CN102711735A - 治疗心血管疾病的、活性药物成分与多不饱和脂肪酸酯的胶囊 - Google Patents

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Abstract

胶囊形式的药物组合物，该组合物包含用于治疗和/或预防心血管疾病的多不饱和脂肪酸烷基酯（PUFA）和活性药物成分。

Description

治疗心血管疾病的、活性药物成分与多不饱和脂肪酸酯的胶囊
发明领域
本发明涉及一种胶囊形式的药物组合物，该组合物包含悬浮在一种包含多不饱和脂肪酸烷基酯（PUFA）的油中的多聚物的微胶囊，其中这些微胶囊包含至少一种多聚物和一种活性药物成分，并且涉及该组合物用于治疗治疗和/或预防心血管疾病的用途。
发明背景
在用于治疗心血管疾病（尤其是用于治疗高血压）的最常用的活性药物成分中，存在血管紧张素转换酶抑制剂（ACE抑制剂）和血管紧张素II受体阻断剂（ARB，血管紧张素II受体拮抗剂）。ACE抑制剂和ARBs作用于肾素-血管紧张素系统。ACE抑制剂抑制血管紧张素转换酶，由此阻止血管紧张素I转变为血管紧张素II。它们是非常有效的抗高血压剂，这些抗高血压剂也用于心力衰竭和心肌梗塞的治疗。多数ACE抑制剂是以羧基（相对于仲氨基而言处于α位）处于二乙酯的形式来进行给药，尽管它的酸是生物学上有活性的形式。
ARB通过阻断动脉中的血管紧张素II受体以由此阻止其活动而起作用。因此，ARB也是用于高血压的一线疗法，尤其在患者由于ACE抑制剂而罹患咳嗽的情况下。ARB还用于心力衰竭和糖尿病肾病的治疗。
多不饱和脂肪酸（PUFA）在预防心血管事件方面同样具有已知的有益效果并且经常在罹患某些类型的心血管发作的患者的联合治疗中使用。对PUFA在抗高血压、降低血清胆固醇、抗高甘油三酯血症、抗心律失常、抗血小板、和抗炎作用方面有很多研究[Bucher H.C.等人，Am.J.Med.112:298-304(2002)；Benatti P.等人，J.Am.Coll.Nutr.23:281-302(2004)；Lee J.H.等人，Mayo Clin.Proc.83:324-332(2008)；Heinz R.等人，Adv.Ther.26:675-690(2009)]。
PUFA是必需脂肪酸并且应该从人的饮食中获得。根据第一不饱和度的位置（分别是n-3和n-6）它们被划分为ω-3和ω-6脂肪酸。主要的ω-3脂肪酸在鱼油中找到，比如二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）。PUFA能以甘油三酯或烷基酯的形式找到。ω-3脂肪酸烷基酯的商用组合物在脂肪酸的纯度和含量方面不同并且一般与EPA和DHA的含量相关来表示。
PUFA，以它们的任何形式，都容易被氧化并且应该在惰性气氛下存储并避光。商用组合物包含抗氧化剂以使它们的降解最小化。
上述药学上的抗高血压的活性成分（尤其是ACE抑制剂）的严重不稳定性同样是已知的。ACE抑制剂可以受制于三种类型的降解：a）内部的环化作用而形成二酮哌嗪类，b）支链的酯基的水解而给出二酸，c）氧化而产生不需要的有色产物。降解在液态和固态下都会发生。
根据WO 2006/050533 A2，EP 0317878 B1，US 5442008 A，US 5151433A，WO 2004/064809 A1和EP 1429748 B1，雷米普利的这些已知配制品的不稳定性受到不同因素的影响，比如机械应力（压缩）、制造方法、赋形剂、存储条件、热和湿气。其结果是，雷米普利需要非常受控的配制品条件以使分解最小化并避免上述降解产物（二酮哌嗪和二酸）的形成。根据WO 2008/000040 A1和WO 2008/001184 A2，不同赋形剂的选择会影响雷米普利和其他ACE抑制剂（比如喹那普利、依那普利或螺普利）的稳定性，由此加速它们的降解；而且，分解的一个重要原因是与制造过程相关联的机械应力。
根据US 2007281000 A1，为了改进这些对湿气敏感的活性药物成分的稳定性，可以将水清除剂化合物包含在该配制品中，比如在西拉普利情况下的共聚维酮。福辛普利是不稳定的，因为它在酯和磷酸二酯基上易受水解降解影响，并且群多普利酯基也是相同的情况；在EP 1906931 B1中这两种活性成分的组合物用二甲硅油进行稳定，因此环化作用、水解和/或氧化受到抑制。
该文献中有很多实例，这些实例证实不同的ACE抑制剂在活性药物成分的配制中，甚至在片剂的制备过程中分解。试图通过以下方式解决这一问题，例如：通过加入酸稳定剂[EP 0264888 B1；EP 0468929 B1；US4830853 A]、恩纳普利盐的形成[WO 01/32689]、利用葡甲胺[WO2005/041940 A1]、通过将ACE抑制剂与一种金属分散体在醇中混合[WO04/071526 A1]、通过碱金属碳酸盐或碱土金属的使用来抑制该环化作用或者颜色上的改变以及糖的使用来抑制水解[US 4743450A]、或者利用氧化镁作为一种稳定剂抵抗环化作用或者作为控制湿气的方法[EP 1083931B1；WO 2008/000040 A1]。
稳定这些包含ACE抑制剂的药物组合物而不用加入稳定赋形剂的途径是那些使用聚合物包衣的途径，比如团聚体的聚合物包衣[US 5151433 A]或者最终固体配制品中雷米普利单个颗粒的聚合物包衣[WO 2006/050533A2]、或者用该活性成分本身来包胶囊一个惰性核[US 2005202081 A1]，由此可以避免压缩的机械应力以及该活性成分与潜在的不相容的赋形剂接触这两方面所引起的降解。
一些ARB也显示出配制问题，根据从文献[EP 1674080A1]描述的对于缬沙坦的配制品所推断的，有必要避免水的存在。
例如，厄贝沙坦、缬沙坦（两者都为飞散性药品）和坎地沙坦酯（粘性的）由于这些固体的物理特性而都非常难以配制在片剂或胶囊中[EP0747050 B1，EP 1774967 A1，WO 2008/012372 A1]。
作为氯沙坦钾盐悬浮液的配制品在光存在时降解，导致咪唑环的破坏[Seburg R.A.等人，J.Pharm.Biomed.Anal.42:411-422(2006)]。而且，氯沙坦钾盐在非结晶形式下不稳定并且倾向于变成溶解性更低并且生物活性更低的结晶形式。这种非结晶形式可以通过使用聚合物进行稳定，用于随后将其配制到片剂中[WO 2004/064834 A1，US 2006160871 A1]。对于缬沙坦同样是这种情况[US 2007166372 A1，US 2008152717 A1]。
坎地沙坦酯当其单独存在时对于温度、湿气和光是稳定的，但是当它与赋形剂一起配制在片剂中时随时间而分解。主要的降解产物是衍生物O-去乙基（O-desethyl）。这种在成粒作用或高压成型过程中由压力、摩擦和施热而导致的降解可以通过在压缩前向配制品中掺入具有低熔点的含油物质[EP 0546358 B1]、脂类或磷脂类[WO 2005/079751 A2]、不同的共溶剂[WO 2005/070398 A2]、用于形成该活性物质的吸附质的碳水化合物[EP1952806 A1]、水溶性聚合物[WO 2005/084648 A1]或者带有非晶相活性成分的甲基丙烯酸酯聚合物[EP 1997479 A1]。
促使降解的压缩力在片剂型固体口服配制品的制备中是不可避免的。这种类型的固体口服配制品的一种替代物是明胶胶囊。
明胶胶囊，无论它们是硬的还是软的，允许这些活性药物成分结合进入它们的内部，但是如果该物质在湿气或氧化剂存在时是可降解的或不稳定的，该活性成分的保护就令人不满意。
常用明胶胶囊具有一起其基本成分是明胶的外层，并且总体而言这种胶囊可以是硬的或软的，后者含有增塑剂。常用明胶胶囊的包衣由具有均匀的厚度和组成的单个外层组成，该外层覆盖着内部，而内部包含与合适的赋形剂混合的活性药物成分。这些软明胶胶囊的内含物通常是液体或半液体：油、极性液体、微乳液、悬浮液、蜡类或胶体。内部液体的水含量不超过20%，因此它不溶解该明胶层。
该胶囊的外层包含一定量的水作为成分。然而，当这些活性药物成分或它们待进行配制的盐是水溶性的、在湿气存在时是可降解的、或者与水接触是不稳定的时候，这些常用的明胶胶囊的包衣中水的存在构成了严重的问题。事实上，由于该包衣的水分向该胶囊的内部发生局部扩散，或者由于该活性成分的一部分与胶囊壁相接触，无论这是在生产过程中还是在完成胶囊的存储过程中，使用这些通常的成分和技术来生产这些软明胶胶囊，都不可能避免包含在该胶囊里的活性药物成分与外层的明胶块的水分相接触。由于该胶囊的外层包衣连同水一起包含显著量的常用添加剂，比如增塑剂、着色剂、遮光剂和防腐剂，同样非常难以令人满意地阻止或控制这些添加剂和该活性成分之间可能的不相容性。这些添加剂会促进氧化、降解或者水解过程，由此引起所配制的活性成分的活性损失[EP0769938 B1]。要考虑在内的另一个因素是该胶囊中的内容物与明胶之间的可能的化学相互作用，这种作用会有利于交联并且因此降低该胶囊在水性介质中的可溶性（延缓它分解的速度）。
因此，尽管软明胶胶囊广泛应用于制药工业，但是在以下情况下不推荐使用它们，即：在适度量的水存在时，活性成分不稳定时。
在为了克服在软明胶胶囊中配制容易水解的活性成分的这一困难而做出的尝试中，在EP 0769938 B1中，描述了在该明胶层之下的一个或多个疏水蛋白聚合物层，以及该胶囊内部中的硅氧烷树脂。该活性成分（可以是ACE抑制剂，或者一种抗胆固醇剂，比如，除其他之外，ω-3脂肪酸二十碳五烯酸（EPA）或二十二碳六烯酸（DHA））在内部被发现，它被混合、溶解、悬浮或结合在硅氧烷树脂中。然而，这些过程和制造设备相对于常用的那些要求大量的改造。
同样已知的是，基于类脂的配制品提高了某些活性药物成分的生物利用率。通过PUFA的使用（通常是通过乳液的形成）提高这些活性成分的生物利用率的配制品的实例在该文献中进行了描述。因此，在US 5447729A中提出了一种释放系统，该系统由一种乳液或一种活性成分的颗粒的分散体组成，该活性成分除其他之外可以是一种ACE抑制剂，这些颗粒使疏水和亲水层交替；该乳液可以与胶囊或片剂结合，并且为了将其配制，使用的是长链脂肪酸比如亚麻酸、亚油酸或花生四烯酸。在WO2006/135415 A2中描述了由酸（比如二十碳五烯酸（EPA））的纳米颗粒形成的微乳液的制备，这些纳米颗粒包含活性药物成分比如（除其他之外）ACE抑制剂或ARB。在所有这些情况中，与水或者该配制品的赋形剂接触将不可避免，这对于许多活性成分而言是降解的一个原因。
还有关于特别针对将ACE抑制剂和ARB的降解最小化的配制品所讨论的实例，该文献中，存在多个其他具有相同目的并且也可以包含PUFA的配制品的实例。
如之前所述的，在WO 2005/079751 A2中通过向该组合物中加入类脂或磷脂类使坎地沙坦酯在片剂中得以稳定。这些类脂可以是脂肪酸比如亚油酸和/或花生四烯酸，或者它们的甘油酯。
在WO 2007/103557 A2中，提出了作为对于具有两种或以上活性药物成分的组合物中的化学不相容性问题的一个解决方案，一种明胶胶囊（硬的或软的）中的成分的物理分离，该明胶胶囊包含一种第一活性成分比如ω-3脂肪酸，该明胶胶囊具有一种或多种胶囊包衣，其中这些包衣中至少一种由与另外的活性成分（比如依那普利）结合的一种聚合物组成，并且包含这种活性成分的包衣通过额外的包衣与该胶囊以及任选地与外部隔离。由于这些明胶包衣在水中的脆弱性和可溶性，该制造过程是复杂的并且要求对温度和包衣过程中的沉积速度进行严格控制。
在WO 2006/081518 A2中，为了实现多种活性成分（它们之中有抗高血压剂）的改进释放，制备这些活性成分与离子交换树脂的络合物（具有或不具有聚合物包衣），将其悬浮在非离子的和非水的载体中（“NINA”载体）比如醇、多元醇、油、甘油三酯或蜡类，它们之中有ω-3。该活性药物成分必须包含一种酸或碱的官能团以便能够形成该络合物。此外，在本文件的这些实例中，这些配制品的应用仅是通过局部途径来进行。树脂酸盐用于口服给药是有争论的，因为大量离子交换树脂的给药或它们在慢性病治疗中的长时间使用会改变胃肠液的离子强度并且导致电解质失调。
尽管所描述的许多参考文件代表着解决与包含ACE抑制剂和/或ARB的药物组合物相关联的稳定性问题而做出的尝试，但是该技术所引起的问题是需要改进这些药物组合物的稳定性，特别是在湿气存在时。本发明提出的解决方案是一种药物胶囊，该胶囊包含PUFA烷基酯和所希望的活性成分的微胶囊，该活性成分借助一种聚合物进行隔离。
本发明的主题是一种胶囊形式的药物组合物，该组合物提供对活性药物成分的更强的保护，以抵抗湿气、氧化剂和/或与该外部包衣的添加剂可能的化学相互作用。本发明的药物胶囊允许以其不稳定性而为人熟知的多种活性药物成分得以方便地配制，比如血管紧张素转换酶抑制剂（ACE抑制剂）和/或血管紧张素II受体阻断剂（ARB），由此通过由该活性药物成分的一种聚合物包衣与它在PUFA烷基酯中的悬浮液相结合而提供的隔离避免其降解。
发明描述
因此，本发明涉及一种新的药物组合物，该组合物避免当活性药物成分（比如血管紧张素转换酶抑制剂（ACE抑制剂）和/或血管紧张素II受体阻断剂（ARB））在药物胶囊中进行配制用以口服给药时它们的降解问题。
在一个第一方面，本发明涉及一种包含聚合物微胶囊悬浮液的药物胶囊，这些微胶囊包含至少一种聚合物以及活性药物成分，该活性药物成分选自由ACE抑制剂和ARB形成的组，这些微胶囊悬浮在包含多不饱和脂肪酸烷基酯的一种油中。这些微胶囊的聚合物构成它们的外部并且为该胶囊中的活性药物成分提供一个完整的包衣。
在本发明的药物胶囊中，这些活性药物成分在这些聚合物微胶囊的内部被找到，这些聚合物微胶囊处于包含PUFA烷基酯的一种油的悬浮液中。通过该聚合物将这些活性药物成分与外部介质和PUFA烷基酯两者隔离，该聚合物在胃肠介质中容易分解。本发明的药物胶囊，在联合治疗中活性药物成分的共同给药的同时，允许该活性药物成分与湿气以及胶囊包衣添加剂（连同来自外部的湿气和氧）相隔离。该聚合物包衣向活性药物成分提供稳定性，由此避免在处于药物胶囊形式的最终组合物的制备过程中由湿气、压缩和高温引起的降解产物的形成。
优选地，PUFA烷基酯的这些脂肪酸属于ω-3系列。优选地，PUFA选自以下各项形成的组，即：(全顺式)-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸或二十碳五烯酸（EPA）或二十碳五烯酸（timnodonic acid）或二十碳五烯酸（icosapent）（C20:5n-3）、(全顺式)-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸或二十二碳六烯酸（DHA）或二十二碳六烯酸（cervonic acid）或二十二碳六烯酸（doconexent）（C22:6n-3），和/或其混合物，比如，除其他之外，
Figure BDA00001663037600071
Figure BDA00001663037600072
在一个优选实施方案中，该EPA:DHA关系范围可以在100:0与0:100之间，优选4:1与1:4之间，并且更优选1:2与2:1之间。PUFA可以仅包含EPA和或仅DHA。
优选地，PUFA烷基酯的烷基选自由具有从1到8个碳原子的短链烷基形成的组。优选地，该烷基选自以下各项形成的组，即：乙基、甲基、丙基、丁基和/或其混合物。更优选地，该烷基是一个乙基基团。
优选地，包含PUFA烷基酯的油是一种富含PUFA烷基酯的油，优选地，该油包含大于50%的PUFA烷基酯，更优选大于60%的PUFA烷基酯并且甚至更优选大于85%的PUFA烷基酯。
在一个优选实施方案中，本发明中包含在该药物胶囊中的PUFA烷基酯的量组成在0.01g与4g之间，优选0.1g与2g之间。
在一个优选实施方案中，该活性药物成分是一种血管紧张素转换酶抑制剂，该抑制剂选自但不限制于以下各项形成的组，即：卡托普利、依那普利、依那普利拉、雷米普利、喹那普利、培哚普利、赖诺普利、贝那普利、福辛普利、螺普利、群多普利、莫昔普利、西拉普利、咪达普利、伦唑普利、替莫普利、阿拉普利、地拉普利、莫维普利、佐芬普利、喷托普利、赖苯普利、匹伏普利、西罗普利、吲哚普利、替普罗肽，它们药学上可接受的盐和它们的酸。
在另外一个具体实施方案中，该活性药物成分是血管紧张素II受体阻断剂，该阻断剂选自但不限制于以下各项形成的组，即：坎地沙坦酯、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦、他索沙坦、普拉沙坦、阿齐沙坦、沙拉新、利匹沙坦、依利沙坦、米法沙坦、恩布沙坦、福沙坦、沙普立沙坦、佐拉沙坦、福拉沙坦、泊米沙坦、阿比沙坦、非马沙坦、N-苄基-氯沙坦、烯醇他索沙坦（enoltasosartan）、甘氨酰氯沙坦、泊米沙坦、三苯甲基氯沙坦、沙姆新（sarmesin）、埃索特欧林（isoteolin）以及它们药学上可接受的盐。
本发明的药物胶囊的微胶囊的聚合物选自但不限制于以下各项形成的组，即：蛋白质、多糖、聚酯、聚丙烯酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚乙二醇和/或其混合物。优选地，这些微胶囊的聚合物选自以下各项形成的组，即：明胶、白蛋白、藻酸盐、角叉菜胶、果胶、阿拉伯树胶、壳聚糖、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、硝酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚(ε-己内酯)、聚(p-二噁烷酮）、聚(δ-戊内酯)、聚(β-羟丁酸酯)、聚(β-羟丁酸酯)共聚物和β-羟基戊酸酯、聚(β-羟基丙酸酯)、甲基丙烯酸共聚物（
Figure BDA00001663037600081
L and S）、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物（
Figure BDA00001663037600091
E）、甲基丙烯酰氧乙基三甲基铵共聚物（RL and RS）、乳酸与乙醇酸的聚合物和共聚物、乳酸与乙醇酸与聚乙二醇的聚合物和共聚物和/或其混合物。更优选地，该聚合物是由甲基丙烯酸的共聚物（
Figure BDA00001663037600093
L和S）、乳酸与乙醇酸的聚合物和共聚物、乳酸与乙醇酸与聚乙二醇的聚合物和共聚物，和/或其混合物形成的。
可任选地，本发明的药物胶囊的这些微胶囊的聚合物可以包含一种增塑剂添加剂。该增塑剂添加剂选自但不限制于以下各项形成的组，即：柠檬酸的烷基酯比如柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三丁酯和乙酰柠檬酸三乙酯，邻苯二甲酸酯比如邻苯二甲酸二丁酯和邻苯二甲酸二乙酯，甘油、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇、葡萄糖、蔗糖、羊毛脂、棕榈酸、油酸、硬脂酸、脂肪酸比如硬脂酸或棕榈酸的金属盐、硬脂酸钠、硬脂酸钾、丙二醇单硬脂酸酯，乙酰化的甘油单酯比如单乙酰化甘油和甘油三醋酸酯或三乙酸甘油酯、甘油卵磷脂、单硬脂酸甘油酯，癸二酸烷基酯比如癸二酸二丁酯或癸二酸二乙酯，富马酸烷基酯、琥珀酸烷基酯、中链甘油三酸酯（MCT）、蓖麻油、氢化植物油、蜡和/或混合物。
任选地，可以包含该聚合物的其他技术上的添加剂，这些添加剂（比如流化剂，如滑石、胶态二氧化硅、甘油、聚乙二醇、单硬脂酸酯和/或金属硬脂酸盐）改进或促使胶囊化过程。
任选地，本发明的药物胶囊包含至少一种抗氧化剂，比如但不限制于，丁基羟基甲苯（BHT）、丁基羟基茴香醚（BHA）、叔丁基对苯二酚（TBHQ）、棓酸酯比如棓酸丙酯、生育酚比如维生素E乙酸酯、抗坏血酸酯比如抗坏血酸棕榈酸酯与抗坏血酸乙酸酯、卡尼汀和/或其混合物。优选地，该抗氧化剂是维生素E乙酸酯。
在一个具体实施方案中，这些微胶囊代表本发明的药物胶囊的总重量的0.001%与80%之间，优选0.01%与60%之间，并且更优选本发明的药物胶囊的总重量的0.1%与50%之间。
包含在这些微胶囊中的活性药物成分的量相对于这些微胶囊的总重量而言，在重量上构成1%与80%之间，优选在重量上1%与60%之间。包含在本发明的药物胶囊中的活性药物成分的总量取决于所推荐的日剂量。
本发明的药物胶囊可以是硬的或软的明胶或在制药工业中制备胶囊中任何惯用的聚合物的胶囊，比如但不限制于：羟丙基甲基纤维素（HPMC）、支链淀粉、改性淀粉、角叉菜胶和/或其混合物。优选地，它是一种明胶胶囊。更优选地，这种胶囊由软明胶制成。可选地，该胶囊具有一种肠溶包衣。该胶囊包衣可以包含其他添加剂，比如增塑剂、着色剂、色素、遮光剂、防腐剂、增湿剂、表面活性剂、增甜剂和/或调味剂。该胶囊的制备通过制药行业中的惯用方法进行，并且可以是本领域内技术人员所公知的任何形式和大小。
这些微胶囊的制备可以通过按照该文献中描述的任何方法进行。作为一项描述并且不对其进行限制，用于获得微胶囊的不同方法可以在以下部分中归组：
A)单凝聚法
在一种合适的溶剂中制备该聚合物与其可能的添加剂一起的溶液。在聚合物的这种溶液中，将待进行包胶囊的活性药物成分悬浮并加入一种溶剂（该聚合物在这种溶剂中是不可溶的）以促使该聚合物在该活性成分的结晶上沉积。这些方法的实例可以在比如ES 2009346 A6，EP 0052510 A2和EP 0346879 A1的文件中找到。
B)复凝聚法
它是基于两种带相反电荷的胶体之间的相互作用于来产生一种不可溶的复合体，该复合体沉积在要进行包胶囊的活性药物成分的颗粒上，由此形成一种将活性药物成分隔离的膜。这些方法的实例可以在比如GB1393805A的文件中找到。
C)双乳化法
将待进行包胶囊的活性药物成分溶解在水中或另一种辅佐剂的溶液中并且将其在聚合物与添加剂在一种合适溶剂（比如二氯甲烷）中的溶液中乳化。将由此产生的乳液进而在水中或在一种乳化剂（比如聚乙烯醇）的水溶液中乳化。一旦这种二次乳液已经完成，将溶解该聚合物和该增塑剂的溶剂通过蒸发或萃取除去。通过过滤或蒸发直接获得由此产生的微胶囊。这些方法的实例可以在比如US 4652441 A的文件中找到。
D)单乳化法
将待进行包胶囊的活性药物成分、该聚合物和这些添加剂共同溶解在一种合适的有机溶剂中。将这种溶液在水中在一种乳化剂（比如聚乙烯醇）的溶液中乳化并且通过蒸发或萃取将该有机溶剂除去。通过过滤或干燥直接回收由此产生的微胶囊。这些方法的实例可以在比如US 5445832 A的文件中找到。
E)溶剂蒸发方法
将待进行包胶囊的活性药物成分、该聚合物和这些添加剂共同溶解在一种合适的溶剂中。将这种溶液蒸发并且将由此产生的残余物微粉化以获得合适大小，或者通过喷雾干燥将它干燥。这种方法的实例可以在比如GB2209937 A的文件中找到。
本发明的另一个方面涉及本发明的药物胶囊用于治疗和/或预防心血管疾病。优选地，这些心血管疾病选自以下各项形成的组，即：高血压、心力衰竭和心肌梗塞。
本发明的另一个方面涉及治疗和/或预防心血管疾病的一种方法，该方法包括本发明的药物胶囊的给药。优选地，这些心血管疾病选自以下各项形成的组，即：高血压、心力衰竭和心肌梗塞。
在此提供的以下实例用于说明本发明的性质。所包括在内的这些实例仅是用于说明的目的并且不应被解释为对在此要求的发明的限制。
实例
实例1.通过单一凝聚方法利用明胶制备包含雷米普利微胶囊的药物胶囊。
制备1%的明胶水溶液。
取100mL这种溶液并将1g雷米普利粉末分散在其中。然后加入30mL硫酸钠饱和水溶液。搅拌该混合物1小时并加入0.5mL 50%的戊二醛水溶液。
收集过滤所形成的微胶囊，将其用水清洗并在真空干燥箱中干燥。这些微胶囊的雷米普利含量为35%。
将由此产生的微胶囊粉末直接分散在包含最小90%的PUFA乙酯的油中，该PUFA具有最小85%的EPA/DHA（比率为1.2:1）含量（每100g油中获得719mg的微胶囊悬浮液）。接下来，将油中1.00g的微胶囊分散体加入到一种软明胶胶囊中以获得每胶囊2.5mg雷米普利的剂量。
实例2.利用聚(乳酸-乙醇酸共聚物）（PLGA）和维生素E制备包含群多普利微胶囊的药物胶囊。通过单乳化法（水包油型）制备这些微胶囊。
溶液A：制备具有0.17的特性粘度（I.V.）和1:1的乳酸/乙醇酸比率的PLGA的10%的二氯甲烷（DCM）溶液。
溶液B：将5g群多普利和1g维生素E乙酸酯溶解在100mL溶液A中。
溶液C：制备1%的聚乙烯醇（PVA）水溶液。
将100mL溶液B缓慢加入并剧烈搅拌到1000mL溶液C中，直到获得乳白色乳液。在这种搅拌中，将氮流通过之前前的乳液两小时以除去大多数DCM。接着，将由此产生的悬浮液冷冻并冻干。获得一种粉末，将其用大量水清洗以除去过量PVA并且减压干燥。
获得的微胶囊粉末包含31%的群多普利，并且将该粉末直接分散于包含最小60%的PUFA乙酸酯的油中，PUFA具有最小40%的DHA含量。接下来，将获得的油中的微胶囊分散体加入到一种软明胶胶囊中。用于制备不同大小和剂量的群多普利的胶囊的分量在表1中显示。
Figure BDA00001663037600121
Figure BDA00001663037600131
表1
实例4.通过三乳化方法利用聚(乳酸-乙醇酸共聚物）（PLGA）制备包含赖诺普利微胶囊的药物胶囊。
溶液A：将具有0.4dL/g的特性粘度（I.V.）和1:1的乳酸/乙醇酸比率的5g PLGA溶解于50mL二氯甲烷（DCM）中。
溶液B：将1.08g赖诺普利二水合物溶解于10mL水中。
溶液C：制备0.5%p/v的聚乙烯醇（PVA）浓缩水溶液。
在Ultra Turrax均化器的帮助下将该水相（溶液B）在PLGA溶液（溶液A）中乳化（W/O乳液）。
将先前制备的W/O乳液在剧烈搅拌下加入到1L PVA溶液（溶液C）中。将形成的新乳液进行搅拌同时将氮流以不低于50升/分钟的流率通过该反应器以蒸发该DCM。通过过膜（具有5μm的孔直径）过滤回收这些微胶囊，将它们用足量的水清洗以除去过量PVA并且冷冻干燥。
获得的微胶囊粉末包含16%的赖诺普利，并且将该粉末直接分散于包含最小90%的PUFA乙酸酯的油中，PUFA具有最小85%的EPA/DHA（1.2:1的比率）含量（每100g油中获得1.59g该微胶囊悬浮液）。接下来，将油中1.00g的微胶囊分散体加入到一种软明胶胶囊中以获得每胶囊2.5mg赖诺普利的剂量。
实例4.通过一种复凝聚法利用明胶和羧甲基纤维素制备包含坎地沙坦酯微胶囊的药物胶囊。
溶液A：制备1%的明胶水溶液并且将pH进行调整使其等于或高于7。
溶液B：制备另外的1%的羧甲基纤维素钠水溶液并且将pH进行调整使其等于或高于7。
将250mL溶液A和250mL溶液B进行混合并加热到40°C。将4g粉末状的坎地沙坦酯分散到该混合物中。当所有粉末都被分散并且没有结块时通过加入乙酸将pH调整到4-4.5。将该混合物于4°C下搅拌1小时并且之后将该溶液冷却至10°C，保持这个温度再一小时。加入2mL 50%的戊二醛水溶液。
将由此产生的悬浮液通过喷雾干燥进行干燥，以给出包含40%坎地沙坦酯的微胶囊粉末。
将这种微胶囊粉末直接分散在包含最小90%的PUFA乙酯的油中，该PUFA具有最小85%的EPA/DHA（比率为1.2:1）含量。接下来，将获得的油中的微胶囊分散体加入到一种软明胶胶囊中。用于制备不同大小和剂量坎地沙坦酯的胶囊的分量在表2中显示。
表2
实例5.包含缬沙坦微胶囊和甲基丙烯酸共聚物的药物胶囊的制备。
将10g缬沙坦悬浮于100mL Eudragit FS
Figure BDA00001663037600142
（30%的甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯共聚物的水悬浮液）悬浮液中直到获得一种微细粒悬浮液。将柠檬酸三乙酯加入到这种悬浮液（聚合物增塑剂）中直到5%的浓度。
将由此产生的悬浮液通过喷雾干燥进行干燥，以给出包含22%缬沙坦的微胶囊粉末。
将由此产生的微胶囊粉末直接分散在包含最小65%的PUFA乙酯的油中，该PUFA具有45%的最小EPA/DHA（比率为1.2:1）含量（每100g油中获得25.0g这些微胶囊的悬浮液）。接下来，将油中1.00g的微胶囊分散体加入到一种软明胶胶囊中，以获得每胶囊40mg缬沙坦的剂量。
实例6.包含处于一种油（该油包含PUFA烷基酯）中的雷米普利、群多普利、赖诺普利、赖诺普利、坎地沙坦酯和缬沙坦的微胶囊悬浮液的软明胶胶囊的稳定性研究。
进行关于这些软明胶胶囊的加速稳定性（40±2°C，75±5%RH）的研究，这些软明胶胶囊包含这些活性药物成分在一种油中的悬浮液，该油包含PUFA烷基酯，其中：
a)该活性药物成分不具有一种聚合物包衣（对照组合物）.
b)该活性药物成分在根据先前实例制备的微胶囊中（本发明的组合物）。
该活性药物成分在这些胶囊中的百分比是在棕色玻璃容器中存储1个月、2个月、3个月和4个月之后通过HPLC来确定的。该活性药物成分的百分比在表3中示出。
还通过气相色谱法对PUFA的稳定性进行了研究（EPA和DHA的烷基酯的浓度，以及EPA/DHA比率），尽管在组成上没有观察到变化。
Figure BDA00001663037600151
表3

Claims (17)

1.药物胶囊，该药物胶囊包括聚合物微胶囊的一种悬浮液，这些微胶囊包括至少一种聚合物和一种活性药物成分，该活性药物成分是选自由血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻断剂形成的组，这些微胶囊被悬浮在一种油中，这种油包含多不饱和脂肪酸烷基酯。
2.如权利要求1所述的药物胶囊，其中这些烷基酯的多不饱和脂肪酸属于ω-3系列。
3.如权利要求2所述的药物胶囊，其中这些烷基酯的多不饱和脂肪酸选自以下各项形成的组，即：由二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸，和/或其混合物。
4.如权利要求1所述的药物胶囊，其中这些烷基酯的烷基选自由带1到8个碳原子的短链烷基形成的组。
5.如权利要求4所述的药物胶囊，其中这些烷基酯的烷基选自以下各项形成的组，即：乙基、甲基、丙基，和/或其混合物。
6.如权利要求1所述的药物胶囊，其中这种油包含大于50%的多不饱和脂肪酸烷基酯。
7.如权利要求1所述的药物胶囊，其中这种血管紧张素转换酶抑制剂选自以下各项形成的组，即：卡托普利、依那普利、依那普利拉、雷米普利、喹那普利、培哚普利、赖诺普利、贝那普利、福辛普利、螺普利、群多普利、莫昔普利、西拉普利、咪达普利、伦唑普利、替莫普利、阿拉普利、地拉普利、莫维普利、佐芬普利、喷托普利、赖苯普利、匹伏普利、西罗普利、吲哚普利、替普罗肽，它们药学上可接受的盐和它们的酸。
8.如权利要求1所述的药物胶囊，其中这种血管紧张素II受体阻断剂选自以下各项形成的组，即：坎地沙坦酯、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦、他索沙坦、普拉沙坦、阿齐沙坦、沙拉新、利匹沙坦、依利沙坦、米法沙坦、恩布沙坦、福沙坦、沙普立沙坦、佐拉沙坦、福拉沙坦、泊米沙坦、阿比沙坦、非马沙坦、N-苄基-氯沙坦、烯醇他索沙坦（enoltasosartan）、甘氨酰氯沙坦、泊米沙坦、三苯甲基氯沙坦、沙姆新（sarmesin）、埃索特欧林（isoteolin）以及它们药学上可接受的盐。
9.如权利要求1所述的药物胶囊，其中这些微胶囊的聚合物选自以下各项形成的组，即：蛋白质、聚酯、聚丙烯酸酯、聚氰基丙烯酸酯、多糖、聚乙二醇和/或其混合物。
10.如权利要求9所述的药物胶囊，其中这些微胶囊的聚合物选自以下各项形成的组，即：明胶、白蛋白、藻酸盐、角叉菜胶、果胶、阿拉伯树胶、壳聚糖、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硝酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚(ε-己内酯)、聚(p-二噁烷酮）、聚(δ-戊内酯)、聚(β-羟丁酸酯)、聚(β-羟丁酸酯)和β-羟基戊酸酯共聚物、聚(β-羟基丙酸酯)、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物、三甲基丙烯酸三甲胺基乙酯共聚物、乳酸与乙醇酸的聚合物和共聚物、乳酸与乙醇酸与聚乙二醇的聚合物和共聚物和/或其混合物。
11.如权利要求1所述的药物胶囊，其中这些微胶囊代表该胶囊总重量的0.001%到80%之间。
12.如权利要求1所述的药物胶囊，其中包含在这些微胶囊中的活性药物成分的量在重量上构成1%到80%之间。
13.如权利要求1所述的药物胶囊，其中这些微胶囊的聚合物包含至少一种增塑剂，一种流化剂和/或一种抗氧化剂。
14.如权利要求1所述的药物胶囊，其中这种胶囊的包衣的构成选自以下各项形成的组，即：明胶、羟丙基甲基纤维素、支链淀粉、改性淀粉、角叉菜胶和/或其混合物。
15.如权利要求14所述的药物胶囊，其中这种包衣由软明胶构成。
16.如权利要求1所述的药物胶囊，其中这种胶囊包括一种肠溶包衣。
17.如权利要求1所述的药物胶囊，用于治疗和/或预防心血管疾病。
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