KR20220026520A - 고혈압 및 고콜레스테롤혈증을 치료 또는 예방하기 위한 단일 제형의 약학 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 포함하는 약제학적 복합제제에 관한 것이며, 상기 약학 조성물은 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 그의 염을 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면, 약물을 포함하는 조성물을 혼합하여 단일 형태로 제제화하여 약물간의 상호작용으로 인한 약물의 용출 및 흡수와 관련된 문제점을 최소화하고, 약물의 안정성 및 균일한 용출률을 확보함으로써, 종래의 단일 제제와 비교할 때 생물학적으로 동등한 제제를 얻을 수 있다.
본 발명에 따르면, 약물을 포함하는 조성물을 혼합하여 단일 형태로 제제화하여 약물간의 상호작용으로 인한 약물의 용출 및 흡수와 관련된 문제점을 최소화하고, 약물의 안정성 및 균일한 용출률을 확보함으로써, 종래의 단일 제제와 비교할 때 생물학적으로 동등한 제제를 얻을 수 있다.
Description
본 발명은 고혈압 및 고콜레스테롤혈증을 치료하기 위한 단일 제형의 약학 조성물에 관한 것이다.
로수바스타틴은 HMG-CoA 환원효소 저해제(HMG-CoA reductase inhibitor)로서, 이상지질혈증 및 이상지질혈증-관련질환, 예컨대, 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia), 고지질단백질혈증(hyperlipidproteinemia) 및 죽상동맥경화증(atherosclerosis)의 치료에 사용되며, 현재 크레스토정TM이라는 상품명으로 판매되고 있다. 이상지질혈증에 대한 HMG-CoA 환원효소 저해제의 치료 효과를 상승시키기 위해 HMG-CoA 환원효소 저해제는 종종 이와 상이한 메커니즘을 갖는 다른 치료제와 조합하여 사용된다.
에제티미브는 선택적 콜레스테롤 흡수 억제제로서, EZETROL™또는 ZETIA™이라는 상품명으로 판매되고 있다. 에제미티브는 소장에서 콜레스테롤의 재흡수를 억제하는 메커니즘을 가지고 있으며, HMG-CoA 환원효소 저해제인 로수바스타틴과 조합하여 사용하는 것이 유리한 치료 효과를 나타낸다는 것이 잘 알려져 있다.
이에, 로수바스타틴과 에제티미브는 복합 제제로서 개발되었으며, 대표적인 제품으로는 원발성 고콜레스테롤혈증을 치료하기 위한 로수젯TM이 있다.
한국특허공개공보 10-2014-0192374호(특허문헌 1)에서는 로수바스타틴이 일반적으로 강한 산성에서 불안정하다고 알려져 있어 염기성 안정화제를 포함하는 약학 제형으로 설계되는 경우가 많은데, 에제미티브의 경우엔 도리어 강한 염기성 환경에서 불안정하여 다수의 유연물질이 생성되어, 이들 두 약물의 복합제제 제조시 활성성분의 안정성을 확보하기 어렵다는 점을 언급한 바 있다.
한편, 이상지질혈증을 앓고 환자 중에는 고혈압을 동반한 환자가 많기 때문에 이상지질혈증과 고혈압에 대한 치료 약물은 많은 환자에서 동시 처방되고 있다. 환자로서는 단일 제형의 처방을 받는 것이 유리하기 때문에, 이상지질혈증과 고혈압의 치료를 위한 복합제도 활발히 개발되어 왔다. 예를 들어, 고혈압과 고지혈증의 치료를 위한 복합제로서 아토바스타틴 및 암로디핀의 복합제인 카듀엣정TM이 환자들에게 처방되고 있다.
고혈압 치료제로서 사용되는 약물의 예로 올메사탄 메독소밀과 암로디핀이 있다.
올메사탄 메독소밀은 우수한 안지오텐신 II 수용체 길항제(Angiotensin II Receptor Blocker: ARB)이며, 고혈압 및 심질환 등의 치료 또는 예방을 위한 의약으로 유용함이 알려져 있다. 올메사탄 메독소밀은 현재 올메텍정TM라는 상품명으로 판매되고 있다.
암로디핀은 칼슘 채널 길항제(Calcium Channel Blocker: CCB)로서 고혈압 및 심질환 등의 치료 또는 예방을 위한 의약으로 유용함이 알려져 있다. 암로디핀은 현재 노바스크TM라는 상품명으로 판매되고 있다.
올메사탄 메독소밀은 안지오텐신 II 수용제 길항제로서 레닌 의존성 고혈압에 특히 유용하고, 암로디핀은 칼슘 채널 확장 작용에 더하여 나트륨 이뇨 작용을 가지기 때문에 레닌 비의존성 고혈압에 유용하다. 때문에 병인에 관계없이 고혈압을 치료하기 위해 올메사탄 메독소밀과 암로디핀의 복합제가 개발되었고, 현재 세비카정TM이라는 상품명으로 판매되고 있다.
한편, 본 출원인은 대한민국 특허출원 제10-2013-0030734호(특허문헌 2)를 통해 올메사탄 메독소밀 및 로수바스타틴을 포함하는 복합제를 개시한 바 있다. 현재, 올메사탄 메독소밀 및 로수바스타틴을 포함하는 복합제는 올로스타정TM이라는 상품명으로 판매되고 있다.
또한 본 출원인은 대한민국 특허출원 제10-2019-0022739호(특허문헌 3)를 통해 올메사탄 메독소밀, 암로디핀 및 로수바스타틴을 포함하는 복합제를 개시한 바 있다. 현재, 올메사탄 메독소밀, 암로디핀 및 로수바스타틴을 포함하는 복합제는 올로맥스정TM이라는 상품명으로 판매되고 있다.
2개 이상의 약물을 복합제로 제조할 경우 단독의 약물을 포함하는 대조약과 동등한 용출 및 PK 프로파일을 가지는 것이 바람직하다.
따라서, 2개 이상의 약물의 안정성을 확보하면서 대조약과 동등성을 확보하는 것은 복합제의 개발에서 항상 난제가 되어 왔다.
본 발명은 복합제 개발에서 발생하는 약물의 안정성 저하 및 약물 상호작용을 최소화하면서도, 대조약과의 동등성을 확보할 수 있는 복합제 구성을 제공하는 것을 목적으로 한다.
우선, 본 발명자들은 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 및 그의 염을 포함하는 복합제의 제제 구성을 연구하는 과정에서, 로수바스타틴 또는 그의 염 및/또는 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자를 선가공하고 여기에 입자외상을 혼합하여 단일 제형의 약학 조성물을 제조하면 각 약물의 안정성을 해치지 않으면서도 각 약물의 대조약과의 동등성을 확보할 수 있는 점을 밝혔다.
이에, 본 발명은 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 단일 제형의 약학 조성물을 제공한다.
구체적으로, 본 발명에 따른, 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 및 그의 염을 포함하는 단일 제형의 약학 조성물은, 유효성분으로서 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하고, 상기 유효성분은 입자 및 입자외상 중 하나 이상에 포함된다.
여기에서 “입자”란 제제화 과정에서 약물 및 첨가제를 포함하는 조성물 중 전부 또는 일부를 입자화하여 제조되는 과립 또는 펠렛을 의미한다. 또한, “입자외상”이란 입자 밖에 존재하는 상, 즉, 선가공된 과립 또는 펠렛과 후혼합되는 후혼합부를 의미한다. 본 명세서에서 “입자 및 입자외상”은 “과립 및 과립외상” 또는 “펠렛 및 펠렛외상”으로도 설명된다. 다시 말해, 과립 형태의 입자를 사용하는 경우, 입자 및 입자외상은 각각 과립 및 과립외상을 의미하고, 펠렛 형태의 입자를 사용하는 경우 입자 및 입자외상은 각가 펠렛 및 펠렛외상을 의미한다.
로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염이 입자 및 입자외상 중 어느 쪽에 포함되어 있는지는 특별히 제한되지 않는다. 다음은 모두 본 발명의 구체예에 포함된다.
로수바스타틴 또는 그의 염의 일부 및 에제티미브 또는 그의 염이 입자에 포함되고, 로수바스타틴 또는 그의 염의 나머지가 입자외상에 포함되는 경우;
로수바스타틴 또는 그의 염이 입자에 포함되고, 에제티미브 또는 그의 염이 입자외상에 포함되는 경우;
로수바스타틴 또는 그의 염의 일부 및 에제티미브 또는 그의 염의 일부가 입자에 포함되고, 로수바스타틴 또는 그의 염의 나머지 및 에제티미브 또는 그의 염의 나머지가 입자외상에 포함되는 경우;
에제티미브 또는 그의 염이 입자에 포함되고, 로수바스타틴 또는 그의 염이 입자외상에 포함되는 경우;
에제티미브 또는 그의 염의 일부가 입자에 포함되고, 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염의 나머지가 입자외상에 포함되는 경우.
여기에서 '일부' 및 '나머지'의 합은 해당 약물이 약학 조성물 내에 포함되는 총량을 나타낸다. 예를 들어, 약물 A의 일부는 입자에 포함되고, 약물 A의 나머지가 입자외상에 포함되는 경우, 약학 조성물 내의 약물 A의 총량을 100 중량부라고 할 때, 입자에 포함되는 약물 A의 일부가 X 중량부이면, 약물 A의 나머지는 100-X 중량부이다. 마찬가지로, 약물 B의 일부는 입자에 포함되고, 약물 B의 나머지가 입자외상에 포함되는 경우, 약학 조성물 내의 약물 B의 총량을 100 중량부라고 할 때, 입자에 포함되는 약물 B의 일부가 Y 중량부이면, 약물 B의 나머지는 100-Y 중량부이다.
앞서 예시한 바와 같이, 입자 및 입자외상을 포함하는 단일 제형의 약학 조성물에서, 로수바스타틴은 상기 입자 내에만 존재할 수도 있지만, 상기 입자외상에 존재할 수도 있다.
한 구체예에서, 로수바스타틴 또는 그의 염은 입자 및 입자외상 모두에 포함될 수 있다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물 중 포함되는 로수바스타틴 또는 그의 염의 전체 100 중량부 대비 상기 입자 내 포함되는 로수바스타틴 또는 그의 염은 10 중량부 이상으로 포함된다. 예를 들어, 상기 입자 내 포함되는 로수바스타틴 또는 그의 염이 상기 약학 조성물 중 포함되는 로수바스타틴 또는 그의 염의 전체 100 중량부 대비 10 중량부일 경우, 상기 입자외상 내 포함되는 로수바스타틴 또는 그의 염은 상기 약학 조성물 중 포함되는 로수바스타틴 또는 그의 염의 전체 100 중량부 대비 90 중량부일 수 있다. 예를 들어, 만일 상기 입자 내 포함되는 로수바스타틴 또는 그의 염이 상기 약학 조성물 중 포함되는 로수바스타틴 또는 그의 염의 전체 100 중량부 대비 90 중량부일 경우, 상기 입자외상 내 포함되는 로수바스타틴 또는 그의 염은 상기 약학 조성물 중 포함되는 로수바스타틴 또는 그의 염의 전체 100 중량부 대비 10 중량부일 수 있다. 상기 약학 조성물 중 포함되는 로수바스타틴 또는 그의 염의 전체 100 중량부 대비 상기 입자 내 포함되는 로수바스타틴 또는 그의 염은 10 중량부 이상, 예컨대, 15 중량부 이상, 20 중량부 이상, 25 중량부 이상, 30 중량부 이상, 35 중량부 이상, 40 중량부 이상, 45 중량부 이상, 50 중량부 이상, 55 중량부 이상, 60 중량부 이상, 65 중량부 이상, 70 중량부 이상, 75 중량부 이상, 80 중량부 이상, 85 중량부 이상, 90 중량부 이상, 95 중량부 이상이거나, 또는 100중량부 일수도 있다.
보다 구체적으로, 상기 약학 조성물 중 포함되는 로수바스타틴 또는 그의 염의 전체 100 중량부 대비 상기 입자 내 포함되는 로수바스타틴 또는 그의 염은 10 중량부 내지 100 중량부로 포함될 수 있다. 상기 약학 조성물 중 포함되는 로수바스타틴 또는 그의 염의 전체 100 중량부 대비 상기 입자 내 포함되는 로수바스타틴 또는 그의 염은 10 중량부 이상 100 중량부 이하의 범위 내 다양한 한 하위 수치 범위 내로 존재할 수 있다. 상기 약학 조성물 중 포함되는 로수바스타틴 또는 그의 염의 전체 100 중량부 대비 상기 입자 내 포함되는 로수바스타틴 또는 그의 염은 예컨대, 15 중량부 이상 100 중량부 이하, 20 중량부 이상 95 중량부 이하, 25 중량부 이상 90 중량부 이하, 30 중량부 이상 90 중량부 이하, 35 중량부 이상 90 중량부 이하, 40 중량부 이상 100 중량부 이하, 45 중량부 이상 100 중량부 이하, 50 중량부 이상 100 중량부 이하, 55 중량부 이상 95 중량부 이하, 60 중량부 이상 90 중량부 이하, 65 중량부 이상 95 중량부 이하, 70 중량부 이상 100 중량부 이하, 75 중량부 이상 100 중량부 이하, 80 중량부 이상 100 중량부 이하, 85 중량부 이상 100 중량부 이하, 90 중량부 이상 100 중량부 이하, 95 중량부 이상 100 중량부 이하이거나, 또는 100중량부 일수도 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 단일 제형의 약학 조성물은 입자외상에 로수바스타틴 또는 그의 염을 포함할 수 있다.
로수바스타틴 또는 그의 염이 입자외상에 포함되는 경우, 상기 입자외상에 포함되는 로수바스타틴 또는 그의 염은 상기 약학 조성물 중 포함되는 로수바스타틴 또는 그의 염의 전체 100 중량부 대비 90 중랑부 이하로 포함될 수 있다.
다르게는, 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 단일 제형의 약학 조성물에서, 로수바스타틴 또는 그의 염은 입자외상에만 포함될 수도 있다.
마찬가지로, 입자 및 입자외상을 포함하는 단일 제형의 약학 조성물에서, 에제미티브는 상기 입자 내에만 존재할 수도 있지만, 상기 입자외상에 존재할 수도 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 단일 제형의 약학 조성물은 에제미티브 또는 그의 염을 입자 내에만 포함하고 입자외상에는 포함하지 않을 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 단일 제형의 약학 조성물은 입자외상에 에제미티브 또는 그의 염을 포함할 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 에제미티브 또는 그의 염은 입자 및 입자외상 모두에 포함될 수 있다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물 중 포함되는 에제미티브 또는 그의 염의 전체 100 중량부 대비 상기 입자 내 포함되는 에제미티브 또는 그의 염은 10 중량부 이상으로 포함된다. 예를 들어, 상기 입자 내 포함되는 에제미티브 또는 그의 염이 상기 약학 조성물 중 포함되는 에제미티브 또는 그의 염의 전체 100 중량부 대비 10 중량부일 경우, 상기 입자외상 내 포함되는 에제미티브 또는 그의 염은 상기 약학 조성물 중 포함되는 에제미티브 또는 그의 염의 전체 100 중량부 대비 90 중량부일 수 있다. 예를 들어, 만일 상기 입자 내 포함되는 에제미티브 또는 그의 염이 상기 약학 조성물 중 포함되는 에제미티브 또는 그의 염의 전체 100 중량부 대비 90 중량부일 경우, 상기 입자외상 내 포함되는 에제미티브 또는 그의 염은 상기 약학 조성물 중 포함되는 에제미티브 또는 그의 염의 전체 100 중량부 대비 10 중량부일 수 있다. 상기 약학 조성물 중 포함되는 에제미티브 또는 그의 염의 전체 100 중량부 대비 상기 입자 내 포함되는 에제미티브 또는 그의 염은 10 중량부 이상, 예컨대, 15 중량부 이상, 20 중량부 이상, 25 중량부 이상, 30 중량부 이상, 35 중량부 이상, 40 중량부 이상, 45 중량부 이상, 50 중량부 이상, 55 중량부 이상, 60 중량부 이상, 65 중량부 이상, 70 중량부 이상, 75 중량부 이상, 80 중량부 이상, 85 중량부 이상, 90 중량부 이상, 95 중량부 이상이거나, 또는 100중량부 일수도 있다.
보다 구체적으로, 상기 약학 조성물 중 포함되는 에제미티브 또는 그의 염의 전체 100 중량부 대비 상기 입자 내 포함되는 에제미티브 또는 그의 염은 10 중량부 내지 100 중량부로 포함될 수 있다. 상기 약학 조성물 중 포함되는 에제미티브 또는 그의 염의 전체 100 중량부 대비 상기 입자 내 포함되는 에제미티브 또는 그의 염은 10 중량부 이상 100 중량부 이하의 범위 내 다양한 한 하위 수치 범위 내로 존재할 수 있다. 상기 약학 조성물 중 포함되는 에제미티브 또는 그의 염의 전체 100 중량부 대비 상기 입자 내 포함되는 에제미티브 또는 그의 염은 예컨대, 15 중량부 이상 100 중량부 이하, 20 중량부 이상 95 중량부 이하, 25 중량부 이상 90 중량부 이하, 30 중량부 이상 90 중량부 이하, 35 중량부 이상 90 중량부 이하, 40 중량부 이상 100 중량부 이하, 45 중량부 이상 100 중량부 이하, 50 중량부 이상 100 중량부 이하, 55 중량부 이상 95 중량부 이하, 60 중량부 이상 90 중량부 이하, 65 중량부 이상 95 중량부 이하, 70 중량부 이상 100 중량부 이하, 75 중량부 이상 100 중량부 이하, 80 중량부 이상 100 중량부 이하, 85 중량부 이상 100 중량부 이하, 90 중량부 이상 100 중량부 이하, 95 중량부 이상 100 중량부 이하이거나, 또는 100중량부 일수도 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 단일 제형의 약학 조성물은 입자외상에 에제미티브 또는 그의 염을 포함할 수 있다.
에제미티브 또는 그의 염이 입자외상에 포함되는 경우, 상기 입자외상에 포함되는 에제미티브 또는 그의 염은 상기 약학 조성물 중 포함되는 에제미티브 또는 그의 염의 전체 100 중량부 대비 90 중랑부 이하로 포함될 수 있다.
다르게는, 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 단일 제형의 약학 조성물에서, 에제티미브 또는 그의 염은 입자외상에만 포함될 수도 있다.
로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 단일 제형의 약학 조성물은 에제티미브 또는 그의 염에 대한 가용화제를 포함하지 않는 것을 특징으로 한다. 에제티미브는 난용성 약물이기 때문에, 종래의 기술에서는 에제티미브 과립에는 라우릴황산나트륨과 같은 가용화제를 사용해 왔다. 예를 들어, 대한민국특허공개공보 10-2019-0109892호에서는 에제티미브 100 중량부를 기준으로 15 내지 30 중량부를 사용할 때 에제티미브 과립의 안정성과 에제미티브의 용출률을 확보할 수 있다고 기술하고 있다. 그러나, 라우릴황산나트륨과 같은 가용화제는 계면활성제이기 때문에 의약품 내에 다량 사용하는 것은 결코 바람직하지 않다. 본 발명은 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자의 제조에 있어서 가용화제를 사용하지 않으므로 안전성 측면에서 유리하다.
본 발명의 일 구체예에서, 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 단일 제형의 약학 조성물은 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스나트륨, 전분글리콜산나트륨 및 저치환도히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 붕해제를 포함할 수 있다.
이에 제한되는 것은 아니나, 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 단일 제형의 약학 조성물에서 상기 붕해제는 상기 약학 조성물 총 100 중량부에 대하여 10 내지 60 중량부, 예컨대, 15 내지 55 중량부, 20 내지 50 중량부로 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 붕해제는 상기 약학 조성물 총 100 중량부에 대하여 크로스포비돈은 3 내지 15 중량부, 크로스카르멜로오스나트륨은 3 내지 20 중량부, 전분글리콜산나트륨은 3 내지 20 중량부, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스는 10 내지 40 중량부로 포함될 수 있다.
또한, 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 단일 제형의 약학 조성물은 히드록시프로필셀룰로오스, 포비돈, 코포비돈 및 히프로멜로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 결합제를 포함할 수 있다. 상기 약학 조성물에서 상기 결합제는 상기 약학 조성물 총 100 중량부에 대하여 3 내지 15 중량부로 포함될 수 있다.
로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 단일 제형의 약학 조성물은 또한, 인산수소칼슘수화물, 무수인산칼슘, 탄산칼슘 또는 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 인산수소칼슘수화물, 무수인산칼슘, 탄산칼슘 또는 그의 혼합물이 약학 조성물에 포함되어 있을 때 제제 안정성이 확보될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 단일 제형의 약학 조성물 총 100 중량부에 대하여 인산수소칼슘수화물, 무수인산칼슘, 탄산칼슘 또는 그의 혼합물이 3 내지 20 중량부, 예를 들어, 3 내지 14 중량부, 3 내지 10 중량부의 범위로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 약물 외에 부형제, 붕해제, 첨가제 등을 포함할 수 있다.
부형제의 예로는 락토오스(수화물을 포함), 덱스트린, 만니톨, 소르비톨, 전분, 미결정셀룰로오스[예를 들어, 셀피어TM(CelphereTM)], 규화 미결정셀룰로오스[silicified microcrystalline cellulose, 예를 들어, 프로솔브TM(ProsolvTM)], 인산칼슘수화물, 무수인산칼슘, 탄산칼슘, 당류, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
그 외 첨가제의 예로, 결합제, 활택제, 착색제 등이 포함된다. 상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 포비돈, 젤라틴, 전분, 슈크로즈, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필알킬셀룰로오스(예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오스), 및 이들의 혼합물을 포함한다. 상기 활택제는 스테아린산, 스테아린산염(예를 들어 스테아린산 마그네슘), 탈크, 옥수수전분, 카나우바왁스, 경질무수규산, 규산마그네슘, 합성규산알루미늄, 경화유, 백납, 산화티탄, 미결정셀룰로오스, 마크로골 4000 및 6000, 미리스틴산이소프로필, 인산수소칼슘 및 이들의 혼합물을 포함한다.
로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 단일 제형의 약학 조성물은 정제 형태의 제형을 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 과립 및 과립외상을 포함하는 단층정의 제형을 가질 수 있다.
이에 제한되는 것은 아니나, 로수바스타틴 및/또는 에제티미브 함유 과립을 제조하여 과립외상과 혼합한 후, 타정기를 사용하여 타정함으로써 제조될 수 있다. 상기 로수바스타틴 및/또는 에제티미브 함유 과립은 통상의 방법에 따라 건식과립화 또는 습식과립화 공정으로 제조될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 로수바스타틴 또는 그의 염 및/또는 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 과립은 습식과립화 공정에 의해 제조된 것일 수 있다. 에제티미브는 난용성 약물이므로 상기 습식과립화 공정에서 연합 시 용매로는 물을 사용하지 않는 대신 에탄올을 이용하는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 연합 시 스피드믹서를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이는 에제티미브의 용해와 분산을 도울 수 있다.
이에 제한되는 것은 아니나, 상기 과립 및 과립외상을 포함하는 후혼합물은 하우스너 비율(Hausner's ratio)이 1.34 이하이고, 압축지수(Compressibility Index)가 25% 이하이며, 안식각이 40° 이하의 조건을 만족하는 것일 수 있다.
다른 구체예에서, 미니 타블렛을 포함하는 제형 형태의 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 및/또는 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 미니 타블렛으로 제조한 후, 이를 후혼합부에 해당하는 파우더와 함께 캡슐에 충진함으로써 제조할 수 있다.
또다른 구현예에서, 펠렛-함유 캡슐제 형태의 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 및/또는 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 펠렛을 제조한 후, 이를 후혼합부에 해당하는 파우더와 함께 캡슐에 충진함으로써 제조될 수 있다.
여기에서, 상기 로수바스타틴 또는 그의 염 및/또는 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 펠렛은 예를 들어, 논-파레일 비드(non-pareil beads) 등의 비드를 유동층 코팅기에 넣고, 로수바스타틴 또는 그의 염 및/또는 에제티미브 또는 그의 염, 부형제(희석제), 결합제, 붕해제를 적절한 용매, 예를 들어 에탄올 또는 물과 메탄올의 혼합용매에 용해시켜 제조한 코팅액으로 코팅함으로써 제조될 수 있다. 상기 코팅액의 점도는 5 mPa·s 내지 100 mPa·s의 범위가 바람직하다.
로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 단일 제형의 약학 조성물은 정제의 제형을 갖는 경우 필요에 따라 코팅제로 코팅될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 약학 조성물은 코팅제로 코팅된 단층정일 수 있다. 상기 코팅제, 예를 들어 필름 코팅제는 오파드라이TM (OpadryTM) 등과 같은 통상의 고분자를 포함할 수 있다. 필름 코팅제는 구체적으로 폴리비닐알코올(poly vinyl alcohol, PVA), 폴리비닐알코올 공중합체, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(hydroxypropyl methylcellulose, HPMC) 등이 사용될 수 있다. 폴리비닐알코올 공중합체의 예는 이에 제한되는 것은 아니나 PVA/마크로골 그래프트 폴리머(PVA/macrogol grafted polymer)일 수 있다. 일 구체예에서, 본 발명의 의약 조성물은 폴리비닐알코올, 또는 폴리비닐알코올 공중합체로 코팅된 단층정일 수 있다. 필름 코팅제의 사용량은 최적의 제제 크기를 제공할 수 있는 최소한의 양을 사용하는 것이 바람직하며, 특별히 제한되는 것은 아니다.
한편, 본 발명에 있어서, 상기 로수바스타틴의 염은 약학적으로 허용가능한 통상의 염을 포함하며, 예를 들어 칼슘염, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 아세테이트, 말레이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 베실레이트, 및 캄실레이트 등이 사용될 수 있다. 바람직하게는 로수바스타틴 칼슘이 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 에제티미브의 염은 약학적으로 허용가능한 통상의 염을 포함하며, 예를 들어 칼슘염, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 아세테이트, 말레이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 베실레이트, 및 캄실레이트 등이 사용될 수 있다.
이에 제한되는 것은 아니나 로수바스타틴 또는 그의 염, 에제티미브 또는 그의 염의 입도는 적절히 조절될 수 있다.
약물 입도의 미분화가 필요한 경우, 제트 밀(Z-mill), 해머 밀(hammer mill), 볼 밀(ball mill), 플루이드 에너지 밀(fluid energy mill) 등 입자를 미분화할 수 있는 통상의 밀을 사용하여 분쇄할 수 있다. 또한, 체(sieve)를 사용하여 수행되는 체과법 또는 기류 분급(air current classification) 등의 분급법(size classification method)이 사용하여 약물의 입도를 세분화할 수 있다. 원하는 입도의 조절 방법에 대해서는 당업계에 잘 공지되어 있다. 예컨대, 하기 문헌 참조: [Pharmaceutical dosage forms: volume 2, 2nd edition, Ed.: H.A.Lieberman, L.Lachman, J.B.Schwartz (Chapter 3: SIZE REDUCTION)].
본 명세서에서 약물의 입도는 D(X) = Y (여기에서 X 및 Y는 양의 숫자임)와 같은 입도 분포(particle size distribution)를 기준으로 표현된다. D(X) = Y는 제제 내 어떤 약물의 입자 지름을 측정하여 얻어지는 약물의 입도 분포를 누적곡선에 의해 나타낼 때, 입도가 작은 순으로 누적하여 X%(%는 수, 부피 또는 중량을 기준으로 계산됨)가 되는 지점의 입자 지름이 Y 임을 의미한다. 예를 들어, D(10)은 약물의 입도를 작은 순으로 누적하여 10%가 되는 지점의 입자의 지름을, D(50)은 약물의 입도를 작은 순으로 누적하여 50%가 되는 지점의 입자의 지름을, D(90)은 약물의 입도를 작은 순으로 누적하여 90%가 되는 지점의 입자의 지름을 표현한다.
입도 분포 D(X)가 수, 부피, 또는 중량 중 어떠한 것을 기준으로 전체 누적 입자 중의 퍼센트를 나타내는지는 입도 분포를 측정하는데 사용하는 방법에 따라 달라진다. 입도 분포를 측정하는 방법과 이와 관련한 %의 유형은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 잘 알려진 레이저 회절법에 의해 입도 분포를 측정하는 경우, D(X) 중 X 값은 부피 평균에 의해 계산된 퍼센트를 나타낸다. 특정 방법에 의해 얻어진 입도 분포 측정 결과는 통상적인 실험에 의해 경험을 바탕으로 하여 다른 기술로부터 얻은 것과 상관관계에 있을 수 있음을 당업자는 잘 알고 있다. 예를 들어, 레이저 회절법은 입자의 부피에 감응하여 부피 평균 입도를 제공하는데, 이는 밀도가 일정한 경우 중량 평균 입도에 상당한다.
본 발명에서 약물 입자의 입도 분포의 측정은 Mie 이론에 의거한 레이저 회절ㆍ산란법에 의거하여 시판의 장치를 이용하여 행할 수 있다. 예를 들면, Malvern Instruments사의 Mastersizer 레이저 회절 장치 등의 시판의 장치를 이용하여 측정한다. 이 장치는 헬륨-네온 레이저빔 및 청색 발광 다이오드를 입자에 조사하면 산란이 일어나 디텍터에 광 산란 패턴이 나타나고, 이 광 산란 패턴을 Mie 이론에 따라 해석함으로써 입자 지름 분포를 구하는 것이다. 측정법은 건식 및 습식법 중 어느 것이라도 가능하다.
이에 제한되는 것은 아니나, 로수바스타틴 또는 그의 염의 경우, D(90)이 5 내지 50 um, 바람직하게는 15 내지 40 um, 보다 바람직하게는 20 내지 35 um 일 수 있다. 에제티미브 또는 그의 염의 경우, D(90)이 5 내지 60 um, 바람직하게는 5 내지 45 um 일 수 있다. 로수바스타틴 또는 그의 염, 에제티미브 또는 그의 염의 입도가 상기 범위 내일 때 대조약에 비한 동등 수준의 약물의 용출률 및/또는 생물학적 동등 수준의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도(Cmax)를 나타내기에 적합할 수 있다.
로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 단일 제형의 약학 조성물은 원발성 고콜레스테롤혈증의 치료 또는 예방을 위한 것일 수 있다.
로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 단일 제형의 약학 조성물은 로수바스타틴 및 에제티미브를 동시에 투여하여야 하는 환자에게 사용될 수 있다.
로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 단일 제형의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염의 용출률이 크레스토TM정의 로수바스타틴의 용출률과 동등한 수준을 나타낸다. 또한, 상기 약학 조성물 내 로수바스타틴 또는 그의 염은 동일한 활성성분 용량을 갖는 크레스토TM정과 비교하여 생물학적 동등 수준의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도(Cmax)를 나타낸다.
또한, 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 단일 제형의 약학 조성물은 에제미티브의 용출률이 이지트롤TM정의 에제미티브의 용출률과 동등한 수준을 나타낸다. 또한, 상기 약학 조성물 내 에제미티브는 동일한 활성성분 용량을 갖는 이지트롤TM정과 비교하여 생물학적 동등 수준의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도(Cmax)를 나타낸다.
따라서, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴과 에제티미브의 동시 투여를 필요로 하는 환자에게 특히 유용하다
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 활성성분인 로수바스타틴 또는 그의 염, 에제티미브, 올메사탄 메독소밀, 암로디핀 또는 그의 염은 치료적 유효한 양으로 사용될 수 있다. 치료적 유효량은 환자의 증상, 연령, 체중, 질환의 중증도 등에 따라 변화할 수 있다.
이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들어, 단위 제제(즉, 단위 투여 형태)를 기준으로, 로수바스타틴 또는 그의 염은 약 2 mg 내지 약 40 mg, 바람직하게는 약 2.5 mg 내지 약 20 mg의 함량으로 사용될 수 있으며 에제티미브 또는 그의 염은 약 5 mg 내지 약 20 mg, 바람직하게는 10 mg의 함량으로 사용될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 40 mg, 에제티미브 20 mg을 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 40 mg, 에제티미브 10 mg을 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 40 mg, 에제티미브 5 mg을 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 20 mg, 에제티미브 20 mg을 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 20 mg, 에제티미브 10 mg을 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 20 mg, 에제티미브 5 mg을 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 10 mg, 에제티미브 20 mg을 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 10 mg, 에제티미브 10 mg을 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 10 mg, 에제티미브 5 mg을 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 5 mg, 에제티미브 20 mg을 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 5 mg, 에제티미브 10 mg을 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 5 mg, 에제티미브 5 mg을 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 2.5 mg, 에제티미브 20 mg을 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 2.5 mg, 에제티미브 10 mg을 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 2.5mg, 에제티미브 5mg을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한
로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 구획; 및 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 그의 염을 포함하는 구획을 포함하고, 상기 구획들이 서로 분리된 형태로 제제화된 단일 제형의 약학 조성물을 제공한다.
로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 구획에 포함되는 각 약물에 대한 설명과 입자 및 입자외상에 대한 설명은 앞서 설명한 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 단일 제형의 약학적 조성물에서 설명한 내용과 동일하므로, 중복된 내용에 대해서는 그 기재를 생략한다.
다수개의 약물의 복합제제를 제조하면서 약물간의 상호작용을 피하면서 용출율과 생물학적 동등성을 모두 확보하는 것은 상당히 어렵다. 그러나 놀랍게도 본 발명자들은 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 구획; 및 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 그의 염을 포함하는 구획으로 분리하여 제제화한 결과, 로수바스타틴, 에제티미브, 올메사탄 메독소밀, 암로디핀이 각각의 약물 간의 상호작용을 막고, 대조약과의 유사한 용출 패턴을 나타낼 뿐 아니라, 대조약들과 비교하여 생물학적으로 동등한 제제를 얻을 수 있었다.
앞서 설명한 바와 같이 “입자”란 제제화 과정에서 약물 및 첨가제를 포함하는 조성물 중 전부 또는 일부를 입자화하여 제조되는 과립 또는 펠렛을 의미한다. 또한, “입자외상”이란 입자 밖에 존재하는 상, 즉, 선가공된 과립 또는 펠렛과 후혼합되는 후혼합부를 의미한다. 본 명세서에서 “입자 및 입자외상”은 “과립 및 과립외상” 또는 “펠렛 및 펠렛외상”으로도 설명된다. 다시 말해, 과립 형태의 입자를 사용하는 경우, 입자 및 입자외상은 각각 과립 및 과립외상을 의미하고, 펠렛 형태의 입자를 사용하는 경우 입자 및 입자외상은 각가 펠렛 및 펠렛외상을 의미한다.
로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 구획은 유효성분으로서 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하고, 상기 유효성분은 입자 및 입자외상 중 하나 이상에 포함되어 있을 수 있다.
로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 구획에서, 로수바스타틴은 상기 입자 내에만 존재할 수도 있지만, 상기 입자외상에 존재할 수도 있다.
마찬가지로, 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 구획에서, 에제미티브는 상기 입자 내에만 존재할 수도 있지만, 상기 입자외상에 존재할 수도 있다.
본 발명의 약학 조성물은 분리 구획 제형, 예를 들어 이층 정제, 유핵정, 미니 타블렛- 및/또는 펠렛-함유 캡슐제의 제형을 가질 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 층, 및 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 그의 염을 포함하는 층으로 구성된 이층 정제의 제형을 가질 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브을 포함하는 핵(core) 및 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 그의 염을 포함하는 외층(shell)로 구성된 유핵정의 제형; 또는 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 그의 염을 포함하는 핵(core) 및 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 외층(shell)로 구성된 유핵정의 제형을 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 미니 타블렛 및 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 그의 염을 포함하는 미니 타블렛을 포함하는 캡슐제 제형; 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 미니 타블렛 및 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 그의 염을 포함하는 펠렛 또는 파우더를 포함하는 캡슐제의 제형; 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 그의 염을 포함하는 미니 타블렛 및 로스바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 펠렛 또는 파우더를 포함하는 캡슐제의 제형; 또는 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 그의 염을 포함하는 펠렛 및 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 펠렛을 포함하는 캡슐제의 제형을 가질 수 있다.
이에 제한되는 것은 아니나, 본 발명의 일 구체예에서, 상기 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 과립 및 과립외상을 포함하는 구획; 및 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 그의 염을 포함하는 구획을 포함하는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 약학 조성물은 이층정제일 수 있다.
또한, 상기 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 과립은 에탄올을 이용한 습식과립화에 의해 제조된 것일 수 있다.
이에 제한되는 것은 아니나, 상기 과립 및 과립외상을 포함하는 후혼합물은 하우스너 비율(Hausner's ratio)이 1.34 이하이고, 압축지수(Compressibility Index)가 25% 이하이며, 안식각이 40° 이하의 조건을 만족하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 구획에서, 상기 입자외상에 로수바스타틴 또는 그의 염을 포함할 수 있다.
이에 제한되는 것은 아니나, 상기 입자외상에 포함되는 로수바스타틴 또는 그의 염은 상기 약학 조성물 중 포함되는 로수바스타틴 또는 그의 염의 전체 100 중량부 대비 25 내지 90 중량부, 예컨대 30 내지 90 중량부, 40 내지 90 중량부, 50 내지 90 중량부로 포함될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 입자외상에 포함되는 로수바스타틴 또는 그의 염은 상기 약학 조성물 중 포함되는 로수바스타틴 또는 그의 염의 전체 100 중량부 대비 60 내지 85 중량부로 포함될 수 있다.
마찬가지로, 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 구획에서, 에제미티브는 상기 입자 내에만 존재할 수도 있지만, 상기 입자외상에 존재할 수도 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 구획에서 에제미티브 또는 그의 염을 입자 내에만 포함하고 입자외상에는 포함하지 않을 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 구획에서 입자외상에 에제미티브 또는 그의 염을 포함할 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 에제미티브 또는 그의 염은 입자 및 입자외상 모두에 포함될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 구획에서 입자외상에 에제미티브 또는 그의 염을 포함할 수 있다.
에제미티브 또는 그의 염이 입자외상에 포함되는 경우, 상기 입자외상에 포함되는 에제미티브 또는 그의 염은 상기 약학 조성물 중 포함되는 에제미티브 또는 그의 염의 전체 100 중량부 대비 90 중랑부 이하로 포함될 수 있다.
이에 제한되는 것은 아니나, 상기 입자외상에 포함되는 에제미티브 또는 그의 염은 상기 약학 조성물 중 포함되는 에제미티브 또는 그의 염의 전체 100 중량부 대비 25 내지 90 중량부, 예컨대 30 내지 90 중량부, 40 내지 90 중량부, 50 내지 90 중량부로 포함될 수 있다.
다르게는, 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 구획에서, 에제티미브 또는 그의 염은 입자외상에만 포함될 수도 있다.
앞서 설명한 바와 같이, 상기 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 구획은 에제티미브 또는 그의 염에 대한 가용화제를 포함하지 않는다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 구획은 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스나트륨, 전분글리콜산나트륨 및 저치환도히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 붕해제를 포함할 수 있다. 이제 제한되는 것은 아니나, 상기 붕해제는 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 구획 총 100 중량부에 대하여 크로스포비돈은 3 내지 15 중량부, 크로스카르멜로오스나트륨은 3 내지 20 중량부, 전분글리콜산나트륨은 3 내지 20 중량부, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스는 10 내지 40 중량부로 포함될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 구획은 히드록시프로필셀룰로오스, 포비돈, 히프로멜로오스 및 코포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 결합제를 포함할 수 있다.
이에 제한되는 것은 아니나, 상기 결합제는 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 구획 총 100 중량부에 대하여 3 내지 15 중량부로 포함될 수 있다. 하기 실시예에서 볼 수 있는 바와 같이, 이 범위를 벗어날 경우 에제미티브의 용출률 측면에서 바람직하지 않을 수 있다.
로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 구획은 또한, 인산수소칼슘수화물, 무수인산칼슘, 탄산칼슘 또는 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 인산수소칼슘수화물, 무수인산칼슘, 탄산칼슘 또는 그의 혼합물이 상기 구획에 포함되어 있을 때 제제 안정성이 확보될 수 있다.
일 구체예에서, 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 구획 총 100 중량부에 대하여 인산수소칼슘수화물, 무수인산칼슘, 탄산칼슘 또는 그의 혼합물이 3 내지 20 중량부, 예를 들어, 3 내지 14 중량부, 3 내지 10 중량부의 범위로 포함될 수 있다.
로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 구획은 약물 외에 부형제, 붕해제, 첨가제 등을 포함할 수 있다.
부형제의 예로는 락토오스(수화물을 포함), 덱스트린, 만니톨, 소르비톨, 전분, 미결정셀룰로오스[예를 들어, 셀피어TM(CelphereTM)], 규화 미결정셀룰로오스[silicified microcrystalline cellulose, 예를 들어, 프로솔브TM(ProsolvTM)], 인산칼슘수화물, 무수인산칼슘, 탄산칼슘, 당류, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
그 외 첨가제의 예로, 결합제, 활택제, 착색제 등이 포함된다. 상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 포비돈, 젤라틴, 전분, 슈크로즈, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필알킬셀룰로오스(예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오스), 및 이들의 혼합물을 포함한다. 상기 활택제는 스테아린산, 스테아린산염(예를 들어 스테아린산 마그네슘), 탈크, 옥수수전분, 카나우바왁스, 경질무수규산, 규산마그네슘, 합성규산알루미늄, 경화유, 백납, 산화티탄, 미결정셀룰로오스, 마크로골 4000 및 6000, 미리스틴산이소프로필, 인산수소칼슘 및 이들의 혼합물을 포함한다.
한편, 상기 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 그의 염을 포함하는 구획은 전호화전분, 크로스카르멜로스나트륨, 크로스포비돈, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 전분글리콜산나트륨, 코포비돈 및 복합실리케이트로 이루어진 군으로부터 2종 이상 선택된 붕해제를 포함할 수 있다.
이에 제한되는 것은 아니나, 상기 붕해제는 상기 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 그의 염을 포함하는 구획의 총 100 중량부에 대하여 5 내지 60 중량부의 양으로 포함할 수 있다.
상기 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 그의 염을 포함하는 구획의 총 100 중량부에 대하여 전호화전분은 4 내지 40 중량부, 크로스카르멜로스나트륨은 1 내지 10 중량부, 크로스포비돈은 1 내지 20 중량부로 포함될 수 있다.
한편, 상기 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 그의 염을 포함하는 구획은 인산수소칼슘수화물을 포함할 수 있다.
상기 인산수소칼슘수화물은 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 그의 염을 포함하는 구획의 총 100 중량부에 대하여 1 내지 30 중량부로 포함될 수 있다.
올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 그의 염을 포함하는 구획은 상기 인산수소칼슘수화물과 붕해제 외에도 적당한 부형제와 첨가제들을 포함할 수 있다. 부형제의 예로는 락토오스(수화물을 포함), 덱스트린, 만니톨, 소르비톨, 전분, 미결정셀룰로오스[예를 들어, 셀피어TM(CelphereTM)], 규화 미결정셀룰로오스[silicified microcrystalline cellulose, 예를 들어, 프로솔브TM(ProsolvTM)], 탄산칼슘, 당류, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 그 외 첨가제의 예로, 결합제, 활택제, 착색제 등이 포함된다. 상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 젤라틴, 전분, 슈크로즈, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필알킬셀룰로오스(예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오스), 및 이들의 혼합물을 포함한다. 상기 활택제는 스테아린산, 스테아린산염(예를 들어 스테아린산 마그네슘), 탈크, 옥수수전분, 카나우바왁스, 경질무수규산, 규산마그네슘, 합성규산알루미늄, 경화유, 백납, 산화티탄, 미결정셀룰로오스, 마크로골 4000 및 6000, 미리스틴산이소프로필, 인산수소칼슘, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
일 구체예에서, 이층 정제 형태의 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상의 혼합물 및 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 그의 염을 포함하는 혼합물을 통상의 방법에 따라 각각 제조한 후, 이층정 타정기를 사용하여 타정함으로써 제조될 수 있다.
다르게는, 각각의 약물은 과립으로 먼저 가공된 후 이층정 타정기를 사용하여 타정함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 올메사탄 메독소밀/암로디핀 베실산염 과립 및 로수바스타틴/에제티미브 과립은 통상의 방법에 따라 건식과립화 또는 습식과립화 공정으로 제조될 수 있다.
필요에 따라, 얻어진 이층 정제에 오파드라이TM(OpadryTM) 등의 필름코팅층을 형성시킬 수 있다.
로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 구획; 및 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 그의 염을 포함하는 구획을 포함하고, 상기 구획들이 서로 분리된 형태로 제제화된 단일 제형의 약학 조성물을 제공한다.
다른 구체예에서, 유핵정 형태의 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 핵정을 형성시킨 후, 필요에 따라 상기한 바와 같이 필름코팅층을 형성시킨 다음, 상기 핵정을 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 그의 염을 포함하는 과립과 함께 단발타정기(EKO, Korsch) 등을 사용하여 타정함으로써 제조될 수 있다. 여기에서, 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 핵정은 예를 들어, 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 과립을 건식과립 또는 습식과립으로 제조한 후 입자외상과 혼합한 후 연발 타정기(Piccola D-8, RIVA) 등으로 타정함으로써 제조할 수 있다. 필요에 따라 얻어진 유핵정에 오파드라이TM (OpadryTM) 등의 필름 코팅층을 형성시킬 수도 있다.
다른 구체예에서, 미니 타블렛을 포함하는 제형 형태의 본 발명의 약학 조성물은 상기 핵정 제조 방법과 유사한 방법으로 올메사탄 메독소밀/암로디핀 또는 그의 염을 포함하는 미니 타블렛 및/또는 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 미니 타블렛으로 제조한 후, 이를 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브를 포함하는 미니 타블렛, 펠렛, 또는 파우더, 또는 올메사탄 메독소밀/암로디핀 또는 그의 염을 포함하는 미니 타블렛, 펠렛, 또는 파우더와 함께 캡슐에 충진함으로써 제조할 수 있다.
또다른 구현예에서, 펠렛-함유 캡슐제 형태의 본 발명의 약학 조성물은 올메사탄 메독소밀/암로디핀 베실산염 펠렛 및 로수바스타틴/에제티미브 과립을 각각 제조한 후, 캡슐에 충진함으로써 제조될 수 있다.
다른 구체예에서, 과립 또는 펠렛-함유 캡슐제 형태의 본 발명의 약학 조성물은 올메사탄 메독소밀/암로디핀 베실산염 과립 및 로수바스타틴/에제티미브 펠렛을 각각 제조한 후, 캡슐에 충진함으로써 제조될 수 있다.
여기에서, 상기 올메사탄 메독소밀/암로디핀 베실산염 펠렛은 예를 들어, 논-파레일 비드(non-pareil beads) 등의 비드를 유동층 코팅기에 넣고, 올메사탄 메독소밀, 암로디핀, 부형제(희석제), 결합제, 붕해제를 적절한 용매, 예를 들어 물과 메탄올의 혼합용매에 용해시켜 제조한 코팅액으로 코팅함으로써 제조될 수 있다. 상기 코팅액의 점도는 5 mPa·s 내지 100 mPa·s의 범위가 바람직하다.
본 발명의 의약 조성물은 정제일 경우 코팅제로 코팅될 수 있다. 일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 코팅제로 코팅된 이층 정제 또는 유핵정일 수 있다. 상기 코팅제, 예를 들어 필름 코팅제는 오파드라이TM (OpadryTM) 등과 같은 통상의 고분자를 포함할 수 있다. 필름 코팅제는 구체적으로 폴리비닐알코올(poly vinyl alcohol, PVA), 폴리비닐알코올 공중합체, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(hydroxypropyl methylcellulose, HPMC) 등이 사용될 수 있다. 폴리비닐알코올 공중합체의 예는 이에 제한되는 것은 아니나 PVA/마크로골 그래프트 폴리머(PVA/macrogol grafted polymer)일 수 있다. 일 구체예에서, 본 발명의 의약 조성물은 폴리비닐알코올, 또는 폴리비닐알코올 공중합체로 코팅된 이층정제 또는 유핵정일 수 있다. 필름 코팅제의 사용량은 최적의 제제 크기를 제공할 수 있는 최소한의 양을 사용하는 것이 바람직하며, 특별히 제한되는 것은 아니다.
한편, 본 발명에 있어서, 상기 로수바스타틴의 염은 약학적으로 허용가능한 통상의 염을 포함하며, 예를 들어 칼슘염, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 아세테이트, 말레이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 베실레이트, 및 캄실레이트 등이 사용될 수 있다. 바람직하게는 로수바스타틴 칼슘이 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 에제티미브의 염은 약학적으로 허용가능한 통상의 염을 포함하며, 예를 들어 칼슘염, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 아세테이트, 말레이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 베실레이트, 및 캄실레이트 등이 사용될 수 있다.
한편, 상기 암로디핀의 염은 약학적으로 허용가능한 통상의 염을 포함하며, 예를 들어, 베실산염, 염산염, 브롬화수소산염, 푸마르산염, 구연산염, 주석산염, 말레산염, 칸실산염, 락테이트, 메실레이트, 캄실레이트, 글루코네이트 등이 사용될 수 있다. 바람직하게는 암로디핀 베실산염을 사용할 수 있다.
이에 제한되는 것은 아니나 로수바스타틴 또는 그의 염, 에제티미브 또는 그의 염, 올메사탄 메독소밀, 암로디핀 또는 그의 염의 입도는 적절히 조절될 수 있다.
이에 제한되는 것은 아니나, 로수바스타틴 또는 그의 염의 경우, D(90)이 5 내지 50 um, 바람직하게는 15 내지 40 um, 보다 바람직하게는 20 내지 35 um 일 수 있다. 에제티미브 또는 그의 염의 경우, D(90)이 5 내지 60 um, 바람직하게는 5 내지 45 um 일 수 있다. 올메사탄 메독소밀의 경우, D(90)이 5 내지 45 um, 바람직하게는 5 내지 30 um일 수 있다. 암로디핀 또는 그의 염의 경우, D(90)이 5 내지 100 um, 바람직하게는 10 내지 60 um, 보다 바람직하게는 15 내지 45 um일 수 있다.
로수바스타틴 또는 그의 염, 에제티미브 또는 그의 염, 올메사탄 메독소밀, 암로디핀 또는 그의 염의 입도가 상기 범위 내일 때 대조약에 비한 동등 수준의 약물의 용출률 및/또는 생물학적 동등 수준의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도(Cmax)를 나타내기에 적합할 수 있다.
로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 구획; 및 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 그의 염을 포함하는 구획을 포함하고, 상기 구획들이 서로 분리된 형태로 제제화된 단일 제형의 약학 조성물은 고혈압 및 고콜레스테롤혈증의 치료 또는 예방을 위한 것일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴, 에제티미브, 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀을 동시에 투여하여야 하는 환자에게 사용할 수 있다.
현재, 올메사탄 메독소밀과 암로디핀 복합제는 암로디핀 또는 올메사탄 메독소밀 단독요법으로 혈압이 적절하게 조절되지 않는 본태성 고혈압의 치료를 위해 사용되고 있다. 또한, 로수바스타틴은 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia), 고지질단백질혈증(hyperlipidproteinemia) 및/또는 죽상동맥경화증(atherosclerosis)의 치료를 위해 사용되고 있다. 에제티미브는 원발성 고콜레스테롤혈증의 치료를 위해 사용되고 있다. 로수바스타틴 및 에제티미브의 복합제 또한 원발성 고콜레스테롤혈증의 치료를 위해 사용되고 있다. 각 약물에 대한 적응증 정보에 대해서는 이미 잘 알려져 있다.
본 발명은 로수바스타틴 또는 그의 염의 용출률이 크레스토TM정의 로수바스타틴의 용출률과 동등한 수준을 나타내는 약학 조성물을 제공한다. 여기에서, 용출률이 동등한 수준을 나타내는지는 의약품동등성시험관리규정에 따라 판단할 수 있다.
본 발명은 또한 에제티미브 또는 그의 염의 용출률이 이지트롤TM정의 에제티미브의 용출률과 동등한 수준을 나타내는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 로수바스타틴 또는 그의 염의 용출률이 로수젯TM정의 로수바스타틴의 용출률과 동등한 수준을 나타내는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 에제티미브 또는 그의 염의 용출률이 로수젯TM정의 에제티미브의 용출률과 동등한 수준을 나타내는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 올메사탄 메독소밀의 용출률이 세비카TM정의 올메사탄 메독소밀의 용출률과 동등한 수준을 나타내는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 암로디핀 또는 그의 염의 용출률이 세비카TM정의 암로디핀 또는 그의 염의 용출률과 동등한 수준을 나타내는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물 내 에제티미브 및 로수바스타틴 칼슘염은 동일한 활성성분 용량을 갖는 크레스토TM정, 이지트롤TM정 병용 투여와 비교하여 생물학적 동등 수준의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도(Cmax)를 나타내는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 약학 조성물 내 에제티미브 및 로수바스타틴 칼슘염은 동일한 활성성분 용량을 갖는 로수젯TM정과 비교하여 생물학적 동등 수준의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도(Cmax)를 나타내는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 약학 조성물 내 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 그의 염은 동일한 활성성분 용량을 갖는 세비카TM정과 비교하여 생물학적 동등 수준의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도(Cmax)를 나타내는 것을 특징으로 한다.
따라서, 본 발명의 약학 조성물은 암로디핀과 올메사탄 메독소밀의 복합제와 로수바스타틴과 에제티미브의 복힙제를 동시에 필요로 하는 환자에게 투여하는 것인 특히 유용하다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 활성성분인 로수바스타틴 또는 그의 염, 에제티미브, 올메사탄 메독소밀, 암로디핀 또는 그의 염은 치료적 유효한 양으로 사용될 수 있다. 치료적 유효량은 환자의 증상, 연령, 체중, 질환의 중증도 등에 따라 변화할 수 있다.
이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들어, 단위 제제(즉, 단위 투여 형태)를 기준으로, 로수바스타틴 또는 그의 염은 약 2 mg 내지 약 40 mg, 바람직하게는 약 2.5 mg 내지 약 20 mg의 함량으로 사용될 수 있으며 에제티미브 또는 그의 염은 약 5 mg 내지 약 20 mg, 바람직하게는 10 mg의 함량으로 사용될수 있다. 또한, 단위 제제(즉, 단위 투여형태)를 기준으로, 올메사탄 메독소밀은 약 5 mg 내지 약 80 mg, 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 40 mg의 함량으로 사용될 수 있다. 또한, 단위 제제(즉, 단위 투여형태)를 기준으로, 암로디핀 또는 그의 양은 약 2.5 mg 내지 10 mg의 함량으로 사용될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 20 mg, 에제티미브 10 mg, 올메사탄 메독소밀 40 mg, 암로디핀 또는 그의 염 10 mg을 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 20 mg, 에제티미브 10 mg, 올메사탄 메독소밀 40 mg, 암로디핀 또는 그의 염 5 mg을 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 20 mg, 에제티미브 10 mg, 올메사탄 메독소밀 20 mg, 암로디핀 또는 그의 염 10 mg을 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 20 mg, 에제티미브 10 mg, 올메사탄 메독소밀 20 mg, 암로디핀 또는 그의 염 5 mg을 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 20 mg, 에제티미브 10 mg, 올메사탄 메독소밀 10 mg, 암로디핀 또는 그의 염 10 mg을 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 20 mg, 에제티미브 10 mg, 올메사탄 메독소밀 10 mg, 암로디핀 또는 그의 염 5 mg을 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 10 mg, 에제티미브 10 mg, 올메사탄 메독소밀 40 mg, 암로디핀 또는 그의 염 10 mg을 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 10 mg, 에제티미브 10 mg, 올메사탄 메독소밀 40 mg, 암로디핀 또는 그의 염 5 mg을 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 10 mg, 에제티미브 10 mg, 올메사탄 메독소밀 20 mg, 암로디핀 또는 그의 염 10 mg을 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 10 mg, 에제티미브 10 mg, 올메사탄 메독소밀 20 mg, 암로디핀 또는 그의 염 5 mg을 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 10 mg, 에제티미브 10 mg, 올메사탄 메독소밀 10 mg, 암로디핀 또는 그의 염 10 mg을 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 10 mg, 에제티미브 10 mg, 올메사탄 메독소밀 10 mg, 암로디핀 또는 그의 염 5 mg을 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 5 mg, 에제티미브 10 mg, 올메사탄 메독소밀 40 mg, 암로디핀 또는 그의 염 10 mg 을 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 5 mg, 에제티미브 10 mg, 올메사탄 메독소밀 40 mg, 암로디핀 또는 그의 염 5 mg을 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 5 mg, 에제티미브 10 mg, 올메사탄 메독소밀 20 mg, 암로디핀 또는 그의 염 10 mg을 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 5 mg, 에제티미브 10 mg, 올메사탄 메독소밀 20 mg, 암로디핀 또는 그의 염 5 mg을 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 5 mg, 에제티미브 10 mg, 올메사탄 메독소밀 10 mg, 암로디핀 또는 그의 염 10 mg을 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 5 mg, 에제티미브 10 mg, 올메사탄 메독소밀 10 mg, 암로디핀 또는 그의 염 5 mg을 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 2.5 mg, 에제티미브 10 mg, 올메사탄 메독소밀 40 mg, 암로디핀 또는 그의 염 10 mg을 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 2.5 mg, 에제티미브 10 mg, 올메사탄 메독소밀 40 mg, 암로디핀 또는 그의 염 5 mg을 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 2.5 mg, 에제티미브 10 mg, 올메사탄 메독소밀 20 mg, 암로디핀 또는 그의 염 10 mg을 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 2.5 mg, 에제티미브 10 mg, 올메사탄 메독소밀 20 mg, 암로디핀 또는 그의 염 5 mg을 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 2.5 mg, 에제티미브 10 mg, 올메사탄 메독소밀 10 mg, 암로디핀 또는 그의 염 10 mg을 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 2.5 mg, 에제티미브 10 mg, 올메사탄 메독소밀 10 mg, 암로디핀 또는 그의 염 5 mg을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 1일 1회 경구 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따르면, 약물을 포함하는 조성물을 혼합하여 단일 형태로 제제화하여 약물간의 상호작용으로 인한 약물의 용출 및 흡수와 관련된 문제점을 최소화하고, 약물의 안정성 및 균일한 용출률을 확보함으로써, 종래의 단일 제제와 비교할 때 생물학적으로 동등한 제제를 얻을 수 있다.
도 1은 로수바스타틴 칼슘염에 대해 대조약과 비교한 제조예 5의 제제의 생물학적동등성시험 결과를 보여준다.
도 2는 에제티미브에 대해 대조약과 비교한 제조예 5의 제제의 생물학적동등성시험 결과를 보여준다.
도 2는 에제티미브에 대해 대조약과 비교한 제조예 5의 제제의 생물학적동등성시험 결과를 보여준다.
[실시예]
이하 본 발명을 하기 실시예에서 보다 상세하게 기술한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 권리범위를 제한하거나 한정하는 것이 아니다. 본 발명의 상세한 설명 및 실시예로부터 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자가 용이하게 유추할 수 있는 것은 본 발명의 권리범위에 속하는 것으로 해석된다.
[제조예]
제조예 1 내지 7: 로수바스타틴 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 과립물의 제조
하기 표 1의 조성 및 통상의 방법에 따라, 로수바스타틴 칼슘/에제티미브의 약학 조성물을 각각 제조하였다. 후혼합부에 포함되는 로수바스타틴 칼슘 함유율을 변경하여 아래와 같이 각 제조예를 제조하였다. 하기 표 1의 과립부의 조성에 따라 습식과립을 제조한 후 정립하였다. 정립물(milled granule)과 후혼합부를 혼합하여 후혼합물(post-mixture)을 얻고, 이를 타정 후 오파드라이로 필름코팅하여 코팅정을 제조하였다.
| 성분명 |
제조예
1 |
제조예
2 |
제조예
3 |
제조예
4 |
제조예
5 |
제조예
6 |
제조예
7 |
|
| 과립부 | 로수바스타틴 칼슘 | 20.8 | 18.72 | 15.6 | 10.4 | 5.2 | 2.08 | - |
| 에제티미브 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | |
| 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 | 66 | 66 | 66 | 66 | 66 | 66 | 66 | |
| 인산수소칼슘수화물 | 11 | 11 | 11 | 11 | 11 | 11 | 11 | |
| 유당수화물 | 62 | 62 | 62 | 62 | 62 | 62 | 62 | |
| 크로스카르멜로오스나트륨 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | |
| 히드록시프로필셀룰로오스 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | |
| 후혼합부 | 로수바스타틴 칼슘 | - | 2.08 | 5.2 | 10.4 | 15.6 | 18.72 | 20.8 |
| 유당수화물(일수화물) | 19.5 | 19.5 | 19.5 | 19.5 | 19.5 | 19.5 | 19.5 | |
| 인산수소칼슘수화물 | 11 | 11 | 11 | 11 | 11 | 11 | 11 | |
| 크로스카르멜로오스나트륨 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | |
| 스테아르산마그네슘 | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 | |
| 코팅부 | 오파드라이 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 |
| 총량 | 250 | 250 | 250 | 250 | 250 | 250 | 250 | |
[실험예]
실험예 1: 로수바스타틴/에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 과립부의 물성 측정
상기 제조예 1 내지 7에서 얻어진 과립 및 과립외상을 포함하는 후혼합물(post-mixture)에 대한 과립의 입도분포, 밀도, 안식각을 측정하였다.
그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
| 크기 (um) |
제조예
1 |
제조예
2 |
제조예
3 |
제조예
4 |
제조예
5 |
제조예
6 |
제조예
7 |
|
| 입도분포 (중량%) |
0 - 75 | 4.30 | 3.10 | 3.70 | 4.00 | 2.2 | 2.5 | 1.2 |
| 75 - 150 | 11.80 | 12.90 | 12.50 | 13.70 | 8.5 | 7.3 | 5.4 | |
| 150 - 250 | 29.90 | 19.30 | 21.00 | 29.30 | 25.7 | 20.1 | 10 | |
| 250 - 355 | 19.00 | 26.00 | 25.40 | 9.70 | 10.4 | 17.9 | 22.2 | |
| 355 - 425 | 1.30 | 4.00 | 2.50 | 1.80 | 1.5 | 1.2 | 1.9 | |
| 425 - 1000 | 31.20 | 31.50 | 31.40 | 36.00 | 48.5 | 47.8 | 56.5 | |
| 1000 - 1400 | 2.50 | 3.20 | 3.50 | 5.50 | 3.1 | 3 | 2.7 | |
| 1400 이상 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.1 | 0.2 | 0.1 | |
| 밀도 (g/ml) |
Bulk 밀도 | 0.54 | 0.53 | 0.53 | 0.52 | 0.51 | 0.53 | 0.5 |
| Tap 밀도 | 0.64 | 0.64 | 0.66 | 0.68 | 0.64 | 0.65 | 0.64 | |
| Hausner's ratio | 1.19 | 1.21 | 1.25 | 1.31 | 1.25 | 1.23 | 1.28 | |
| Compressibility Index (%) | 15.63 | 17.19 | 19.70 | 23.53 | 20.31 | 18.46 | 21.88 | |
| 안식각 (°) | 34.48 | 34.24 | 34.48 | 39.10 | 34.48 | 36.57 | 37.36 | |
상기 시험 결과에 따르면, 로수바스타틴 비율이 후혼합부 비율이 증가해도 입도분포 및 밀도, 안식각에 큰 영향이 없이 유사한 과립 물성을 나타냄을 확인하였으며, 통상적으로 타정시 생산성 확보를 위한 Hausner's ratio는 1 ~ 1.34, Compressibility Index는 25% 이하이며 안식각의 범위는 약 35 ~ 40° 이므로, 제조예 1 내지 7에서 모두 Hausner's ratio가 1.34 이하이고, Compressibility Index가 25% 이하, 안식각이 40° 이하에 해당하므로 생산성이 우수한 것으로 볼 수 있다.
실험예 2: 용출시험
본 발명의 제조예를 통해 제조된 제제들에 대해 다음 용출시험조건으로 비교용출시험을 수행하였다.
비교용출시험에 사용된 대조약으로는 크레스토정TM (로수바스타틴) 20 mg, 이지트롤정TM (에제티미브) 10 mg, 세비카정TM(암로디핀 베실산염/올메사탄 메독소밀) 10/40 mg 및 로수젯정 TM(에제티미브/로수바스타틴 칼슘) 10/20 mg을 사용하였다.
크레스토정TM, 세비카정TM과 로수젯정TM은 필름코팅된 단일정 형태이며, 이지트롤정TM은 나정 형태이다.
크레스토정TM은 부형제로서 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 삼염기 인산칼슘, 크로스포비돈, 스테아르산마그네슘을 포함하고, 필름코팅제로서 히프로멜로오스, 트리아세틴, 이산화티타늄, 산화철을 포함한다.
이지트롤정TM은 부형제로서 유당수화물, 스테아린산마그네슘, 포비돈, 미결정셀룰로오스, 라우릴황산나트륨, 크로스카멜로오스나트륨을 포함한다.
세비카정TM은 부형제로서 규화미결정셀룰로오스, 전호화전분, 크로스카르멜로오스나트륨, 스테아르산마그네슘을 포함하고, 필름코팅제로서 폴리비닐알콜, Macrogol/Polyethylene glycol 3350, 이산화티타늄, 탈크, 산화철을 포함한다.
한편, 로수젯정TM은 부형제로서 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨, 포비돈, 라우릴황산나트륨, D-만니톨, 크로스포비돈, 스테아르산마그네슘을 포함하고, 필름코팅제로서 히프로멜로오스, 폴리에틸렌글리콜 6000, 탤크, 적색산화철, 산화티탄을 포함한다.
[용출시험조건]
용출액: 대한민국약전 붕해시험법 물, pH6.8, 제1액 + 0.5% Polysorbate 80
올메사탄 메독소밀, 암로디핀 베실산염 : 물
로수바스타틴 칼슘 : pH6.8
에제티미브: 제1액, pH1.2 + 0.5% Polysorbate 80
온도: 37±0.5℃
시험법: 대한약전 용출시험 제2법 (패들법)
패들회전속도: 50 rpm
분석법 : UPLC법
*UPLC 조작조건
□ 칼 럼: ACQUITY UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm 1.7 μm)
□ 검 출 기: 자외부흡광광도계 (249 nm)
□ 유 량: 0.3 mL/min
□ 분석시간: 10 분
□ 이 동 상: 인산완충액 / 아세토니트릴 = 60 / 40
상기 제제들의 용출시험 결과는 하기 표와 같다.
| 용출시간 | 0분 | 5분 | 10분 | 15분 | 30분 | 45분 |
| 제조예 1 | 0 | 56.8 | 79.4 | 89.5 | 95.1 | 98.7 |
| 제조예 2 | 0 | 60.2 | 78.9 | 84.3 | 90.4 | 92.3 |
| 제조예 3 | 0 | 61.3 | 79.4 | 86.8 | 93.0 | 95.0 |
| 제조예 4 | 0 | 61.2 | 87.0 | 91.6 | 97.0 | 97.6 |
| 제조예 5 | 0 | 66.2 | 85.1 | 88.9 | 92.9 | 93.6 |
| 제조예 6 | 0 | 67.3 | 83.3 | 87.2 | 91.7 | 92.5 |
| 제조예 7 | 0 | 68.5 | 82.9 | 86.7 | 90.2 | 91.5 |
| 크레스토+이지트롤 | 0 | 44.5 | 73.9 | 89.6 | 99.7 | 100.6 |
| 용출시간 | 0분 | 5분 | 10분 | 15분 | 30분 | 45분 |
| 제조예 1 | 0 | 44.6 | 70.8 | 83.0 | 93.1 | 94.2 |
| 제조예 2 | 0 | 46.8 | 71.8 | 81.2 | 93.1 | 94.1 |
| 제조예 3 | 0 | 43.9 | 67.9 | 79.6 | 91.6 | 94.2 |
| 제조예 4 | 0 | 51.9 | 74.0 | 82.1 | 93.1 | 97.7 |
| 제조예 5 | 0 | 48.1 | 67.9 | 77.1 | 88.5 | 94.2 |
| 제조예 6 | 0 | 55.0 | 74.0 | 86.8 | 95.6 | 97.6 |
| 제조예 7 | 0 | 51.5 | 71.8 | 81.2 | 89.7 | 94.6 |
| 크레스토+이지트롤 | 0 | 51.1 | 77.6 | 83.0 | 90.3 | 93.6 |
제조예 1 내지 7의 제제는 로수바스타틴 칼슘의 후혼합 비율이 증가할 수록 5분 용출율이 증가하며, 전체적으로 대조약보다 높은 용출율을 보이며, 동등 수준임을 확인하였다. 또한 에제티미브 과립부에 포함되는 로수바스타틴 칼슘 비율은 에제티미브 용출에도 영향이 크지 않으며, 대조약과 동등 수준의 용출율을 확인하였다.
일반적으로 비교용출 시험의 유사성 판정은 식품의약품안전처고시 제2017-28호, 제3장 제21조를 참고하였다. 대조약의 평균 용출률이 15분 이내에 85% 이상에서 용출률 편차가 ±15% 이내이거나, 15분 이상 30분 이내에 85% 이상일 경우 60%, 85% 부근에서 용출률 편차가 ±15% 이면 동등한 것으로 판정할 수 있다.
제조예 8 내지 12: 올메사탄/암로디핀 조성물 및 로수바스타틴/에제티미브 조성물을 각각 포함하는 필름코팅 이층정의 제조
하기 표 5의 조성 및 통상의 방법에 따라, 올메사탄 메독소밀/암로디핀 베실산염의 약학 조성물 및 로수바스타틴 칼슘/에제티미브의 약학 조성물을 각각 제조하고, 이층정타정기를 사용하여 이층정을 제조하였다. 이후 코팅기를 사용하여 필름코팅정제를 제조하였다.
| 성분명 | 제조예 8 | 제조예 9 | 제조예 10 | 제조예 11 | 제조예 12 | 제조예 13 | 제조예 14 | ||
| 조성물1 | 올메사탄 메독소밀 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | |
| 암로디핀 베실산염 | 13.89 | 13.89 | 13.89 | 13.89 | 13.89 | 13.89 | 13.89 | ||
| 전호화전분 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | ||
| 크로스카르멜로오스나트륨 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | ||
| 크로스포비돈 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | ||
| 규소화미결정셀룰로오스 | 59.05 | 59.05 | 59.05 | 59.05 | 59.05 | 59.05 | 59.05 | ||
| 인산수소칼슘수화물 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | ||
| 암로디핀 베실산염 | 13.89 | 13.89 | 13.89 | 13.89 | 13.89 | 13.89 | 13.89 | ||
| 적색산화철 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | ||
| 스테아르산마그네슘 | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 | ||
| 조성물2 | 과립부 | 로수바스타틴 칼슘 | 5.2 | 5.2 | 5.2 | 5.2 | 5.2 | 5.2 | 5.2 |
| 에제티미브 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | ||
| 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 | 66 | 66 | 66 | 66 | 66 | 66 | 66 | ||
| 인산수소칼슘수화물 | 11 | 11 | 11 | 11 | 11 | 11 | 11 | ||
| 유당수화물 | 62 | 62 | 62 | 62 | 62 | 71 | 36 | ||
| 크로스카르멜로오스나트륨 | 15 | - | - | 15 | 15 | 15 | 15 | ||
| 전분글리콜산나트륨 | - | 15 | - | - | - | - | - | ||
| 크로스포비돈 | - | - | 15 | - | - | - | - | ||
| 히드록시프로필셀룰로오스 | 14 | 14 | 14 | - | - | 5 | 40 | ||
| 포비돈 | - | - | - | 14 | - | - | - | ||
| 전호화전분 | - | - | - | - | 14 | - | - | ||
| 에탄올 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | ||
| 후혼합부 | 로수바스타틴 칼슘 | 15.6 | 15.6 | 15.6 | 15.6 | 15.6 | 15.6 | 15.6 | |
| 유당수화물(일수화물) | 28.4 | 28.4 | 28.4 | 28.4 | 28.4 | 28.4 | 28.4 | ||
| 인산수소칼슘수화물 | 11 | 11 | 11 | 11 | 11 | 11 | 11 | ||
| 크로스카르멜로오스나트륨 | 8 | - | - | 8 | 8 | 8 | 8 | ||
| 전분글리콜산나트륨 | - | 8 | - | - | - | - | - | ||
| 크로스포비돈 | - | - | 8 | - | - | - | - | ||
| 스테아르산마그네슘 | 3.8 | 3.8 | 3.8 | 3.8 | 3.8 | 3.8 | 3.8 | ||
| 코팅 | 오파드라이 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | |
| 합계 | 1정 총 질량 | 505 | 505 | 505 | 505 | 505 | 505 | 505 | |
제조예 8 내지 14는 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 베실산염을 포함하는 과립과 로수바스타틴 칼슘/에제티미브 과립을 각각 제조하여 이층정을 타정한 후 필름코팅하였다.
상기 제제들의 용출시험 결과는 하기 표와 같다.
| 용출시간 | 0분 | 5분 | 10분 | 15분 | 30분 | 45분 |
| 제조예 8 | 0 | 65.0 | 93.7 | 92.7 | 100.4 | 96.3 |
| 제조예 9 | 0 | 61.4 | 83.4 | 85.3 | 95.1 | 98.5 |
| 제조예 10 | 0 | 72.1 | 88.3 | 86.5 | 91.0 | 105.8 |
| 제조예 11 | 0 | 56.8 | 79.4 | 83.2 | 89.1 | 93.4 |
| 제조예 12 | 0 | 59.9 | 81.5 | 84.5 | 89.9 | 94.8 |
| 제조예 13 | 0 | 60.5 | 88.2 | 89.8 | 90.9 | 93.7 |
| 제조예 14 | 0 | 51.7 | 64.5 | 74.3 | 85.7 | 94.2 |
| 세비카+로수젯 | 0 | 80.8 | 93.7 | 97.2 | 99.8 | 100.0 |
| 용출시간 | 0분 | 5분 | 10분 | 15분 | 30분 | 45분 |
| 제조예 8 | 0 | 52.3 | 78.0 | 81.6 | 87.7 | 91.1 |
| 제조예 9 | 0 | 50.1 | 74.2 | 78.6 | 85.0 | 93.7 |
| 제조예 10 | 0 | 51.8 | 71.3 | 76.1 | 84.8 | 89.1 |
| 제조예 11 | 0 | 50.3 | 68.1 | 73.2 | 81.3 | 88.4 |
| 제조예 12 | 0 | 49.4 | 70.6 | 72.4 | 82.9 | 87.0 |
| 제조예 13 | 0 | 37.8 | 56.1 | 65.0 | 75.7 | 81.2 |
| 제조예 14 | 0 | 41.7 | 58.9 | 66.4 | 80.2 | 88.9 |
| 세비카+로수젯 | 0 | 59.8 | 78.5 | 84.3 | 90.6 | 94.1 |
제조예 8과 같이 붕해제 크로스카르멜로오스 및 결합제 히드록시프로필셀룰로오스를 사용하였을 때 대조약과 가장 유사한 용출을 보이며, 제조예 8 내지 12에서 모두 대조약과 동등함을 확인하였다. 제조예 13은 에제티미브가 대조약과 비동등함을 확인하였고, 제조예 14는 정제의 붕해시간이 증가됨으로 인해 모두 두 성분 초반용출이 낮아 대조약과 비동등한 수준임을 확인하였다.
| 용출시간 | 0분 | 5분 | 10분 | 15분 | 30분 | 45분 |
| 제조예 8 | 0 | 45.3 | 64.0 | 71.9 | 84.8 | 90.0 |
| 제조예 9 | 0 | 53.4 | 68.2 | 76.5 | 89.8 | 92.4 |
| 제조예 10 | 0 | 51.7 | 70.0 | 79.4 | 88.3 | 94.4 |
| 제조예 11 | 0 | 49.4 | 68.7 | 75.6 | 88.8 | 92.6 |
| 제조예 12 | 0 | 52.7 | 65.2 | 72.1 | 82.5 | 88.5 |
| 제조예 13 | 0 | 50.7 | 69.1 | 74.8 | 86.1 | 89.5 |
| 제조예 14 | 0 | 48.4 | 67.8 | 76.9 | 86.9 | 88.4 |
| 세비카+로수젯 | 0 | 19.8 | 25.2 | 28.7 | 34.7 | 37.1 |
| 용출시간 | 0분 | 5분 | 10분 | 15분 | 30분 | 45분 |
| 제조예 8 | 0 | 88.9 | 91.2 | 89.6 | 92.3 | 91.4 |
| 제조예 9 | 0 | 88.8 | 95.2 | 92.0 | 92.2 | 89.4 |
| 제조예 10 | 0 | 86.8 | 88.8 | 88.0 | 86.4 | 88.4 |
| 제조예 11 | 0 | 84.7 | 89.6 | 89.8 | 91.4 | 88.9 |
| 제조예 12 | 0 | 86.0 | 89.0 | 89.6 | 89.7 | 88.1 |
| 제조예 13 | 0 | 85.2 | 89.2 | 90.1 | 90.7 | 89.7 |
| 제조예 14 | 0 | 86.7 | 88.1 | 89.8 | 90.1 | 90.5 |
| 세비카+로수젯 | 0 | 80.2 | 87.2 | 87.8 | 91.4 | 93.5 |
제조예 8 내지 14에서 올메사탄 메독소밀은 대조약보다 높은 용출율을 보였으며, 암로디핀 베실산염은 15분에 85% 이상 용출되어 대조약과 유사한 용출을 나타내었다.
제조예 15 내지 18: 제조예 8 조성을 근거하여 결합용매 및 첨가제를 변경한 필름코팅 이층정의 제조
하기 표 10의 조성 및 통상의 방법에 따라, 올메사탄 메독소밀/암로디핀 베실산염의 약학 조성물 및 로수바스타틴 칼슘/에제티미브의 약학 조성물을 각각 제조하고, 이층정타정기를 사용하여 이층정을 제조하였다. 이후 코팅기를 사용하여 필름코팅정제를 제조하였다.
| 성분명 | 제조예 8 | 제조예 15 | 제조예 16 | 제조예 17 | 제조예 18 | ||
| 조성물1 | 과립부 | 올메사탄 메독소밀 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 |
| 전호화전분 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | ||
| 크로스카르멜로오스나트륨 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | ||
| 크로스포비돈 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | ||
| 규소화미결정셀룰로오스 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | ||
| 인산수소칼슘수화물 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | ||
| 후혼합부 | 암로디핀 베실산염 | 13.89 | 13.89 | 13.89 | 13.89 | 13.89 | |
| 크로스카르멜로오스나트륨 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | ||
| 크로스포비돈 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | ||
| 규소화미결정셀룰로오스 | 19.05 | 19.05 | 19.05 | 19.05 | 19.05 | ||
| 적색산화철 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | ||
| 스테아르산마그네슘 | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 | ||
| 조성물2 | 과립부 | 로수바스타틴 칼슘 | 5.2 | 5.2 | 5.2 | 5.2 | 5.2 |
| 에제티미브 | 10 | 10 | 10 | - | 5 | ||
| 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 | 66 | 66 | 66 | 66 | 66 | ||
| 인산수소칼슘수화물 | 11 | 11 | 11 | 11 | 11 | ||
| 유당수화물 | 62 | 62 | 62 | 62 | 62 | ||
| 크로스카르멜로오스나트륨 | 15 | - | - | 15 | 15 | ||
| 전분글리콜산나트륨 | - | 15 | - | - | - | ||
| 크로스포비돈 | - | - | 15 | - | - | ||
| 히드록시프로필셀룰로오스 | 14 | 14 | - | 14 | 14 | ||
| 포비돈 | - | - | 14 | - | - | ||
| 전호화전분 | - | - | - | - | - | ||
| 에탄올 | 25 | - | 25 | 25 | 25 | ||
| 정제수 | - | 25 | - | - | - | ||
| 후혼합부 | 로수바스타틴 칼슘 | 15.6 | 15.6 | 15.6 | 15.6 | 15.6 | |
| 에제티미브 | - | - | - | 10 | 5 | ||
| 유당수화물(일수화물) | 28.4 | 28.4 | 39.4 | 39.4 | 28.4 | ||
| 인산수소칼슘수화물 | 11 | 11 | - | - | 11 | ||
| 크로스카르멜로오스나트륨 | 8 | - | - | 8 | 8 | ||
| 전분글리콜산나트륨 | - | 8 | - | - | - | ||
| 크로스포비돈 | - | - | 8 | - | - | ||
| 스테아르산마그네슘 | 3.8 | 3.8 | 3.8 | 3.8 | 3.8 | ||
| 코팅 | 오파드라이 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | |
| 합계 | 1정 총 질량 | 505 | 505 | 505 | 505 | 505 | |
상기 제제들의 용출시험 및 안정성시험 결과는 다음과 같다.
| 용출시간 | 0분 | 5분 | 10분 | 15분 | 30분 | 45분 |
| 제조예 8 | 0 | 65.0 | 93.7 | 92.7 | 100.4 | 96.3 |
| 제조예 15 | 0 | 61.2 | 88.8 | 91.1 | 94.6 | 95.4 |
| 제조예 16 | 0 | 57.4 | 84.2 | 89.4 | 98.4 | 99.5 |
| 제조예 17 | 0 | 76.3 | 91.4 | 94.9 | 98.3 | 99.4 |
| 제조예 18 | 0 | 56.7 | 77.4 | 90.3 | 99.6 | 99.8 |
| 세비카+로수젯 | 0 | 80.8 | 93.7 | 97.2 | 99.8 | 100.0 |
| 용출시간 | 0분 | 5분 | 10분 | 15분 | 30분 | 45분 |
| 제조예 8 | 0 | 52.3 | 78.0 | 81.6 | 87.7 | 91.1 |
| 제조예 15 | 0 | 43.9 | 60.4 | 67.3 | 78.3 | 82.5. |
| 제조예 16 | 0 | 53.7 | 80.4 | 85.1 | 89.8 | 93.0 |
| 제조예 17 | 0 | 49.4 | 85.8 | 96.0 | 100.0 | 100.2 |
| 제조예 18 | 0 | 54.5 | 87.6 | 93.1 | 95.5 | 95.6 |
| 세비카+로수젯 | 0 | 59.8 | 78.5 | 84.3 | 90.6 | 94.1 |
| 유연물질 항목 | 기준 | 제조예 8 | 제조예 15 | 제조예 16 | 제조예 17 | 제조예 18 |
| 에제티미브 총 유연물질 | 1.0 % 이하 | 0.84 | 0.96 | 0.81 | 0.78 | 0.75 |
| 로수바스타틴칼슘 총 유연물질 | 3.0 % 이하 | 1.62 | 3.13 | 1.64 | 1.51 | 1.57 |
제조예 8과 제조예 16 내지 18과 같이 결합용매로서 에탄올을 사용하였을 시에 두 성분 모두 대조약과 동등한 용출률을 확인하였으며, 안정성시험에서도 적합한 결과를 확인하였다. 또한 인산칼슘수화물을 조성에 포함하였을 시에 안정성 시험에서 적합한 결과를 확인하였다.
실험예 3: 생물학적 동등성 시험
상기 제조예 5의 제제에 대하여 약물동력학적 시험(PK 시험)을 수행하여 대조약과의 생물학적 동등성을 평가하였다.
즉, 피시험자 24명을 2군으로 나누고, 제1군은 제조예 5의 정제, 제2군은 크레스토정 (로수바스타틴) 20 mg, 이지트롤정 10 mg을 병용 경구 투여하였다. 투여 후 0, 0.33, 0.67, 1.0, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 48, 72 시간에 채혈을 진행하였으며, 로수바스타틴 및 에제티미브의 혈중농도를 각각 정량하였다. 정량 후, 대조약(병용투여)과 시험약 투여시의 로수바스타틴, 에제티미브의 AUC 및 Cmax를 통계처리하여 제제간의 생물학적 동등성을 평가하였다.
상기와 같이 수행한 생물학적 동등성 평가 결과는 하기 표 14와 같다. 표 14에서 T/R ratio는 시험제제에 대한 평가항목의 기하평균을 대조제제에 대한 평가항목의 기하평균으로 나누어 구하였다[즉, T/R ratio = 평가항목의 기하평균(시험제제) / 평가항목의 기하평균(대조제제)]. T/R Ratio가 1보다 높다는 것은 평균적으로 시험약이 대조약에 비해 흡수가 더 많이 되거나 평균적으로 시험약의 최고 혈중농도가 대조약에 비해서 높다는 것을 의미하며, T/R Ratio가 1보다 낮다는 것은 평균적으로 시험약이 대조약에 비해 흡수가 덜 되거나 평균적으로 시험약의 혈중농도가 대조약에 비해서 낮다는 것을 의미한다. 즉, T/R Ratio가 1에서 멀어질수록 생물학적으로 비동등한 것으로 판단될 확률이 높다. 표 14에서 볼 수 있는 바와 같이, 제조예 5는 T/R Ratio가 1에 가까워 생물학적으로 동등한 것으로 판단되었다
| 성분 | PK parameter | T/R ratio |
| 로수바스타틴 | AUC | 0.9198 |
| Cmax | 0.9623 | |
| 에제티미브 | AUC | 0.9237 |
| Cmax | 1.0963 |
실험예 5: 생물학적 동등성 시험
상기 제조예 8의 제제에 대하여 약물동력학적 시험(PK 시험)을 수행하여 대조약과의 생물학적 동등성을 평가하였다.
즉, 피시험자 24명을 2군으로 나누고, 제1군은 제조예 8의 정제, 제2군은 세비카정 (암로디핀 베실산염/올메사탄 메독소밀) 10/40 mg, 로수젯정 10/20 mg을 병용 경구 투여하였다. 투여 후 0, 0.33, 0.67, 1.0, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 48, 72 시간에 채혈을 진행하였으며, 올메사탄, 암로디핀, 로수바스타틴 및 에제티미브의 혈중농도를 각각 정량하였다. 정량 후, 대조약(병용투여)과 시험약 투여시의 올메사탄, 암로디핀, 로수바스타틴, 에제티미브의 AUC 및 Cmax를 통계처리하여 제제간의 생물학적 동등성을 평가하였다.
상기와 같이 수행한 생물학적 동등성 평가 결과는 하기 표 15와 같다. 표 15에서 T/R ratio는 시험제제에 대한 평가항목의 기하평균을 대조제제에 대한 평가항목의 기하평균으로 나누어 구하였다[즉, T/R ratio = 평가항목의 기하평균(시험제제) / 평가항목의 기하평균(대조제제)]. T/R Ratio가 1보다 높다는 것은 평균적으로 시험약이 대조약에 비해 흡수가 더 많이 되거나 평균적으로 시험약의 최고 혈중농도가 대조약에 비해서 높다는 것을 의미하며, T/R Ratio가 1보다 낮다는 것은 평균적으로 시험약이 대조약에 비해 흡수가 덜 되거나 평균적으로 시험약의 혈중농도가 대조약에 비해서 낮다는 것을 의미한다. 즉, T/R Ratio가 1에서 멀어질수록 생물학적으로 비동등한 것으로 판단될 확률이 높다. 표 15에서 볼 수 있는 바와 같이, 제조예 8는 T/R Ratio가 1에 가까워 생물학적으로 동등한 것으로 판단되었다.
| 성분 | PK parameter | T/R ratio |
| 올메사탄 | AUC | 1.0268 |
| Cmax | 1.0475 | |
| 암로디핀 | AUC | 0.9714 |
| Cmax | 0.9793 | |
| 로수바스타틴 | AUC | 0.9928 |
| Cmax | 0.9993 | |
| 에제티미브 | AUC | 0.9279 |
| Cmax | 1.0217 |
Claims (66)
- 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 단일 제형의 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물 중 포함되는 로수바스타틴 또는 그의 염의 전체 100 중량부 대비 상기 입자 내 포함되는 로수바스타틴 또는 그의 염은 10 중량부 이상으로 포함되는 것인 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물 중 포함되는 로수바스타틴 또는 그의 염의 전체 100 중량부 대비 상기 입자 내 포함되는 로수바스타틴 또는 그의 염은 10 중량부 내지 100 중량부로 포함되는 것인 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 입자외상에 로수바스타틴 또는 그의 염을 포함하는 약학 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 입자외상에 포함되는 로수바스타틴 또는 그의 염은 상기 약학 조성물 중 포함되는 로수바스타틴 또는 그의 염의 전체 100 중량부 대비 90 중랑부 이하로 포함되는 것인 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 입자외상에 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물은 에제티미브 또는 그의 염에 대한 가용화제를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물은 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스나트륨, 전분글리콜산나트륨 및 저치환도히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 붕해제를 포함하는 것인 약학 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 붕해제는 상기 약학 조성물 총 100 중량부에 대하여 크로스포비돈은 3 내지 15 중량부, 크로스카르멜로오스나트륨은 3 내지 20 중량부, 전분글리콜산나트륨은 3 내지 20 중량부, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스는 10 내지 40 중량부로 포함되는 것인 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물은 히드록시프로필셀룰로오스, 포비돈, 코포비돈 및 히프로멜로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 결합제를 포함하는 것인 약학 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 결합제는 상기 약학 조성물 총 100 중량부에 대하여 히드록시프로필셀룰로오스, 포비돈, 코포비돈 및 히프로멜로오스는 3 내지 15 중량부로 포함되는 것인 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물은 정제의 제형을 갖는 것인 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물은 코팅제로 코팅된 단층정인 약학 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 약학 조성물은 폴리비닐알코올, 폴리비닐알코올 공중합체 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(hydroxypropyl methylcellulose, HPMC)로 코팅된 단층정인 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 과립 및 과립외상을 포함하는 단층정의 제형을 갖는 것인 약학 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 과립은 에탄올을 이용한 습식과립화에 의해 제조된 것인 약학 조성물.
- 제15항에 있어서, 과립 및 과립외상을 포함하는 후혼합물은 하우스너 비율(Hausner's ratio)이 1.34 이하이고, 압축지수(Compressibility Index)가 25% 이하이며, 안식각이 40° 이하의 조건을 만족하는 것인 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 로수바스타틴의 염은 로수바스타틴 칼슘염인 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 로수바스타틴 또는 그의 염의 D(90)이 5 내지 50 ㎛인 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 에제티미브 또는 그의 염의 D(90)이 5 내지 60 ㎛ 이하인 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 입자는 과립 또는 펠렛인 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물은 단층정, 과립-, 펠렛- 및/또는 미니 타블렛-함유 캡슐제의 제형을 갖는 것인 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물은 원발성 고콜레스테롤혈증의 치료 또는 예방을 위한 것인 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염의 용출률이 크레스토TM정의 로수바스타틴의 용출률과 동등한 수준을 나타내는 것인 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물 내 로수바스타틴 또는 그의 염은 동일한 활성성분 용량을 갖는 크레스토TM정과 비교하여 생물학적 동등 수준의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도(Cmax)를 나타내는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물은 에제미티브의 용출률이 이지트롤TM정의 에제미티브의 용출률과 동등한 수준을 나타내는 것인 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물 내 에제미티브는 동일한 활성성분 용량을 갖는 이지트롤TM정과 비교하여 생물학적 동등 수준의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도(Cmax)를 나타내는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물은 단위 제제를 기준으로 로수바스타틴 및 에제티미브를 하기 용량으로 포함하는 것인 약학 조성물:
로수바스타틴 또는 그의 염 40 mg, 에제티미브 20 mg;
로수바스타틴 또는 그의 염 40 mg, 에제티미브 10 mg;
로수바스타틴 또는 그의 염 40 mg, 에제티미브 5 mg;
로수바스타틴 또는 그의 염 20 mg, 에제티미브 20 mg;
로수바스타틴 또는 그의 염 20 mg, 에제티미브 10 mg;
로수바스타틴 또는 그의 염 20 mg, 에제티미브 5 mg;
로수바스타틴 또는 그의 염 10 mg, 에제티미브 20 mg;
로수바스타틴 또는 그의 염 10 mg, 에제티미브 10 mg;
로수바스타틴 또는 그의 염 10 mg, 에제티미브 5 mg;
로수바스타틴 또는 그의 염 5 mg, 에제티미브 20 mg;
로수바스타틴 또는 그의 염 5 mg, 에제티미브 10 mg;
로수바스타틴 또는 그의 염 5 mg, 에제티미브 5 mg;
로수바스타틴 또는 그의 염 2.5 mg, 에제티미브 20 mg;
로수바스타틴 또는 그의 염 2.5 mg, 에제티미브 10 mg;
로수바스타틴 또는 그의 염 2.5 mg, 에제티미브 5 mg. - 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 구획; 및 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 그의 염을 포함하는 구획을 포함하고, 상기 구획들이 서로 분리된 형태로 제제화된 단일 제형의 약학 조성물.
- 제29항에 있어서, 상기 약학 조성물은 이층 정제, 유핵정, 미니 타블렛- 및/또는 펠렛-함유 캡슐제의 제형을 갖는 것인 약학 조성물.
- 제29항에 있어서, 상기 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 층, 및 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 그의 염을 포함하는 층으로 구성된 이층 정제의 제형을 갖는 것인 약학 조성물.
- 제29항에 있어서, 상기 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브을 포함하는 핵(core) 및 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 그의 염을 포함하는 외층(shell)로 구성된 유핵정의 제형; 또는 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 그의 염을 포함하는 핵(core) 및 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 외층(shell)로 구성된 유핵정의 제형을 갖는 것인 약학 조성물.
- 제29항에 있어서, 상기 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 미니 타블렛 및 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 그의 염을 포함하는 미니 타블렛을 포함하는 캡슐제 제형; 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 미니 타블렛 및 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 그의 염을 포함하는 펠렛 또는 파우더를 포함하는 캡슐제의 제형; 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 그의 염을 포함하는 미니 타블렛 및 로스바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 펠렛 또는 파우더를 포함하는 캡슐제의 제형; 또는 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 그의 염을 포함하는 펠렛 및 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 펠렛을 포함하는 캡슐제의 제형을 갖는 것인 약학 조성물.
- 제29항에 있어서, 상기 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 과립 및 과립외상을 포함하는 구획; 및 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 그의 염을 포함하는 구획을 포함하는 것인 약학 조성물.
- 제34항에 있어서, 상기 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 과립은 에탄올을 이용한 습식과립화에 의해 제조된 것인 약학 조성물.
- 제34항에 있어서, 상기 과립 및 과립외상을 포함하는 후혼합물은 하우스너 비율(Hausner's ratio)이 1.34 이하이고, 압축지수(Compressibility Index)가 25% 이하이며, 안식각이 40° 이하의 조건을 만족하는 것인 약학 조성물.
- 제29항에 있어서, 상기 입자외상에 로수바스타틴 또는 그의 염을 포함하는 약학 조성물.
- 제37항에 있어서, 상기 입자외상에 포함되는 로수바스타틴 또는 그의 염은 상기 약학 조성물 중 포함되는 로수바스타틴 또는 그의 염의 전체 100 중량부 대비 25 내지 90 중량부로 포함되는 것인 약학 조성물.
- 제37항에 있어서, 상기 입자외상에 포함되는 로수바스타틴 또는 그의 염은상기 약학 조성물 중 포함되는 로수바스타틴 또는 그의 염의 전체 100 중량부 대비 60 내지 85 중량부로 포함되는 것인 약학 조성물.
- 제29항에 있어서, 상기 입자외상에 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 약학 조성물.
- 제29항에 있어서, 상기 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 구획은 에제티미브 또는 그의 염에 대한 가용화제를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제29항에 있어서, 상기 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 구획은 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스나트륨, 전분글리콜산나트륨 및 저치환도히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 붕해제를 포함하는 것인 약학 조성물.
- 제42항에 있어서, 상기 붕해제는 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 구획의 총 100 중량부에 대하여 크로스포비돈은 3 내지 15 중량부, 크로스카르멜로오스나트륨은 3 내지 20 중량부, 전분글리콜산나트륨은 3 내지 20 중량부, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스는 10 내지 40 중량부로 포함되는 것인 약학 조성물.
- 제29항에 있어서, 상기 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 구획은 히드록시프로필셀룰로오스, 포비돈, 히프로멜로오스 및 코포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 결합제를 포함하는 것인 약학 조성물.
- 제44항에 있어서, 상기 결합제는 로수바스타틴 또는 그의 염 및 에제티미브 또는 그의 염을 포함하는 입자 및 입자외상을 포함하는 구획의 총 100 중량부에 대하여 히드록시프로필셀룰로오스, 포비돈, 코포비돈 및 히프로멜로오스는 3 내지 15 중량부로 포함되는 것인 약학 조성물.
- 제29항에 있어서, 상기 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 그의 염을 포함하는 구획은 인산수소칼슘수화물을 포함하는 것인 약학 조성물.
- 제46항에 있어서, 상기 인산수소칼슘수화물은 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 그의 염을 포함하는 구획의 총 100 중량부에 대하여 1 내지 30 중량부로 포함되는 것인 약학 조성물.
- 제29항에 있어서, 상기 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 그의 염을 포함하는 구획은 전호화전분, 크로스카르멜로스나트륨, 크로스포비돈, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 전분글리콜산나트륨, 코포비돈 및 복합실리케이트로 이루어진 군으로부터 2종 이상 선택된 붕해제를 포함하는 것인 약학 조성물.
- 제48항에 있어서, 상기 붕해제는 상기 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 그의 염을 포함하는 구획의 총 100 중량부에 대하여 5 내지 60 중량부의 양으로 포함되는 것인 약학 조성물.
- 제48항에 있어서, 상기 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 그의 염을 포함하는 구획의 총 100 중량부에 대하여 전호화전분은 4 내지 40 중량부, 크로스카르멜로스나트륨은 1 내지 10 중량부, 크로스포비돈은 1 내지 20 중량부로 포함되는 것인 약학 조성물.
- 제29항에 있어서, 상기 약학 조성물은 코팅제로 코팅된 이층 정제 또는 유핵정인 약학 조성물.
- 제51항에 있어서, 상기 약학 조성물은 폴리비닐알코올, 폴리비닐알코올 공중합체 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(hydroxypropyl methylcellulose, HPMC)로 코팅된 이층정제 또는 유핵정인 약학 조성물.
- 제29항에 있어서, 암로디핀의 염은 암로디핀 베실산염인 약학 조성물.
- 제29항에 있어서, 로수바스타틴의 염은 로수바스타틴 칼슘염인 약학 조성물.
- 제29항에 있어서, 로수바스타틴 또는 그의 염의 D(90)이 5 내지 50 ㎛인 약학 조성물.
- 제29항에 있어서, 에제티미브 또는 그의 염의 D(90)이 5 내지 60 ㎛ 이하인 약학 조성물.
- 제29항에 있어서, 올메사탄 메독소밀의 D(90)이 5 내지 45 ㎛인 약학 조성물.
- 제29항에 있어서, 암로디핀 또는 그의 염의 D(90)이 5 내지 100 ㎛인 약학 조성물.
- 제29항에 있어서, 상기 약학 조성물은 고혈압 및 고콜레스테롤혈증의 치료 또는 예방을 위한 것인 약학 조성물.
- 제29항에 있어서, 상기 약학 조성물은 암로디핀 또는 그의 염의 용출율이 세비카TM정의 암로디핀 또는 그의 염의 용출율과 동등한 수준을 나타내는 것인 약학 조성물.
- 제29항에 있어서, 상기 약학 조성물은 로수바스타틴 또는 그의 염의 용출률이 로수젯TM정의 로수바스타틴의 용출률과 동등한 수준을 나타내는 것인 약학 조성물.
- 제29항에 있어서, 상기 약학 조성물은 에제티미브 또는 그의 염의 용출률이 로수젯TM정의 에제티미브의 용출률과 동등한 수준을 나타내는 것인 약학 조성물.
- 제29항에 있어서, 상기 약학 조성물 내 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 그의 염은 동일한 활성성분 용량을 갖는 세비카TM정과 비교하여 생물학적 동등 수준의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도(Cmax)를 나타내는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제29항에 있어서, 상기 약학 조성물 내 로수바스타틴 칼슘염은 동일한 활성성분 용량을 갖는 로수젯TM정과 비교하여 생물학적 동등 수준의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도(Cmax)를 나타내는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제29항에 있어서, 상기 약학 조성물은 암로디핀과 올메사탄 메독소밀의 복합제와 로수바스타틴과 에제티미브의 복합제를 동시에 투여하여야 하는 환자에 투여하기 위한 것인 약학 조성물.
- 제29항에 있어서, 상기 약학 조성물은 단위 제제를 기준으로 로수바스타틴, 에제티미브, 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀을 하기 용량으로 포함하는 것인 약학 조성물:
로수바스타틴 또는 그의 염 20 mg, 에제티미브 10 mg, 올메사탄 메독소밀 40 mg, 암로디핀 또는 그의 염 10 mg;
로수바스타틴 또는 그의 염 20 mg, 에제티미브 10 mg, 올메사탄 메독소밀 40 mg, 암로디핀 또는 그의 염 5 mg;
로수바스타틴 또는 그의 염 20 mg, 에제티미브 10 mg, 올메사탄 메독소밀 20 mg, 암로디핀 또는 그의 염 10 mg;
로수바스타틴 또는 그의 염 20 mg, 에제티미브 10 mg, 올메사탄 메독소밀 20 mg, 암로디핀 또는 그의 염 5 mg;
로수바스타틴 또는 그의 염 20 mg, 에제티미브 10 mg, 올메사탄 메독소밀 10 mg, 암로디핀 또는 그의 염 10 mg;
로수바스타틴 또는 그의 염 20 mg, 에제티미브 10 mg, 올메사탄 메독소밀 10 mg, 암로디핀 또는 그의 염 5 mg;
로수바스타틴 또는 그의 염 10 mg, 에제티미브 10 mg, 올메사탄 메독소밀 40 mg, 암로디핀 또는 그의 염 10 mg;
로수바스타틴 또는 그의 염 10 mg, 에제티미브 10 mg, 올메사탄 메독소밀 40 mg, 암로디핀 또는 그의 염 5 mg;
로수바스타틴 또는 그의 염 10 mg, 에제티미브 10 mg, 올메사탄 메독소밀 20 mg, 암로디핀 또는 그의 염 10 mg;
로수바스타틴 또는 그의 염 10 mg, 에제티미브 10 mg, 올메사탄 메독소밀 20 mg, 암로디핀 또는 그의 염 5 mg;
로수바스타틴 또는 그의 염 10 mg, 에제티미브 10 mg, 올메사탄 메독소밀 10 mg, 암로디핀 또는 그의 염 10 mg;
로수바스타틴 또는 그의 염 10 mg, 에제티미브 10 mg, 올메사탄 메독소밀 10 mg, 암로디핀 또는 그의 염 5 mg;
로수바스타틴 또는 그의 염 5 mg, 에제티미브 10 mg, 올메사탄 메독소밀 40 mg, 암로디핀 또는 그의 염 10 mg;
로수바스타틴 또는 그의 염 5 mg, 에제티미브 10 mg, 올메사탄 메독소밀 40 mg, 암로디핀 또는 그의 염 5 mg;
로수바스타틴 또는 그의 염 5 mg, 에제티미브 10 mg, 올메사탄 메독소밀 20 mg, 암로디핀 또는 그의 염 10 mg;.
로수바스타틴 또는 그의 염 5 mg, 에제티미브 10 mg, 올메사탄 메독소밀 20 mg, 암로디핀 또는 그의 염 5 mg;
로수바스타틴 또는 그의 염 5 mg, 에제티미브 10 mg, 올메사탄 메독소밀 10 mg, 암로디핀 또는 그의 염 10 mg;
로수바스타틴 또는 그의 염 5 mg, 에제티미브 10 mg, 올메사탄 메독소밀 10 mg, 암로디핀 또는 그의 염 5 mg;
로수바스타틴 또는 그의 염 2.5 mg, 에제티미브 10 mg, 올메사탄 메독소밀 40 mg, 암로디핀 또는 그의 염 10 mg;
로수바스타틴 또는 그의 염 2.5 mg, 에제티미브 10 mg, 올메사탄 메독소밀 40 mg, 암로디핀 또는 그의 염 5 mg;
로수바스타틴 또는 그의 염 2.5 mg, 에제티미브 10 mg, 올메사탄 메독소밀 20 mg, 암로디핀 또는 그의 염 10 mg;
로수바스타틴 또는 그의 염 2.5 mg, 에제티미브 10 mg, 올메사탄 메독소밀 20 mg, 암로디핀 또는 그의 염 5 mg;
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