KR20150079454A - 에제티미브 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 복합제제 - Google Patents

에제티미브 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 복합제제 Download PDF

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KR20150079454A
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Abstract

본 발명은 입자 중 하위 90%의 입자의 평균 입도 크기(d(0.9))가 10 ㎛ 이하인 에제티미브를 포함하는 에제티미브 과립부; 및 로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 로수바스타틴 혼합부를 포함하는, 경구용 고형 복합제제 및 그 제조방법을 제공한다.

Description

에제티미브 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 복합제제{COMPOSITE FORMULATION FOR ORAL ADMINISTRATION COMPRISING EZETIMIBE AND ROSUVASTATIN}
본 발명은 에제티미브, 및 로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 활성성분의 안정성 및 용출율이 개선된 경구용 복합제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
로수바스타틴(rosuvastatin) 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염은 콜레스테롤의 합성을 저해하여 이상지질혈증을 치료하는 HMG-CoA 환원효소 억제제 중 하나이다. 로수바스타틴을 주성분으로 하는 크레스토정(로수바스타틴 칼슘염, 아스트라제네카 사)은 국내외에서 이상지질혈증 및 그 관련 질환의 치료에 널리 사용되고 있다. 특히 로수바스타틴은 동일 기전의 약물로서 상용되고 있는 아토르바스타틴 또는 심바스타틴에 비해 혈중 LDL 콜레스테롤 농도를 낮추는 효과가 우수할 뿐만 아니라, 체내에 이로운 HDL 콜레스테롤의 농도를 높이는 효과까지 우수하다는 연구 보고가 나오고 있어 로수바스타틴 제형에 대한 관심이 높아지고 있다.
HMG-CoA 환원효소 억제제는 일반적으로 다른 기전의 이상지질혈증 치료제와 병용 투여하여 치료 효과를 높인다. 이중 소장에서 콜레스테롤 재흡수를 억제하는 약물인 에제티미브(Ezetimibe)와는 그 상호작용이 우수하여 두 성분 간의 복합제형 연구가 활발하다. 예를 들어 심바스타틴과 에제티미브의 복합제형인 바이토린은 이미 그 약리효과의 우수성과 안정성이 입증되어 우수한 판매량을 보이며 상용 중에 있다.
로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염은 일반적으로 강한 산성 환경에서 불안정하다고 알려져 있기 때문에 염기성 안정화제를 포함하는 약학 제형으로 설계되는 경우가 많다. 그러나, 에제티미브의 경우 강한 염기성 환경에서 불안정하여 다수의 유연물질이 생성되고, 나아가 특정 염기성 pH 환경에서는 두 성분 간의 상호작용으로 인해 제품화가 불가능한 수준으로 유연물질이 증가하는 문제점을 갖는다. 이와 같이 로수바스타틴 및 에제티미브는 상호 안정한 pH 조건의 차이로 인해 로수바스타틴 및 에제티미브의 복합제제의 제조 시 활성성분의 안정성을 확보하기 용이하지 않다.
또한, 효과적인 복합제제를 제조하기 위해서는 활성성분들의 높은 생체이용율이 확보되어야 한다. 경구 고형제제로부터 유효성분의 용출패턴은 제제의 생체이용율과 밀접한 관계가 있으며, 높은 생체이용율은 높은 용출율을 전제로 한다. 일반적으로 활성성분의 입도가 낮아질수록 용출율이 개선되는 경향을 가지긴 하지만, 활성성분의 입도가 낮아지면 입자의 표면적의 증가로 인하여 주변 환경에 의해 안정성이 영향을 받을 가능성이 높다(WO2010/056039). 따라서, 상기 로수바스타틴 및 에제티미브와 같이 상호 안정한 pH 조건이 다른 복합제제의 경우는, 입도의 저하로 인해 제제 내에서의 유연물질이 증가될 수 있으므로, 단지 입도를 저하시킴으로써 높은 용출율을 기대하기 어렵다
본 발명의 목적은 에제티미브, 로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 안정성 및 용출율이 개선된 경구용 고형 복합제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 경구용 고형 복합제제의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양상은
입자 중 하위 90%의 입자의 평균 입도 크기(d(0.9))가 10 ㎛ 이하인 입자크기분포를 갖는 에제티미브를 포함하는 에제티미브 과립부; 및
로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 로수바스타틴 혼합부를 포함하는, 경구용 고형 복합제제를 제공한다.
본 발명의 다른 일 양상은
입자 중 하위 90%의 입자의 평균 입도 크기(d(0.9))가 10 ㎛ 이하인 입자크기분포를 갖는 에제티미브를 포함하는 습식 과립부; 및
로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 로수바스타틴 혼합부를 포함하고,
상기 습식 과립부 또는 로수바스타틴 혼합부는 상기 에제티미브 1 중량부에 대하여, 희석제 0.5 - 50 중량부, 결합제 0.1 - 20 중량부, 붕해제 0.1 - 40 중량부, 활택제 0.1 - 3중량부, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것인 경구용 고형 복합제제를 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 양상은
입자 중 하위 90%의 입자의 평균 입도 크기(d(0.9))가 10 ㎛ 이하인 입자크기분포를 갖는 에제티미브를 포함하는 에제티미브 과립부를 제조하는 단계; 및
상기 형성된 에제티미브 과립부와, 로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 로수바스타틴 혼합부를 이용하여 제형화하는 단계를 포함하는 경구용 고형 복합제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 경구용 복합제제는 로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염과 에제티미브인 활성성분 모두가 안정하고 높은 용출율을 나타내며, 이를 바탕으로 높은 생체이용율을 나타낼 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 경구용 복합제제는 환자의 복약 순응도를 향상시키고 궁극적으로는 이상지질혈증의 효과적인 치료에 기여할 수 있다.
도 1은 에제티미브의 강제 분해시험 후 분석한 에제티미브 및 주요 분해 산물 함량을 나타낸 것이다.
도 2 및 3은 각각 비교예 1 내지 5 및 제조예 2의 디스크의 가혹 조건 보관 후에 측정한 로수바스타틴 유연물질 함량 및 에제티미브 총 유연물질 함량을 나타낸 것이다.
도 4 및 5는 각각 제조예 1 내지 3 및 비교예 6 내지 8의 디스크의 탄산수소나트륨 함량에 따른 로수바스타틴 유연물질 함량 및 에제티미브 총 유연물질 함량을 나타낸 것이다.
도 6 및 7은 각각 제조예 4 내지 7 및 비교예 9 및 10의 복합제제의 장기 보관 후에 측정한 로수바스타틴 유연물질 함량 및 에제티미브 총 유연물질 함량을 나타낸 것이다.
도 8은 실시예 1 내지 4 및 비교예 11 내지 13의 정제를 0.45% 라우릴황산나트륨을 함유하는 pH 4.5 완충용액에서 대한약전의 용출 제2법에 따라 50rpm의 패들 회전속도로 용출시험한 결과로서, 에제티미브의 입도에 따른 용출시험 결과를 나타낸 것이다.
도 9는 실시예 1 내지 4 및 비교예 11 내지 13의 정제를 pH 4.0의 아세트산나트륨 완충용액에서 대한약전의 용출 제2법에 따라 50rpm의 패들 회전속도로 용출시험한 결과로서, 에제티미브의 입도에 따른 용출시험 결과를 나타낸 것이다.
도 10은 실시예 2 및 4 및 비교예 12 내지 13의 정제에 대해 성인 남성을 대상으로 생체이용율을 평가한 결과로서, 에제티미브의 입도에 따른 생체이용율 결과를 나타낸 것이다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
본 발명에 따른 복합제제의 약리 활성성분인 에제티미브 및 로수바스타틴은 서로 안정한 pH 조건의 차이로 인해 복합제제로서 제제화 시, 에제티미브 및 로수바스타틴의 유연물질의 증가하는 등 활성성분의 안정성에 문제가 발생할 수 있다. 로수바스타틴의 경우 주요 대사체인 (3R,6E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-2-(N-메틸메탄설폰아미도)-6-(프로판-2-일)피리미딘-5-일]-3-하이드록시-5-옥소-헵트-6-엔오에이트 칼슘(이하, '5-Oxo 유연물질'로 지칭함), 또는 N-[4-(4-플루오로페닐)-6-(1-메틸에틸)-5-[(1E)-2-[(2S,4R)테트라하이드로-4-하이드록시-6-옥소-2H-피란-2-일]에텐일]-2-피리미디닐]-N-메틸메탄설폰아미드(이하, '락톤 유연물질'로 지칭함)와 같은 유연물질의 생성이 증가될 수 있다. 본 발명자들은 에제티미브 및 로수바스타틴의 경구용 고형 복합제제의 제조를 위해, 에제티미브를 별도의 과립부로 하고, 로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 로수바스타틴 혼합부로서 포함시키고, 상기 에제티미브 과립부에 포함되는 에제티미브 입자 중 하위 90%의 입자의 평균 입도 크기(d(0.9))를 약 10 ㎛ 이하로 조정함으로써, 용출율의 향상뿐만 아니라 안정성의 확보를 가능하게 하였다.
따라서, 본 발명의 일 양상은
입자 중 하위 90%의 입자의 평균 입도 크기(d(0.9))가 약 10 ㎛ 이하인 입자크기분포를 갖는 에제티미브를 포함하는 에제티미브 과립부; 및
로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 로수바스타틴 혼합부를 포함하는, 경구용 고형 복합제제를 제공한다.
본 발명에서, "하위 90%의 입자의 평균 입도 크기(d(0.9))"는 입도 측정장치를 이용하여 입도를 측정할 때, 가장 작은 입자로부터 전체 입자수의 90%에 해당하는 입자들의 평균 입도 크기를 의미하며, 이하에서는 "입도 d(0.9)" 라고 약칭하기도 한다.
상기 제 1 약리 활성성분으로 사용되는 에제티미브는 입도 d(0.9)가 10 ㎛ 이하인 에제티미브를 포함한다. 구체적으로는, 상기 에제티미브는 입도 d(0.9)가 약 7.5 ㎛ 이하일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 에제티미브는 입도 d(0.9)가 약 0.8 ㎛ 내지 약 10 ㎛ 일 수 있다. 상기 에제티미브의 입도 d(0.9) 가 약 0.8 ㎛ 미만일 경우는 제조하기 용이하지 않다.
상기 에제티미브 입도 d(0.9)가 10 ㎛를 초과할 경우는 에제티미브의 용출율이 현저히 감소하는 것으로 확인되었다. 종래에는 에제티미브 및 로수바스타틴 복합제는 상호 안정한 pH 조건의 차이로 인해 활성성분의 입도를 감소시킬 경우 주변 조건과의 상호작용의 증가로 안정성이 감소될 우려가 있었다. 본 발명에서는 활성성분인 에제티미브의 입도 d(0.9)를 10 ㎛ 이하로 감소시킬 경우, 에제티미브의 입도 d(0.9)를 10 ㎛를 초과할 경우에 비해 에제티미브의 용출율이 현저히 증가하는 것으로 확인되었다(시험예 5 및 6 참고). 또한, 상기 본 발명에 따른 복합제제를 실제 성인에게 투여한 결과, 활성성분인 에제티미브의 입도 d(0.9)를 10 ㎛를 초과할 경우에 비해 생체이용율이 현저히 증가하는 것으로 확인되었다(시험예 8 참고). 이러한 결과에 따르면, 유연물질이 아닌 에제티미브의 용출율이 현저히 증가하였으므로, 입도의 감소로 인해 우려되었던 안정성 감소를 회피하면서 용출율의 증가를 이룰 수 있었음을 확인할 수 있다. 따라서, 상기 본 발명에 따른 경구용 고형 복합제제는 활성성분의 상호 안정한 pH 조건의 차이로 인해 예상되었던 입도 감소로 인한 안정성 감소의 우려를 해소하였다는 점에 있어서, 예측할 없었던 효과를 갖는다. 또한, 그러한 안정성 및 용출율의 증가로 인해 실제로 인간에게 투여 시 생체이용율이 증가하였으므로, 실제로 효과적인 복합제제가 얻어지는 것으로 확인되었다.
상기 에제티미브는 본 발명의 복합제제의 단위 제형을 기준으로, 약 5 mg 내지 약 20 mg, 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 10 mg의 양으로 사용될 수 있다.
상기 본 발명의 복합제제에서 상기 에제티미브 과립부는 건식 과립 또는 습식 과립의 형태로 포함될 수 있으며, 일 구체예로서, 습식 과립의 형태로 포함될 수 있다. 본 발명의 일 시험예에 따르면, 에제티미브를 습식 과립 형태로 포함하는 복합제제가 비습식 과립 형태로 포함하는 제제에 비해 낮은 유연물질 증가폭을 나타내며 현저히 우수한 타정성을 갖는 것으로 나타났다(시험예 4 참고).
본 발명에서 "습식 과립부"는 습식 상태로 제조된 혼합 과립물을 의미하며, "혼합부"는 비과립화된 상태로 혼합된 혼합물을 의미한다.
상기 본 발명의 복합제제는 제 2 약리 활성성분으로 로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함한다.
상기 로수바스타틴은 자유 염기 상태이거나, 약학적으로 허용 가능한 그의 염의 형태일 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 예로는 칼슘염, 마그네슘염, 및 스트론튬염 등을 들 수 있으며, 일 구체예에서 로수바스타틴 칼슘염을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
상기 로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염은 콜레스테롤의 합성과정에 필수적인 HMG-CoA 환원효소를 억제하여 혈중 LDL-콜레스테롤 수치를 낮추고 반대로 HDL-콜레스테롤 수치는 높여 주어 이상지질혈증 치료에 기여한다.
상기 로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염은 본 발명의 복합제제의 단위 제형을 기준으로, 약 2.5 mg 내지 약 40 mg, 구체적으로는 약 5 mg 내지 약 20 mg의 양으로 사용될 수 있다.
상기 본 발명의 복합제제는 상기 약리 활성성분 이외에 1 종 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 약학적으로 허용 가능한 첨가제로서 희석제, 결합제, 붕해제, 및 활택제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 물질을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 일 양상은
입자 중 하위 90%의 입자의 평균 입도 크기(d(0.9))가 약 10 ㎛ 이하인 입자크기분포를 갖는 에제티미브를 포함하는 습식 과립부; 및
로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 로수바스타틴 혼합부를 포함하고,
상기 습식 과립부 또는 로수바스타틴 혼합부는 상기 에제티미브 1 중량부에 대하여, 희석제 약 0.5 약 50 중량부, 결합제 약 0.1 - 약 20 중량부, 붕해제 약 0.1 - 약 40 중량부, 활택제 약 0.1 - 약 3중량부, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것인 경구용 고형 복합제제를 제공한다.
상기 습식 과립부 및 로수바스타틴 혼합부에 대한 상세는 상기 본 발명의 일 양상에 대한 설명이 그대로 적용될 수 있다.
상기 희석제, 결합제, 붕해제, 및 활택제는 당해 기술분야에서 통상적으로 사용되는 것으로 공지되어 있는 임의의 첨가제가 사용될 수도 있으나, 바람직한 일 구현예에 따르면 구체적인 첨가제의 선택에 의해 활성성분의 안정성 및 용출율을 더욱 향상시킬 수 있다(시험예 7 참고).
이러한 바람직한 첨가제는 예를 들어, 상기 희석제는 유당, 전분, 만니톨, 미결정셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니고; 상기 결합제는 포비돈, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 코포비돈, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니고; 상기 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨, 전분글리콜산나트륨, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며; 상기 활택제는 스테아르산마그네슘, 탈크, 경질무수규산, 스테아릴푸마르산나트륨, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 습식 과립부 또는 로수바스타틴 혼합부는 에제티미브 1 중량부에 대하여, 희석제 약 0.5 약 50 중량부, 결합제 약 0.1 - 약 20 중량부, 붕해제 약 0.1 - 약 40 중량부, 및 활택제 약 0.1 - 약 3 중량부를 모두 포함한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 로수바스타틴 혼합부는 약염기성 안정화제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에서 "약염기성 안정화제"란 pKb 가 약 9 - 11의 임의의 염기화제를 의미하며, 구체적으로는 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소칼슘, 탄산수소마그네슘, 탄산수소암모늄, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 실시예로는, 상기 염기성 안정화제는 탄산수소나트륨이다.
상기 약염기성 안정화제는 로수바스타틴의 주요 대사체인 상기 5-Oxo 유연물질 및 락톤 유연물질의 비율을 감소시킴으로써 로수바스타틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 안정성을 개선시킴과 동시에, 강한 염기성에서 불안정한 에제티미브의 안정성 또한 확보할 수 있다.
상기 탄산수소나트륨은 로수바스타틴 1 중량부를 기준으로 약 0.05 내지 0.5 중량부의 양으로 사용할 수 있다. 놀랍게도, 탄산수소나트륨의 함량이 로수바스타틴 1 중량부를 기준으로 약 0.05 내지 0.5 중량부의 범위일 때 염기성 환경에서 안정한 로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염과 산성 내지 약염기성 환경에서 안정한 에제티미브 양쪽 모두의 유연물질이 감소하는 것으로 나타났다(시험예 2 및 3 참고).
본 발명에서 '경구용 고형 복합제제'는 의약품을 일정한 형상으로 성형 또는 피포하여 만든 제제를 의미한다. 상기 본 발명의 경구용 고형 복합제제는 예를 들어 펠렛, 캡슐제, 정제(단층정, 이층정, 내핵정 등 포함), 산제, 과립제 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 구체적으로는, 상기 경구용 고형 복합제제는 캡슐제, 단층정 또는 이층정의 형태일 수 있다. 본 발명의 복합제제가 캡슐제인 경우, 상기 캡슐제는 내부에 산제, 과립제, 정제, 시럽제, 펠렛 등을 포함하는 형태일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 복합제제는 약 25℃ 및 약 60% 상대 습도 조건 하에서 24개월 동안 장기 보관 시, (3R,6E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-2-(N-메틸메탄설폰아미도)-6-(프로판-2-일)피리미딘-5-일]-3-하이드록시-5-옥소-헵트-6-엔오에이트 칼슘; 또는 N-[4-(4-플루오로페닐)-6-(1-메틸에틸)-5-[(1E)-2-[(2S,4R)테트라하이드로-4-하이드록시-6-옥소-2H-피란-2-일]에텐일]-2-피리미디닐]-N-메틸메탄설폰아미드와 같은 로수바스타틴 유연물질 함량이 약 1.0% 미만으로 나타나고, 로수바스타틴 유연물질 총 함량이 약 2.0% 미만, 바람직하게는 약 1.0% 미만으로 나타나 매우 우수한 안정성을 나타낸다. 또한, 본 발명에 따른 복합제제는 25℃ 및 60% 상대 습도 조건 하에서 24개월 동안 장기 보관 시 에제티미브 유연물질의 총 함량이 약 1.0% 미만으로 나타나 매우 우수한 안정성을 나타낸다(시험예 4 참고).
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 복합제제는 0.45% 라우릴황산나트륨을 함유하는 pH 4.5 완충용액에서 대한약전의 용출 제2법에 따라 50rpm의 패들 회전속도로 용출 시험 시, 약 15분에 약 85% 이상의 에제티미브의 용출률을 나타낸다. 또한, 라우릴황산나트륨을 함유하지 않는 pH 4.0의 아세트산 완충용액에서 대한약전의 용출 제2법에 따라 50rpm의 패들 회전속도로 용출 시험 시, 입자 중 하위 90%의 입자의 평균 입도 크기(d(0.9))가 약 10 ㎛ 초과의 다른 정제에 비해 현저히 우수한 에제티미브 용출율을 나타낸다(시험예 5 및 6 참고). 따라서, 본 발명의 복합제제는 용출율의 증가에 따라 높은 생체 이용률을 기대할 수 있다(시험예 8 참고).
본 발명의 또 다른 양상은 입자 중 하위 90%의 입자의 평균 입도 크기(d(0.9))가 약 10 ㎛ 이하인 입자크기분포를 갖는 에제티미브를 포함하는 에제티미브 과립부를 제조하는 단계; 및
상기 형성된 에제티미브 과립부와, 로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 로수바스타틴 혼합부를 이용하여 제형화하는 단계를 포함하는 경구용 고형 복합제제의 제조방법을 제공한다.
상기 제조방법의 상세는 상기 본 발명의 모든 양상에 따른 경구용 고형 복합제제에 대한 설명이 그대로 적용될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 제조방법에서 에제티미브 과립부는 습식 과립법에 의해 제조될 수 있다. 습식과립부의 제조방법은 특별히 한정되는 것은 아니며, 당해 기술분야에 공지된 임의의 방법이 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 제조방법에서 에제티미브 과립부 및 상기 로수바스타틴 혼합부는 각각 에제티미브 1 중량부에 대하여, 희석제 약 0.5 - 약 50 중량부, 결합제 약 0.1 - 약 20 중량부, 붕해제 약 0.1 - 약 40 중량부, 활택제 약 0.1 - 약 3 중량부, 또는 이들의 임의의 조합을 더 포함할 수 있다.
상기 본 발명의 제조방법의 일 구현예는 (i) 습식 과립법에 의해, 입자 중 하위 90%의 입자의 평균 입도 크기(d(0.9))가 약 10 ㎛ 이하인 입자크기분포를 갖는 에제티미브를 포함하는 습식 과립부를 제조하는 단계, (ii) 로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 로수바스타틴 혼합부를 제조하는 단계, 및 (iii) 상기 단계 (i)에서 제조된 습식 과립부와 단계 (ii)에서 제조된 혼합부를 혼합한 후 통상적인 정제의 제조 방법에 따라 단층 정제를 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 본 발명의 제조방법의 다른 일 구현예는 (i) 습식 과립법에 의해, 입자 중 하위 90%의 입자의 평균 입도 크기(d(0.9))가 약 10 ㎛ 이하인 입자크기분포를 갖는 에제티미브를 포함하는 습식 과립부를 제조하고 이를 타정하여 정제화하는 단계, (ii) 로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 혼합부를 첨가하여 혼합물을 제조하는 단계, 및 (iii) 이층정 타정기를 이용하여 상기 단계 (i)에서 제조된 정제를 1층으로 하고, 단계 (ii)에서 제조된 혼합부를 2층으로 하여 통상적인 정제의 제조 방법에 따라 이층 정제를 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 본 발명의 제조방법의 또 다른 일 구현예는 (i) 습식 과립법에 의해, 입자 중 하위 90%의 입자의 평균 입도 크기(d(0.9))가 약 10 ㎛ 이하인 입자크기분포를 갖는 에제티미브를 포함하는 습식 과립부를 제조하는 단계, (ii) 상기 단계 (i)에서 제조된 습식 과립부에, 로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 혼합부를 첨가하여 혼합물을 제조하는 단계, 및 (iii) 상기 혼합물을 통상적인 캡슐제의 제조 방법에 따라 캡슐에 충진하여 캡슐제를 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
[실시예]
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
제조예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 8: 주성분간 상호작용 및 염기성 안정화제의 상호작용 확인용 정제의 제조
하기 표 1에 기재된 성분 및 함량에 따라 구성성분들을 혼합한 후, 제조된 혼합물을 대한약전 '적외선흡광광도측정법' 항의 디스크(Disc)법에 따라 압착하여 정제 형태의 디스크를 제조하였다. 각 성분의 입수처는 다음과 같다:
탄산칼슘(Bihoku Funka Kogyo, 일본), 탄산마그네슘(Tomita, 일본), 탄산수소나트륨(Penrice soda, 호주).
(단위 : mg) 로수바스타틴
칼슘염		 에제티미브 탄산칼슘 탄산마그네슘 탄산수소나트륨
비교예 1 20.8
(로수바스타틴으로서 20mg)		 - - - -
비교예 2 - 10 - - -
비교예 3 20.8 10 - - -
비교예 4 20.8 10 2 - -
비교예 5 20.8 10 - 2 -
비교예 6 20.8 10 - - 0.02
제조예 1 20.8 10 - - 1
제조예 2 20.8 10 - - 2
제조예 3 20.8 10 - - 10
비교예 7 20.8 10 - - 20
비교예 8 20.8 10 - - 30
제조예 4: 에제티미브 습식 과립 및 로수바스타틴 칼슘염을 포함하는 단층 정제의 제조
하기 표 2에 기재된 바와 같이, 습식 과립부에 기재된 성분 및 함량으로 에제티미브를 유당(DMV-Fonterra Excipients, 뉴질랜드), 미결정셀룰로오스(FMC BioPolymer, 미국), 크로스카멜로오스나트륨(DMV-Fonterra Excipients B.V., 네덜란드) 및 라우릴황산나트륨(미원상사, 한국)과 혼합하였다. 이를 포비돈(BASF, 미국) 약 2mg을 물 40mg에 녹인 결합액으로 연합하여 건조한 후 약 30 메쉬(mesh) 체로 체과하여 에제티미브 습식 과립부를 제조하였다.
또한, 후혼합부에 기재된 성분 및 함량으로 로수바스타틴 칼슘염 및 탄산수소나트륨을 포함하는 후혼합부를 제조하였다. 각 성분의 입수처는 다음과 같다: 만니톨(ROQUETTE, 프랑스), 크로스포비돈(ISP, 미국), 스테아르산마그네슘(NOF CORPORATION, 일본).
상기에서 제조된 습식 과립부와 후혼합부를 혼합한 후 타정기를 이용하여 정제화하였다.
습식 과립부 (단위 : mg) 후혼합부 (단위 : mg)
제조예 4
에제티미브
유당
미결정셀룰로오스
크로스카멜로오스나트륨
라우릴황산나트륨
포비돈
10
40
17
5
2
2		 로수바스타틴 칼슘염
(로수바스타틴으로서 20mg)
탄산수소나트륨
만니톨
미결정셀룰로오스
유당
크로스포비돈
스테아르산마그네슘		 20.8


2
100
45
110
3.5
3.5
제조예 5: 에제티미브 습식 과립 및 로수바스타틴 칼슘염을 포함하는 이층 정제의 제조
하기 표 3에 기재된 바와 같이, 습식 과립부에 기재된 성분 및 함량으로 에제티미브를 유당, 미결정셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨 및 라우릴황산나트륨과 혼합하였다. 이를 포비돈(BASF, 미국) 약 2 mg을 물 약 40mg에 녹인 결합액으로 연합하여 건조한 후 약 30 mesh 체로 체과하여 에제티미브 습식 과립부를 제조하였다. 상기 습식 과립부와 제 1층에 표기된 스테아르산 마그네슘을 혼합한 후, 이층정 타정기의 제 1층 타정부를 이용하여 정제화시켰다(제 1층 타정부).
한편, 제 2층에 기재된 성분 및 함량으로 로수바스타틴 칼슘염을 포함하는 제 2층 혼합부를 제조하였다. 이층정 타정기를 이용하여, 상기 제 1층 타정부를 제 1층으로 하고, 제 2층 혼합부를 제 2층으로 하여 이층 정제화시켰다.
제 1층 (단위 : mg) 제 2층 (단위 : mg)


제조예 5
습
식
과
립
부
에제티미브
유당
미결정셀룰로오스
크로스카멜로오스나트륨
라우릴황산나트륨
포비돈
10
40
17
5
2
2		 로수바스타틴 칼슘염
탄산수소나트륨
만니톨
미결정셀룰로오스
유당
크로스포비돈
스테아르산마그네슘		 20.8
2
100
45
110
3.5
2.5
스테아르산마그네슘 1
제조예 6: 에제티미브 습식 과립 및 로수바스타틴 칼슘염을 포함하는 캡슐제의 제조
하기 표 4에 기재된 습식 과립부의 성분 및 함량에 따라, 에제티미브를 유당, 미결정셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨 및 라우릴황산나트륨과 혼합하였다. 이를 포비돈(BASF, 미국) 약 2mg을 물 약 40mg에 녹인 결합액으로 연합하여 건조한 후 30 메쉬 체로 체과하여 에제티미브 습식 과립부를 제조하였다.
이렇게 제조된 습식 과립부에 하기 표 4에 기재된 후혼합부의 성분 및 함량으로 혼합한 후, 수득한 혼합물을 1호 크기의 젤라틴 캡슐(서흥캅셀)에 충전하였다.
습식 과립부 (단위 : mg) 후혼합부 (단위 : mg)


제조예 6
에제티미브
유당
미결정셀룰로오스
크로스카멜로오스나트륨
라우릴황산나트륨
포비돈
10
40
17
5
2
2		 로수바스타틴 칼슘염
탄산수소나트륨
만니톨
미결정셀룰로오스
유당
크로스포비돈
스테아르산마그네슘		 20.8
2
100
45
110
3.5
3.5
제조예 7: 에제티미브 건식 과립 및 로수바스타틴 칼슘염을 포함하는 단층 정제의 제조
하기 표 5에 기재된 성분 및 함량으로 에제티미브, 유당, 미결정셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨, 라우릴황산나트륨, 포비돈을 혼합한 후 롤러컴팩터(세종, 한국)을 이용하여 건식 과립을 잡은 후 30 메쉬 체로 체과하여 에제티미브 건식 과립부를 제조하였다.
이렇게 제조된 건식 과립부에 하기 표 5에 기재된 후혼합부의 성분 및 함량으로 혼합한 후, 타정기를 이용하여 정제화하였다.
　 건식 과립부 (단위 : mg) 후혼합부 (단위 : mg)
제조예 7 에제티미브
유당
미결정셀룰로오스
크로스카멜로오스나트륨
라우릴황산나트륨
포비돈 		10
40
17
5
2
2		 로수바스타틴 칼슘염
(로수바스타틴으로서 20mg)
탄산수소나트륨
만니톨
미결정셀룰로오스
유당
크로스포비돈
스테아르산마그네슘		 20.8


2
100
45
110
3.5
3.5
비교예 9: 비습식 형태의 에제티미브 및 로수바스타틴 칼슘염을 포함하는 단층 정제의 제조
하기 표 6에 기재된 성분 및 함량으로 에제티미브, 유당, 미결정셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨, 라우릴황산나트륨, 로수바스타틴 칼슘염, 탄산수소나트륨, 만니톨, 크로스포비돈 및 스테아르산마그네슘을 혼합하였다. 이렇게 제조된 혼합물을 약 30 메쉬 체로 체과한 후 타정기를 이용하여 정제화하였다.
성분 함량 (단위 : mg)




비교예 9		 에제티미브
유당
미결정셀룰로오스
크로스카멜로오스나트륨
라우릴황산나트륨
로수바스타틴 칼슘염
탄산수소나트륨
만니톨
크로스포비돈
스테아르산마그네슘		 10
150
62
5
2
20.8
2
100
3.5
3.5
비교예 10: 비습식 형태의 에제티미브 및 로수바스타틴 칼슘염을 포함하는 캡슐제의 제조
하기 표 7에 기재된 성분 및 함량을 이용하여, 에제티미브, 유당, 미결정셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨, 라우릴황산나트륨, 로수바스타틴 칼슘염, 탄산수소나트륨, 만니톨, 크로스포비돈 및 스테아르산 마그네슘을 단순 혼합하였다. 이렇게 제조된 혼합물을 1호 크기의 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
성분 함량 (단위 : mg)




비교예 10		 에제티미브
유당
미결정셀룰로오스
크로스카멜로오스나트륨
라우릴황산나트륨
로수바스타틴 칼슘염
탄산수소나트륨
만니톨
크로스포비돈
스테아르산마그네슘		 10
150
62
5
2
20.8
2
100
3.5
3.5
실시예 1 내지 4 및 비교예 11 내지 13: 입자 크기별 에제티미브 및 로수바스타틴 칼슘염을 포함하는 단층 정제의 제조
하기 표 8에 개시된 성분 및 함량을 이용하여, 다양한 입자 크기를 갖는 에제티미브를 포함하는 조성으로 실시예 1 내지 3 및 비교예 11 내지 13은 제조예 4와 동일한 방식으로, 실시예 4는 제조예 7과 동일한 방식으로 단층 정제를 제조하였다. 이때 실시예 1은 당업계에서 용이하게 입수 가능한 약 1 ㎛ 내외의 크기를 갖는 에제티미브를 사용하였다.
　 에제티미브 -d(0.9) 습식 및 건식 과립부 (단위 : mg) 후혼합부 (단위 : mg)
실시예 1 약 0.8 ㎛ 에제티미브
유당
미결정셀룰로오스
크로스카멜로오스나트륨
라우릴황산나트륨
포비돈 		10
40
17
5
2
2		 로수바스타틴 칼슘염
탄산수소나트륨
만니톨
미결정셀룰로오스
유당
크로스포비돈
스테아르산마그네슘		 20.8
2
100
45
110
3.5
3.5
실시예 2 약 7.5 ㎛
실시예 3 약 10.0 ㎛
실시예 4 약 7.5 ㎛
비교예 11 약 12.5 ㎛
비교예 12 약 17.0 ㎛
비교예 13 약 25.8 ㎛
시험예 1: 에제티미브의 강제 분해 시험
에제티미브 주성분 약 100 mg을 정확하게 달아 200 mL 부피 플라스크에 넣고 여기에 90%(v/v) 아세토니트릴(ACN)을 약 20 mL 가한 뒤 약 10분간 초음파 추출하여 완전히 용해시켰다. 이어, 하기 기재된 대조, 산화, 강염기, 강산 및 열에 의한 강제 분해 실험 방식에 따라 에제티미브를 강제 분해시켰다.
1) 대조 : 증류수 약 10 mL을 가한 뒤 약 60℃ 오븐에서 약 2시간 방치하여 반응을 진행시킨 뒤, 상온까지 냉각시킨 후 증류수 약 10 mL 적가
2) 산화 : 0.5%(v/v) 과산화수소수 약 10 mL을 가한 뒤 약 60℃ 오븐에서 약 2시간 방치하여 반응을 진행시킨 뒤, 상온까지 냉각시킨 후 증류수 약 10 mL 적가
3) 강염기 : 0.1N NaOH 약 10 mL을 가한 뒤 약 60℃ 오븐에서 약 2시간 방치하여 반응을 진행시킨 뒤, 상온까지 냉각시킨 후 0.1N HCl 약 10 mL 적가(중화)
4) 강산 : 0.1N HCl 약 10 mL을 가한 뒤 약 60℃ 오븐에서 약 2시간 방치하여 반응을 진행시킨 뒤, 상온까지 냉각시킨 후 약 0.1N NaOH 10 mL 적가(중화)
5) 열 : 증류수 약 10 mL을 가한 뒤 약 105℃ 오븐에서 약 2시간 방치하여 반응을 진행시킨 뒤, 상온까지 냉각시킨 후 증류수 약 10 mL 적가
이어, 상기 분해 실험에서 수득한 각각의 시료들을 상온까지 냉각시킨 후, 상기 항목들에 대하여 추출액(85% 인산용액 약 0.1ml를 약 1000ml의 아세토니트릴에 가한 후 혼화한 액)을 가해 200 mL로 한 액을 검액으로 하였다. 수득한 검액을 대한약전 일반시험법항의 'HPLC법'에 따라 분석하여 '함량 시험법' 및 '유연물질 시험법'항에 따라 계산하였을 때, 에제티미브의 함량과 1.3의 상대 유지시간(RRT)을 갖는 주요 분해 산물의 함량을 계산하여 하기 표 9 및 도 1에 나타내었다.
주성분과 주요 분해 산물의 함량 비교
에제티미브 함량(%) 주요 분해 산물 함량(%)
대조 57.90 % 39.87 %
산화 61.06 % 39.67 %
강염기 1.56 % 81.22 %
강산 100.31 % 0.31 %
열 0.21 % 96.51 %
상기 표 9 및 도 1에서 보는 바와 같이, 에제티미브는 산성 조건에서 안정한 반면 중성 내지는 염기성의 pH 조건에서 주요 분해산물로 대사되는 속도가 가속화되며 특히 강염기 조건에서는 거의 대부분이 분해 산물로 대사되는 것을 알 수 있었다. 즉, 에제티미브는 염기 조건 및 가혹한 열에 의해 분해되는 것을 확인할 수 있다.
또한, 각 검액의 유연 물질 함량을 계산하여 각각의 상대 유지시간(Relative retention time)과 유연물질의 함량을 분석하여 하기 표 10에 나타내었다.
Figure pat00001
상기 표 10의 결과로부터, 에제티미브는 강염기 조건에서 다양한 종류의 유연물질이 폭발적인 수준으로 증가하는 것을 확인할 수 있었다.
상기 표 9 및 10, 및 도 1의 결과를 종합하여 볼 때, 염기성 환경에서 에제티미브가 불안정함을 확인할 수 있었다.
시험예 2: 주성분간 상호작용 및 염기성 안정화제의 상호작용
제조예 2, 및 비교예 1 내지 5에서 제조한 디스크를 50℃ 및 75% 상대습도의 가혹 조건에서 2주간 보관한 후, 곱게 갈아 로수바스타틴으로서 20 mg 해당량을 취해 100 mL 플라스크에 넣고 로수바스타틴에 대해 대한약전의 'HPLC법'항에 따라 분석하고, '유연물질 시험법'항에 따라 계산한 결과를 하기 표 11 및 도 2에 나타내었다.
로수바스타틴에 대한 유연물질 시험 결과
5-Oxo 유연물질 락톤 유연물질 총 유연물질
비교예 1 0.01 % 0.45 % 0.49 %
비교예 2 - - -
비교예 3 0.51 % 2.13 % 2.97 %
비교예 4 0.01 % 0.22 % 0.25 %
비교예 5 0.02 % 0.18 % 0.21 %
제조예 2 0.01 % 0.19 % 0.21 %
상기 표 11 및 도 2에서 보는 바와 같이, 로수바스타틴과 에제티미브간에 상호작용이 존재하며, 이로 인해 비교예 3의 디스크가 비교예 1의 디스크에 비하여 로수바스타틴의 주요 대사체인 5-Oxo 유연물질과 락톤 유연물질이 증가하는 것을 확인할 수 있었다. 하지만 염기성 안정화제를 함께 혼합한 비교예 4 및 5, 및 제조예 2의 경우 로수바스타틴의 주요 대사체 비율이 비약적으로 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
또한, 상기 가혹 조건에 방치한 제조예 2, 및 비교예 1 내지 5의 디스크를 곱게 갈아 에제티미브로서 100 mg 해당량을 취해 상기 시험예 1과 동일한 방식으로 유연물질 함량을 분석한 결과를 하기 표 12 및 도 3에 나타내었다.
에제티미브에 대한 유연물질 시험 결과
총 유연물질
비교예 1 -
비교예 2 0.10 %
비교예 3 0.76 %
비교예 4 6.48 %
비교예 5 7.73 %
제조예 2 0.86 %
상기 표 12 및 도 3에서 보는 바와 같이, 로수바스타틴과 에제티미브간에 상호작용이 존재하며, 이로 인해 비교예 3이 비교예 2에 비하여 에제티미브의 유연물질이 증가하는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 염기성 안정화제를 같이 혼합한 비교예 4 및 5의 경우 총 유연물질이 비교예 3보다 오히려 더 큰 폭으로 증가했음을 확인할 수 있었다. 반면, 탄산수소나트륨을 염기성 안정화제로서 혼합한 제조예 2의 경우 비교예 3에 비해서는 다소 유연물질이 증가했으나, 강염기성을 사용한 비교예 4 및 5와 비교하여 그 증가 폭이 미미함을 확인하였다.
상기 두 결과를 종합해볼 때, 로수바스타틴의 안정성을 고려하여 염기성 안정화제를 사용하는 것이 적합하나 강염기성에서 에제티미브의 대사 속도가 높아져 유연물질이 비약적으로 증가하는 바, 약염기성 염기화제인 탄산수소나트륨을 사용하는 것이 두 주성분 모두의 안정성을 보장할 수 있음을 알 수 있다.
시험예 3: 탄산수소나트륨의 함량별 안정성 시험
본 발명의 복합제제에 있어서 탄산수소나트륨의 적절한 사용량을 확인하기 위해서, 제조예 1 내지 3, 및 비교예 6 내지 8에서 제조한 디스크를 50℃ 및 75% 상대 습도의 가혹조건에서 각각 0주, 1주 및 2주간 보관한 후 시험예 2와 동일한 방법으로 로수바스타틴 유연물질 함량을 분석하였다. 그 결과를 하기 표 13 및 도 4에 나타내었다.
탄산수소나트륨 함량별 로수바스타틴 유연물질 함량
5-Oxo 유연물질 Lactone 유연물질 총 유연물질
0주 1주 2주 0주 1주 2주 0주 1주 2주
비교예 6 0.01% 0.06% 0.21% 0.05% 0.69% 1.07% 0.09% 0.89% 1.52%
제조예 1 0.00% 0.02% 0.05% 0.04% 0.15% 0.24% 0.06% 0.19% 0.31%
제조예 2 0.01% 0.01% 0.01% 0.01% 0.11% 0.19% 0.04% 0.15% 0.21%
제조예 3 0.02% 0.01% 0.02% 0.04% 0.10% 0.17% 0.07% 0.14% 0.20%
비교예 7 0.00% 0.01% 0.01% 0.01% 0.14% 0.17% 0.03% 0.16% 0.19%
비교예 8 0.01% 0.00% 0.02% 0.02% 0.05% 0.16% 0.04% 0.10% 0.19%
상기 표 13 및 도 4에서 보는 바와 같이, 탄산수소나트륨을 로수바스타틴 1 중량부 대비 0.001 중량부를 사용한 비교예 6의 경우보다 0.05 중량부 이상 사용한 제조예 1 내지 3 및 비교예 7 및 8의 경우가 유연물질 증가 양상이 뚜렷하게 감소한 것을 확인할 수 있다.
또한, 상기 가혹조건에 보관한 제조예 1 내지 3, 및 비교예 6 내지 8의 디스크의 에제티미브 유연물질 함량 분석 결과를 하기 표 14 및 도 5에 나타내었다.
탄산수소나트륨 함량별 에제티미브 유연물질 함량
총 유연물질
0주 1주 2주
비교예 6 0.07% 0.32% 0.75%
제조예 1 0.02% 0.45% 0.79%
제조예 2 0.04% 0.44% 0.86%
제조예 3 0.03% 0.57% 0.94%
비교예 7 0.05% 0.64% 1.01%
비교예 8 0.04% 1.77% 3.20%
상기 표 14 및 도 5에서 보는 바와 같이, 비교예 6 및 제조예 1 내지 3의 경우 총 유연물질이 1.0 % 이하로 확인되어 비교예 7 및 8보다 총 유연물질의 양이 현저하게 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
상기 결과들을 종합하여 보았을 때, 로수바스타틴 및 에제티미브 두 주성분의 안정성을 동시에 보장하기 위해 탄산수소나트륨의 함량은 로수바스타틴 1 중량부에 대비하여 0.05 내지 0.5 중량부를 사용하는 것이 바람직하다.
시험예 4 : 장기 조건 안정성 시험
제조예 4 내지 7 및 비교예 9 및 10의 정제 및 캡슐제를 25℃ 및 60% 상대 습도의 조건에서 각각 0개월, 6개월 및 24개월 간 장기 보관한 후, 상기 시험예 2와 동일한 방법으로 로수바스타틴 유연물질 함량을 분석하였다. 그 결과를 하기 표 15 및 도 6에 나타내었다.
복합 제형의 형태별 로수바스타틴 유연물질 함량
5-Oxo 유연물질 Lactone 유연물질 총 유연물질
0개월 6개월 24개월 0개월 6개월 24개월 0개월 6개월 24개월
제조예 4 0.01% 0.01% 0.02% 0.05% 0.62% 0.74% 0.08% 0.73% 0.81%
제조예 7 0.00% 0.01% 0.03% 0.03% 0.59% 0.69% 0.06% 0.65% 0.79%
비교예 9 0.00% 0.03% 0.05% 0.04% 0.85% 1.21% 0.07% 0.96% 1.35%
제조예 5 0.01% 0.01% 0.01% 0.01% 0.33% 0.40% 0.04% 0.40% 0.45%
제조예 6 0.01% 0.00% 0.04% 0.04% 0.56% 0.76% 0.05% 0.60% 0.91%
비교예 10 0.02% 0.01% 0.21% 0.01% 1.53% 1.92% 0.05% 1.78% 2.35%
상기 표 15 및 도 6에서 보는 바와 같이, 장기 조건 안정성에서 에제티미브의 습식 또는 건식 과립을 포함하는 제조예 4 내지 7의 경우 그렇지 않은 비교예 9 및 10에 비하여 제형에 상관없이 보다 낮은 유연물질 증가폭을 보였다. 더욱이 에제티미브의 습식 또는 건식 과립을 포함하는 단층 정제인 제조예 4 및 7의 경우 대량 생산에 있어서도 비약적으로 발전된 타정성을 보여 시간당 100,000 정제(T) 이상을 생산할 수 있었던 반면, 과립을 포함하지 않는 단층 정제인 비교예 9의 경우는 동일한 설비에서 시간당 20,000 정제 이하의 낮은 타정성을 보였다.
또한, 상기 장기 조건에서 보관한 제조예 4 내지 7, 및 비교예 9 및 10의 정제 또는 캡슐제에 대해 에제티미브 유연물질 함량을 분석한 결과를 하기 표 16 및 도 7에 나타내었다.
복합 제형의 형태별 에제티미브 유연물질 함량
총 유연물질
0개월 6개월 24개월
제조예 4 0.01% 0.32% 0.44%
제조예 7 0.02% 0.35% 0.41%
비교예 9 0.07% 0.78% 1.04%
제조예 5 0.06% 0.13% 0.25%
제조예 6 0.03% 0.44% 0.59%
비교예 10 0.10% 1.08% 1.32%
상기 표 16 및 도 7에서 보는 바와 같이, 에제티미브의 습식 또는 건식 과립을 포함하는 제조예 4 내지 7은 그렇지 않은 비교예 9 및 10에 비해 유연물질 증가 속도가 현저하게 낮은 것을 확인할 수 있다.
상기 결과들을 종합하여 보았을 때, 에제티미브의 습식 또는 건식 과립을 포함하는 제형의 경우 에제티미브와 로수바스타틴 간의 직접적인 접촉이 최소화되고 상호작용이 감소하여 안정성이 개선된 것으로 예상할 수 있으며, 또한 타정 및 대량생산에 적합하지 않은 에제티미브의 물성을 과립의 제조을 통해 현저하게 개선할 수 있음을 확인할 수 있었다.
시험예 5 : 에제티미브의 입도별 용출 시험(1)
실시예 1 내지 4, 및 비교예 11 내지 13의 정제에 대하여 하기 조건에 따라 에제티미브에 대한 용출 시험을 수행한 결과를 하기 표 17 및 도 8에 나타내었다.
<용출 시험>
1) 용출 방법 : 대한약전의 용출 제 2법(패들법)
2) 용출액 : 0.025M 인산이수소나트륨(NaH2PO4·2H2O) 완충액(pH 4.5)의 0.45% 라우릴황산나트륨 용액(인산이수소나트륨 3.9g을 900 mL의 물에 용해한 후, 50%(w/w) 수산화나트륨 용액 또는 인산으로 pH 4.5를 조절한 다음, 물을 넣어 전량을 1000 mL로 한 다음, 잘 섞어 혼화한 것)
3) 용출액양 : 500 mL
4) 용출기 온도 : 37.5℃
5) 패들 속도 : 50 rpm
6) 시험군수 : 6
7) 검체 채취 시간 : 0분, 5분, 10분, 15분 및 30분
에제티미브의 입도별 용출시험 결과
　 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4
시간(분) 평균 표준편차 평균 표준편차 평균 표준편차 평균 표준편차
0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
5 70.2 6.9 43.5 10.1 38.2 5.3 39.4 7.3
10 93.8 3.9 85.1 3.3 81.7 2.0 80.9 3.1
15 96.9 2.5 92.4 1.7 90.4 2.2 90.1 2.0
30 97.0 1.4 95.7 1.5 94.4 1.8 94.7 1.9
　 비교예 11 비교예 12 비교예 13
시간(분) 평균 표준편차 평균 표준편차 평균 표준편차
0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
5 25.0 6.1 23.5 7.2 19.8 4.3
10 56.4 1.1 48.2 3.1 39.5 3.3
15 77.2 0.7 65.3 2.5 52.3 1.0
30 91.2 0.6 81.0 1.2 70.1 0.5
상기 표 17 및 도 8의 결과로부터, 에제티미브의 하위 90% 입자의 평균 입자 크기에 따라 최종 복합 제형의 용출률에 큰 차이가 있음을 확인할 수 있다. 에제티미브 하위 90% 입자의 평균 크기가 10.0μm 이하인 실시예 1 내지 4의 경우 15분에 85% 이상의 용출률을 나타내 비교예 11 내지 13에 비해 현저한 용출 개선을 보였다. 일반적으로 에제티미브를 포함하는 약학 제형은 높은 생체이용률을 보장하기 위해 우수한 용출 분포를 갖는 것이 필수적이므로 이러한 결과를 통해 본 발명이 이루고자 하는 목적에 부합함을 확인할 수 있다.
시험예 6 : 에제티미브의 입도별 용출 시험(2)
실시예 1 내지 4, 및 비교예 11 내지 13의 정제에 대하여 하기 조건에 따라 에제티미브에 대한 용출 시험을 수행한 결과를 하기 표 18 및 도 9에 나타내었다.
<용출 시험>
1) 용출 방법 : 대한약전의 용출 제 2법(패들법)
2) 용출액 : 대한약전 10개정 [별표 5], 일반시험법의 아세트산, 아세트산나트륨 완충액 pH 4.0
3) 용출액양 : 900 mL
4) 용출기 온도 : 37.5℃
5) 패들 속도 : 50 rpm
6) 시험군수 : 6
7) 검체 채취 시간 : 0분, 5분, 10분, 15분, 30분, 45분 및 60분
에제티미브의 입도별 용출시험 결과
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4
시간(분) 평균 표준편차 평균 표준편차 평균 표준편차 평균 표준편차
5 0.467 0.200 0.433 0.111 0.411 0.167 0.419 0.155
10 1.111 0.078 1.022 0.056 0.933 0.122 0.946 0.094
15 1.322 0.044 1.211 0.033 1.133 0.044 1.153 0.035
30 1.311 0.033 1.222 0.044 1.167 0.056 1.197 0.051
45 1.322 0.033 1.189 0.022 1.156 0.044 1.173 0.039
60 1.300 0.022 1.156 0.011 1.167 0.033 1.159 0.018
비교예 11 비교예12 비교예13
시간(분) 평균 표준편차 평균 표준편차 평균 표준편차
5 0.122 0.167 0.111 0.133 0.011 0.078
10 0.467 0.311 0.244 0.211 0.122 0.056
15 1.022 0.089 0.744 0.089 0.367 0.033
30 1.056 0.056 0.889 0.033 0.711 0.033
45 1.022 0.022 0.878 0.044 0.767 0.011
60 1.033 0.033 0.833 0.033 0.778 0.022
상기 표 18 및 도 9의 결과로부터, 에제티미브의 하위 90% 입자의 평균 입자 크기에 따라 최종 복합 제형의 용출률에 큰 차이가 있음을 확인할 수 있다. 에제티미브 하위 90% 입자의 평균 크기가 10.0μm 이하인 실시예 1 내지 4의 경우 비교예 11 내지 13에 비해 현저한 용출 개선을 보였다. 또한, 동일한 입도의 에제티미브로 제조된 실시예 2 및 실시예 4는 서로 유사하게 우수한 용출율을 나타내었다. 일반적으로 에제티미브를 포함하는 약학 제형은 높은 생체이용률을 보장하기 위해 우수한 용출 분포를 갖는 것이 필수적이므로 이러한 결과를 통해 본 발명이 이루고자 하는 목적에 부합함을 확인할 수 있다.
시험예 7: 첨가제에 따른 안정성 시험
상기 실시예 3 및 비교예 13의 제조방법과 동일하되, 다만 첨가제로서 하기 표 19 및 20에 나타낸 각각의 첨가제만을 사용하여 제조한 정제에 대해, 총 유연물질의 양을 측정하였다. 50℃ 및 75% 상대 습도의 가혹조건에서 2주 방치 후, 상기 시험예 2와 동일한 방법으로 로수바스타틴 및 에제티미브의 유연물질 함량을 분석하여 총유연물질을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 19 및 20에 함께 나타내었다.
Figure pat00002
Figure pat00003
상기 실험 결과에 따르면, 에제티미브 하위 90% 입자의 평균 크기가 10.0μm 이하인 복합제제의 경우가 입도가 현저히 큰 복합제제에 비해(첨가제가 없는 경우), 가혹조건에서의 보관 이후에도 유연물질의 생성이 더 적은 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명에 따른 복합제제는 입도의 감소에 의해 용출율을 증가시키면서도 안정성을 확보할 수 있다는 것이 더욱 지지된다.
또한, 다양한 첨가제를 사용하여 복합제를 제조 시, 동일한 첨가제를 사용할 경우 에제티미브 하위 90% 입자의 평균 크기가 10.0μm 이하인 복합제제의 경우가 입도가 현저히 큰 복합제제에 비해, 가혹조건에서의 보관 이후에도 유연물질의 생성이 더 적거나 큰 차이가 없는 것으로 나타났다. 일반적으로는 활성성분의 입도가 감소할 경우 표면적의 증가에 의해 주변 첨가제와의 상호 작용 가능성이 높아 안정성이 낮아지지만, 상기 결과에 따르면 입도의 감소에 따른 유연물질의 생성의 증가가 거의 관찰되지 않았다. 따라서, 본 발명에 따른 복합제제는 입도의 감소에 의해 용출율을 증가시키면서도 안정성을 확보할 수 있다는 것이 더욱 지지된다.
또한, 첨가제를 포함할 경우 결합제로서 포비돈, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 또는 코포비돈; 붕해제로서 크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨, 전분글리콜산나트륨, 또는 저치환도히드록시프로필셀룰로오스; 활택제로서 스테아르산마그네슘, 탈크, 경질무수규산, 또는 스테아릴푸마르산나트륨을 사용할 경우 다른 첨가제를 사용할 경우에 비해 유연물질의 증가가 매우 낮게 나타났다.
따라서, 이러한 결과에 따르면 본 발명에 따른 복합제제는 활성성분의 입도가 감소하면서도 안정성을 확보할 수 있을 뿐만 아니라, 첨가제의 선택에 따라 안정성이 더욱 확보될 수 있음을 알 수 있다.
시험예 8 : 생체이용율 평가 시험
용출율의 증가에 따라 실제로 생체이용율이 증가하는지 확인하기 위해, 건강한 성인 남성을 대상으로 에제티미브의 혈중 농도 평가시험을 실시하였다. 실시예 2, 4 및 비교예 12 내지 13에서 제조한 정제에 대해 시험하였다.
시험개체의 수는 각 군당 6명씩 총 18명이며, 각각의 정제(10mg/T)를 통상적인 방법에 따라 전날 14시간 동안 미리 절식시킨 피험자에 경구투약한 후, 각각 120 ml의 음수를 복용하도록 했다. 채혈은 요측피정맥으로부터 각 샘플링 시간에 2 ml 가량을 취하였다. 채혈한 샘플은 통상적인 혈액샘플 전처리 방법에 따라 전처리 하였으며 혈중에 남아있는 에제티미브 대사체의 농도를 합산하기 위해 베타-글루쿠로니다아제를 첨가하여 전처리 하는 과정을 추가하였다. 생체이용률의 평가방법은 투약 후 시간별로 혈중 에제티미브의 농도를 LC/MS를 이용하여 분석하였으며, 에제티미브의 약물동력학적 파라미터(pharmacokinetic parameter)를 윈논린(WinNonlin) 프로그램에 따라 분석하였다.
그 결과를 하기 표 21 및 도 10에 나타내었다.
에제티미브의 입도별 생체이용율 결과
실시예 2 실시예 4 비교예 12 비교예 13
시간 평균
(ng/ml)		 표준편차 평균
(ng/ml)		 표준편차 평균
(ng/ml)		 표준편차 평균
(ng/ml)		 표준편차
0.00 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
0.25 11.0 9.5 9.9 5.6 8.8 6.9 11.3 2.9
0.50 30.3 13.0 27.4 11.2 23.6 9.1 24.3 10.7
1.00 53.5 9.9 46.9 10.2 41.6 9.9 32.1 12
1.50 40.6 10.2 34.8 9.8 35.3 14.9 28.6 9.9
2.00 33.5 9.3 31.8 6.9 30.8 6.9 21.1 7.2
4.00 25.4 7.8 21.9 7.5 19.1 7.0 16.8 7.7
6.00 17.6 5.2 16.5 4.9 15.9 7.4 13.3 3.8
8.00 11.0 1.4 10.2 3.0 13.3 5.1 6.9 1.1
24.00 9.5 1.1 8.2 1.5 6.9 1.1 4.5 0.8
상기 표 21 및 도 10의 결과에 따르면, 하위 90% 입자의 평균 크기가 10.0μm 이하의 에제티미브를 사용한 실시예 2의 경우 상대적으로 입도가 큰 에제티미브를 사용한 비교예 12 및 13에 비해 현저히 높은 AUC 및 Cmax를 갖는 것으로 나타났다. 특히 비교예 13의 경우 실시예 2에 비해 절반 수준의 AUC와 70% 수준의 Cmax를 나타냄으로서 에제티미브의 입도가 생체 이용율에 끼치는 영향이 상당함을 확인할 수 있었다. 또한, 높은 용출율이 실제로 높은 생체이용율을 반영한다는 것을 확인할 수 있다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (22)

  1. 입자 중 하위 90%의 입자의 평균 입도 크기(d(0.9))가 10 ㎛ 이하인 입자크기분포를 갖는 에제티미브를 포함하는 에제티미브 과립부; 및
    로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 로수바스타틴 혼합부를 포함하는, 경구용 고형 복합제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 에제티미브 과립부는 습식 과립부인 경구용 고형 복합제제.
  3. 입자 중 하위 90%의 입자의 평균 입도 크기(d(0.9))가 10 ㎛ 이하인 입자크기분포를 갖는 에제티미브를 포함하는 에제티미브 습식 과립부; 및
    로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 로수바스타틴 혼합부를 포함하고,
    상기 습식 과립부 또는 로수바스타틴 혼합부는 상기 에제티미브 1 중량부에 대하여, 희석제 0.5 - 50 중량부, 결합제 0.1 20 중량부, 붕해제 0.1 40 중량부, 활택제 0.1 3중량부, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것인 경구용 고형 복합제제.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 희석제는 유당, 전분, 만니톨, 미결정셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 경구용 고형 복합제제.
  5. 제 3 항에 있어서, 상기 결합제는 포비돈, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 코포비돈, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 경구용 고형 복합제제.
  6. 제 3 항에 있어서, 상기 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨, 전분글리콜산나트륨, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 경구용 고형 복합제제.
  7. 제 3 항에 있어서, 상기 활택제는 스테아르산마그네슘, 탈크, 경질무수규산, 스테아릴푸마르산나트륨, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 경구용 고형 복합제제.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자 중 하위 90%의 입자의 평균 입도 크기(d(0.9))가 0.8 - 10 ㎛ 인 경구용 고형 복합제제.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 로수바스타틴 혼합부는 약염기성 안정화제를 더 포함하는 것인 경구용 고형 복합제제.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 약염기성 안정화제는 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소마그네슘, 탄산수소암모늄, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 것인 경구용 고형 복합제제.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 로수바스타틴 혼합부는 로수바스타틴 1 중량부에 대해 탄산수소나트륨 0.05 0.5 중량부를 더 포함하는 것인 경구용 고형 복합제제.
  12. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에제티미브가 단위 제형당 5 mg 내지 20 mg의 양으로 포함되는 경구용 고형 복합제제.
  13. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염이 단위 제형당 2.5 mg 내지 40 mg의 양으로 포함되는 경구용 고형 복합제제.
  14. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 복합제제가 펠렛, 캡슐제, 단층정, 이층정, 내핵정, 산제, 또는 과립제의 형태인 경구용 고형 복합제제.
  15. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 에제티미브 과립부 또는 로수바스타틴 혼합부는 희석제, 결합제, 붕해제, 및 활택제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함하는 경구용 고형 복합제제.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 희석제는 유당, 전분, 만니톨, 미결정셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    상기 결합제는 포비돈, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 코포비돈, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    상기 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨, 전분글리콜산나트륨, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    상기 활택제는 스테아르산마그네슘, 탈크, 경질무수규산, 스테아릴푸마르산나트륨, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 경구용 고형 복합제제.
  17. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 복합제제를 0.45% 라우릴황산나트륨을 함유하는 pH 4.5 완충용액에서 대한약전의 용출 제2법에 따라 50rpm의 패들 회전속도로 용출 시험 시, 15분에 85% 이상의 에제티미브의 용출률을 나타내는 것인 경구용 고형 복합제제.
  18. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복합제제를 25℃ 및 60% 상대 습도 조건 하에서 24 개월 동안 장기 보관 시, 로수바스타틴 유연물질로서 (3R,6E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-2-(N-메틸메탄설폰아미도)-6-(프로판-2-일)피리미딘-5-일]-3-하이드록시-5-옥소-헵트-6-엔오에이트 칼슘; 또는 N-[4-(4-플루오로페닐)-6-(1-메틸에틸)-5-[(1E)-2-[(2S,4R)테트라하이드로-4-하이드록시-6-옥소-2H-피란-2-일]에텐일]-2-피리미디닐]-N-메틸메탄설폰아미드의 함량이 1.0% 미만인 것인 경구용 고형 복합제제.
  19. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복합제제를 25℃ 및 60% 상대 습도 조건 하에서 24개월 동안 장기 보관 시, 에제티미브 유연물질의 총 함량이 1.0% 미만인 것인 경구용 고형 복합제제.
  20. 입자 중 하위 90%의 입자의 평균 입도 크기(d(0.9))가 10 ㎛ 이하인 입자크기분포를 갖는 에제티미브를 포함하는 에제티미브 과립부를 제조하는 단계; 및
    상기 형성된 에제티미브 과립부와, 로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 로수바스타틴 혼합부를 이용하여 제형화하는 단계를 포함하는 경구용 고형 복합제제의 제조방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 상기 에제티미브 과립부는 습식 과립법에 의해 제조하는 것인 제조방법.
  22. 제 20 항에 있어서, 상기 에제티미브 과립부 및 상기 로수바스타틴 혼합부는 각각 에제티미브 1 중량부에 대하여, 희석제 0.5 - 50 중량부, 결합제 0.1 20 중량부, 붕해제 0.1 - 40 중량부, 활택제 0.1 - 3중량부, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것인 제조방법.
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