0.45μm 멤브레인 필터로 여과하여 표 3과 같은 조건으로 HPLC를 이용하여 함량을 측정한다.
분류 성분 실시예 2 비교예 22 비교예 23
함량(mg) 함량비(%) 함량(mg) 함량비(%) 함량(mg) 함량비(%)
약리학적 유효성분 암로디핀베실레이트 암로디핀 층 6.94 1.74 6.94 1.66 6.94 1.66
충진제 미결정셀룰로오스 (101) 130 32.57 130 31.02 130 31.02
부형제 D-만니톨 40 10.02 40 9.55 40 9.55
붕해제 글리콘산전분 나트륨 17 4.26 17 4.06 17 4.06
결합제 포비돈 5 1.25 5 1.19 5 1.19
활택제 스테아린산마그네슘 1.5 0.38 3 0.72 3 0.72
항산화제 BHT 　 　 17 4.06 8.5 2.03
항산화제 BHA 　 　 　 　 8.5 2.03
항산화제 Propyl gallate 0.06 0.02 　 　 　 　
약리학적 유효성분 로잘탄 칼륨 로잘탄 층 50 12.53 50 11.93 50 11.93
충진제 미결정셀룰로오스 (102) 135.1 33.85 135.1 32.24 135.1 32.24
붕해제 크로스포비돈 12 3.01 12 2.86 12 2.86
활택제 스테아린산마그네슘 1.5 0.38 3 0.72 3 0.72
총중량 399.1 100.00 419.04 100.00 419.04 100.00
(2) 시험 결과
상기 시험 결과를 표 13에 기재하였다.
함량 실시예 2 비교예 22 비교예 23
암로디핀 초기함량 93.6% 96.0% 99.6%
4주 90.4% 87.0% 91.1%
8주 84.6% 81.2% ㅡ
로잘탄 초기함량 99.3% 96.8% 101.6%
4주 102.5% 103.5% 96.5%
8주 100% 97% ㅡ
상기 표 13에 나타난 것과 같이 각각의 처방으로 초기함량, 4주 8주의 함량을 측정한 결과, 각 처방은 비슷한 항산화력을 나타내었다. 하지만 BHT와 BHA 및 BHT가 함유된 처방인 비교예 22 및 비교예 23은 각각 4주, 8주 뒤 항산화제에 의한 정제의 갈변현상이 관찰되었다. 따라서 실시예 2에 함유된 항산화제인 갈산프로필(propyl gallate)이 정제에 물리화학적 영향을 최소화하면서 강력한 항산화력을 가지는 것으로 나타났다.
시험예 4. 복합제 안정성 확보시험
암로디핀과 로잘탄의 두 약물간 상호작용을 최소화하기 위하여, 수분에 대해 강력한 보호효과를 가지는 코팅기제를 이용한 제형을 적용하였으며, 그 코팅에 따른 안정성의 변화를 측정하였다.
4.1 제형 확인 시험
상기 시험에서도 확인하였듯이 암로디핀과 로잘탄이 물리화학적으로 접촉할 경우 약물 또는 부형제간의 상호작용에 의하여 그 안정성이 떨어짐을 알 수 있다. 따라서 암로디핀과 로잘탄의 접촉면적을 최소화하기 위해 암로디핀 층과 로잘탄 층으로 나뉜 이층정과 물리적 혼합을 이용한 단일정과의 안정성을 비교 측정하였다.
(1) 제조방법
암로디핀과 로잘탄을 하기 표 14에 나타난 처방과 같이 실시예 4은 암로디핀과 로잘탄 단일정이며, 실시예 3는 암로디핀 층과 로잘탄 층으로 나누지는 이중정으로 정제화하였으며, 각각의 정제는 표 2의 조건으로 가속챔버에 노출 시킨 후 제조직후, 2주 후, 4주 후, 8주 후 함량을 측정하였다.
암로디핀과 로잘탄의 함량 측정 방법은 시험예 1에 기재한 방법과 동일한 방법으로 실시하였다.
분류 성분 실시예 3(이중정) 실시예 4(단일정)
함량(mg) 함량비(%) 함량(mg) 함량비(%)
약리학적 유효성분 암로디핀 베실레이트 암로디핀 층 6.94 1.74 6.94 1.74
충진제 미결정셀룰로오스 (101) 130.00 32.57 130.00 32.57
부형제 D-만니톨 40.00 10.02 40.00 10.02
붕해제 글리콘산전분 나트륨 17.00 4.26 17.00 4.26
결합제 포비돈 5.00 1.25 5.00 1.25
활택제 스테아린산마그네슘 1.50 0.38
항산화제 갈산프로필 0.06 0.02 0.06 0.02
약리학적 유효성분 로잘탄 칼륨 로잘탄 층 50.00 12.53 50.00 12.53
충진제 미결정셀룰로오스 (102) 135.10 33.85 135.10 33.85
붕해제 크로스포비돈 12.00 3.01 12.00 3.01
활택제 스테아린산마그네슘 1.50 0.38 3.00 0.75
총중량 　 399.10 100.00 399.10 100.00
(2) 시험 결과
상기 시험에 따른 결과를 표 15에 기재하였다.
함량 실시예 3 실시예 4
암로디핀
　
　
　		 초기함량 99.6% 96.7%
2주 98.4% 95.0%
4주 95.6% 91.2%
8주 94.4% 88.5%
로잘탄
　
　
　		 초기함량 100.3% 96.8%
2주 99.6% 96.9%
4주 99.5% 96.6%
8주 98.4% 96%
상기 표 15에 나타난 것과 같이, 실시예 3 및 실시예 4에서 모두 8주 후에도 비교적 안정성을 가지는 복합제를 형성하는 것으로 나타났으나, 시간이 지남에 따라 이중정으로 제제화된 실시예 3의 함량이 적게 떨어졌다. 따라서 단일정보다 이중정으로 제제화할 경우 향상된 안정성을 나타낸다는 것을 알 수 있었으며, 이것은 두 약물사이의 접촉면을 최소화시킴으로써 약물 상호 작용을 방지하는 것으로부터 기인하는 것으로 고찰된다.
4.2 코팅 시험
본 발명의 복합제의 장기적인 안정성 확인을 위해 3종의 코팅기제를 이용하여 코팅에 따른 안정성의 변화를 측정하였다.
(1) 제조방법
암로디핀과 로잘탄을 하기 표 16에 나타난 처방과 같이 암로디핀 층과 로잘탄 층으로 나누지는 이중정으로 정제화 하였으며, 각각의 정제는 3종의 코팅기제(KollicoatProtect (BASF), Opadry, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC, Hydroxypropyl methylcellulose))를 이용하여 코팅한 후 각각 표 2의 조건으로 가속챔버에 노출 시켜 제조직후, 2주 후, 4주 후, 8주 후 함량을 측정하였다
① 암로디핀의 함량 측정
각 샘플 3정 또는 동일 분량을 취해 무게를 정밀히 달고 가루로 한다. 암로디핀으로써 약 5 mg 해당량을 달아 100mL 갈색용량플라스크에 넣고 이동상을 넣어 정확히 100mL가 되게 한다. 이액 25mL를 취해 50mL 갈색용량플라스크에 넣어 이동상으로 표선까지 맞춘 후 0.45μm 멤브레인 필터로 여과하여 표 3과 같은 조건으로 HPLC를 이용하여 함량을 측정한다.
② 로잘탄의 함량 측정
각 샘플 3정 또는 동일 분량을 취해 무게를 정밀히 달고 가루로 한다. 로자탄칼륨으로서 약 50mg 해당량을 정밀히 달아 200mL 용량플라스크에 넣고, 이동상 A로 약 100mL을 채운 후 약 10분간 초음파 추출한 뒤 이동상 A를 가해 정확히 200mL로 맞춘 후 0.45μm 멤브레인 필터로 여과하여 표 3과 같은 조건으로 HPLC를 이용하여 함량을 측정한다.
　 분류 성분 실시예 5 실시예 6 실시예 7
함량(mg) 함량비(%) 함량(mg) 함량비(%) 함량(mg) 함량비(%)
암로디핀 층 약리학적 유효성분 암로디핀 베실레이트 6.94 1.70 6.94 1.70 6.94 1.70
충진제 미결정셀룰로오스 (101) 130.00 31.78 130.00 31.78 130.00 31.78
부형제 D-만니톨 40.00 9.78 40.00 9.78 40.00 9.78
붕해제 글리콘산전분 나트륨 17.00 4.16 17.00 4.16 17.00 4.16
결합제 포비돈 5.00 1.22 5.00 1.22 5.00 1.22
활택제 스테아린산마그네슘 3.00 0.73 3.00 0.73 3.00 0.73
항산화제 Propyl gallate 0.06 0.01 0.06 0.01 0.06 0.01
로잘탄 층 약리학적 유효성분 로잘탄 칼륨 50.00 12.22 50.00 12.22 50.00 12.22
충진제 미결정셀룰로오스 (102) 135.10 33.02 135.10 33.02 135.10 33.02
붕해제 크로스포비돈 12.00 2.93 12.00 2.93 12.00 2.93
활택제 스테아린산마그네슘 3.00 0.73 3.00 0.73 3.00 0.73
　 코팅기제 kollicoat® protect 7.00 1.71 　- 　- 　- 　-
Opadry® 　- 　- 7.00 1.71 　- 　-
HPMC 　- 　- 　- 　- 7.00 1.71
총중량 409.10 100.00 409.10 100.00 409.10 100.00
(2) 시험 결과
상기 시험 결과를 하기 표 17에 기재하였다.
함량 실시예 5 실시예 6 실시예 7
암로디핀 초기함량 100.2% 97.7% 101.6%
2주 100.4% 95.6% 99.4%
4주 99.6% 94.1% 98.8%
8주 98.9% 93.5% 95.2%
로잘탄 초기함량 99.5% 99.5% 100.3%
2주 99.3% 97.6% 98.4%
4주 99.9% 96.9% 96.5%
8주 99.5% 96.0% 95.3%
상기 표 17에 나타난 것과 같이 각각의 처방으로 초기함량, 2주, 4주 8주의 함량을 측정한 결과 kollicoat® protect를 이용하여 코팅한 제제인 실시예 5가 가장 우수한 안정성을 나타내는 것으로 확인되었다. kollicoat® protect는 약물의 수분과의 접촉을 차단함으로써 약물이 가수분해되는 것을 효과적으로 차단할 수 있기 때문인 것으로 생각된다. 그 외 HPMC와 Opadry®을 사용하여 코팅된 실시예 6 및 실시에 7도 약물의 안정성을 향상시키는 역할을 하나 kollicoat® protect가 가장 효과적으로 차단되는 것으로 관찰되었다.
시험예 5. 용출 시험
5.1 용출 시험
안정성이 확보된 암로디핀 및 로잘탄을 포함하는 복합제의 이상적인 용출곡선을 찾기 위해 아래와 같이 부형제의 양을 조절하여 다양한 처방으로 실험을 실시하였다.
(1) 제조방법
암로디핀과 로잘탄을 하기 표 18 및 표 19에 나타난 처방과 같이 암로디핀 층과 로잘탄 층으로 나누지는 이층정으로 정제화 및 코팅을 하여 제조하였다.
　 분류 성분 실시예 8 실시예 9 실시예 10 실시예 11 실시예 12
함량(mg) 함량비(%) 함량(mg) 함량비(%) 함량(mg) 함량비(%) 함량(mg) 함량비(%) 함량(mg) 함량비(%)
암로디핀 층 약리학적 유효성분 암로디핀 베실레이트 6.94 1.72 6.94 1.70 6.94 1.72 6.94 1.72 6.94 1.72
충진제 미결정셀룰로오스 (101) 130.00 32.17 130.00 31.78 130.00 32.17 130.00 32.17 130.00 32.17
부형제 D-만니톨 40.00 9.90 40.00 9.78 40.00 9.90 40.00 9.90 40.00 9.90
붕해제 글리콘산전분 나트륨 12.00 2.97 17.00 4.16 20.00 4.95 12.00 2.97 17.00 4.21
결합제 포비돈 5.00 1.24 5.00 1.22 5.00 1.24 5.00 1.24 5.00 1.24
활택제 스테아린산마그네슘 3.00 0.74 3.00 0.73 3.00 0.74 3.00 0.74 3.00 0.74
항산화제 Propyl gallate 0.06 0.01 0.06 0.01 0.06 0.01 0.06 0.01 0.06 0.01
로잘탄 층 약리학적 유효성분 로잘탄 칼륨 50.00 12.37 50.00 12.22 50.00 12.37 50.00 12.37 50.00 12.37
충진제 미결정셀룰로오스 (102) 135.10 33.43 135.10 33.02 135.10 33.43 135.10 33.43 135.10 33.43
붕해제 크로스포비돈 12.00 2.97 12.00 2.93 12.00 2.97 10.00 2.47 10.00 2.47
활택제 스테아린산마그네슘 3.00 0.74 3.00 0.73 3.00 0.74 3.00 0.74 3.00 0.74
　 코팅기제 kolcoat protect 7.00 1.73 7.00 1.73 7.00 1.73 7.00 1.73 7.00 1.73
총중량 404.10 100.00 409.10 100.02 412.10 101.98 402.10 99.51 407.10 100.74
　 분류 성분 실시예 13 실시예 14 실시예 15 실시예 16 실시예 17
함량(mg) 함량비(%) 함량(mg) 함량비(%) 함량(mg) 함량비(%) 함량(mg) 함량비(%) 함량(mg) 함량비(%)
암로디핀 층 약리학적 유효성분 암로디핀 베실레이트 6.94 1.72 6.94 1.70 6.94 1.72 6.94 1.72 6.94 1.72
충진제 미결정셀룰로오스 (101) 130.00 32.17 130.00 31.78 130.00 32.17 130.00 32.17 130.00 32.17
부형제 D-만니톨 40.00 9.90 40.00 9.78 40.00 9.90 50.00 12.37 50.00 12.37
붕해제 글리콘산전분 나트륨 12.00 2.97 17.00 4.16 20.00 4.95 12.00 2.97 17.00 4.21
결합제 포비돈 7.00 1.73 7.00 1.71 7.00 1.73 7.00 1.73 5.00 1.24
활택제 스테아린산마그네슘 3.00 0.74 3.00 0.73 3.00 0.74 3.00 0.74 3.00 0.74
항산화제 Propyl gallate 0.06 0.01 0.06 0.01 0.06 0.01 0.06 0.01 0.06 0.01
로잘탄 층 약리학적 유효성분 로잘탄 칼륨 50.00 12.37 50.00 12.22 50.00 12.37 50.00 12.37 50.00 12.37
충진제 미결정셀룰로오스 (102) 135.10 33.43 135.10 33.02 135.10 33.43 135.10 33.43 135.10 33.43
붕해제 크로스포비돈 10.00 2.47 10.00 2.44 10.00 2.47 10.00 2.47 10.00 2.47
활택제 스테아린산마그네슘 3.00 0.74 3.00 0.73 3.00 0.74 3.00 0.74 3.00 0.74
　 코팅기제 kolcoat protect 7.00 1.73 7.00 1.73 7.00 1.73 7.00 1.73 7.00 1.73
총중량 404.10 100.00 409.10 100.02 412.10 101.98 414.10 102.47 417.10 103.22
상기 제조된 실시예 8 내지 실시예 17의 제제를 각각 아래와 같은 조건으로 용출시험을 수행하였다.
① 암로디핀
암로디핀 베실레이트 표준품 약 34.7 mg을 정밀히 달아 250 mL 갈색용량플라스크에 넣고 0.001mol/L 염산액으로 정확히 250 mL가 되도록 한다. 이액 10 mL를 정확히 취해 100 mL 갈색용량 플라스크에 넣고, 0.01 mol/L 염산액을 가하여 표선까지 혼화한 뒤, 0.45 um 멤브레인 필터로 여과한 액을 표준액으로 한다.
또한 샘플 3정을 취해 무게를 정밀히 달고 표 20과 같은 조건으로 용출시험 후 용출 개시 5, 10, 15, 30, 45 분후 용출액 10mL을 취하여 0.45 um 멤브레인 필터로 여과한 액을 검액으로 한다.
검액 및 표준액은 상기 표 3과 같은 조건으로 HPLC를 이용하여 분석한다.
장치 대한약전 일반시험법의 용출 시험법 제 2법의 장치
시험액 0.01 mol/L, 염산액 500mL
용출 온도 37 ±0.5℃
회전수 100±5 rpm
② 로잘탄
로잘탄 칼륨 표준품 50 mg을 정밀히 달아 100 mL 용량 플라스크에 넣고 이동상 A를 가하여 녹인 후 표선까지 채운 후 혼화한 액 10 mL를 100mL 용량플라스크에 넣고, 정제수를 가하여 표선까지 혼화한 후 0.45um 멤브레인 필터로 여과한 액을 표준액으로 한다.
또한 샘플 3정을 취해 무게를 정밀히 달고 표 21과 같은 조건으로 용출시험 후 용출 개시 5, 10, 15, 30, 45 분후 용출액 10mL을 취하여 0.45um멤브레인 필터로 여과한 액을 검액으로 한다.
검액 및 표준액은 상기 표 3과 같은 조건으로 HPLC를 이용하여 분석한다.
장치 대한약전 일반시험법의 용출 시험법 제 2법의 장치
시험액 정제수, 900mL
용출 온도 37 ±0.5℃
회전수 75±5 rpm
(2) 용출시험 결과
상기 용출시험 결과를 도 1 및 도 2에 나타내었다.
도 1은 실시예 8 내지 실시예 17에 대한 암로디핀의 용출 시험의 결과를 나타낸 그래프이며, 도 2는 실시예 8 내지 실시예 17에 대한 로잘탄의 용출 시험의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 1에 나타난 암로디핀에 대한 용출 시험의 결과에서 나타난 것과 같이, 모든 처방이 초기에 높은 용출율을 나타내었으나 기준인 5분에 85%이상을 만족시킨 처방은 실시예 9와 실시예 10이었다. 도 2에 나타낸 로잘탄의 경우 역시 실시예 8 및 실시예 9가 5분 간 85%이상의 기준을 만족시켰다. 따라서 안정성을 향상된 암로디핀 및 로잘탄을 함유하는 복합제의 최적 처방은 실시예 9인 것으로 나타났다.

Claims (11)

  1. 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 로잘탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 갈산프로필을 포함하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 복합제 조성물에서, 상기 갈산프로필은 조성물 총 중량에 대하여 0.001 내지 1중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 복합제 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 포함하는 암로디핀 층 및 로잘탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 포함하는 로잘탄 층으로 분리된 상태인, 이중층 구조를 이루는 이중정인 것을 특징으로 하는 복합제 조성물.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 갈산프로필은 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 포함하는 암로디핀 층에 포함되는 것을 특징으로 하는 복합제 조성물.
  4. 삭제
  5. 청구항 1에 있어서, 조성물 총 중량에 대하여 상기 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염은 1 내지 6 중량% 및 로잘탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염은 5 내지 30 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 복합제 조성물.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 코팅기제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 복합제 조성물.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 코팅기제는 수용성 코팅기제 중 폴리비닐 알코올유도체, 메타크릴산 유도체 및 폴리아크릴산 유도체를 포함한 코팅기제 및 Kollicoat® Protect, Opadry®, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)로 이루어지는 군에서 선택되는 일종 이상인 것을 특징으로 하는 복합제 조성물.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 암로디핀의 약제학적 허용가능한 염은 암로디핀 베실레이트 및 상기 로잘탄의 약제학적 허용가능한 염은 로잘탄 칼륨인 것을 특징으로 하는 복합제 조성물.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물에 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 더 포함하는 것을 특징으로 하는 복합제 조성물.
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 첨가제는 조성물 총 중량에 대하여 5 내지 90 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 복합제 조성물.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 심혈관계 질환은 협심증, 고혈압, 동맥연축, 심부정맥, 뇌경색, 심비대, 울혈심부전 및 심근경색으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 복합제 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR102369607B1 (ko) * 2014-09-30 2022-03-03 한미약품 주식회사 암로디핀 및 로잘탄을 포함하는 고형 약제학적 조성물
KR101914930B1 (ko) * 2015-03-31 2018-11-05 한미약품 주식회사 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합 제제
KR20200143914A (ko) * 2019-06-17 2020-12-28 주식회사유한양행 암로디핀 또는 이의 염 및 클로르탈리돈 또는 이의 염을 포함하는 다층 정제 형태의 약학 조성물

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005070462A2 (en) * 2004-01-12 2005-08-04 Sepracor, Inc. Compositions comprising (s)-amlodipine and an angiotensin receptor blocker and methods of their use

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101247583B1 (ko) * 2006-12-08 2013-03-26 한미사이언스 주식회사 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 로자탄또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 함유하는 약제학적조성물
CA2749903C (en) * 2009-01-23 2016-09-06 Jae Hyun Park Solid pharmaceutical composition comprising amlodipine and losartan and process for producing same
CN101708159B (zh) * 2009-12-04 2011-06-15 中牧实业股份有限公司 一种热敏性药物混悬剂的制备方法
KR101270751B1 (ko) * 2010-05-06 2013-06-07 (주)비씨월드제약 위 체류 및 방출 조절을 위한 조성물

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005070462A2 (en) * 2004-01-12 2005-08-04 Sepracor, Inc. Compositions comprising (s)-amlodipine and an angiotensin receptor blocker and methods of their use

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