KR20120120519A

KR20120120519A - 나이아신 및 ＨＭＧ－ＣｏＡ 환원 효소 억제제를 포함하는 복합제제 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR20120120519A
Application number: KR1020110037845A
Authority: KR
Inventors: 김윤삼; 김현수; 우미선; 정용미; 박진규
Original assignee: 주식회사 서울제약
Priority date: 2011-04-22
Filing date: 2011-04-22
Publication date: 2012-11-02

Abstract

본 발명은 경구투여를 위한 고지혈증 또는 동맥경화증 치료용 복합제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 나이아신, 카르복시비닐 폴리머, 히프로멜로오스 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 1차층, 약물이 포함되지 않은 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 2차층 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 포함하는 3차층을 포함하며 안정성 저하를 방지하기 위하여 안정화제를 포함하는 경구용 복합제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

나이아신 및 ＨＭＧ－ＣｏＡ 환원 효소 억제제를 포함하는 복합제제 및 그의 제조방법{COMBINATION PREPARATIONS COMPRISING NIACIN AND HMG-COA REDUCTASE INHIBITOR AND THE PREPARATION METHOD THEREOF}

본 발명은 경구투여를 위한 고지혈증 및 동맥경화증 치료용 약제학적 복합제제에 관한 것이다. 상세하게는 속방형과 서방형으로서 서로 다른 용출패턴을 요하면서 저장 안정성이 향상된 두 가지의 서로 다른 약물을 하나의 제제로 한 약제학적 복합제제에 관한 것이다.

니코틴산(nicotinic acid)이라고 알려진 나이아신(niacin)은 고지혈증 또는 고콜레스테롤 혈증의 치료에 수십년 동안 사용되어 왔다. 이 화합물은 인체 내에서 총콜레스테롤, VLDL-콜레스테롤 및 VLDL-콜레스테롤 잔류물, LDL-콜레스테롤, 트리글리세라이드 및 "Lp(a)"로 알려진 아포리포프로테인을 저하시키는 한편, 목적으로 하는 HDL-콜레스테롤을 증가시키는 유리한 효과를 나타내는 것으로 알려져 왔다.

나이아신은 대개 식사 후 3회/일로 투여된다. 이러한 투여 섭생법은 크놉프 등의 문헌["Contrasting Effects of Unmodified and Time-release Forms of Niacin on Lipoprotein in Hyperlipidemic Subjects: Clues to Mechanism of Action of Niacin": Metabolism (34) 7:642-647(1985)]에서 논의된 바와 같이 혈액 지질에 대해 매우 유리한 효과를 제공하는 것으로 알려져 있다. 그러한 섭생법이 유리한 효과를 나타내긴 하나, 나이아신을 투여한 고지혈증 환자에게서는 여전히 피부 발열 증상 등이 종종 발생한다.

나이아신 치료에 의한 피부 발열 증상을 예방하거나 또는 완화시키기 위해서, 유효량의 나이아신과 함께 구아 검(미국 특허 제4,965,252호), 무기염(미국 특허 제5,023,245호), 무기 마그네슘 염(미국 특허 제4,911,917호), 아스피린 등의 비스테로이드계 소염제(PCT 출원 제96/32942호) 등을 병행 투여하기 위한 제제가 제안된 바 있다. 이들 약물은 나이아신 분할 투여 관련이 있는 피부 발열 부작용을 예방하거나 또는 완화시키는 것으로 보고되어 있다.

속방성 나이아신과 관련된 부작용을 예방하거나 또는 완화시키는 또 다른 방법은 서방형 제제를 사용하는 것이다. 본 서방형 제제에 관한 기술은 등록특허 10-0836960에 자세히 기술되어 있다. 이러한 서방성의 약물 방출은 혈액내 약물 수치를 저하 및 연장시키므로, 종래의 나이아신 제품 또는 속방형 나이아신 제품과 관련된 피부 발열 부작용을 저하 또는 감소시킨다. 나이아신의 서방형 제제로는, 예컨대 Nicobid^TM 캅셀(롱-푸랑 로라), Endur-acin^TM(이노바이트 코포레이션) 및 두 가지 타입의 히프로멜로오스(hydroxypropylmethylcellulose: 이하 'HPMC'로 약칭함) 및 소수성 성분을 함유하는 서방성 나이아신 제제(미국 특허 제5,126,145호 및 제5,268,181호)와 같은 것들이 개발된 바 있다. 또한 대표적인 나이아신 함유 서방성 제제로서 약물에 더하여 팽윤제, 결합제 및 활택제를 포함하는 Niaspan(MERCK) 및 EXLIP ER(SK 케미칼)이 시판되고 있다.

나이아신은 하루에 1회 복용을 원칙으로 하며 그 용량은 초기 375mg부터 1000mg까지 투여되고 있다. 용량증가는 1주일 간격으로 하며 용량이 1000mg까지 증량하였을 때 유지요법으로 1일 1000mg 내지 2000mg을 투여할수 있다. 상기에 나타내었던 피부발열과 같은 부작용으로 인하여 대게 저지방 식사 후 취짐전에 투여한다.

이와 반면, HMG-CoA 환원효소억제제인 스타틴계 약물들은 수십년 동안 고지혈증을 치료하는 데 사용되어 왔다. 대표적인 예로 심바스타틴은 일부 개체 내의 HDL-콜레스테롤 수치를 상승시키는 유리한 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다 (그룬디 S.M, 의 문헌N Engl J Med, 319(1) :24-32, 25-26 및 31(1988.7) 참조). HMG-CoA 가 메발로네이트로 전환되는 단계는 콜레스테롤의 생합성 과정 중 초기 단계이다. 메발로네이트의 생성을 방해하는 HMG-CoA 환원 효소의 억제는, HMG-CoA 환원 효소 억제제가 이들의 총콜레스테롤 저하 효과 및 LDL-콜레스테롤 저하 효과를 발휘하는 것에 준하여 이루어진다 (그룬디 S.M. 의 문헌N Engl J Med, 319(1):24-32, 25-26(1988.7.7)참조).

아토르바스타틴은 1일 1회 복용으로 원발성 고콜레스테롤혈증 및 복합형 이상지질혈증 환자에게 10mg을 투여하며 치료학적 반응은 2주 이내에 나타나며 최대효과는 4주 이내에 달성된다. 더 많은 LDL-콜레스테롤치 감소가 요구되는 경우 1일 1회 20mg 또는 40mg으로 투여가 가능하며 1일 1회 10 내지 80mg 범위로 투여한다. 이형 가족형 고콜레스테롤형증 소아에서 초회 1일 10mg 내지 최대 20mg까지 투여가 가능하며, 동형접합 가족형 고콜레스테롤혈증에서 1일 1회 10 내지 80mg으로 투여한다. 사이클로스포린과 병용투여시 1일 최대 10mg을 넘어서는 안돼며, 타 지질저하 치료법과 병행 또는 이런 지질저하 치료법이 불가능한 경우 본제를 투여한다.

한편, 고지혈증 또는 동맥경화증의 치료효과를 상승시키기 위하여, 나이아신과 HMG-CoA를 함께 투여하여 큰 상승효과를 얻을 수 있음이 알려져 있고(William Insull, Jr., MD et.al., Journal of Clinical Lipidology (2009) 3, 109-118) 여러 문헌에 나이아신과 아토르바스타틴의 병용투여에 관한 상승효과가 기재되어 있다(John R et. al., The American Journal of Cardiology, Vol.82 및 Robert H. Knopp et. al., Journal of Clinical Lipidology (2009) 3, 167-178)

이러한 병용투여에 있어서 다양한 병용제제가 연구되어 왔지만 이를 단순히 혼합해서 타정하거나 또는 이층정으로 구성하는 경우 나이아신의 약물층과 HMG-CoA 환원효소 억제제층의 상호작용을 피하기 어려우며 또한 낮은 pH에서 안정성 및 용해도가 저하되는 HMG-CoA 환원효소 억제제의 특성(WO 00/35425 WO 94/16603)상 나이아신의 산과 반응하여 안정성이 저하될 수 있는 단점을 가지고 있다. 또한 피복정의 경우 두 약물층간의 상호작용은 피할 수 있으나 필름코팅층의 붕해 시간으로 인하여 초기 용출이 늦어져 원하는 용출 패턴을 얻기가 어렵다는 단점이 있다.

따라서, HMG-CoA 환원효소 억제제의 안정성이 확보되면서 초기 용출이 빠르게 이루어지며 나이아신층의 방출이 서서히 이루어져 고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증 치료제의 경구용 복합제제에 대한 발명을 실시하였다.

이에 본 발명자들은 서방화기제로서 히프로멜로오스와 카르복시비닐폴리머를 사용하여 나이아신 서방정 1차층을 제조한 후, 유효 약물간의 상호작용을 막는 내부 이차층(중간층)을 두고, HMG-CoA 환원효소 억제제의 고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증 치료제를 3차층에 타정한 후, 마지막으로 외부의 영향으로부터 제제를 보호하는 외피부 필름 코팅의 공정으로 서방성 복합 제제를 제조하였다.

서방형의 나이아신 제제와 속방형의 HMG-CoA 환원효소 억제제를 하나의 제제로하여 서로의 약물방출이 방해받지 않고 효과적으로 이루어져 매우 탁월한 고지혈증 및 동맥경화증 치료 효과를 가지는 복합제제, 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 경구투여를 위한 고지혈증 및 동맥경화증 치료용 약제학적 복합제제에 관한 것이다. 상세하게는 속방형과 서방형으로서 서로 다른 용출패턴을 요하는 두 가지의 서로 다른 약물을 하나의 제제로한 경구투여를 위한 고지혈증 및 동맥경화증 치료용 약제학적 복합제제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명의 경구투여용 복합제제의 각 구성 성분들을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

1. 1차층(서방화부)

본 발명의 서방화부는 서방화부 활성성분, 서방화 담체, 약제학적으로 허용 가능한 첨가제 및 부형제를 포함하고, 전체 제제에 대하여 60 내지 90% 중량으로 사용될 수 있다.

(1) 1차층 활성성분

본 발명에서 "나이아신"이라 함은 니코틴산 및 그 유도체를 포함하는 개념으로서, 예를 들어 니코틴산, 니코틴아미드, 니코틸 알콜 타르트레이트(nicotyl alcohol tartrate) 및 d-글루시톨 헥사니코티네이트(d-glucitol hexanicotinate) 등이 포함되며 생체 내에서 대사되어 니코틴산으로 전환가능한 모든 화합물을 포함한다. 본 발명의 제어방출형 제제에 포함되는 나이아신의 양은 약물의 경제성 및 안정성을 고려하여 적절히 선택될 수 있으나, 통상 375 내지 1000mg(1일 1회 서방용), 바람직하게는 500 내지 1000mg이다. 바람직한 일 양태에서, 본 발명의 나이아신은 특징적인 제어방출형 형태로 제제화된다.

(2) 서방화 담체

본 발명의 복합 제제에 사용되는 "히프로멜로오스"는 HPMC라고도 불리우며, 일반적으로 브랜드명 Metholose로 Shin-Ethu로부터 상업적으로 이용가능하다. HPMC는 다양한 등급으로 이용가능하다. 본 발명의 조성물에는 상업적으로 사용가능한 모든 HPMC를 사용할 수 있으며, 본 발명에 사용되는 HPMC는 80,000 내지 120,000 cps의 점도를 가지는 것이 바람직하며, 더욱 바람직한 HPMC의 점도는 100,000 cps 이다.

또한, 본 발명의 복합 제제에 사용되는 카르복시비닐 폴리머는 또한 "카보머 호모폴리머(이하 카보머)" 또는 카르복시폴리메틸렌으로 공지되어 있으며, 이는 공급원, 예를 들면 Noveon, Inc.(Cleveland, Ohio)(상표명, 카르보폴로 유통된다)로부터 상업적으로 이용가능하다. 카르보폴 폴리머는 가교결합된, 아크릴산-기초 폴리머로서 알릴 수크로오스(sucrose) 또는 알릴 펜타에리트리톨과 가교결합 되어있다. 카르보폴 코폴리머는 C₁₀ _-80 알킬 아트릴레이트에 의해 변형된 아크릴산의 폴리머이고, 알릴펜타에리트리톨과 가교결합 되어있다.

카르복시비닐 폴리머의 종류에는 카보머 71G, 971P, 974P, 934P 등이 있으며, 본 발명에서는 이러한 예에 제한되지 않고 모든 종류의 카르복시비닐 폴리머를 사용할 수 있다. 바람직하게는 카보머 971P 및 974P로 구성되는 군으로부터 선택되는 카르복시비닐 폴리머이다. 구체적인 일 실시예에서, 본 발명자들은 Carbopol 971P NF, Carbopol 974P NF 및 Carbopol 71G NF를 사용하였다. 본 발명에서 사용되는 카르복시비닐 폴리머의 비율은 1차층부 전체 총 중량의 0.3% 내지 10% 이다.

본 발명에서 사용되는 HPMC와 카르복시비닐 폴리머는 나이아신 제제가 그 투여시 약효가 지속되기를 원하는 시간 동안 일정한 용출율 및 패턴을 유지할 수 있는 매트릭스 형태가 침식되지 않고 그 형태를 유지할 수 있도록 하여 나이아신의 제어용출이 가능하도록 하기 위해, 일정한 비율로 본 발명의 복합 제제에 포함된다. 본 발명에서 사용되는 카르복시비닐 폴리머 및 HPMC는 카르복시비닐 폴리머 : HPMC가 바람직하게는, 1:1 내지 1:100, 더욱 바람직하게는 1:1 내지 1:50, 가장 바람직하게는 1:1 내지 1:20의 중량비로 본 발명의 복합 제제에 포함된다.

(3) 약학적으로 허용가능한 첨가제

본 발명의 서방형 복합 제제는 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함할 수 있으며 상기 약제학적으로 허용가능한 부형제로는 미결정셀룰로오스, 유당, 스테아르산마그네슘을 예로 들 수 있으며 이들로부터 선택되는 하나 이상의 성분일수 있다.

2. 2차층부(내부 중간층)

중간층은, 제제가 용출매질에 노출되었을 때 내층의 부형제에 의해 외층의 약물방출이 저해되기 전에 외층을 붕해시킴으로써 신속하게 두 층이 분리되어 외층으로부터 약물의 방출이 신속하도록 조절함으로써 내층과 외층이 서로의 방출에 미치는 영향을 최소화시킨다. 또한 상기 중간층은, 두 약물이 제형화되어 장시간 보관될 경우에 발생할 수 있는 서로의 약물 안정성에 미치는 영향을 최소화시킨다. 전체 중량에서 2차층의 중량이 너무 적을 경우 1차층과 3차층의 상호작용을 방지하는데 있어 그 작용이 미비할 수 있고, 반면에 중량이 너무 클 경우 전체 중량이 많아져서 타정에 영향을 줄 수가 있다. 가장 바람직하게는 전체 제제에 대하여 5 내지 20%로 사용될 수 있다.

따라서 이러한 작용을 할 중간층의 주 구성성분은 알칼리화제를 포함한 첨가제, 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제 등이 있으며, 경구용 고형제제의 제형화에 있어 약학적 분야에서 일반적으로 사용되는 것은 모두 사용될 수 있다.

본 발명에서 알칼리화제는 정제내의 pH 상승을 가져와 HMG-CoA 환원효소 억제제의 안정성에 도움을 주며, 알칼리화제가 적량 첨가되어 있을 때 HMG-CoA 환원효소 억제제의 용출률 상승을 가져온다. 본 발명에 사용될 수 있는 알칼리화제의 예로는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산마그네슘, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 라우릴 설페이트, 수산화나트륨, 수산화칼슘, 규산나트륨, 오르토인산수소나트륨, 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨, 인산나트륨, 인산수소칼슘, 제삼인산칼슘, 구연산나트륨, 수산화마그네슘, 규산마그네슘, 수산화마그네슘알루미늄으로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그들의 혼합물을 사용할 수 있다.

본 발명에서 붕해제는 중간층의 신속한 붕해를 촉진하기 위해서 사용되며, 본 발명에서 사용될 수 있는 붕해제의 예로는 크로스카멜로오스 소듐(Croscamellose sodium), 소듐 스타치 글리콜레이트(Sodium starch glycolate) 프리젤라틴화된 스타치(Pregelatinized Starch)[Starch 1500 또는 Prejel], 미결정셀룰로오즈(microcrystalline cellulose), 크로스포비돈(Crospovidone, cross-linked povidone)과 기타 상업적으로 유용한 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone, PVP, Povidone), 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropylcellulose, low substituted), 알긴산(alginic acid), 카르복시메틸셀룰로오스(Carboxymethylcellulose), 칼슘염 및 나트륨염, 콜로이드성 이산화규소(fumed silica, colloidal sillica), 구아 검(guar gum), 마그네슘 알류미늄 실리케이트(Magnesium aluminium silicate), 메틸셀룰로오스(methyl cellulose), 분말성 셀룰로오스, 전분 및 소디움 알지네이트(sodium alginate), 인산칼슘트리베이직(Calcium phosphate tribasic)로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그들의 혼합물을 사용할 수 있다.

바람직하게는, 상기 붕해제로 크로스카멜로오스 소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트, 프리젤라틴화 스타치, 미세결정셀룰로오스 또는 크로스포비돈 및 상업적으로 유용한 폴리비닐피롤리돈을 사용할 수 있다.

더욱 바람직하게는, 상기 붕해제로서 크로스카멜로오스 소듐 또는 미세결정 셀룰로오스를 사용할 수 있으며, 가장 바람직하게는 두 가지 이상의 붕해제를 혼합하여 사용할 때 가장 효과적이다.

본 발명에서 사용될 수 있는 결합제로는 히드록시프로필셀룰로오스를 들 수 있으며, 그 외에도 경구용 고형제제의 제형화에 있어 약학적 분야에서 사용되는 것은 모두 사용될 수 있다.

또한, 본 발명의 나이아신 복합 제제에 사용되는 활택제는 경구용 제제의 성형성을 향상시켜 주기 위하여 사용되는 것으로 그 일 예로는 스테아르산 마그네슘(Magnesium stearate), 산화실리카(SiO2) 또는 콜로이드성 이산화규소(colloidal silica, Cab-O-SIL ) 혹은 탈크(talc), 소디움스테아릴퓨마레이트(Sodium stearyl fumarate) 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

2차층의 제조에 있어 직타법은 습식과립법에 비해 작업시간을 줄일 수 있고, 인건비를 절약할 수 있으며, 부형제에 따라 원가를 절감할 수 있는 장점이 있다. 따라서 본 복합제제에서도 2차층을 직타를 이용하는 방법으로 제조할 수 있으며 이에 바람직한 부형제로 Flowlac®, VIVAPUR®, VIVAPRESS®등이 있으며 단독 또는 두가지 이상을 배합하여 사용할 수 있다.

3. 3차층부(속방출성부)

본 발명의 제제에서 속방출성부는 내부 중간층 표면에 타정되며, 속방출성부 활성성분, 부형제 및 기타 첨가제, 안정화제를 포함하고, 전체 제제에 대하여 5 내지 30% 중량의 양으로 사용될 수 있다.

(1) 속방출성부 활성 성분

본 발명에 따른 속방출성부 활성 성분은 HMG-CoA 환원효소 억제제 계열의 고지혈증 및 동맥경화증 치료제로서 용어 "HMG-CoA 환원 효소 억제제"는 생체내에서 코엔자임 Q10의 합성이나 콜레스테롤의 합성을 조절하는데 중요한 역할을 하는 효소로서, 특히 콜레스테롤의 합성하는 과정에서 HMG-CoA를 메발로네이트로 변환하는 역할을 하게 되는 HMG-CoA 환원 효소 (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase)의 작용을 억제시키는 것으로서, 본 발명에서는 HMG-CoA 환원 효소 억제제로 알려진 물질을 제한없이 사용할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니나, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴 및 프라바스타틴 등을 사용할 수 있다.

(2) 안정화제

본 발명에서는 속방출성부의 HMG-CoA 환원효소 억제제 계열의 고지혈증 및 동맥경화증 치료제의 안정성 향상의 목적으로 안정화제를 추가로 포함할 수 있으며, 안정화제로는 부틸히드록시아니졸(BHA), 부틸히드록시톨루엔(BHT) 및 토코페롤과 같은 항산화제; 수산화나트륨 및 암모니아와 같은 무기 알칼리화제; 메글루민(N-methylglucamine), 에탄올아민 및 프로판올아민과 같은 유기 알칼리화제; 또는 아르기닌, 리신 및 히스티딘과 같은 염기성 아미노산 등을 예시할 수 있다. 그 외에도 경구용 고형 제제의 제형화에 있어 약학적 분야에서 일반적으로 사용되는 것은 모두 사용될 수 있다. 본 발명에 따라, 안정화제는 속방출성분 활성 성분 1 중량부에 대해 0.01 내지 1 중량부, 바람직하게는 0.1 내지 0.5 중량부의 양으로 사용될 수 있다.

4. 외피부

본 발명에서는 외부의 영향으로부터 본 발명의 복합 제제를 보호하기 위해 필름 코팅부인 외피부를 추가로 포함할 수 있다. 제제의 안정성을 향상시키기 위하여 차광코팅 또는 방습코팅을 추가적으로 실시할 수 있다.

외피부에 사용될 수 있는 필름 형성 물질(필름 형성화제 또는 피복제)로는 폴리비닐알콜, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리메타아크릴레이트, 폴리에틸렌글리콜, 탈크, 이산화티탄, 산화티탄 또는 이들의 혼합물을 예시할 수 있으며, 그 외에도 경구용 고형제제의 제형화에 있어 약학적 분야에서 일반적으로 사용되는 것은 모두 사용될 수 있다.

본 발명의 경구 투여용 서방성 복합 제제는 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.

1) 나이아신; 히프로멜로오스; 카르복시비닐폴리머; 첨가제 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 혼합하는 단계;

2) 약물이 포함되지 않은 약제학적으로 허용되는 부형제, 붕해제를 혼합하여 중간층을 제조하는 단계

3) HMG-CoA 환원 효소 억제제 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 붕해제를 혼합하는 단계;

4) 상기 1), 2) 및 3) 단계에서 제조된 혼합물 각각에 액상 용매를 첨가하여 과립을 각각 제조하는 단계; 및

5) 활택제를 혼합하여 타정하는 단계를 포함한다.

상기 방법은 또한 외피부 코팅단계를 추가로 포함할 수 있다.

이하 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 의한 나이아신과 아토르바스타틴의 삼층정 복합제제는 가속시험 및 장기보존시험 결과가 우수하였다. 특히 각 성분이 단독으로 존재할 때의 제형과 비교하였을 때도 전혀 안정성이 저하되지 않았다. 이층정으로 제형화 하였을 때, 아토르바스타틴이 나이아신과 직접 접촉함으로써 안정성 저하되는 결과를 가져온 반면, 본 발명에 의한 나이아신과 아토르바스타틴 삼층정 복합제제는 안전성과 유효성이 확보한 상태로 장기간 보관이 가능하다는 이점을 갖는다.

<도면 1> 비교예 6 이층정에서의 나이아신의 용출 그래프
<도면 2> 비교예 6 이층정에서의 아토르바스타틴의 용출 그래프
<도면 3> 실시예 12 삼층정에서의 나이아신의 용출 그래프
<도면 4> 실시예 12 삼층정에서의 아토르바스타틴의 용출 그래프
<도면 5> 실시예 14 삼층정에서의 나이아신 및 아토르바스타틴의 용출 그래프

<실시예 1>

서서히 방출되는 나이아신 1차층의 준비

성분	함량(mg)
나이아신	500
히프로멜로오스 100,000cps	150
카보머 호모폴리머	30
스테아르산 마그네슘	8
총량	688

나이아신, 히프로멜로오스 100,000 센티포아즈(cps) 및 카보머호모폴리머를 믹서에서 균질하게 혼합하고 에탄올을 결합액으로 일정량을 가해 가습된 과립을 얻고 이를 트레이건조기에서 건조하였다. 건조된 과립을 16메쉬 체를 통과시키고 여기에 스테아르산마그네슘을 첨가하여 일정시간동안 혼합하여 우수한 유동성과 압축성을 가진 과립을 얻었다. 이를 일정한 압축력을 가해 서서히 나이아신 1차층을 얻었다.

<실시예 2>

실시예 1의 조성에서 유당 60mg, HPMC 100mg, 카보머 20mg 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 나이아신을 함유하는 1차층 과립을 제조하였다.

<실시예 3>

나이아신 500mg, 히프로멜로오스 2208 100,000cps 215mg, 미결정셀룰로오스 51mg 및 유당수화물 51mg을 믹서에서 균질하게 혼합하고 카보머 호모폴리머 17mg을 에탄올에 녹인 결합액으로 일정량을 가해 얻은 과립을 건조기에서 건조하였다. 건조된 과립을 16 메쉬를 통과하여 체과 한후 스테아르산마그네슘 16mg을 첨가하여 일정시간동안 혼합하여 우수한 유동성과 압축성을 가진 나이아신 1차층 과립을 얻었다.

통상 정제 100정을 제조하기 위해 에탄올 50ml를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다.

<실시예 4>

실시예 3의 조성에서 부형제로서 미결정셀룰로오스 51mg 제외하고는, 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 실시하여 나이아신을 함유하는 1차층 과립을 제조하였다.

<실시예 5>

실시예 3의 조성에서 부형제로서 유당수화물 51mg을 제외하고는, 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 실시하여 나이아신을 함유하는 1차층 과립을 제조하였다.

<실시예 6>

실시예 3의 조성에서 고분자 기제로서 히프로멜로오스 2208 100,000cps 13mg 감량, 카보폴 13mg을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 실시하여 나이아신을 함유하는 1차층 과립을 제조하였다.

상기 실시예에 따른 나이아신을 함유하는 1차층에 대한 조성을 하기 표2에 정리하였다.

나이아신 함유 경구용 제제의 처방(mg)							총중량
실시예	나이아신	미결정셀룰로오스	유당	HPMC	카보머 호모폴리머	스테아르산마그네슘	총중량
실시예1	500	-	-	150.0	30.0	8.0	688
실시예2	500	-	60.0	100.0	20.0	8.0	688
실시예3	500	51.0	51.0	215.0	17.0	16.0	850
실시예4	500	-	51.0	266.0	17.0	16.0	850
실시예5	500	51.0	-	266.0	17.0	16.0	850
실시예6	500	51.0	51.0	202.0	30.0	16.0	850

<실시예 7>

성분	함량(mg)
아토르바스타틴 칼슘	10.36
탄산칼슘	33
미결정셀룰로오스	60
유당수화물	33.2
크로스카멜로오스소디움	9
폴리소르베이트 80	0.6
히드록시프로필셀룰로오스	3
스테아르산 마그네슘	0.84
총량	150

약물인 아토르바스타틴 칼슘 10.36mg과 부형제인 탄산칼슘 33.0mg, 미결정셀룰로오스 60.0mg과 유당 33.2mg을 믹서에서 균질하게 혼합하고, 폴리소르베이트 80 0.6mg 및 히드록시프로필셀룰로오스 3.0mg을 녹인 정제수를 결합액으로 일정량을 가해 가습된 과립을 얻고 트레이 건조기에서 건조하였다. 건조된 과립을 25메쉬 체를 통과시키고 붕해제로서 크로스카멜로오스나트륨 9mg 및 스테아르산마그네슘 0.84mg을 첨가하여 일정시간동안 혼합하여 우수한 유동성과 압축성을 가진 과립을 얻었다.

<실시예 8>

실시예 7의 조성에서 안정화제로서 부틸화히드록시아니솔 0.1mg, 부형제로서 유당수화물 33.1mg 제외하고는, 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 실시하여 3차층의 과립을 제조하였다.

<실시예 9>

실시예 7의 조성에서 안정화제로서 부틸화히드록시톨루엔 0.1mg, 부형제로서 유당수화물 33.1mg 제외하고는, 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 실시하여 3차층의 과립을 제조하였다.

<실시예 10>

실시예 7의 조성에서 안정화제로서 부틸화히드록시아니솔 0.1mg, 부틸화히드록시톨루엔 0.1mg, 부형제로서 유당수화물 33.0mg 제외하고는, 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 실시하여 3차층의 과립을 제조하였다.

상기 실시예에 따른 아토르바스타틴을 함유하는 3차층 조성을 아래의 표 4에 나타내었다.

	실시예7	실시예8	실시예9	실시예10
아토르바스타틴 칼슘	10.36	10.36	10.36	10.36
탄산칼슘	33.0	33.0	33.0	33.0
미결정셀룰로오스	60.0	60.0	60.0	60.0
유당수화물	33.2	33.1	33.1	33.0
크로스카멜로오스소디움	9.0	9.0	9.0	9.0
폴리소르베이트80	0.6	0.6	0.6	0.6
히드록시프로필셀룰로오스	3.0	3.0	3.0	3.0
스테아르산마그네슘	0.84	0.84	0.84	0.84
부틸화히드록시아니솔	-	0.1	-	0.1
부틸화히드록시톨루엔	-	-	0.1	0.1
총중량	150	150	150	150

<비교예 1>

실시예 10의 조성으로 제조한 아토르바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 1의 조성으로 제조한 나이아신을 함유한 과립물 각 층의 성분들을 이층정으로 타정하였다.

인습을 방지하기 위하여 상기 이층정의 제조 후 정제를 다음과 같이 피복한다. 오파드라이 AMB® 30mg을 정제수에 첨가하여 균질한 코팅액이 될 때까지 혼합하였다. 정제피복기는 단일의 건형 분무바와 2.5mm 뚜껑 및 1.5mm의 노즐구가 장착되어야 한다. 기계적 조건은 팬의 속도 15rpm, 입구 공기 온도는 60, 배출공기 온도는 40로 설정하며 냉각시 팬의 속도 3.3rpm, 입구공기 가열을 중지, 피복된 정제의 온도는 35 이하로 냉각한다. 피복된 정제는 속방형 아토르바스타틴, 서방형 나이아신을 함유하며 피복된 정제 중량범위의 대략 ±10%가 되어야 한다.

<비교예 2>

실시예 10의 조성으로 제조한 아토르바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 2의 조성으로 제조한 나이아신을 함유한 과립물 각 층의 성분들을 이층정으로 타정하였다. 상기 이층정을 비교예 1과 동일한 방법으로 피복하였다.

<비교예 3>

실시예 10의 조성으로 제조한 아토르바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 3의 조성으로 제조한 나이아신을 함유한 과립물 각 층의 성분들을 이층정으로 타정하였다. 상기 이층정을 비교예 1과 동일한 방법으로 피복하였다.

<비교예 4>

실시예 10의 조성으로 제조한 아토르바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 4의 조성으로 제조한 나이아신을 함유한 과립물 각 층의 성분들을 이층정으로 타정하였다. 상기 이층정을 비교예 1과 동일한 방법으로 피복하였다.

<비교예 5>

실시예 10의 조성으로 제조한 아토르바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 5의 조성으로 제조한 나이아신을 함유한 과립물 각 층의 성분들을 이층정으로 타정하였다. 상기 이층정을 비교예 1과 동일한 방법으로 피복하였다.

<비교예 6>

실시예 10의 조성으로 제조한 아토르바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 6의 조성으로 제조한 나이아신을 함유한 과립물 각 층의 성분들을 이층정으로 타정하였다. 상기 이층정을 비교예 1과 동일한 방법으로 피복하였다.

<실험예 1>

상기의 비교예에서 이층정으로 제조된 나이아신과 아토르바스타틴을 함유하는 경구용 정제에 대하여 10정을 취하여 Pharma Test 경도측정기를 사용하여 경도를 측정하였다.

상기의 비교예에서 이층정으로 제조된 나이아신과 아토르바스타틴을 함유하는 경구용 정제를 20정을 취하여 유발에서 분말로 갈았다. 상기에서 제조한 분말을 나이아신으로서 500mg에 해당하는 양을 달아 100ml 용량플라스크에 넣고 50ml물을 넣어 50 수욕상에서 30분간 초음파 추출한다. 이 용액을 상온에서 냉각시키고 15분간 터치 믹서를 이용하여 흔든 후 표선을 맞춘다. 이 액 1ml를 취하여 물을 넣어 100ml로 한 후 여과하여 검액으로 한다. 고속액체크로마토그래피법을 이용하여 파장 262nm 영역에서 역상컬럼(C18)을 사용하여 나이아신의 함량을 측정하였다. 종래의 시판정제와 상기의 비교예에서 제조된 정제의 경도 평균값과 함량을 하기 표 3에 나타내었다.

또한 상기에서 제조한 분말을 아토르바스타틴으로서 10.0mg 해당하는 양을 정확히 달아 200ml 용량플라스크에 넣고 0.05M 구연산암모늄(pH7.4)/아세토니트릴 혼합액(1:1)을 넣어 잘 흔들어 녹인 후 표선을 맞춘다. 이 액을 여과하여 고속액채크로마토그래피법을 이용하여 파장 244nm 영역에서 역상컬럼(C18)을 사용하여 아토르바스타틴의 함량을 측정하였다. 종래의 시판정제와 상기의 비교예에서 제조된 정제의 경도 평균값과 함량을 하기 표 5에 나타내었다

실시예	경도(kg)	아토르바스타틴 함량(%)	나이아신 함량(%)
비교예1	12.8	100.4	100.1
비교예2	13.0	100.2	100.1
비교예3	12.5	99.8	100.3
비교예4	14.0	98.9	99.8
비교예5	13.0	100.1	99.8
비교예6	12.5	99.8	100.3

<실험예 2>

상기의 비교예에서 제조된 이층정제 중 서방성인 나이아신층의 물 용출액 조건에서 하기와 같은 방법으로 용출률을 시험하였다.

일정 함량의 나이아신을 함유하는 정제를 대한 약전 제 9개정 용출시험법 제2법에 따라 용출시험을 수행하였다. 구체적으로는 상기의 비교예에서 제조된 정제를 물 용출용액 900ml에서 패들 방법(paddle method)(100rpm)을 이용하였고, 용출온도 37±1℃에서 24시간 동안 용출시험을 진행하였다. 용출시험을 시작하고 1시간, 10시간 및 24시간까지 각각의 용출액 5ml씩을 채취한 후, 동시에 같은 양의 용출용액을 보충해 주었다. 채취한 용출액은 0.45 멤브레인 필터로 여과한 후 검액 각 20씩을 가지고 아래의 조작조건으로 액체크로마토그래프법에 따라 시험하여 용출률을 계산한다.

<조건>

- 컬럼 : Kromasil 100-10NH2 (250 4.6mm)

- 이동상 : 물/메탄올/아세토니트릴/초산 = 610:330:50:10

- 파장 : 262 nm

- 유속 : 1.3 ml/min

상기의 비교예에서 제조된 이층정중 속방성인 아토르바스타틴은 물 용출시험액 900ml를 써서 대한 약전 제 9개정 용출시험법 제2법에 따라, 매분 37±1℃에서 50회전으로 시험한다. 용출시험을 시작하고 5분, 10분, 15분, 30분, 45분 및 1시간 후에 용출액 약 10ml을 취해 0.45 멤브레인필터로 여과한다. 처음여액 5ml를 버리고 다음의 여액을 검액으로 한다. 검액 각 20씩을 가지고 아래의 조건으로 액체크로마토그래프법에 따라 시험하여 용출률을 계산한다.

<조 건>

- 컬럼 : Kromasil KR100-5C18 (250 4.6mm)

- 이동상 : 0.05M 구연산암모늄(pH4.0)/아세토니트릴/테트라히드로푸란=53/27/20

- 파장 : 244 nm

- 유속 : 1.5 ml/min

표준 검량선으로부터 약물의 농도를 먼저 계산하고, 용출률(%)로 환산하였다. 상기의 비교예에서 제조된 정제 및 종래의 시판 정제에 대하여 용출시험을 수행하였다. 그리고 물에서의 용출률만을 하기 표6 및 표7 에 나타내었다.

<참고예 1> 나이아신 단일제제

현재 시중에 유통되는 나이아신 500mg 포함 제제(엑스립, SK 케미칼)를 참고예 1로 하였다.

<참고예 2> 아토르바스타틴 단일제제

현재 시중에 유통되는 아토르바스타틴 10mg 포함 제제(리피토, 한국화이자제약)를 참고예 2로 하였다.

이층정중 나이아신 500mg의 물에서의 용출률(%)
시간	참고예1	비교예1	비교예2	비교예3	비교예4	비교예5	비교예6
1시간	26.2	19.2	18.5	19.2	18.5	18.5	19.2
10시간	76.4	61.6	62.6	61.6	62.6	62.6	61.6
24시간	87.1	89.2	90.2	91.1	89.8	92.0	87.9

물에서 나이아신 500mg 함유 이층정중 아토르바스타틴 용출률(%)
	5분	10분	15분	30분	45분	60분
비교예1	58.2	78.5	85.6	90.5	92.5	93.5
비교예2	54.9	79.5	84.2	91.5	92.5	92.8
비교예3	58.6	72.6	84.6	93.5	93.4	94.5
비교예4	53.8	74.9	82.0	90.1	91.2	91.9
비교예5	57.2	75.5	83.9	89.9	90.5	92.8
비교예6	59.9	79.8	84.5	88.9	90.6	94.2
참고예2	60.1	80.2	86.9	90.5	91.8	93.5

<실시예11> 1차층과 3차층 사이의 중간층(2차층) 제조

성분	함량(mg)
탄산칼슘	40
미결정셀룰로오스	62
유당수화물	25
히드록시프로필셀룰로오스	3
총량	130

알칼리화제인 탄산칼슘 40mg과 부형제인 미결정셀룰로오스 62mg, 유당수화물 25mg을 충분히 혼합한 후 히드록시프로필셀룰로오스 3mg을 정제수에 녹인 결합액으로 습식과립을 제조하였다.

통상 정제 100정을 제조하기 위해 에탄올 60ml를 사용하였다.

제조된 과립은 50 온도의 건조기에서 충분히 건조한 후 고르게 밀링하여 2차층 과립으로 사용한다.

<실시예 12>

실시예 10의 조성으로 제조한 아토르바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 11의 조성으로 제조한 중간층, 실시예 1의 조성으로 제조한 나이아신을 함유한 과립물 각 층의 성분들을 삼층정으로 타정하였다.

상기 삼층정을 비교예 1과 동일한 방법으로 피복하였다.

<실시예 13>

실시예 10의 조성으로 제조한 아토르바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 11의 조성으로 제조한 중간층, 실시예 2의 조성으로 제조한 나이아신을 함유한 과립물 각 층의 성분들을 삼층정으로 타정하였다.

상기 삼층정을 비교예 1과 동일한 방법으로 피복하였다.

<실시예 14>

실시예 10의 조성으로 제조한 아토르바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 11의 조성으로 제조한 중간층, 실시예 3의 조성으로 제조한 나이아신을 함유한 과립물 각 층의 성분들을 삼층정으로 타정하였다.

상기 삼층정을 비교예 1과 동일한 방법으로 피복하였다.

<실시예 15>

실시예 10의 조성으로 제조한 아토르바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 11의 조성으로 제조한 중간층, 실시예 4의 조성으로 제조한 나이아신을 함유한 과립물 각 층의 성분들을 삼층정으로 타정하였다.

상기 삼층정을 비교예 1과 동일한 방법으로 피복하였다.

<실시예 16>

실시예 10의 조성으로 제조한 아토르바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 11의 조성으로 제조한 중간층, 실시예 5의 조성으로 제조한 나이아신을 함유한 과립물 각 층의 성분들을 삼층정으로 타정하였다.

상기 삼층정을 비교예 1과 동일한 방법으로 피복하였다.

<실시예 17>

실시예 10의 조성으로 제조한 아토르바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 11의 조성으로 제조한 중간층, 실시예 6의 조성으로 제조한 나이아신을 함유한 과립물 각 층의 성분들을 삼층정으로 타정하였다. 상기 삼층정을 비교예 1과 동일한 방법으로 피복하였다.

<실험예 3>

본 발명의 실시예에서 삼층정으로 제조된 나이아신과 아토르바스타틴을 함유하는 경구용 정제에 대하여 실험예 1의 방법으로 경도와 함량을 측정하고 그 결과를 표 9에 나타내었다.

실시예	경도(kg)	아토르바스타틴 함량(%)	나이아신 함량(%)
실시예12	11.3	99.5	99.8
실시예13	11.2	99.4	99.2
실시예14	12.4	99.2	99.6
실시예15	12.8	100.4	100.1
실시예16	13.0	100.2	100.1
실시예17	13.0	100.2	100.1

상기 표9에서 살펴 본 바와 같이 본 발명의 실시예에서 제조한 경구용 정제는 아토르바스타틴과 나이아신의 함량이 평균 95%이상을 함유하고 있으며 각각의 단일정제와 비교하여 경도의 유의성을 확인할 수 있다.

<실험예 4>

상기의 실시예에서 제조된 삼층정제 중 서방성인 나이아신, 속방형인 아토르바스타틴을 실험예 2의 방법으로 용출률을 시험하였다. 그리고 물에서의 용출률을 하기 표10 및 표11 에 나타내었다.

물에서 나이아신 500mg 함유 삼층정중 아토르바스타틴 용출률(%)
	5분	10분	15분	30분	45분	60분
실시예12	67.5	81.4	85.2	89.9	91.7	92.8
실시예13	65.4	85.4	86.4	91.2	92.2	94.0
실시예14	60.5	79.9	85.5	91.5	93.0	94.1
실시예15	61.5	78.5	83.5	92.0	92.8	93.5
실시예16	65.2	77.9	84.5	89.7	93.0	92.9
실시예17	66.0	80.6	86.0	91.9	93.4	93.8
참고예1	57.8	72.5	81.5	87.9	90.8	93.2

삼층정중 나이아신 500mg의 물에서의 용출률(%)
시간	참고예2	실시예12	실시예13	실시예14	실시예15	실시예16	실시예17
60분	10.3	9.8	8.6	9.8	9.2	8.9	9.1
10시간	55.9	53.9	52.9	53.0	54.1	55.0	53.1
24시간	91.8	88.9	90.0	91.8	90.2	88.9	88.7

<실험예 5>

비교 안정성 시험

상기 실시예 에서 얻은 제제를 ICH 가이드라인의 신원료의약품 및 신약의 안정성 시험(Stability Testing of New Drug Substances and Products, ICH Guideline Q1A(R2)) 가이드라인에 따라 시험을 실시하였다.

상세한 시험방법은 실시예에서 제조한 의약품을 약 5g의 실리카겔을 포함하는 고밀도폴리에틸렌(HDPE)병에 포장하여 40±2℃/상대습도 75±5℃%(가속시험조건), 25±2℃/상대습도 60±5%(장기보존시험조건)의 항온항습기에 보관하여 놓고 일정한 간격으로 꺼내어 함량 시험을 실시하였다.

안정성 시험의 비교 제제는 상기 실시예 12 내지 17에서 얻은 삼층정 제제와 비교예 1 내지 6에서 얻은 이층정 제제를 비교하고 이들을 각 성분의 단일제와 비교하여 안정성 저하 여부를 판단한다. 시험은 각 성분에 대하여 함량시험을 실시하여 비교한다.

가속 안정성시험(40±2℃/상대습도 75±5℃)

	안정성 시험(가속시험조건)
	나이아신 함량(%)			아토르바스타틴 함량(%)
	개시점	3개월후	6개월후	개시점	3개월후	6개월후
참고예 1	100.1	99.8	99.4
참고예 2				99.8	99.5	98.9
비교예 1	100.2	100.1	99.9	100.1	99.5	85.4
비교예 2	99.8	99.7	99.8	99.8	99.1	89.2
비교예 3	99.7	99.6	99.4	99.9	99.2	88.4
비교예 4	99.5	99.6	99.8	98.9	94.2	89.4
비교예 5	100.1	100.0	100.1	99.8	93.6	88.2
비교예 6	100.3	99.8	99.9	99.5	89.5	85.4
실시예 12	99.6	99.7	100.0	100.2	99.8	99.6
실시예 13	99.9	99.7	99.8	99.7	99.4	99.1
실시예 14	100.0	99.9	99.4	99.5	99.1	98.9
실시예 15	100.1	100.2	99.4	100.0	99.7	99.5
실시예 16	99.8	99.7	99.5	99.2	99.1	98.5
실시예 17	99.9	99.8	99.7	99.4	99.1	98.6

장기 안정성시험(25±2℃/상대습도 60±5%)

	안정성 시험(장기보존시험조건)
	나이아신 함량(%)			아토르바스타틴 함량(%)
	개시점	3개월후	6개월후	개시점	3개월후	6개월후
참고예 1	99.9	99.7	99.6
참고예 2				99.8	99.4	99.1
비교예 1	100.2	99.9	99.8	99.7	99.4	89.1
비교예 2	99.9	99.7	99.7	99.8	95.4	90.3
비교예 3	100.1	99.9	99.8	100.0	96.3	92.8
비교예 4	100.0	99.7	99.8	99.9	99.1	89.8
비교예 5	99.9	99.7	99.7	99.9	99.2	88.7
비교예 6	99.7	99.6	99.5	99.8	94.8	89.6
실시예 12	99.8	99.7	99.5	100.2	99.6	99.4
실시예 13	99.9	99.4	99.7	101.0	100.5	100.1
실시예 14	100.1	100.1	99.8	99.8	99.7	99.6
실시예 15	100.3	100.1	99.9	99.9	99.5	99.1
실시예 16	99.8	99.8	99.6	98.7	98.6	98.1
실시예 17	99.9	99.7	99.6	100.2	100.1	99.5

표 12, 표 13에서 확인할 수 있듯이, 본 발명에서 의한 나이아신과 아토르바스타틴의 삼층정 복합제제는 가속시험 및 장기보존시험 결과가 우수하였다. 특히 각 성분이 단독으로 존재할 때의 제형과 비교하였을 때도 전혀 안정성이 저하되지 않았다. 다만, 이층정으로 제형화 하였을 때, 아토르바스타틴이 나이아신과 직접 접촉함으로써 안정성 저하되는 결과를 가져온 것으로 보여진다. 따라서, 본 발명에 의한 나이아신과 아토르바스타틴 삼층정 복합제제는 안전성과 유효성이 확보한 상태로 장기간 보관이 가능하다는 이점을 갖는다.

본 발명에 따른 복합 제제는 콜레스테롤 생합성의 속도결정단계인 HMG-CoA 환원 효소를 저해하여 총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, VLDL-콜레스테롤, 중성지방의 농도를 탁월하게 저하시키는 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 용출은 증가시키면서, HDL-콜레스테롤의 상승 효과가 있는 나이아신 제어방출 제제의 매트릭스의 형태가 제제의 용출이 완료되는 시점까지 유지되어 약물의 용출에 필요한 시간 동안 용출 패턴이 급격히 변화하지 않고 일정하게 원하는 용출 패턴으로 유지되어, 고지혈증 또는 동맥경화증을 효과적으로, 나이아신에 의한 부작용없이 장기간 치료할 수 있다.

Claims

(a) 나이아신, 서방화기제 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 1차층;
(b) 약물을 포함하지 않으며, 알칼리화제 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 2차층; 및
(c) HMG-CoA 환원효소 억제제, 안정화제 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 속방형의 3차층
을 포함하되 상기 1차층의 서방화기제는 히프로멜로오스(HPMC), 카르복시메칠셀룰로오스(CMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 카르복시비닐폴리머로 이루어진 군중에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 고지혈증 또는 동맥경화증 치료용 제어방출형 복합 제제.
제 1항에 있어서, 상기 서방화기제는 히프로멜로오스 및 카르복시비닐폴리머인 것을 특징으로 하는 복합제제.
제 2항에 있어서, 히프로멜로오스와 카르복시비닐폴리머가 중량비가 1:1 내지 1:20로 포함되는 것을 특징으로 하는 복합제제.
제 1항에 있어서, 상기 나이아신의 약제학적으로 허용되는 양이 375mg 내지 1000mg인 것을 특징으로 하는 복합제제.
제1항에 있어서, HMG-CoA 환원 효소 억제제는 메바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 벨로스타틴, 심바스타틴, 리바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 세리바스타틴, 피타바스타틴 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군에서 선택된 약물인 것을 특징으로 하는 복합제제.
제5항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 억제제 약물이 아토르바스타틴인 것을 특징으로 하는 복합제제.
제6항에 있어서, 상기 아토르바스타틴이 단위제제당 5mg 내지 80mg 함량으로 포함된 것을 특징으로 하는 복합제제.
제1항에 있어서, 상기 히프로멜로오스의 점도는 80,000 내지 120,000 cps인 것을 특징으로 하는 복합제제.
제1항에 있어서, 상기 삼층정은 1차층이 60 내지 90중량%, 제 2차층이 5 내지 20%, 및 3차층이 5 내지 30중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 복합제제.
(a) 나이아신, 서방화기제 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 혼합하는 단계;
(b) 알칼리화제 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 혼합하여 중간층을 제조하는 단계
(c) HMG-CoA 환원 효소 억제제; 안정화제; 및 붕해제를 혼합하는 단계;
(d) 상기 (a), (b) 및 (c) 단계에서 제조된 혼합물 각각에 액상 용매를 첨가하여 과립을 각각 제조하는 단계; 및
(e) 활택제를 혼합하여 타정하는 단계를 포함하되,
이때, 카르복시비닐 폴리머와 히프로멜로오스는 카르복시비닐 폴리머 : 히프로멜로오스가 1:1 내지 1:20인 중량비로 혼합되는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 고지혈증 또는 동맥경화 치료용 제어방출형 복합 제제의 제조방법.
제 10항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 억제제는 아토르바스타틴인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 부형제가 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리소르베이트, 폴리에틸렌글리콜, 스테아르산마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분인 것을 특징으로 하는 복합제제.
제1항에 있어서 안정화제가 항산화제 또는 알칼리화제로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 복합제제.
제13항에 있어서, 상기 항산화제는 부틸레이티드히드록시톨루엔(BHT), 부틸레이티드히드록시아니솔(BHA), 비타민 C, 비타민 E, 토코페롤, 쎄사몰, 진저론, 캡사이신, 퀘르세틴, 갈릭산 및 구연산으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 복합제제.
제 1항 또는 13항에 있어서, 상기 알칼리화제는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산마그네슘, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 라우릴 설페이트, 수산화나트륨, 수산화칼슘, 규산나트륨, 오르토인산수소나트륨, 인산이수소나트륨, 인산수소나트륨, 인산나트륨, 인산수소칼슘, 제삼인산칼슘, 구연산나트륨, 수산화마그네슘, 규산마그네슘, 수산화마그네슘알루미늄으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 복합제제.
제1항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 부형제는 붕해제, 활택제, 결합제 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 복합제제.
제16항에 있어서, 상기 붕해제는 크로스카멜로스 소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트, 프리젤라틴화 스타치, 미결정 셀룰로오스, 크로스 포비돈 및 기타 상업적으로 유용한 폴리비닐피롤리돈, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘염 및 나트륨염, 콜로이드성 이산화규소, 구아검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸셀룰로오스, 분말상 셀룰로오스, 전분, 소듐 알지네이트, 인산칼슘트리베이직 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 복합제제.
제16항에 있어서, 상기 활택제는 스테아르산 마그네슘, 산화 실리카, 콜로이드성 이산화규소, 탈크 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 복합제제.
제10항에 있어서, 복합제제를 외부의 영향으로부터 보호하기 위해 복합제제 외부를 코팅하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제19항에 있어서, 외부 코팅층이 차광 코팅층 또는 방습 코팅층인 것을 특징으로 하는 제조방법.