KR20200143914A - 암로디핀 또는 이의 염 및 클로르탈리돈 또는 이의 염을 포함하는 다층 정제 형태의 약학 조성물 - Google Patents

암로디핀 또는 이의 염 및 클로르탈리돈 또는 이의 염을 포함하는 다층 정제 형태의 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층; 및 클로르탈리돈 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2층으로 구성된 이중층 정제 형태의 약학 조성물; 및 텔미사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층; 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2층; 및 클로르탈리돈 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제3층으로 구성되고, 상기 제2층이 제1층 및 제3층 사이에 형성된 삼중층 정제 형태의 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학 조성물은 암로디핀-함유 층 및/또는 클로르탈리돈-함유 층에 푸마르산스테아릴나트륨을 활택제 및 층간 분리 방지제로서 포함함으로써, 이중층 및 삼중층 정제의 층간분리 현상을 효과적으로 방지할 수 있다.

Description

암로디핀 또는 이의 염 및 클로르탈리돈 또는 이의 염을 포함하는 다층 정제 형태의 약학 조성물{A pharmaceutical composition in a multi-layered tablet form comprising amlodipine or its salt and chlorthalidone its salt}
본 발명은 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층; 및 클로르탈리돈 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2층으로 구성된 이중층 정제 형태의 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 텔미사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층; 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2층; 및 클로르탈리돈 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제3층으로 구성되고, 상기 제2층이 제1층 및 제3층 사이에 형성된 삼중층 정제 형태의 약학 조성물에 관한 것이다.
고혈압은 다양한 원인에 의해 발생하며, 따라서 고혈압의 치료를 위하여 2 종 이상의 상이한 기전의 항고혈압 약물들을 포함한 복합 제제에 대한 연구가 다양하게 이루어지고 있다. 예를 들어, 하이드로클로로티아지드, 클로르탈리돈 등의 이뇨제, 올메사르탄 메독소밀, 텔미사르탄 등의 안지오텐신 II 수용체 길항제, 및/또는 암로디핀 등의 칼슘 채널 차단제를 서로 조합하여 투여할 경우 효과적인 고혈압 치료 효과를 얻을 수 있다는 것이 보고되고 있다.
2종 이상의 항고혈압 약물들을 포함하는 단일 투여 형태(single dosage form)의 제제로서, 예를 들어, 국제특허공개 제WO2003/059327호는 텔미사르탄 및 하이드로클로로티아지드를 포함하는 이중층 정제를 개시한 바 있다. 또한, 대한민국 특허공개 제10-2011-0012732호는 안지오텐신 II 수용체 길항제 또는 칼슘 채널 차단제를 포함하는 제1층; 수성 매질 중에서 1분 이내에 완전히 붕해되는 속붕해성 제2층; 및 이뇨제를 포함하는 제3층으로 구성된, 속붕해성 삼중층 정제를 개시한 바 있다. 또한, 미국특허 공개 제2007/0237815호는 암로디핀과 클로르탈리돈을 특정 함량으로 포함하는 정제를 개시한 바 있으며, 상기 정제는 불활성 세그먼트(inactive segment)를 포함하는 다-세그먼트(multi-segments) 구조를 갖는다. 그러나, 미국특허 공개 제2007/0237815호에 따른 정제는, 불활성 세그먼트 층의 도입에 따른 복잡한 다층 구조로 인하여, 생산 현장에 적용하기 곤란한 문제점이 있다.
한편, 이뇨제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 및 칼슘 채널 차단제의 3개 활성성분을 포함하는 단일 투여 형태의 약학 조성물을 제제화할 경우, 약물 상호작용을 최소화할 필요가 있으며 또한 각각의 약물에 대한 단일 제제와 생물학적으로 동등할 것이 요구된다. 본 출원인은 클로르탈리돈 또는 이의 염 및 암로디핀 또는 이의 염을 포함하는 단일 매트릭스 형태(monolithic matrix form)의 제제; 및 상기 단일 매트릭스와 텔미사르탄 또는 이의 염을 이중층 형태로 제제화한 이중층 형태의 단일 투여 형태(single dosage form)의 제제를 개발한 바 있다(대한민국 특허공개 제10-2018-0053044호). 대한민국 특허공개 제10-2018-0053044호에 따른 단일 매트릭스 형태의 제제는 클로르탈리돈 또는 이의 염을 과립화한 후 암로디핀 또는 이의 염을 첨가제와 함께 배산 혼합하여 얻어진 혼합물을 타정하여 제조되며, 또한 대한민국 특허공개 제10-2018-0053044호에 따른 이중층 형태의 제제는 상기한 단일 매트릭스 형태의 제1층 및 텔미사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2층을 포함한다.
통상적으로 이중정 및 삼중정 등 다층정 정제는 각 층의 개개물성이 상이하기 때문에 보관 및 유통과정에서 층간분리 현상이 발생하기 쉽다. 이러한 층간 분리 현상을 해결하기 위하여, 본 발명자들은 다양한 연구를 수행하였다. 그 결과, 특정 활택제 즉, 푸마르산스테아릴나트륨를 사용하여 암로디핀-함유 층 및/또는 클로르탈리돈-함유 층을 제제화할 경우, 푸마르산스테아릴나트륨이 층간 반발력을 감소시킴으로써 층간 분리방지제로서 기능한다는 것을 밝혀냈다. 즉, 암로디핀-함유 층 및/또는 클로르탈리돈-함유 층에 푸마르산스테아릴나트륨을 활택제 및 층간 분리 방지제로서 포함함으로써, 이중층 및 삼중층 정제의 층간분리 현상을 효과적으로 방지할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층; 및 클로르탈리돈 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2층으로 구성된 이중층 정제 형태의 약학 조성물로서, 상기 제1층 및/또는 제2층이 푸마르산스테아릴나트륨을 활택제 및 층간 분리 방지제로서 포함하는 이중층 정제 형태의 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 텔미사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층; 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2층; 및 클로르탈리돈 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제3층으로 구성되고, 상기 제2층이 제1층 및 제3층 사이에 형성된 삼중층 정제 형태의 약학 조성물로서, 상기 제2층 및/또는 제3층이 푸마르산스테아릴나트륨을 활택제 및 층간 분리 방지제로서 포함하는 삼중층 정제 형태의 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층; 및 클로르탈리돈 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2층으로 구성된 이중층 정제 형태의 약학 조성물에 있어서, 상기 제1층; 상기 제2층; 또는 상기 제1층과 제2층이 활택제 및 층간 분리 방지제로서 푸마르산스테아릴나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 이중층 정제 형태의 약학 조성물이 제공된다. 바람직하게는, 상기 이중층 정제 형태의 약학 조성물의 제1층과 제2층이 활택제 및 층간 분리 방지제로서 푸마르산스테아릴나트륨을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 텔미사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층; 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2층; 및 클로르탈리돈 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제3층으로 구성되고, 상기 제2층이 제1층 및 제3층 사이에 형성된 삼중층 정제 형태의 약학 조성물에 있어서, 상기 제2층; 상기 제3층; 또는 상기 제2층과 제3층이 활택제 및 층간 분리 방지제로서 푸마르산스테아릴나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 삼중층 정제 형태의 약학 조성물이 제공된다. 바람직하게는, 상기 삼중층 정제 형태의 약학 조성물의 제2층과 제3층이 활택제 및 층간 분리 방지제로서 푸마르산스테아릴나트륨을 포함할 수 있다.
본 발명에 의해, 특정 활택제 즉, 푸마르산스테아릴나트륨를 사용하여 암로디핀-함유 층 및/또는 클로르탈리돈-함유 층을 제제화할 경우, 푸마르산스테아릴나트륨이 층간 반발력을 감소시킴으로써 층간 분리방지제로서 기능한다는 것이 밝혀졌다. 즉, 본 발명에 따른 이중층 또는 삼중층 정제 형태의 약학 조성물은 암로디핀-함유 층 및/또는 클로르탈리돈-함유 층에 푸마르산스테아릴나트륨을 활택제 및 층간 분리 방지제로서 포함함으로써, 층간분리 현상을 효과적으로 방지할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 이중층 또는 삼중층 정제 형태의 약학 조성물은 우수한 안정성을 가지며, 텔미사르탄, 암로디핀, 또는 클로르탈리돈을 각각 포함하는 단일 제제와 유사한 용출 패턴을 나타냄으로써 각각의 단일 제제와의 생물학적 동등성을 확보할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 환자의 복용편의성을 획기적으로 개선할 수 있다.
도 1은 활택제로서 스테아르산마그네슘을 포함하는 비교예 1의 삼중층 정제에 대한 마손도 시험 전 및 후의 성상을 나타낸다.
도 2는 본 발명에 따라 제조한 삼중층 정제 및 비교제제(트윈스타정 80/5mg)에 대한 텔미사르탄의 용출 프로파일이다.
도 3은 본 발명에 따라 제조한 삼중층 정제 및 비교제제(트윈스타정 80/5mg)에 대한 암로디핀의 용출 프로파일이다.
도 4는 본 발명에 따라 제조한 삼중층 정제 및 비교제제(하이그로톤정 25mg)에 대한 클로르탈리돈의 용출 프로파일이다.
본 발명은 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층; 및 클로르탈리돈 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2층으로 구성된 이중층 정제 형태의 약학 조성물에 있어서, 상기 제1층; 상기 제2층; 또는 상기 제1층과 제2층이 활택제 및 층간 분리 방지제로서 푸마르산스테아릴나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 이중층 정제 형태의 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 텔미사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층; 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2층; 및 클로르탈리돈 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제3층으로 구성되고, 상기 제2층이 제1층 및 제3층 사이에 형성된 삼중층 정제 형태의 약학 조성물에 있어서, 상기 제2층; 상기 제3층; 또는 상기 제2층과 제3층이 활택제 및 층간 분리 방지제로서 푸마르산스테아릴나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 삼중층 정제 형태의 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 이중층 정제 형태의 약학 조성물에 있어서, 상기 암로디핀(amlodipine) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 암로디핀 베실산염의 형태로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 유리 염기로서 단위 정제당 5 mg의 함량(암로디핀 베실산염의 경우 약 6.9 mg의 함량)을 함유하도록 사용될 수 있다. 또한, 상기 클로르탈리돈(chlorthalidone) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 치료학적으로 유효한 양으로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 클로르탈리돈 유리 염기로서 단위 정제당 12.5 mg 내지 25 mg의 함량을 함유하도록 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 삼중층 정제 형태의 약학 조성물에 있어서, 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 클로르탈리돈 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기한 범위의 함량으로 사용될 수 있고, 텔미사르탄(telmisartan) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 치료학적으로 유효한 양으로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 텔미사르탄 유리 염기로서 단위 정제당 40 mg 내지 80 mg의 함량을 함유하도록 사용될 수 있다. 예를 들어, 텔미사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 클로르탈리돈 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 유리염기로서 40/5/12.5 mg, 80/5/12.5 mg, 40/5/25 mg, 80/5/25 mg을 함유하도록 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 의해, 푸마르산스테아릴나트륨를 사용하여 암로디핀-함유 층 및/또는 클로르탈리돈-함유 층을 제제화할 경우, 푸마르산스테아릴나트륨이 층간 반발력을 감소시킴으로써 층간 분리방지제로서 기능한다는 것이 밝혀졌다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 이중층 정제 형태의 약학 조성물의 제1층과 제2층이 활택제 및 층간 분리 방지제로서 푸마르산스테아릴나트륨을 포함할 수 있다. 푸마르산스테아릴나트륨은 제1층 총 중량에 대하여 0.5 내지 1.5 중량%의 범위로 존재할 수 있으며, 제2층 총 중량에 대하여 0.5 내지 3 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 2.5 중량%, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 2.0 중량%, 더더욱 바람직하게는 0.5 내지 1.5 중량%의 범위로 존재할 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명에 따른 삼중층 정제 형태의 약학 조성물의 제2층과 제3층이 활택제 및 층간 분리 방지제로서 푸마르산스테아릴나트륨을 포함할 수 있다. 푸마르산스테아릴나트륨이 제2층 총 중량에 대하여 0.5 내지 1.5 중량%의 범위로 존재할 수 있으며, 제3층 총 중량에 대하여 0.5 내지 3 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 2.5 중량%, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 2.0 중량%, 더더욱 바람직하게는 0.5 내지 1.5 중량%의 범위로 존재할 수 있다.
또한, 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 층에 사용되는 희석제의 종류가 층간 분리 현상에 영향을 미친다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 특히, 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 층에서 희석제로서 만니톨 및 무수 포도당을 포함하는 경우, 반복되는 마손도 시험에서 층간 분리 현상이 전혀 발생하지 않는다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따른 이중층 또는 삼중층 정제 형태의 약학 조성물에 있어서, 상기 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 층은 희석제로서 만니톨 또는 무수 포도당, 바람직하게는 만니톨을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 이중층 또는 삼중층 정제 형태의 약학 조성물의 일 구현에서, 상기 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 층은 활성성분으로서 암로디핀 베실산염; 콜로이드성 이산화규소; 전분글리콜산나트륨; 전호화 전분; 인산수소칼슘; 만니톨 또는 무수 포도당; 및 푸마르산스테아릴나트륨을 포함할 수 있다. 상기 암로디핀 베실산염은 d(0.9)이 60 μm 이하이고, d(0.5)이 30 μm 이하이고, d(0.1)이 10 μm 이하의 입도를 갖는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 이중층 또는 삼중층 정제 형태의 약학 조성물의 다른 구현에서, 상기 클로르탈리돈 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 층은 활성성분으로서 클로르탈리돈, 전분글리콜산나트륨, 포비돈, 및 미결정셀룰로오스를 포함하는 과립; 및 과립외 첨가제로서 콜로이드성 이산화규소, 전분글리콜산나트륨, 전호화 전분, 인산수소칼슘, 만니톨, 및 푸마르산스테아릴나트륨을 포함할 수 있다. 상기 클로르탈리돈은 입자의 90 중량% 이상이 10 μm 이하의 직경을 갖는 것이 바람직하다. 상기 과립은 대한민국 특허공개 제10-2018-0053044호에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있, 예를 들어 결합액을 사용하는 습식과립화에 따라 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 삼중층 정제 형태의 약학 조성물의 또다른 구현에서, 상기 텔미사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 층은 활성성분으로서 텔미사르탄, 수산화나트륨, 메글루민, 포비돈, 및 만니톨을 포함하는 과립; 및 과립외 첨가제로서 만니톨 및 활택제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 이중층 또는 삼중층 정제 형태의 약학 조성물은 푸마르산스테아릴나트륨을 사용하여 이중층 정제로 제제화함으로써 제조될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제1층; 및 클로르탈리돈 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제2층을 포함하는 이중층 정제의 제조방법으로서, (a) 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제1층을 구성하는 혼합물을 제조하는 단계; (b) 클로르탈리돈 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제2층을 구성하는 과립 및 혼합물을 제조하는 단계; (c) 단계(b)에서 얻어진 과립 및 혼합물을 타정하는 단계; 및 (d) 단계(c)에서 얻어진 정제 상에 단계(a)에서 얻어진 혼합물을 타정하여 이중층 정제를 제조하는 단계를 포함하고, 상기 제1층; 상기 제2층; 또는 상기 제1층과 제2층이 활택제 및 층간 분리 방지제로서 푸마르산스테아릴나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 텔미사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층; 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2층; 및 클로르탈리돈 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제3층으로 구성되고, 상기 제2층이 제1층 및 제3층 사이에 형성된 삼중층 정제 형태의 약학 조성물의 제조방법으로서, (i) 텔미사르탄 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제1층을 구성하는 과립 및 혼합물을 제조하는 단계; (ii) 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제2층을 구성하는 혼합물을 제조하는 단계; (iii) 클로르탈리돈 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제3층을 구성하는 과립 및 혼합물을 제조하는 단계; (iv) 단계(iii)에서 얻어진 과립 및 혼합물을 타정하는 단계; 및 (v) 단계(iv)에서 얻어진 정제 상에 단계(ii)에서 얻어진 혼합물 및 단계(i)에서 얻어진 과립 및 혼합물을 차례로 타정하여 삼중층 정제를 제조하는 단계를 포함하고, 상기 제2층; 상기 제3층; 또는 상기 제2층과 제3층이 활택제 및 층간 분리 방지제로서 푸마르산스테아릴나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 이중층 또는 삼중층 정제 형태의 약학 조성물은 외관 향상 등을 목적으로 추가의 코팅층, 예를 들어 추가의 필름 코팅층을 포함할 수 있으며, 상기 필름코팅은 통상의 방법에 따라 수행될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하는 것이며, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.
참조예 1 내지 9: 푸마르산스테아릴나트륨을 포함하는 암로디핀 베실산염 층의 혼합물
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 암로디핀 베실산염을 함유하는 혼합물을 제조하였다. 표 1의 함량은 하기 실시예에 따른 이중층 정제 또는 삼중층 정제의 단위 정제당 암로디핀 베실산염 층의 함량(mg)을 의미한다.
암로디핀 베실산염, 콜로이드성 이산화규소, 전분글리콜산나트륨, 전호화 전분, 인산수소칼슘 수화물, 및 희석제(만니톨, 미결정 셀룰로오스, 포비돈, 글리세릴 베히네이트, 무수 포도당, 및/또는 소르비톨)를 혼합한 다음, 푸마르산스테아릴나트륨을 상기 혼합물에 넣고 혼합하였다. 암로디핀 베실산염은 하기 조건을 만족하는 입도로 사용하였다.
암로디핀 베실산염의 입도 : d(0.9) = 60 μm 이하, d(0.5) = 30 μm 이하, d(0.1) = 10 μm 이하
성분명 참조예 (mg/T)
1 2 3 4 5 6 7 8 9
암로디핀베실산염 6.935 6.935 6.935 6.935 6.935 6.935 6.935 6.935 6.935
콜로이드성 이산화규소 2 2 2 2 2 2 2 2 2
전분글리콜산나트륨 4.5 4.5 4.5 4.5 4.5 4.5 4.5 4.5 4.5
전호화 전분 20 20 20 20 20 20 20 20 20
인산수소칼슘 수화물 20 20 20 20 20 20 20 20 20
만니톨 46.065 45.065 43.565 41.565 20.065 40.065 43.565 - -
미결정 셀룰로오스 - - - - 25 - - - -
포비돈 - - - - - 5 - - -
글리세릴베히네이트 - - - - - - 1.5 - -
무수 포도당 - - - - - - - 45.065 -
소르비톨 - - - - - - - - 45.065
푸마르산스테아릴나트륨 0.5 1.5 3 5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
소계 100 100 100 100 100 100 100 100 100
참조예 10 및 11: 스테아르산마그네슘을 포함하는 암로디핀 층의 혼합물
하기 표 2의 성분 및 함량에 따라 암로디핀 베실산염을 함유하는 혼합물을 제조하였다. 표 2의 함량은 하기 비교예에 따른 삼중층 정제의 단위 정제당 암로디핀 베실산염 층의 함량(mg) 및 암로디핀 베실산염 층에 대한 중량%을 의미한다.
암로디핀 베실산염, 콜로이드성 이산화규소, 전분글리콜산나트륨, 전호화 전분, 인산수소칼슘 수화물, 및 만니톨을 혼합한 다음, 스테아르산마그네슘을 상기 혼합물에 넣고 혼합하였다. 암로디핀 베실산염은 하기 조건을 만족하는 입도로 사용하였다.
암로디핀 베실산염의 입도 : d(0.9) = 60 μm 이하, d(0.5) = 30 μm 이하, d(0.1) = 10 μm 이하
성분명 참조예 10 참조예 11
mg/T 중량% mg/T 중량%
암로디핀베실산염 6.935 6.9 6.935 6.9
콜로이드성 이산화규소 2 2.0 2 2.0
전분글리콜산나트륨 4.5 4.5 4.5 4.5
전호화 전분 20 20.0 20 20.0
인산수소칼슘 수화물 20 20.0 20 20.0
만니톨 46.065 46.1 45.065 45.1
스테아르산마그네슘 0.5 0.5 1.5 1.5
소계 100 100 100 100
참조예 12 내지 15 : 클로르탈리돈 층의 혼합물
하기 표 3의 성분 및 함량에 따라 클로르탈리돈을 함유하는 혼합물을 제조하였다. 표 3의 함량은 하기 실시예에 따른 이중층 정제 또는 삼중층 정제의 단위 정제당 클로르탈리돈 층의 함량(mg) 및 클로로탈리돈 층에 대한 중량%을 의미한다.
포비돈을 정제수에 녹여 결합액을 제조하였다. 과립기(Bohle, VMA-10, Germany)에, 클로르탈리돈, 전분글리콜산나트륨, 및 미결정 셀룰로오스를 투입하고, 상기 결합액을 사용하여 과립을 제조하였다. 얻어진 과립은 1.0 mm screen size의 Fitz mill(Bohle, BTM-300, Germany)을 사용하여 정립하였다. 클로르탈리돈 과립과 과립외 첨가제를 투입하여 혼합한 다음, 푸마르산스테아릴나트륨을 상기 혼합물에 넣고 혼합하였다. 클로르탈리돈은 하기 조건을 만족하는 입도로 사용하였다.
클로르탈리돈 입도 : 10 μm 이하가 90 %이상
성분명 참조예 12 참조예 13 참조예 14 참조예 15
mg/T 중량% mg/T 중량% mg/T 중량% mg/T 중량%
과립내 클로르탈리돈 25 12.5 25 12.5 25 12.5 25 12.5
전분글리콜산나트륨 2 1.0 2 1.0 2 1.0 2 1.0
포비돈 6 3.0 6 3.0 6 3.0 6 3.0
미결정셀룰로오스 47 23.5 47 23.5 47 23.5 47 23.5
정제수 38 38 38 38
과립외 콜로이드성이산화규소 2 1.0 2 1.0 2 1.0 2 1.0
전분글리콜산나트륨 4.5 2.3 4.5 2.3 4.5 2.3 4.5 2.3
전호화전분 20 10.0 20 10.0 20 10.0 20 10.0
인산수소칼슘수화물 25 12.5 25 12.5 25 12.5 25 12.5
만니톨 67.5 33.8 65.5 32.8 62.5 31.3 58.5 29.3
푸마르산스테아릴나트륨 1 0.5 3 1.5 6 3.0 10 5.0
소계 200 100 200 100 200 100 200 100
참조예 16 : 텔미사르탄 층의 혼합물
하기 표 4의 성분 및 함량에 따라 클로르탈리돈을 함유하는 혼합물을 제조하였다. 표 4의 함량은 하기 실시예에 따른 삼중층 정제의 단위 정제당 텔미사르탄 층의 함량(mg) 및 텔미사르탄 층에 대한 중량%을 의미한다.
텔미사르탄, 수산화나트륨, 메글루민, 및 포비돈을 정제수와 에탄올의 혼합용매에 녹여 결합액을 제조하였다. 유동층 과립기(Grlatt, GPCG-1, Germany)에서 만니톨을 유동시키면서 상기 결합액을 분사하여 과립을 제조하였다. 이 과립물에 만니톨을 투입한 후 스테아르산 마그네슘, 푸마르산스테아릴나트륨을 넣고 혼합하였다.
성분명 참조예 16
mg/T 중량%
과립내 텔미사르탄 80 16.7
수산화나트륨 6.72 1.4
메글루민 24 5.0
포비돈 24 5.0
만니톨 287.28 59.9
정제수 240
에탄올 60
과립외 만니톨 40.4 8.4
스테아르산마그네슘 5.6 1.2
푸마르산스테아릴나트륨 12 2.5
소계 480 100
실시예 1 및 2: 이중층 정제
하기 표 5에 따라, 참조예에서 각각 제조한 암로디핀 베실산염 층의 혼합물 및 클로르탈리돈 층의 혼합물을 사용하여 타정기(Oystar Manesty, Flexiteb, UK)로 타정하여 약 16 kp의 경도를 갖는 이중층 정제를 제조하였다.
실시예 1 실시예 2
제1층 참조예 1의 혼합물 참조예 2의 혼합물
제2층 참조예 12의 혼합물 참조예 13의 혼합물
실시예 3 내지 11: 삼중층 정제
하기 표 6 및 표 7에 따라, 참조예에서 각각 제조한 암로디핀 베실산염 층의 혼합물, 클로르탈리돈 층의 혼합물, 및 텔미사르탄 층의 혼합물을 사용하여 타정기(Oystar Manesty, Flexiteb, UK)로 타정하여 약 16 kp의 경도를 갖는 삼중층 정제를 제조하였다.
실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
제1층 참조예 16의 혼합물 실시예 16의 혼합물 실시예 16의 혼합물 실시예 16의 혼합물
제2층 참조예 1의 혼합물 참조예 2의 혼합물 참조예 3의 혼합물 참조예 4의 혼합물
제3층 참조예 12의 혼합물 참조예 13의 혼합물 참조예 14의 혼합물 참조예 15의 혼합물
실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10 실시예 11
제1층 참조예 16의
혼합물		 참조예 16의
혼합물		 참조예 16의
혼합물		 참조예 16의
혼합물		 참조예 16의
혼합물
제2층 참조예 5의
혼합물		 참조예 6의
혼합물		 참조예 7의
혼합물		 참조예 8의
혼합물		 참조예 9의
혼합물
제3층 참조예 13의
혼합물		 참조예 13의
혼합물		 참조예 13의
혼합물		 참조예 13의
혼합물		 참조예 13의
혼합물
비교예 1 및 2
하기 표 8에 따라, 참조예에서 각각 제조한 암로디핀 베실산염 층의 혼합물, 클로르탈리돈 층의 혼합물, 및 텔미사르탄 층의 혼합물을 사용하여 타정기(Oystar Manesty, Flexiteb, UK)로 타정하여 약 16 kp의 경도를 갖는 삼중층 정제를 제조하였다.
비교예 1 비교예 2
제1층 참조예 16의 혼합물 참조예 16의 혼합물
제2층 참조예 10의 혼합물 참조예 11의 혼합물
제3층 참조예 13의 혼합물 참조예 13의 혼합물
시험예 1 : 층분리 확인 시험
층분리 확인을 위한 시험으로 마손도 시험을 사용하였다. 마손도 시험은 대한약전 및 USP에 등재된 시험법으로, 정제의 물리적 강도를 나타내는 방법의 하나이다. 정제를 원통안에 넣고 일정한 속도로 회전시키면서 일정한 높이에서 떨어뜨릴 때 생성되는 분말양 또는 훼손되는 정도를 측정한다. 이는 정제 취급, 포장 및 운반 중 정제가 파손에 견딜 수 있는 능력 평가로 간주된다. 통상 마손도 시험기 원통에 넣고, 25 rpm의 속도에서 4분간 1회 실시하였을 때 질량감소가 1.0 중량% 이하일 때 적합한 것으로 간주된다.
층분리 확인을 위하여 통상의 마손도 시험보다 가혹한 조건으로 평가하였다. 각각의 실시예 및 비교예에서 제조된 정제 10개를 마손도 시험기 원통에 넣고 25 rpm의 속도에서 4분간 진행하였으며, 층분리 확인을 위하여 수회 반복하여 작동시킨 후, 각 층이 분리되거나 각 층의 모서리가 확연히 떨어져 나간 정제의 갯수를 측정하였다. 그 결과는 다음 표 9 및 10과 같다.
층분리 정제의 갯수
실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 비교예 1 비교예 2
마손도
시험횟수		 1회 0 0 0 2 6 8
2회 0 0 0
3회 0 0 3
4회 0 0
5회 0 0
층분리 정제의 갯수
실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10 실시예 11
마손도
시험횟수		 1회 1 0 0 0 0
2회 　 0 1 0 2
3회 　 2 3 0 　
4회 　 　 0 　
5회 　 　 　 0 　
비교예 1의 삼중층 정제에 대한 마손도 시험(1회차 마손도 시험) 전 및 후의 성상은 도 1과 같다. 표 9의 결과 및 도 1로부터, 활택제로서 스테아르산마그네슘을 포함하는 비교예 1 및 2의 제제는 층간 분리 현상을 나타냄을 알 수 있다.
또한, 표 9의 결과로부터, 제2층(암로디핀 베실산염 층) 및 제3층(클로르탈리돈 층)에 각각 활택제로서 푸마르산스테아릴나트륨을 포함하는 실시예 3 내지 5의 정제는 층간 분리 현상이 감소되었음을 알 수 있다. 특히, 제2층(암로디핀 베실산염 층) 및 제3층(클로르탈리돈 층)에 푸마르산스테아릴나트륨을 각각 0.5 내지 1.5 중량%으로 포함하는 정제는 반복되는 마손도 시험에서 층간 분리 현상이 전혀 발생하지 않았음을 알 수 있다. 이는 푸마르산스테아릴나트륨이 각 층간 반발력을 감소시킴으로써 층간 분리방지제로서 기능함을 나타낸다.
또한, 표 9 및 표 10의 결과로부터, 제2층(암로디핀 베실산염 층)에 사용된 희석제가 층간 분리 현상에 영향을 미침을 알 수 있다. 즉, 희석제로서 만니톨 및 무수 포도당을 포함하는 정제(즉, 실시예 3, 4, 및 10의 정제)는 반복되는 마손도 시험에서 층간 분리 현상이 전혀 발생하지 않았다.
시험예 2 : 용출시험
대한약전의 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 하기 표에 기재된 것과 동일한 조건으로 실시예 4에서 제조한 삼중층 정제의 용출시험을 수행하였다. 용출시험은 미국약전 (USP)에 등재된 텔미사르탄 단일제, 암로디핀 단일제, 클로르탈리돈 단일제를 참고하여 하기 표 11 및 표 12의 조건으로 수행하였다. 또한, 용출률을 비교하기 위하여, 현재 상업적으로 시판되고 있는 텔미사르탄 및 암로디핀의 복합제인 베링거인겔하임 사의 "트윈스타정 80/5mg"과 클로르탈리돈 단일제인 한림제약의 "하이그로톤정 25mg"을 비교제제로 사용하여, 동일한 조건하에서 용출시험을 수행하였다.
항목 조건
용출시험장치 VK7025 (Varian)
용출액 pH 7.5
용출액 온도 37 ℃
용출액 양 900 mL
회전속도 (Paddle speed) 75 rpm
샘플 채취 시간 텔미사르탄 5, 10, 15, 30, 45, 60분
클로르탈리돈 5, 10, 15, 30, 45, 60분
필터 10 μm PE 필터
항목 조건
용출시험장치 VK7025 (Varian)
용출액 0.01 N HCl
용출액 온도 37 ℃
용출액 양 500 mL
회전속도 (Paddle speed) 75 rpm
샘플 채취 시간 암로디핀 5, 10, 15, 30분
필터 10 μm PE 필터
텔미사르탄에 대한 용출시험 결과는 다음 표 13 및 도 2와 같다.
샘플 채취 시간(분) 트윈스타정 80/5mg 실시예 4
5 31.6 23.7
10 58.8 48.4
15 77.4 69.5
30 97.1 99.1
45 98.8 99.7
60 99.1 100.6
암로디핀에 대한 용출시험 결과는 다음 표 14 및 도 3과 같다.
샘플 채취 시간(분) 트윈스타정 80/5mg 실시예 4
5 98.1 93.6
10 99.6 96.2
15 100.0 97.9
30 100.4 99.1
클로르탈리돈에 대한 용출시험 결과는 다음 표 15 및 도 4와 같다.
샘플 채취 시간(분) 하이그로톤정 25mg 실시예 4
5 36.7 48.4
10 58.8 67.7
15 71.4 78.9
30 87.7 92.9
45 93.5 97.1
60 96.2 99.4
표 13 내지 표 15 및 도 2 내지 도 4의 결과로부터, 본 발명에 따라 얻어진 삼중층 정제의 텔미사르탄, 암로디핀, 및 클로르탈리돈의 용출 패턴은 각각의 비교제제와 유사한 용출 패턴을 나타냄을 알 수 있다.
시험예 3 : 안정성 시험
실시예 4에서 제조한 삼중층 정제를 Alu-Alu 포장지에 포장하여 가속조건(온도 40℃, 상대 습도 75%) 및 실온 조건(온도 25℃, 상대 습도 60%)에서 보관하면서, 각각의 함량시험을 수행하였으며, 그 결과는 다음 표 16과 같다.
보관기간 보관조건 함량(중량%)
실시예 4
텔미사르탄 암로디핀 클로르탈리돈
초기 실온/가속 97.5 100.1 99.4
3개월 실온 99.2 101.1 100.3
가속 99.9 99.4 100.9
6개월 실온 98.7 99.6 100.6
가속 99.1 97.1 101.2
9개월 실온 98.5 100.6 100.3
12개월 실온 98.7 100.0 99.9
상기 표 16의 결과로부터, 본 발명에 따라 얻어진 정제는 우수한 안정성을 가짐을 확인할 수 있다.

Claims (16)

  1. 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층; 및 클로르탈리돈 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2층으로 구성된 이중층 정제 형태의 약학 조성물에 있어서,
    상기 제1층; 상기 제2층; 또는 상기 제1층과 제2층이 활택제 및 층간 분리 방지제로서 푸마르산스테아릴나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 이중층 정제 형태의 약학 조성물.
  2. 텔미사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층; 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2층; 및 클로르탈리돈 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제3층으로 구성되고, 상기 제2층이 제1층 및 제3층 사이에 형성된 삼중층 정제 형태의 약학 조성물에 있어서,
    상기 제2층; 상기 제3층; 또는 상기 제2층과 제3층이 활택제 및 층간 분리 방지제로서 푸마르산스테아릴나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 삼중층 정제 형태의 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 제1층과 제2층이 활택제 및 층간 분리 방지제로서 푸마르산스테아릴나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 푸마르산스테아릴나트륨이 제1층 총 중량에 대하여 0.5 내지 1.5 중량%의 범위로 존재하고, 제2층 총 중량에 대하여 0.5 내지 3 중량%의 범위로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 상기 제2층과 제3층이 활택제 및 층간 분리 방지제로서 푸마르산스테아릴나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 푸마르산스테아릴나트륨이 제2층 총 중량에 대하여 0.5 내지 1.5 중량%의 범위로 존재하고, 또한 제3층 총 중량에 대하여 0.5 내지 3 중량%의 범위로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 함량이 유리 염기로서 단위 정제당 5 mg이고, 상기 클로르탈리돈 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 함량이 유리 염기로서 단위 정제당 12.5 mg 내지 25 mg인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제2항에 있어서, 상기 텔미사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 함량이 유리 염기로서 단위 정제당 40 mg 내지 80 mg이고, 상기 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 함량이 유리 염기로서 단위 정제당 5 mg이고, 상기 클로르탈리돈 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 함량이 유리 염기로서 단위 정제당 12.5 mg 내지 25 mg인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 층이 희석제로서 만니톨 또는 무수 포도당을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 층이 활성성분으로서 암로디핀 베실산염; 콜로이드성 이산화규소; 전분글리콜산나트륨; 전호화 전분; 인산수소칼슘; 만니톨 또는 무수 포도당; 및 푸마르산스테아릴나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 암로디핀 베실산염이 d(0.9)이 60 μm 이하이고, d(0.5)이 30 μm 이하이고, d(0.1)이 10 μm 이하의 입도를 갖는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 클로르탈리돈 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 층이 활성성분으로서 클로르탈리돈, 전분글리콜산나트륨, 포비돈, 및 미결정셀룰로오스를 포함하는 과립; 및 과립외 첨가제로서 콜로이드성 이산화규소, 전분글리콜산나트륨, 전호화 전분, 인산수소칼슘, 만니톨, 및 푸마르산스테아릴나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 클로르탈리돈이 입자의 90 중량% 이상이 10 μm 이하의 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 하는 약학 조성물.
  14. 제2항에 있어서, 상기 제1층이 활성성분으로서 텔미사르탄, 수산화나트륨, 메글루민, 포비돈, 및 만니톨을 포함하는 과립; 및 과립외 첨가제로서 만니톨 및 활택제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  15. 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제1층; 및 클로르탈리돈 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제2층을 포함하는 이중층 정제의 제조방법으로서,
    (a) 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제1층을 구성하는 혼합물을 제조하는 단계;
    (b) 클로르탈리돈 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제2층을 구성하는 과립 및 혼합물을 제조하는 단계;
    (c) 단계(b)에서 얻어진 과립 및 혼합물을 타정하는 단계; 및
    (d) 단계(c)에서 얻어진 정제 상에 단계(a)에서 얻어진 혼합물을 타정하여 이중층 정제를 제조하는 단계를 포함하고,
    상기 제1층; 상기 제2층; 또는 상기 제1층과 제2층이 활택제 및 층간 분리 방지제로서 푸마르산스테아릴나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 텔미사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층; 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2층; 및 클로르탈리돈 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제3층으로 구성되고, 상기 제2층이 제1층 및 제3층 사이에 형성된 삼중층 정제 형태의 약학 조성물의 제조방법으로서,
    (i) 텔미사르탄 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제1층을 구성하는 과립 및 혼합물을 제조하는 단계;
    (ii) 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제2층을 구성하는 혼합물을 제조하는 단계;
    (iii) 클로르탈리돈 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제3층을 구성하는 과립 및 혼합물을 제조하는 단계;
    (iv) 단계(iii)에서 얻어진 과립 및 혼합물을 타정하는 단계; 및
    (v) 단계(iv)에서 얻어진 정제 상에 단계(ii)에서 얻어진 혼합물 및 단계(i)에서 얻어진 과립 및 혼합물을 차례로 타정하여 삼중층 정제를 제조하는 단계를 포함하고,
    상기 제2층; 상기 제3층; 또는 상기 제2층과 제3층이 활택제 및 층간 분리 방지제로서 푸마르산스테아릴나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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