KR102240429B1 - 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 함유된 필름 코팅층을 포함하는 복합 제형 - Google Patents

로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 함유된 필름 코팅층을 포함하는 복합 제형 Download PDF

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Abstract

본 발명은 제 1 약리 성분을 포함하는 코어; 및 상기 코어의 표면에 형성되고, 제 2 약리 성분으로서 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 코팅 기재로서 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 및 폴리비닐알코올을 함유하는 필름 코팅층을 포함하는 복합 제형에 관한 것이다. 본 발명의 복합 제형은 상기 필름 코팅층의 인장력 및 유동성이 뛰어나 파손 및 불량률이 낮다. 따라서, 고지혈증 증상의 완화 및 치료에 효과가 있는 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 복합제를 우수한 효율로 제공할 수 있으며, 복합 제형이기 때문에 환자의 복약순응도를 높일 수 있다.

Description

로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 함유된 필름 코팅층을 포함하는 복합 제형 {COMPOSITE FORMULATION COMPRISING A FILM COATING LAYER CONTAINING ROSUVASTATIN OR A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF}
본 발명은 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 및 폴리비닐알코올을 함유하는 필름 코팅층을 포함하는 복합 제형에 관한 것이다.
최근 의약분야의 주된 관심 중 하나는 기존에 존재하는 다양한 기전의 약물을 병용하여 약리 활성을 극대화하고 치료 효과를 높이고자 하는 것이다. 예컨대, 고지혈증 환자에게 스타틴(statin)계 약물과 피브레이트계 약물 등 다양한 작용 메커니즘을 갖는 약물들이 병용 처방되고 있다. 하지만 이러한 약물의 병용은 높은 약리적 효율을 보이는 반면, 용법을 복잡하게 만들어 환자의 순응도(compliance)를 떨어뜨릴 수 있다는 문제점을 안고 있다.
환자의 복약 순응도에 관한 문제를 극복하기 위해 이미 다양한 연구가 진행되었으며, 다양한 작용 기전과 용법을 갖는 약물을 동시에 복용하도록 하여 용법을 간소화하고 순응도를 높이는 방법들이 제시되었다.
그러나, 상기 동시 복용 방법으로는 복약 순응도 문제를 충분히 해결하지 못했으며, 이의 해결 방안으로서 두 가지 이상의 약물들을 하나의 제제에 포함시킨 다양한 형태의 복합 제형들이 개발되었다.
초기의 단순혼합형 정제나 캡슐제, 다층정 형태의 정제 등은 그 발상이 용이하고 손쉽게 생산할 수 있다는 장점이 있었지만 서로 다른 형태의 두 가지 혹은 그 이상의 활성 성분이 갖는 상호작용으로 인해 안정성에 수많은 문제가 발견되었다. 때문에 초기의 제형은 다양한 조합의 복합 제형을 실현하기에는 범용성이 떨어진다.
대한민국 공개특허 제2006-0077812호는 일반적인 약물 정제에 또 다른 약물을 포함하는 필름 코팅층을 코팅하여 복합 제형을 만들었다. 이러한 제형은 앞서 언급한 초기의 제형들에 비해 약물간의 상호작용이 적다는 장점이 있다. 같은 맥락에서 대한민국 공개특허 제2013-0039797호 역시 정제를 포함하는 경질 캡슐의 복합 제형을 통해 두 가지 약물간의 접촉면적을 최소화하여 보다 안정적인 복합 제형을 제공하고자 했다.
복합 제형과 관련한 위의 두 발명은 복합 제형으로서의 우수한 성능과 가능성을 보여주었으나, 본 발명자들의 연구 결과 로수바스타틴 칼슘염을 포함하는 필름 코팅층을 제 1 약리성분을 포함하는 캡슐제에 코팅할 경우 치명적인 문제가 발생함이 확인되었다.
일반적으로 필름 코팅층은 일정 수준 이상의 인장력을 갖고 있어 코어의 변형 및 외부의 물리적 자극 등이 생겼을 때 그 형태를 유지하는 성질을 필수적으로 갖고 있어야 한다. 하지만 로수바스타틴 칼슘염이 포함된 필름 코팅층의 경우 해당 성분 물성의 영향으로 필름 코팅층이 충분한 인장력을 갖지 못하는 현상이 발생했다. 경질캡슐 위에, 로수바스타틴 칼슘염 및 제제학적으로 광범위하게 사용되는 콜리코트® 아이알, 폴리비닐알코올, 히프로멜로오스, 포비돈 등의 코팅 기재를 단독으로 포함하는 코팅액을 사용하여 형성된 필름 코팅층들은 작은 충격에도 파손 및 박리되는 경향을 보였고, 생산, 포장 및 유통의 과정에서 파손될 수 있는 가능성이 높아 제품화가 어려울 것으로 판단되었다.
이에 본 발명자들은 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 필름 코팅층에 충분한 인장력을 제공하고 파손 및 불량을 최소화할 수 있는 코팅 기재들을 예의 연구한 결과, 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체와 폴리비닐알코올을 병용함으로써 비약적으로 향상된 결과를 얻을 수 있었다. 또한 폴리비닐알코올을 코팅 기재로 사용하였을 때 필연적으로 나타나게 되는 약물 용출의 저하 역시 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체와의 최적의 비율을 찾아냄으로써 극복할 수 있었다.
대한민국 공개특허 제2006-0077812호 대한민국 공개특허 제2013-0039797호
따라서, 본 발명의 목적은 우수한 인장력을 갖는 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 필름 코팅층을 포함함으로써, 파손으로 인한 불량률이 적으며 약물의 용출 및 안정성이 우수한 복합 제형을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 제 1 약리 성분을 포함하는 코어; 및 상기 코어의 표면에 형성되고, 제 2 약리 성분으로서 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 코팅 기재로서 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 및 폴리비닐알코올을 함유하는 필름 코팅층을 포함하는 복합 제형을 제공한다.
본 발명에 따른 복합 제형은 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 및 폴리비닐알코올을 함유하는 필름 코팅층을 포함하는 복합 제형으로서, 상기 필름 코팅층의 인장력 및 유동성이 뛰어나 파손 및 불량률이 낮고 고지혈증 증상의 완화 및 치료에 효과가 있는 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 복합제에 대한 환자의 복약순응도를 높일 수 있으므로 고지혈증 치료에 유용하다.
도 1은 제 1 약리성분을 포함하는 코어(a: 정제; b: 캡슐)의 표면에 로수바스타틴을 함유하는 필름 코팅층이 형성된 본 발명에 따른 복합 제형의 한 예를 도시한 것이다.
도 2는 제조예 1 내지 4의 복합 제형을 PTP 포장한 후 포장을 파기하여 배출할 때의 불량률을 나타낸 것이다.
도 3은 제조예 1 내지 4의 복합 제형의 30분 동안의 로수바스타틴 칼슘염의 용출률을 나타낸 것이다.
도 4는 제조예 1 내지 4의 복합 제형을 PTP 포장하여 60 및 0% RH 조건 하에서 1주일간 보관한 후 포장을 파기하여 배출할 때의 불량률을 나타낸 것이다.
도 5는 제조예 5 내지 9의 복합 제형을 PTP 포장한 후 포장을 파기하여 배출할 때의 불량률을 나타낸 것이다.
도 6은 제조예 6 내지 9의 복합 제형의 30분 동안의 로수바스타틴 칼슘염의 용출률을 나타낸 것이다.
도 7은 제조예 11 내지 13의 복합 제형을 PTP 포장한 후 포장을 파기하여 배출할 때의 불량률을 나타낸 것이다.
도 8은 제조예 11 내지 13의 복합 제형의 30분 동안의 로수바스타틴 칼슘염의 용출률을 나타낸 것이다.
도 9는 불량시험 후의 정상 제형과 불량 제형을 나타낸 것이다.
이하 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
구체적인 실시 형태에 있어서, 본 발명은 제 1 약리 성분을 포함하는 코어 및 상기 코어의 표면에 코팅된 한층 혹은 여러 층의 필름 코팅층을 포함하되, 상기 필름 코팅층 중 적어도 하나는 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 및 폴리비닐알코올을 포함하고 상기 코어의 외부 형상과 동일한 형상을 갖는 것을 특징으로 하는, 복합 제형을 제공한다.
본 발명에 따른 복합 제형은 코어 및 코어 표면의 필름 코팅층(필름층)의 두 가지로 이루어질 수 있다. 하나의 예로서, 상기 코어가 정제인 본 발명의 복합 제형이 도 1의 (a)에 도시되어 있으며, 도면 내의 100은 정제인 코어를 가리키고, 300은 필름 코팅층을 가리킨다. 또 다른 예로서, 상기 코어가 캡슐인 본 발명의 복합 제형이 도 1의 (b)에 도시되어 있으며, 도면 내의 200은 캡슐인 코어를 가리키고, 300은 필름 코팅층을 가리킨다. 상기 도면에서 필름 코팅층은 한층으로 도시되어 있으나, 본 기술분야의 숙련자라면 이를 기초로 여러 층의 필름 코팅층을 고안할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
상기 코어는 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 같은 스타틴계 약물과 병용 투여를 통해 치료 효율을 높일 수 있는 임의의 제 1 약리 성분을 포함하는 제형일 수 있으며, 그러한 제 1 약리 성분으로서는 페노피브르산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 오메가-3 지방산, 및 에제티미브를 예시할 수 있으며, 본 발명의 하나의 구체예에서는 페노피브르산, 메트포르민 염산염 또는 오메가-3 지방산을 사용한다.
상기 코어는 통상적으로 제약분야에서 사용되는 형태의 약학 제형일 수 있으며, 예를 들어, 정제, 연질캡슐 또는 경질캡슐일 수 있다. 상기 연질캡슐 및 경질캡슐은 충전부와 캡슐의 두 부분으로 이루어진 것일 수 있고, 각각의 캡슐은 통상적으로 제약분야에서 사용되는 형태의 것일 수 있다. 상기 충전부는 통상적으로 제약분야에서 사용되는 형태의 약학 제형으로 산제, 과립제, 펠렛, 정제, 액제 중 어느 하나 또는 둘 이상의 조합물일 수 있다.
상기 필름 코팅층은 제 2 약리 성분으로서 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 코팅 기재로서 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 및 폴리비닐알코올을 포함할 수 있으며, 추가로 내피 코팅, 방습 코팅, 외피 코팅, 장용 코팅, 서방 코팅, 시광 코팅 중의 어느 한 층 혹은 여러 층의 조합으로 이루어질 수 있다. 각 필름 코팅층은 상기 캡슐의 외형과 동일한 외형을 가질 수 있다. 제 2 약리 성분으로는 로수바스타틴, 로수바스타틴 칼슘염, 로수바스타틴 마그네슘염 등을 예시할 수 있으며, 본 발명의 하나의 구체예에서는 로수바스타틴 칼슘염을 사용한다.
상기 필름 코팅층의 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 및 폴리비닐알코올은 7 : 3 내지 5 : 5의 중량비로 사용될 수 있으며, 예를 들어 6 : 4의 중량비가 적당하다. 또한 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 및 폴리비닐알코올을 포함하는 코팅 기재는 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 1중량부를 기준으로 0.6 내지 6중량부로 사용할 수 있으며, 예를 들어 1 내지 4중량부가 적당하다. 상기 필름 코팅층이 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 및 폴리비닐알코올을 상기 범위로 포함할 경우, 필름 코팅층의 파손으로 인한 불량률이 적으며, 약물의 용출 및 안정성이 우수하다. 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 함량은 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 알려진 1일 투여량을 고려할 때 1 mg 내지 40 mg일 수 있으며, 예를 들어 1 mg 내지 20 mg이 적당하다. 본 발명의 복합 제형에서, 상기 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용출률은 15분에 80% 이상인 것을 특징으로 한다.
상기 필름 코팅층에 사용되는 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체는 65 내지 85%의 폴리비닐알콜 단위와 15 내지 35%의 폴리에틸렌글리콜 단위로 이루어지고, 약 0.01 내지 0.5%의 콜로이드 실리카를 포함할 수 있으며, 중량 평균 분자량은 약 35,000 내지 55,000 달톤이다. 일 실시예로 대표적인 상용 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체는 콜리코트® 아이알(Kollicoat® IR; BASF)로서 약 75%의 폴리비닐알콜 단위와 약 25%의 폴리에틸렌글리콜 단위로 이루어지고, 약 0.3%의 콜로이드 실리카를 포함하며, 중량 평균 분자량이 약 45,000 달톤이다.
상기 필름 코팅층에 사용되는 폴리비닐알콜은 수용성 고분자로서 20,000 내지 200,000 달톤의 분자량을 가질 수 있으며, 분자량이 높을수록 점도가 높아진다.
본 발명의 복합 제형은 상기 성분들 이외에도, 약학적으로 허용가능한 첨가제로서 통상적으로 사용되는 붕해제, 희석제, 결합제, 안정화제 및 활택제 등을 더 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제는 코어 및 필름 코팅층의 하나 이상에 사용될 수 있다.
상기 붕해제는 크로스포비돈, 전분 글리콘산 나트륨, 크로스카멜로오스 나트륨, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 전분, 알긴산 또는 이의 나트륨 염, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 희석제는 미결정셀룰로오스, 락토스, 루디프레스, 만니톨, 인산이수소칼슘, 전분, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 마크로골, 경질 무수 규산, 합성 규산 알루미늄, 규산 칼슘 또는 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트와 같은 규산염 유도체; 인산수소칼슘과 같은 인산염; 탄산칼슘과 같은 탄산염; 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 안정화제는 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 안정성을 더욱 증가시킬 수 있다. 상기 안정화제는 염기성 안정화제를 사용할 수 있으며, 이의 예로는 탄산마그네슘, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘 등을 예시할 수 있으며, 예를 들어 중탄산나트륨을 사용할 수 있다. 상기 염기성 안정화제는 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1중량부를 기준으로 0.025 내지 5중량부의 양으로 사용할 수 있다.
상기 활택제는 스테아르산, 스테아르산 칼슘 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 스테아르산 금속염류, 탈크, 콜로이드 실리카, 자당 지방산 에스테르, 수소 첨가된 식물성 오일, 고융점의 왁스, 글리세릴지방산 에스테르류, 글리세롤디베헤네이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 복합 제형은, 제 1 약리 성분을 포함하는 코어를, 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 및 폴리비닐알코올을 포함하는 코팅 용액으로 코팅하는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조될 수 있다.
또한, 상기 제조방법에서 코팅은 당 분야에서 약제의 코팅을 위해 사용되는 통상적인 방법을 사용하여 이루어질 수 있으며, 예를 들어 팬코팅기(SFC-30, SEJONG)를 이용한 코팅법을 사용할 수 있다.
본 발명의 복합 제형은 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 필름 코팅층의 인장력 및 유동성이 뛰어나 파손 및 불량률이 낮다. 따라서, 고지혈증 증상의 완화 및 치료에 효과가 있는 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 복합제에 대한 환자의 복약순응도를 높일 수 있으며 고지혈증 치료에 유용하다.
하기 실시예에 의하여 본 발명을 보다 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
제조예 1 내지 13: 로수바스타틴 칼슘염을 함유하는 필름 코팅층이 페노시드 캡슐 코어에 코팅된 복합 제형의 제조
하기 표 1에 기재된 다양한 성분 및 함량이 조합된 코팅 기재와, 첨가제로서 중탄산나트륨 1.0mg, 탈크 13.3mg 및 로수바스타틴 칼슘염 10mg을 에탄올-물 혼합 용액(에탄올 : 물 = 1 : 1(v/v)) 1,000ml에 혼합하여 코팅액을 제조한 후, 팬 코팅기(SFC-30, SEJONG)를 이용하여 제 1 약리성분으로서 페노피브르산을 포함하는 페노시드 캡슐((주)한미약품)에 코팅하였다. 제조한 캡슐을 35℃에서 2시간 동안 건조하여 로수바스타틴 칼슘염을 함유하는 필름 코팅층이 페노시드 캡슐 코어에 코팅된 복합 제형을 제조하였다.
로수바
스타틴 칼슘염
(주성분)
(mg)		 코팅 기재 (mg) 코팅 기재/주성분
비율		 콜리코트® 아이알:폴리비닐알코올 비율
콜리코트®
아이알		 폴리비닐알코올 히프로멜로오스 포비돈
제조예 1 10.0 25.0 2.5 -
제조예 2 10.0 25.0 2.5 -
제조예 3 10.0 25.0 2.5 -
제조예 4 10.0 25.0 2.5 -
제조예 5 10.0 20.0 5.0 2.5 8 : 2
제조예 6 10.0 17.5 7.5 2.5 7 : 3
제조예 7 10.0 15.0 10.0 2.5 6 : 4
제조예 8 10.0 12.5 12.5 2.5 5 : 5
제조예 9 10.0 10.0 15.0 2.5 4 : 6
제조예 10 10.0 3.0 2.0 0.5 6 : 4
제조예 11 10.0 6.0 4.0 1.0 6 : 4
제조예 12 10.0 24.0 16.0 4.0 6 : 4
제조예 13 10.0 36.0 24.0 6.0 6 : 4
- 콜리코트® 아이알(Kollicoat® IR): BASF
- 폴리비닐알코올 : KURARAY CO. LTD.
- 히프로멜로오스 2910 P603: SHIN ETSU CHEMICAL CO. LTD.
- 포비돈 K-30: BASF
제조예 14: 로수바스타틴 칼슘염을 함유하는 필름 코팅층이 메가폴민 정 코어에 코팅된 복합 제형의 제조
하기 표 2에 기재된 바와 같이, 코팅 기재로서 콜리코트® 아이알(Kollicoat® IR; BASF) 24.0 mg 및 폴리비닐알코올(KURARAY CO. LTD.) 16 mg, 첨가제로서 중탄산나트륨 1.0mg, 탈크 13.3mg 및 로수바스타틴 칼슘염 10mg을 에탄올-물 혼합 용액(에탄올 : 물 = 1 : 1(v/v)) 1,000ml에 혼합하여 코팅액을 제조한 후, 팬 코팅기(SFC-30, SEJONG)를 이용하여 제 1 약리성분으로서 메트포르민 염산염을 포함하는 메가폴민 정((주)한미약품)에 코팅하였다. 제조한 코팅정을 35℃에서 2시간 동안 건조하여 로수바스타틴 칼슘염을 함유하는 필름 코팅층이 메가폴민 정 코어에 코팅된 복합 제형을 제조하였다.
로수바스타틴
칼슘염
(주성분)
(mg)		 코팅 기재 (mg) 코팅 기재/주성분
비율		 콜리코트® 아이알:폴리비닐알코올 비율
콜리코트® 아이알 폴리비닐알코올
제조예 14 10.0 24.0 16.0 4.0 6 : 4
제조예 15: 로수바스타틴 칼슘염을 함유하는 필름 코팅층이 프리미엄 오메가3 연질캡슐에 코팅된 복합 제형의 제조
하기 표 3에 기재된 바와 같이, 코팅 기재로서 콜리코트® 아이알(Kollicoat® IR; BASF) 24.0 mg 및 폴리비닐알코올(KURARAY CO. LTD.) 16.0 mg, 첨가제로서 중탄산나트륨 1.0mg, 탈크 13.3mg 및 로수바스타틴 칼슘염 10mg을 에탄올-물 혼합 용액(에탄올 : 물 = 1 : 1(v/v)) 1,000ml에 혼합하여 코팅액을 제조한 후, 팬 코팅기(SFC-30, SEJONG)를 이용하여 제 1 약리성분으로서 오메가-3 지방산(EPA 및 DHA)을 포함하는 프리미엄 오메가3 연질캡슐(한미메디케어(주))에 코팅하였다. 제조한 코팅캡슐을 35℃에서 2시간 동안 건조하여 로수바스타틴 칼슘염을 함유하는 필름 코팅층이 프리미엄 오메가3 연질캡슐 코어에 코팅된 복합 제형을 제조하였다.
로수바스타틴
칼슘염
(주성분)
(mg)		 코팅 기재 (mg) 코팅 기재/주성분 비율 콜리코트® 아이알:폴리비닐알코올 비율
콜리코트® 아이알 폴리비닐알코올
제조예 15 10.0 24.0 16.0 4.0 6 : 4
시험예 1: 코팅 기재별 불량 시험
제조예 1 내지 4의 복합 제형에 대하여 필름 인장력 및 파손율을 평가하기 위해 다음과 같이 불량시험을 실시하였다.
우선 PTP 포장기(Lab-Blister machine, OMAR FANTASY PLUS)를 이용하여 알루미늄 몰드에 알루미늄 필름으로 밀봉(sealing)함으로써 각 제형을 PTP로 포장하였다. 포장된 제형을 이용하여 임의적으로 선정된 일반인 시험자 10명이 각 제형에 대해 100개의 PTP 포장을 파기하여 포장된 약물을 배출해 내는 시험을 실시하였다. 해당 시험에서 도 9와 같이 필름 코팅층이 코어로부터 박리되거나 자체로서 파손되는 제형을 불량으로 간주하고 포장하기 이전의 상태와 동일하게 코팅되어 있는 상태를 정상으로 간주하여 전체 1,000개의 시험군중 불량이 차지하는 비율을 조사하였다. 그 결과를 하기 표 4 및 도 2에 나타내었다.
불량률 (%) 코팅 기재
제조예 1 32.1 % 콜리코트® 아이알
제조예 2 0.6 % 폴리비닐알코올
제조예 3 40.8 % 히프로멜로오스
제조예 4 45.4 % 포비돈
상기 표 4 및 도 2의 결과로부터 콜리코트® 아이알, 히프로멜로오스 및 포비돈을 각각 단독 코팅 기재로 사용한 제조예 1, 제조예 3 및 제조예 4의 제형이 모두 30~40%의 높은 불량률로 코팅 필름이 손상되었음을 확인할 수 있었다. 반면, 폴리비닐알코올을 단독 코팅 기재로 사용한 제조예 2는 불량률 0.6%로 우수한 품질을 나타내었다.
시험예 2: 코팅 기재별 용출 시험
제조예 1 내지 4의 복합 제형에 대하여 로수바스타틴 칼슘염의 용출률을 평가하기 위해 다음과 같이 용출 시험을 실시하였다.
용출 시험은 대한약전 10개정, '일반시험법' 중의 '용출 시험법'항에 따라 시험하며 이 중 제2법인 패들법을 이용하였다. 시험액은 대한약전 10개정, '일반시험법' 중의 '붕해 시험법'항에 기재된 제2액인 pH 6.8 인산염 완충액 900 mL을 사용하며 일반 방출제제의 조작법에 따라 50 rpm의 속도에서 진행하였다. 시험 시작 후 0분, 5분, 10분, 15분 및 30분에 시험액을 채취하여 대한약전 10개정, '일반시험법'중의 '액체크로마토그래프법'에 따라 분석하여 미리 준비한 표준액과의 비교를 통해 해당 시점의 용출률을 얻었다.
그 결과를 하기 표 5 및 도 3에 나타내었다.
제조예 1 제조예 2 제조예 3 제조예 4
시간(분) 평균 표준편차 평균 표준편차 평균 표준편차 평균 표준편차
0 0 0 0 0 0 0 0 0
5 75.9 2.3 25.6 12.4 69.7 4.2 77.6 1.1
10 95.6 0.4 49.3 4.1 93.5 2.2 96.3 1.3
15 99.8 0.2 67.2 3.4 99.6 0.1 99.9 0.2
30 99.9 0.2 89.7 3.2 99.6 0.1 99.8 0.1
상기 표 5 및 도 3의 결과로부터 콜리코트® 아이알, 히프로멜로오스 및 포비돈을 각각 사용한 제조예 1, 제조예 3 및 제조예 4의 제형이 폴리비닐알코올을 사용한 제조예 2의 제형에 비해 상대적으로 높은 용출률을 나타냄을 확인할 수 있다.
통상적으로 시판 중인 로수바스타틴 칼슘염은 속방형, 일반형 정제로서 15분 이내에 90% 이상의 높은 용출률을 갖기 때문에 복용 초기에 빠르게 흡수되는 것을 특징으로 한다. 따라서 15분 이내에 높은 용출률을 나타내는 것은 로수바스타틴 칼슘염 속방형 제형에 있어서 중요한 과제이다.
시험예 3: 시간경과에 따른 코팅 기재별 불량시험
제조예 1 내지 4의 복합 제형의 보관 시간에 따른 안정성을 확인하기 위해, 해당 샘플들을 60℃, 0% RH의 항온 챔버에 1주일간 보관한 후, 시험예 1과 동일한 방법으로 불량시험을 진행하였다. 상기 시험 결과를 하기 표 6 및 도 4에 나타내었다.
불량률 (%) 코팅 기재
제조예 1 95.4 % 콜리코트® 아이알
제조예 2 15.4 % 폴리비닐알코올
제조예 3 91.1 % 히프로멜로오스
제조예 4 92.3 % 포비돈
상기 표 6 및 도 4의 결과로부터 콜리코트® 아이알, 히프로멜로오스 및 포비돈을 각각 단독 코팅 기재로 사용한 제조예 1, 제조예 3 및 제조예 4의 제형이 모두 1주일간 고온과 건조한 조건에서 수분을 모두 잃어 90% 이상의 높은 불량률로 필름 코팅층이 손상되었음을 확인할 수 있었다. 반면, 폴리비닐알코올을 단독 코팅 기재로 사용한 제조예 2는 불량률 15.4%로 시험예 1의 결과보다는 증가하였으나 나머지 제조예들에 비하여 상대적으로 필름성상 유지 효과가 우월한 것으로 입증되었다.
시험예 1 내지 3의 결과를 고려할 때, 제조예 2 제형의 낮은 용출률을 개선하면서도 높은 안정성을 나타내며 불량률이 낮은 제형을 제공하는 것이 필요하다.
시험예 4: 폴리비닐알코올- 폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체와 폴리비닐알코올의 병용 제형의 불량시험
제조예 5 내지 9의 제형에 대하여 상기 시험예 1과 동일한 조건과 방법으로 불량시험을 진행한 결과를 하기 표 7 및 도 5에 나타내었다.
불량률 (%) 콜리코트® 아이알 : 폴리비닐알코올 비율
제조예 5 10.8 % 8 : 2
제조예 6 3.1 % 7 : 3
제조예 7 1.2 % 6 : 4
제조예 8 1.2 % 5 : 5
제조예 9 0.7 % 4 : 6
상기 표 4 및 도 2, 그리고 표 7 및 도 5의 결과로부터 콜리코트® 아이알 및 폴리비닐알코올을 병용하여 사용한 제조예 5 내지 9의 경우 콜리코트® 아이알만을 단독으로 사용한 제조예 1 및 폴리비닐알코올만을 단독으로 사용한 제조예 2에 비하여 비약적으로 불량률이 감소한 것을 확인할 수 있다.
다만, 불량률이 약 3%를 훨씬 초과하는 경우 약제를 생산 및 유통하는 과정 중에 생산자의 손해 및 소비자의 불만을 야기할 수 있다는 점을 감안할 때, 콜리코트® 아이알 및 폴리비닐알코올을 8:2의 비율로 사용한 제조예 5에 비해 콜리코트® 아이알 및 폴리비닐알코올을 7:3 내지 4:6의 비율로 사용한 제조예 6 내지 9가 바람직한 것으로 판단되었다.
시험예 5: 폴리비닐알코올- 폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체와 폴리비닐알코올의 병용 제형의 용출 시험
제조예 6 내지 9의 제형에 대하여 상기 시험예 2와 동일한 조건과 방법으로 용출시험을 진행한 결과를 하기 표 8 및 도 6에 나타내었다.
제조예 6 제조예 7 제조예 8 제조예 9
시간(분) 평균 표준편차 평균 표준편차 평균 표준편차 평균 표준편차
0 0 0 0 0 0 0 0 0
5 74.2 1.7 70.7 1.0 61.1 4.2 44.5 11.2
10 94.7 0.1 92.5 0.5 90.4 2.2 64.7 8.6
15 99.8 0.2 99.9 0.2 98.9 0.1 73.9 7.7
30 99.8 0.1 101.1 0.2 99.6 0.1 88.3 4.2
상기 표 8 및 도 6의 결과로부터, 콜리코트® 아이알과 폴리비닐알코올을 4 : 6의 중량비로 사용한 제조예 9가 5 : 5의 중량비로 사용한 제조예 8에 비해 현저하게 떨어진 용출률을 보이는 것을 확인할 수 있다. 따라서, 속방형, 일반 제형으로서 충분한 용출이 확보됨과 동시에 시험예 4에서 확인하였듯이 낮은 불량률을 갖는 제조예 6 내지 8의 제형이 바람직하다고 판단되었다.
시험예 6: 폴리비닐알코올- 폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체와 폴리비닐알코올을 포함하는 코팅 기재와 로수바스타틴 칼슘염의 비율별 불량시험
콜리코트® 아이알 및 폴리비닐알코올의 비율을 제조예 7과 같은 6 : 4로 고정한 채 전체 코팅 기재의 양을 조절하여 주성분인 로수바스타틴 칼슘염과의 비율을 달리한 제조예 10 내지 13에 대하여 상기 시험예 1과 동일한 조건과 방법으로 불량시험을 진행한 결과를 하기 표 9 및 도 7에 나타내었다.
불량률 (%) 코팅 기재/주성분 비율 필름 형성
제조예 10 - 0.5 X
제조예 11 2.4 % 1.0 O
제조예 12 1.4 % 4.0 O
제조예 13 0.9 % 6.0 O
상기 표 9 및 도 7의 결과로부터 각 비율에서 낮은 불량률로 우수한 결과가 나타난 반면, 코팅 기재/주성분의 비율이 0.5인 제조예 10의 제형은 코팅 기재의 부족으로 필름 형성능이 떨어져 코팅이 제대로 되지 않은 것을 확인하였다. 따라서, 필름 형성능이 확인된 비율인 1.0 이상의 비율이 바람직하다고 판단되었다.
시험예 7: 폴리비닐알코올- 폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체와 폴리비닐알코올을 포함하는 코팅 기재와 로수바스타틴 칼슘염의 비율별 용출시험
제조예 11 내지 13에 대하여 상기 시험예 2와 동일한 조건과 방법으로 용출시험을 진행한 결과를 하기 표 10 및 도 8에 나타내었다.
제조예 11 제조예 12 제조예 13
시간(분) 평균 표준편차 평균 표준편차 평균 표준편차
0 0 0 0 0 0 0
5 77.4 2.5 69.7 3.8 24.1 17.4
10 96.2 0.7 89.1 3 76.5 4.6
15 99.8 0.2 95.4 1.1 94.2 2.2
30 100.2 0.1 99.8 0.2 99.6 0.1
상기 표 10 및 도 8의 결과로부터, 코팅 기재와 주성분인 로수바스타틴 칼슘염의 비율이 6.0인 제조예 13의 제형에서 현저한 초기 용출 저하가 나타나며 용출 편차가 크다는 것을 확인할 수 있었다.
따라서, 충분한 속방형, 일반 제형의 용출 양상을 나타내는 제조예 11 및 12의 제형이 바람직하다고 판단되었다.
시험예 8: 코어의 형태별 폴리비닐알코올- 폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체와 폴리비닐알코올의 병용 제형의 불량시험
제조예 12, 14 및 15의 제형에 대하여 상기 시험예 1과 동일한 조건과 방법으로 불량시험을 진행한 결과를 하기 표 11에 나타내었다.
불량률 (%) 콜리코트® 아이알 : 폴리비닐알코올 비율 코팅 기재/주성분 비율
제조예 12 1.4 % 6 : 4 4.0
제조예 14 0.2 % 6 : 4 4.0
제조예 15 1.3 % 6 : 4 4.0
상기 표 11의 결과로부터, 우수한 필름 성상과 용출율을 보이는 제조예 12와 동일한 코팅을 다양한 형태의 코어에 적용시, 정제인 제조예 14 및 연질캡슐인 제조예 15에서 모두 우수한 성상과 낮은 불량률을 나타냄을 확인할 수 있었다.
따라서, 본 발명의 필름 코팅층은 경질캡슐 코어뿐만 아니라 다양한 형태의 코어에 적용될 수 있음을 확인할 수 있었다.

Claims (13)

  1. 제 1 약리 성분을 포함하는 코어; 및 상기 코어의 표면에 직접 형성되고, 제 2 약리 성분으로서 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 코팅 기재로서 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 및 폴리비닐알코올을 함유하는 필름 코팅층;을 포함하며,
    상기 제 1 약리 성분은 페노피브르산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 오메가-3 지방산, 또는 에제티미브이며,
    상기 코어는 정제, 연질캡슐 및 경질캡슐 중 어느 하나의 제형이며,
    상기 코팅 기재는 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 1중량부를 기준으로 1 내지 4중량부의 양으로 포함되며,
    상기 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체와 상기 폴리비닐알코올의 중량비는 7:3 내지 5:5인 것을 특징으로 하는 복합 제형.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 제 2 약리 성분이 로수바스타틴 칼슘염인 것을 특징으로 하는, 복합 제형.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용량이 1 mg 내지 40 mg인 것을 특징으로 하는, 복합 제형.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용출률이 15분에 80% 이상인 것을 특징으로 하는, 복합 제형.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 코어 및 상기 필름 코팅층 중 하나 이상이 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 복합 제형.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 첨가제가 희석제, 붕해제, 결합제, 안정화제 및 활택제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 복합 제형.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 필름 코팅층이 염기성 안정화제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 복합 제형.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 염기성 안정화제가 탄산마그네슘, 중탄산나트륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼슘인 것을 특징으로 하는, 복합 제형.
  13. 제 11 항에 있어서, 상기 염기성 안정화제가 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 1중량부를 기준으로 0.025 내지 5중량부의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는, 복합 제형.
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