KR101193493B1

KR101193493B1 - 소수성 첨가제가 함유된 분리막으로 코팅된 아스피린 및 ＨＭＧ?ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 복합제제

Info

Publication number: KR101193493B1
Application number: KR1020100009636A
Authority: KR
Inventors: 우종수; 박재현; 김용일; 나영준; 최준영; 이윤아
Original assignee: 한미사이언스 주식회사
Priority date: 2010-02-02
Filing date: 2010-02-02
Publication date: 2012-10-22
Also published as: JP2013518873A; US20120301549A1; EP2531199A4; AR080023A1; TW201141487A; CN102740857A; EP2531199A2; WO2011096665A2; WO2011096665A3; KR20110090060A

Abstract

본 발명은 소수성 첨가제를 함유하는 분리막으로 코팅된 아스피린, 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는, 심혈관계 질환 예방 또는 치료용 복합제제에 관한 것으로서, 상기 복합제제는 아스피린에서 유리되는 살리실산에 의한 HMG-CoA의 안정성 저하를 막아, 보관 안정성이 우수하므로, 고혈압 및 고콜레스테롤혈증 치료용도로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

소수성 첨가제가 함유된 분리막으로 코팅된 아스피린 및 ＨＭＧ?ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 복합제제 {Composite formulation comprising aspirin coated with barrier containing water-insoluble additive and HMG-CoA reductase inhibitor}

본 발명은 소수성 첨가제가 함유된 분리막으로 코팅된 아스피린 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는, 심혈관계 질환 예방 또는 치료용 복합제제에 관한 것이다.

고지혈증(hyperlipidemia)은 혈장 내에 콜레스테롤이나 트리글리세라이드 등과 같은 지질이 비정상적으로 증가된 상태를 말한다. 고지혈증, 특히 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia)은 동맥 혈전증을 유발하여 혈관을 따라 지질이 두껍게 쌓이는 동맥경화증(arteriosclerosis)을 유발시키는데, 이는 혈류를 감소시켜 허혈성 심장질환, 협심증 및 심근경색 등 심혈관계 질환의 원인이 되므로 임상적으로 중요하다. 이처럼, 고지혈증과 동맥경화증은 서로 밀접한 관련이 있는 질환으로, 고지혈증을 치료함으로써 동맥경화증을 예방할 수 있다.

HMG-CoA 환원효소 억제제는 수십년 동안 고지혈증을 치료하는데 사용되어 왔다. 이들 화합물은 인체 내의 총콜레스테롤 및 LDL-콜레스테롤을 저하시키고, 일부 개체 내의 HDL-콜레스테롤 수치를 상승시키는 효과를 제공하는 것으로 알려져 있다. 콜레스테롤 생합성 과정 중 HMG-CoA가 메발로네이트로 전환되는 초기 단계에 관여하는 HMG-CoA 환원효소의 활성을 저해함으로써 콜레스테롤이 저하되고, 이를 보상하기 위해 동맥경화증을 유발하는 LDL 수용체수를 증가시켜 혈액으로부터 더욱 많은 LDL을 가져와 혈액 내 LDL 농도를 저하시킴으로써 약효를 발휘한다(Grundi S. M., N. Engl . J. Med ., 319(1): 24-32, 25-26, 31(1998)). HMG-CoA 환원효소 억제제의 예로는 메바스타틴(미국 특허 제3,983,140호), 메비놀린이라고도 불리는 로바스타틴(미국 특허 제4,231,938호), 프라바스타틴(미국 특허 제4,346,227호 및 제4,410,629호), 프라바스타틴의 락톤(미국 특허 제4,448,979호), 신비놀린이라고 불리는 벨로스타틴 및 심바스타틴(미국 특허 제4,448,784호 및 제 4,450,171호), 리바스타틴, 플루바스타틴, 아토바스타틴, 로수바스타틴 및 세리바스타틴 등을 들 수 있다.

동맥경화증을 유발하는 또 하나의 기전으로 혈전 형성을 들 수 있다. 혈전이란 혈관의 상처부위, 즉 손상된 혈관에 혈소판과 혈장 응고인자들의 상호작용에 의해서 형성되는데, 이 또한 동맥경화를 유발한다. 아스피린은 해열, 진통제로 널리 사용되며, 또한 동맥혈전증의 예방약으로 사용된다. 아스피린의 성분인 아세틸살리실산이 혈소판의 사이클로-옥시게나제(cyclo-oxygenase)를 비가역적으로 아세틸화시켜 혈소판 응집 유도체인 트롬복산 A2(thromboxane A2, TXA2) 합성을 차단하여 혈소판을 감소시킨다. 이로써 혈액 속의 혈소판이 서로 달라붙는 것을 차단하여 혈소판을 감소시킨다.

HMG-CoA 환원효소 억제제와 아스피린을 동시에 복용을 하면, 각각의 약물의 효과를 동시에 볼 수 있어, 여러 심혈관계 질환을 동시에 치료할 수 있으며, 또한 이들 약물의 시너지 효과도 기대할 수 있다. 개별로 제품을 복용하는 것보다 복용이 간편하여 복합제를 제조할 경우 환자들이 복용 편의성을 증대시켜줄 것으로 기대한다.

HMG-CoA 환원효소 억제제는 생체이용률이 높지 않고, 전체 위장관 내에서 흡수되므로, HMG-CoA 환원효소 억제제는 위장관에서 빠르게 방출되는 것이 유리하다. 한편, 아스피린은 위장관에서 방출될 경우 속이 쓰리고 아픈 위궤양이나 심하면 위장 출혈 등을 일으키는 부작용이 있으며, HMG-CoA 환원효소 억제제와 위장관에서 동시에 방출될 경우 약물 상호간의 반응이 일어날 수 있다. 따라서, 아스피린의 경우는 위장 내에서 방출되지 않고 소장까지 내려가서 방출되도록 하는 것이 필요하다. 본 발명자들은 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 과립과 아스피린을 포함하는 과립을 함유하는 제제에 대해 특허를 출원한 바 있다(대한민국 특허공개 제2009-0030452호). 그러나, 상기 제제에서 아스피린은 보관 기간 중에 가수분해에 의하여 살리실산으로 분해가 된다. 이렇게 생성된 살리실산은 산성 조건에서 불안정한 HMG-CoA 환원효소 억제제를 분해시킬 수 있다.

이에 본 발명자들은 소수성 첨가제가 함유된 분리막으로 코팅된 아스피린 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 복합제제를 제조하고, 상기와 같이 코팅기제로서 소수성 첨가제가 함유된 분리막으로 아스피린을 코팅하는 경우 일반적인 코팅기제를 사용한 경우와는 달리 살리실산에 의한 HMG-CoA 환원효소 억제제의 안정성 저하를 막을 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.

미국특허제3983140호 미국특허제4231938호 미국특허제4346227호 미국특허제4410629호 미국특허제4448979호 미국특허제4448784호 미국특허제4450171호

Grundi S. M., N. Engl. J. Med., 319(1): 24-32, 25-26, 31(1998).

따라서, 본 발명의 목적은 아스피린과 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 복합제제에 있어서, 아스피린에서 유리되는 살리실산에 의한 HMG-CoA 환원효소의 안정성 저하를 막아 보관안정성이 우수한 심혈관계 질환 예방 또는 치료용 복합제제를 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 1) 소수성 첨가제를 함유하는 분리막으로 코팅된 아스피린 및 2) HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는, 심혈관계 질환 예방 또는 치료용 복합제제를 제공한다. 바람직하게, 상기 분리막은 총 중량을 기준으로 약 3.8~60 중량%의 소수성 첨가제를 함유한다.

본 발명의 복합제제는 아스피린 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 동시에 포함하여 심혈관계 질환에 대해 우수한 예방 및 치료 효과를 나타내며, 아스피린에서 유리되는 살리실산에 의한 HMG-CoA 환원효소의 안정성 저하가 방지되어 보관안정성이 우수하므로, 심혈관계 잴환의 예방 및 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.

도 1은 본 발명의 복합제제의 가속조건에서 4개월 후의 안정성 시험 결과로서, 아토바스타틴 락톤 및 살리실산의 함량을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 복합제제의 가속조건에서 4개월 후의 안정성 시험 결과로서, 로수바스타틴 락톤 및 살리실산의 함량을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 복합제제에서 소수성 첨가제의 양에 따른 가속조건에서 4개월 후의 안정성 시험 결과로서, 아토바스타틴 락톤 및 살리실산의 함량을 나타낸 것이다.
도 4는 실시예 2 및 4의 코팅된 아스피린 펠렛의 pH에 따른 1시간 용출률을 '아스피린 프로텍트' 및 '아스트릭스'와 비교한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 복합제제에서 소수성 첨가제의 양에 따른 1시간 용출률 변화를 나타낸 것이다.

본 발명은 제1 약리활성성분으로서 분리막 대비 약 3.8~60중량%의 소수성 첨가제를 함유하는 분리막으로 코팅된 아스피린; 및 제2 약리활성성분으로서 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는, 심혈관계 질환 예방 또는 치료용 복합제제를 제공한다. 이하, 본 발명의 복합제제를 구성하는 각 성분의 특성 및 종류를 설명한다.

(i) 제1 약리활성 성분(아스피린)

본 발명에 사용되는 제1 약리활성 성분인 아스피린은 혈액 속의 혈소판이 서로 달라붙는 것을 차단하여 동맥혈전증을 예방 또는 치료하는 데에 사용된다. 상기 아스피린은 제제당 10mg 내지 2g의 양으로 포함될 수 있으며, 과립 또는 펠렛 형태로 포함될 수 있다.

( ii ) 소수성( hydrophobic ) 첨가제(코팅기제)

본 발명에서 사용되는 소수성 첨가제는 아스피린에서 유리된 살리실산이 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 과립층으로 이동하는 것을 차단할 목적으로 사용하며, 약물을 pH에 의존적으로 방출시키는 장용성 코팅기제와는 다른 목적으로 사용한다. 즉, 아스피린이 일반적인 코팅기제로 코팅된 경우, 수용성이며 친수성(hydrophilic)인 아스피린 혹은 아스피린에서 유래된 살리실산은 코팅 피막으로 이행하여 결과적으로 코팅 피막을 통과하게 된다. 그러나 소수성 첨가제를 코팅 피막에 첨가할 경우 상기 약물들의 피막으로의 이행을 차단할 수 있으며, 결과적으로 아스피린이나 살리실산이 코팅 피막 외부에 있는 HMC-CoA 환원효소 억제제에 영향을 주지 못하도록 할 수 있다. 이들 소수성 첨가제는 단순히 아스피린이나 살리실산의 이동을 방지할 목적으로 사용하므로, pH에 무관한 코팅기제이며, 서방화나 방출 지연을 목적으로 사용하는 첨가제가 아니다.

소수성 첨가제의 구체적인 예로서는 카르나우바왁스, 글리세릴 모노 스테아레이트, 글리세릴 모노 올레이트 및 비즈왁스와 같은 왁스류; 및 에틸셀룰로오스, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 RS, 아크릴산에틸-메타크릴산 메틸 공중합체, 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐아세테이트 및 셀룰로오스아세테이트와 같은 소수성의 합성 혹은 반합성 고분자를 들 수 있다.

상기 소수성 첨가제를 포함하는 분리 코팅 피막(분리막)은 원활한 코팅을 위하여 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 아세틸레이티드모노글리세라이드, 디에틸프탈레이트 및 디부틸세바케이트 등과 같은 가소제를 추가로 포함할 수도 있으며, 제약업계에서 주로 사용하는 코팅기제인 HPMC, HPC 및 폴리비닐알코올 등을 포함할 수도 있다. 또한, 코팅 중 펠렛들이 서로 들러붙는 것을 방지하기 위하여 탈크, 산화티탄 등을 사용할 수 있다.

상기 소수성 첨가제는 분리 코팅 피막 중량의 약 3.8중량% 이상으로 포함될 수 있으며, 약 60중량%를 초과하지 않는 것이 바람직하다. 전체 코팅 피막 중량의 60중량%를 초과하여 포함될 경우 약물의 방출을 심하게 지연시킬 수 있다.

( iii ) 제2 약리활성 성분( HMG - CoA 환원효소 억제제)

본 발명에 사용되는 제2 약리활성 성분인 HMG-CoA 환원효소 억제제는 혈중 지단백질 또는 지질의 농도를 저하시켜 고지혈증 및 동맥경화증을 예방 또는 치료할 수 있는 약물로서, 이의 구체적인 예로는 메바스타틴, 로수바스타틴, 아토바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 프라바스타틴의 락톤, 피타바스타틴, 벨심바스타틴, 벨로스타틴, 심바스타틴, 리바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴 또는 이들의 이성질체 또는 이들의 염 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.

상기 HMG-CoA 환원효소 억제제는 일반적으로 고지혈증 치료제로 사용이 가능한 약용량인 제제당 5 mg 내지 80 mg으로 사용될 수 있으며, 과립 또는 펠렛의 형태로 포함될 수 있다.

혈중 지단백질 또는 지질의 농도를 저하시켜 고지혈증 및 동맥경화증을 예방 또는 치료할 수 있는 약물로서, 이의 구체적인 예로는 메바스타틴, 로수바스타틴, 아토바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 프라바스타틴의 락톤, 피타바스타틴, 벨심바스타틴, 벨로스타틴, 심바스타틴, 리바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴 또는 이들의 이성질체 또는 이들의 염 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.

( iv ) 장용 코팅기제

본 발명은 추가적으로 아스피린 코어와 소수성 분리막 코팅 피막 사이에 장용 코팅 피막을 추가할 수 있다. 본 발명에서 사용한 장용 코팅기제는 유리살리실산과 HMG-CoA 환원효소 억제제의 상호작용을 방지를 위한 목적으로 사용되는 것은 아니다. 장용 코팅기제를 사용하더라도 본 발명에서 시험 한 결과, 유리살리실산의 작용을 방지하기에는 그 효과가 충분하지 못하기 때문이다. 본 발명에서 사용한 주된 목적은 아스피린 제제의 일반적인 장용코팅과 마찬가지로 아스피린의 방출 위치를 pH가 낮은 위장이 아닌 pH가 높은 소장 상부 및 소장으로 조절하기 위하여 사용한다. 사용 가능한 코팅기제로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 메타크릴산 코폴리머, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트석시네이트를 예로 들 수 있다.

본 발명에서 사용가능한 장용 코팅기제는 코어 중량 1 에 대하여 약 0.1 내지 0.5의 중량 비율로 사용이 가능하다.

본 발명의 혼합제제는 HMG-CoA 환원효소 억제제의 안정성 개선을 위한 안정화제를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 안정화제의 예에는 항산화제로서 토코페롤, 부틸화된 히드록시톨루엔(BHT), 부틸화된 히드록시아니졸(BHA), 아스코르브산 및 에리소르브산; 무기물로서 CaCO₃, MgCO₃, NaHCO₃, KH₂PO₄ 및 K₂HPO₃; 염기성 첨가제로서 메글루민(Meglumine), 아르기닌 및 글리신; 및 기타 안정화제로서 시트르산 및 푸마르산을 포함하는 유기산 혹은 그의 염을 포함한다.

본 발명에 따른 복합제제는 (1) 아스피린을 소수성 첨가제가 함유된 분리막으로 코팅한 과립 또는 펠렛을 제조하는 단계; (2) HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 과립 또는 펠렛을 제조하는 단계; 및 (3) 상기 (1) 및 (2)에서 제조된 아스피린 과립 또는 펠렛; 및 HMG-CoA 환원효소 억제제 과립을 함께 캡슐에 충진하거나 타정하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 복합제제의 제조에 수반되는 각종 공정은 제약 분야의 통상적인 공정에 의거하여 수행할 수 있다. 상기 단계 (1)에서 제조된 아스피린 과립 혹은 펠렛은 1200 ㎛ 이하, 바람직하게는 1000 ㎛ 이하의 평균 직경을 갖는 것이 적당하다. 펠렛의 크기가 1200 ㎛보다 클 경우에는 두 약리활성 성분 간의 혼합도가 저하되어, 특히 정제 형태의 복합제제 제조시 함량 균일성에 악영향을 줄 수 있다.

이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 좀 더 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

실시예 1: 아스피린 펠렛 및 과립의 제조

<1-1> 아스피린 펠렛의 제조

하기 표 1과 같은 조성으로 아스피린(Spectrum Chemical, US), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC; Shinetsu, Japan), 구연산 및 탈크(Nippon talc, Japan)를 물과 에탄올의 혼합액에 용해 및 분산시켜 아스피린을 함유하는 코팅액을 제조하였다. 유동층 코팅기(NQ-125, Fujipaudal, Japan)를 사용하여 미세결정 구형 비드(Microcrystalline spherical bead; cellet; Pharmatrans)를 유동시키면서 상기 코팅액을 분사하여 아스피린 펠렛을 제조하였다.

<1-2> 아스피린 과립의 제조

하기 표 1과 같은 조성으로 아스피린, 아비셀(FMC biopolymer, US), 구연산 및 만니톨을 혼합하고, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)를 녹인 물과 에탄올을 사용하여 연합한 후 압출기(Extruder; MG-55, Dalton, Japan)를 사용하여 압출하였다. 이어 구형과립기(spheronizer; Q-230T, Dalton, Japan)를 사용하여 구형화한 후 건조하여 구형의 아스피린 과립을 제조하였다.

성분	<1-1> 아스피린 펠렛	<1-2> 아스피린 과립
아스피린	100 mg	100 mg
cellet	29 mg	-
구연산	10 mg	10 mg
HPMC	10 mg	-
탈크	1mg	-
아비셀	-	28 mg
만니톨	-	60 mg
HPC	-	2 mg
<물>	<100>	<30>
<에탄올>	<500>	<10>
총량	150mg	200mg

실시예 2 내지 7 : 소수성 첨가제 함유 분리막 코팅(1)

하기 표 2와 같이 코팅액의 조성을 달리하여 실시예 1의 아스피린 펠렛 또는 과립을 소수성 첨가제가 함유된 분리막으로 코팅하였다. 구체적으로, 우선, HPMC, 아세틸레이티드 모노글리세라이드(myvacet; Kerry bio-science, US), 탈크, 산화티탄(TiO₂) 및 소수성 첨가제인 카르나우바왁스 혹은 에틸셀룰로오스(EC, Colorcon)를 물 및 에탄올 혼합액에 용해 및 분산시켜 분리막 코팅액을 제조하였다. 이어 유동층 코팅기(NQ-125, Fujipaudal, Japan)를 사용하여 아스피린 펠렛 또는 과립을 유동시키면서 상기 코팅액을 분사하여 분리막으로 코팅된 아스피린 펠렛을 제조하였다.

성분	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5	실시예 6	실시예 7
실시예 <1-1>	150mg	150mg	150mg	150mg	150g	-
실시예 <1-2>	-	-	-	-	-	200mg
HPMC	20mg	10mg	10mg	10mg	10mg	10mg
카르나우바왁스	1 mg	3 mg	8 mg	18 mg	-	8 mg
EC	-	-	-	-	8 mg	-
Myvacet	2mg	1mg	1mg	1mg	1mg	1mg
탈크	1mg	0.5mg	0.5mg	0.5mg	0.5mg	0.5mg
산화티탄	2mg	0.5mg	0.5mg	0.5mg	0.5mg	0.5mg

<물>	<50>	<50>	<50>	<50>	<50>	<50>
<에탄올>	<200>	<200>	<200>	<200>	<200>	<200>
총량	176mg	165mg	170mg	177mg	170mg	220mg
코팅기제 중 소수성 첨가제 함량(%)	3.8%	20.0%	40.0%	60.0%	40.0%	40.0%

비교예 1 내지 3 : 일반 분리막 또는 장용 코팅

일반 분리막 또는 장용 코팅을 갖는 펠렛 또는 과립을 제조하기 위하여, 실시예 1의 아스피린 펠렛 또는 과립을 하기 표 3과 같은 조성의 코팅액으로 코팅하였다. 구체적으로, HPMC 또는 HPMCP(히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트; Shinetsu, Japan), 미바셋(Myvacet), 탈크 및 산화티탄을 물과 에탄올 또는 아세톤의 혼합액에 용해 및 분산시켜 분리막 코팅액을 제조하였다. 이어 유동층 코팅기(NQ-125, Fujipaudal, Japan)를 사용하여 실시예 1의 아스피린 펠렛 또는 과립을 유동시키면서 상기 코팅액을 분사하여 일반 분리막 또는 장용 코팅된 아스피린 펠렛 또는 과립을 제조하였다.

성분	비교예 1	비교예 2	비교예 3
실시예 <1-1>	150mg	-	150mg
실시예 <1-2>	-	200mg	-
HPMC	20mg	20mg	-
HPMCP	-	-	40mg
미바셋	2mg	2mg	2mg
탈크	1mg	1mg	1mg
산화티탄	2mg	2mg	2mg

<물>	<50>	<50>	-
<에탄올>	<200>	<200>	<100>
<아세톤>	-	-	<300>
총량	175mg	225mg	195mg

실시예 8 및 비교예 4 : 소수성 첨가제 함유 분리막 코팅(2)

상기 실시예 2 내지 7과 동일한 방법으로 실시예 <1-1>의 펠렛 및 비교예 3의 펠렛을 하기 표 4와 같이 소수성 첨가제 함유 분리막으로 코팅하였다.

구분	실시예 8	비교예 4
비교예 3	195mg	-
실시예 <1-1>	-	150mg
HPMC	10mg	10mg
카르나우바왁스	8 mg	30 mg
미바셋	1mg	1 mg
탈크	0.5mg	0.5mg
산화티탄	0.5mg	0.5mg
<물>	<50>	<50>
<에탄올>	<200>	<200>
Total	215mg	192mg
코팅기제중 소수성첨가제(%)	40.0%	73.2%

실시예 9: HMG - CoA 환원효소 억제제 과립의 제조

HMG-CoA 환원효소 억제제의 종류를 달리하여 과립을 제조하였다.

<9-1> 아토바스타틴(atorvastatin) 함유 과립의 제조

하기 표 5의 조성으로 아토바스타틴 칼슘(TEVA, Israel)을 아비셀, 크로스카르멜로스소디움(DMV international), 유당(DMV international) 및 탄산마그네슘과 혼합하고, HPC, 폴리소르베이트 80을 물에 녹인 결합액으로 연합하여 건조한 후 30 메쉬로 체과하여 아토바스타틴 함유 과립을 제조하였다.

<9-2> 로수바스타틴(rosuvastatin) 함유 과립의 제조

상기 실시예 <9-1>에서 아토바스타틴 칼슘 대신에 로수바스타틴 칼슘(MSN, India)을 사용하는 것을 제외하고 동일하게 수행하여 로수바스타틴 함유 과립을 제조하였다.

구분	실시예 <9-1>	실시예 <9-2>
아토바스타틴	10.4mg	-
로수바스타틴	-	10.4mg
아비셀	15mg	15mg
유당	40mg	40mg
탄산마그네슘	20mg	20mg
크로스카르멜로스 소디움	6mg	6mg
<물>	<25>	<25>
총량	110.4mg	110.4mg

제제예 1 내지 8 및 비교제제예 1 내지 4: 아스피린/HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 복합제제의 제조

앞서 제조한 실시예 및 비교예를 조합하여, 하기 표 6에 따라 아스피린 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 복합제제를 제조하였다. 구체적으로, 각각의 과립(또는 펠렛)을 아스피린 100 mg 해당량과 HMG-CoA 환원효소 억제제 10 mg 해당량을 취하여 #0호 캡슐에 충전하여 복합제제를 완성하였다. 단, 비교제제예 5 및 6은 아스피린을 포함하지 않는 HMC-CoA 환원효소 억제제 단일제로서 #0호 캡슐에 충전한 제제이다.

구분	아스피린	아토바스타틴	로수바스타틴
제제예 1	실시예 2	실시예 <9-1>
제제예 2	실시예 3	실시예 <9-1>
제제예 3	실시예 4	실시예 <9-1>
제제예 4	실시예 5	실시예 <9-1>
제제예 5	실시예 6	실시예 <9-1>
제제예 6	실시예 7	실시예 <9-1>
제제예 7	실시예 8	실시예 <9-1>
제제예 8	실시예 8		실시예 <9-2>
비교제제예 1	비교예 1	실시예 <9-1>
비교제제예 2	비교예 2	실시예 <9-1>
비교제제예 3	비교예 3	실시예 <9-1>
비교제제예 4	비교예 3		실시예 <9-2>
비교제제예 5		실시예 <9-1>
비교제제예 6			실시예 <9-2>
비교제제예 7	실시예 <1-1>	실시예 <9-1>

실험예 1: 제제의 안정성 시험

제제예 1 내지 8 및 비교제제예 1 내지 4에서 제조한 복합제제에 대하여 HDPE 병에 실리카겔 1g을 넣어 포장한 후 가속조건(45℃, 75% RH)하에서 보관하여 시험 시작 후 2개월, 4개월 후에 안정성 시험을 하였다. 아스피린에 대해서는 USP(United States Pharmacopeia)의 '아스피린 정제(aspirin tablet)' 및 '아스피린 지연-방출 캡슐(aspirin delayed-release capsule)' 항목을 참고하여 유리 살리실산의 함량을 측정하였다. HMG-CoA 환원효소 억제제 중 아토바스타틴은 아토바스타틴에 대해서는 대표적인 산분해산물인 아토바스타틴 락톤(lactone) 유연물질의 양 및 전체 유연물질의 양을 측정하였다. 로수바스타틴에 대해서도 로수바스타틴의 대표적인 산분해산물인 로수바스타틴 락톤 유연물질의 양 및 전체 유연물질의 양을 측정하였다. 측정 결과를 하기 표 7 및 8, 및 도 1 내지 3에 나타내었다. 도 1 및 2는 가속 4개월 후의 안정성 시험 결과를 나타낸 그래프이고, 도 3은 소수성 첨가제 양에 따른 가속 4개월 후의 안정성 시험 결과이다.

		아토바스타틴 락톤(%)	아토바스타틴 총유연물질(%)	살리실산(%)
제제예1	시험초기	0.10	0.13	0.16
	가속 2개월	0.15	0.23	1.43
	가속 4개월	0.25	0.40	2.21
제제예2	시험초기	0.10	0.14	0.27
	가속 2개월	0.14	0.21	1.53
	가속 4개월	0.19	0.31	2.40
제제예3	시험초기	0.10	0.13	0.29
	가속 2개월	0.14	0.21	1.56
	가속 4개월	0.18	0.29	2.00
제제예4	시험초기	0.10	0.14	0.31
	가속 2개월	0.13	0.20	1.47
	가속 4개월	0.19	0.30	2.32
제제예5	시험초기	0.10	0.13	0.37
	가속 2개월	0.18	0.27	1.49
	가속 4개월	0.22	0.35	2.24
제제예6	시험초기	0.10	0.14	0.27
	가속 2개월	0.15	0.23	1.40
	가속 4개월	0.19	0.30	1.80
제제예7	시험초기	0.10	0.13	0.27
	가속 2개월	0.14	0.21	1.58
	가속 4개월	0.19	0.33	2.19
비교제제예1	시험초기	0.11	0.23	0.21
	가속 2개월	0.82	2.52	1.67
	가속 4개월	2.32	3.55	2.08
비교제제예2	시험초기	0.10	0.22	0.25
	가속 2개월	0.64	1.15	1.20
	가속 4개월	2.05	2.75	1.80
비교제제예3	시험초기	0.10	0.21	0.38
	가속 2개월	0.45	0.65	1.65
	가속 4개월	1.35	2.14	2.20
비교제제예5	시험초기	0.11	0.13
	가속 2개월	0.15	0.21
	가속 4개월	0.19	0.29
비교제제예7	시험초기	0.11	0.15	0.29
	가속 6개월	1.90	3.50	2.40
	가속 8개월	4.90	6.20	4.70

		로수바스타틴 (락톤, %)	로수바스타틴 총유연물질(%)	살리실산 (%)
제제예8	시험초기	0.08	0.11	0.34
	가속 2개월	0.11	0.16	1.43
	가속 4개월	0.15	0.21	2.50
비교제제예4	시험초기	0.08	0.11	0.32
	가속 2개월	0.37	0.53	1.60
	가속 4개월	0.89	1.27	2.31
비교제제예6	시험초기	0.07	0.10
	가속 2개월	0.09	0.13
	가속 4개월	0.11	0.15

상기 결과들에서 보는 바와 같이, 시간이 지남에 따라 살리실산의 함량이 증가하는 것을 확인할 수 있으며 분리막의 기제의 종류에 따른 증가속도에는 큰 차이가 없었다. 그러나 분리막이 없는 비교제제예 7에서는 그 생성 속도가 아주 빠른 것을 알 수 있었고, 또한, 아토바스타틴 락톤 유연물질의 발생 및 총유연물질의 발생도 크게 나타났다. 따라서, 두 약리 활성 성분간의 안정성을 위해서는 분리를 하는 것이 바람직할 것으로 판단되었다.

한편, 일반적으로 많이 사용되는 코팅기제인 HPMC만을 사용한 비교제제예 1 및 2와 장용코팅기제인 HPMCP를 사용한 비교제제예 3의 경우, 분리막이 없는 비교제제예 7보다는 안정한 양상을 보이나, 유리된 살리실산에 의한 HMG-CoA 환원효소 억제제의 영향을 충분히 차단하지 못한다. 즉 아스피린으로부터 유리된 살리실산이 아토바스타틴의 안정성을 저해하여, 아토바스타틴만 충전한 비교제제예 5에 비해서는 안정성이 좋지 않음을 확인할 수 있었다. 특히 아토바스타틴 락톤 유연물질의 발생이 많으며, 총유연물질의 발생도 크다는 것을 알 수 있었다.

또한, 소수성 첨가제인 EC 또는 카르나우바왁스 분리막으로 코팅된 아스피린을 포함하는 제제예 1 내지 7의 결과를 보면, 비교제제예에 비해 안정성이 크게 개선된 것을 확인할 수 있었다. 이는 아스피린에서 기인하는 살리실산이 일반적인 HPMC 혹은 HPMCP와 같은 코팅기제는 통과하여 HMG-CoA 환원효소 억제제에 영향을 줄 수 있으나, EC 및 카르나우바왁스와 같은 소수성 첨가제는 통과하지 못하여, 결과적으로 아토바스타틴의 안정성에 영향을 주지 않는 것으로 판단된다. 이와 같은 현상은 다른 HMG-CoA 환원효소 억제제인 로수바스타틴의 경우에도 유사하게 관찰되었다.

결론적으로, HMG-CoA 환원효소 억제제 및 아스피린을 함유한 복합제제에 있어서, 아스피린이 소수성 첨가제를 포함하는 분리막으로 코팅된 과립 혹은 펠렛과 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 과립을 포함하는 복합제를 제조할 경우 보관안정성이 우수한 복합제제를 제공할 수 있으며, 이러한 복합제제는 안전하고 우수한 고혈압 및 고콜레스테롤 혈증 치료제로 활용이 가능할 것이다.

실험예 2: 아스피린의 용출 시험

실시예 2 내지 5 및 비교예 1 및 4에서 제조한 아스피린 펠렛을 아스피린으로서 100mg 해당량을 적당한 캡슐(예를 들어 젤라틴 캡슐, Capsugel)에 넣은 후, USP 용출 1법(basket)에 따른 100 rpm으로 인공위액(pH 1.2) 및 인공장액(인산염완충용액, pH 6.8)에서 용출 시험을 실시하였다. 분석은 USP의 '아스피린 정제(aspirin tablet)' 및 '아스피린 지연-방출 캡슐(aspirin delayed-release capsule)'의 분석법을 참고하였다. 또한 장용성 코팅이 되어있어 pH에 의존적으로 방출되는 것으로 알려져 있는 독일 바이엘사의 '아스피린 프로텍트(Aspirin protect)' 및 한국 보령제약의 '아스트릭스(Astrix)' 캡슐도 동일한 방법으로 용출 시험을 실시하였다. 그 결과를 하기 표 9 및 10에 나타내었다.

pH 6.8에서의 용출 결과(%)
시간(분)	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5	비교예 4	비교예 1	아스피린 프로텍트	아스트릭스
0	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0
15	61.2	55.5	47.1	32.5	3.5	60.2	22.4	32.1
30	95.4	88.4	76.5	52.4	9.5	94.2	62.3	58.8
60	99.3	97.8	95.7	83.4	22.2	95.7	94.3	88.7
120	97.7	98.9	97.9	97.7	42.3	95.5	93.6	94.3

pH 1.2에서의 용출 결과(%)
시간(분)	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5	비교예 4	비교예 1	아스피린 프로텍트	아스트릭스
0	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0
15	61.0	53.1	46.2	31.5	2.8	61.3	1.0	1.1
30	93.4	87.1	75.3	54.3	8.4	91.1	2.1	2.2
60	97.3	97.2	94.4	82.8	19.0	93.3	2.6	3.2
120	98.7	97.3	98.2	96.7	37.4	94.5	3.1	4.0

표 9 내지 10 의 용출 결과를 바탕으로 도 4에 나타내었다. 도 4에서 보는 바와 같이, '아스피린 프로텍트'와 '아스트릭스'는 pH에 따라 용출률이 현저하게 달라지는 반면, 소수성 첨가제를 포함하는 분리막으로 코팅된 본 발명의 아스피린은 pH에 따라 용출률의 차이가 없음을 알 수 있었다.

또한 표 10에서 실시예 2 내지 5 및 비교예 4의 pH 1.2에서의 소수성 첨가제의 양에 따른 1시간째 용출률을 살펴본 결과, 도 5에서 보는 바와 같이, 소수성 첨가제의 양이 증가할수록 1시간 용출률이 조금씩 감소되나, 특히 60%를 넘을 경우 급격하게 방출 지연이 되는 것을 확인할 수 있었다.

Claims

1) 카르나우바왁스 또는 에틸셀룰로오스를 분리막의 총 중량을 기준으로 3.8~60 중량%의 양으로 함유하는 분리막으로 코팅된 아스피린, 및
2) HMG-CoA 환원효소 억제제
를 포함하는, 심혈관계 질환 예방 또는 치료용 복합제제.

삭제

제1항에 있어서,
상기 HMG-CoA 환원효소 억제제가 메바스타틴, 로수바스타틴, 아토바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 프라바스타틴의 락톤, 피타바스타틴, 벨심바스타틴, 벨로스타틴, 심바스타틴, 리바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 및 이들의 이성질체, 염 및 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 심혈관계 질환 예방 또는 치료용 복합제제.

제1항에 있어서,
HMG-CoA 환원효소 억제제가 5 내지 80 mg의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 심혈관계 질환 예방 또는 치료용 복합제제.

제1항에 있어서,
아스피린이 10 mg 내지 2g의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 심혈관계 질환 예방 또는 치료용 복합제제.

제1항에 있어서,
HMG-CoA 환원효소 억제제의 안정성 개선을 위한 안정화제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 심혈관계 질환 예방 또는 치료용 복합제제.

제7항에 있어서,
상기 안정화제가 항산화제, 무기물, 염기성 첨가제, 및 유기산 및 그의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 심혈관계 질환 예방 또는 치료용 복합제제.

제8항에 있어서,
상기 항산화제가 토코페롤, 부틸화된 히드록시톨루엔(BHT), 부틸화된 히드록시아니졸(BHA), 아스코르브산 또는 에리소르브산이고, 상기 무기물이 CaCO₃, MgCO₃, NaHCO₃, KH₂PO₄ 또는 K₂HPO₃이며, 상기 염기성 첨가제가 메글루민(Meglumine), 아르기닌 또는 글리신이고, 상기 유기산이 시트르산 또는 푸마르산인 것을 특징으로 하는, 심혈관계 질환 예방 또는 치료용 복합제제.

제1항에 있어서,
상기 아스피린 및 HMG-CoA 환원효소 억제제가 각각 펠렛 또는 과립으로 제제화된 것을 특징으로 하는, 심혈관계 질환 예방 또는 치료용 복합제제.

제1항에 있어서,
상기 아스피린 층과 분리막 코팅 사이에 장용 코팅기제로 코팅된 피막을 추가적으로 갖는 것을 특징으로 하는, 심혈관계 질환 예방 또는 치료용 복합제제.

제11항에 있어서,
장용 코팅기제가 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 메타크릴산 코폴리머, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트석시네이트인 것을 특징으로 하는, 심혈관계 질환 예방 또는 치료용 복합제제.

제12항에 있어서,
장용 코팅기제가 코어 중량 1 에 대하여 0.1 내지 0.5의 중량 비율로 사용되는 것을 특징으로 하는, 심혈관계 질환 예방 또는 치료용 복합제제.