CN107428697A - 用于治疗炎症和疼痛的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I和II的化合物和其药学上可接受的多晶型物、溶剂化物、对映异构体、立体异构体和水合物。包括有效量的式I和II的化合物的药物组合物以及治疗炎症和疼痛的方法可被配制用于口服给药、口腔含化给药、直肠给药、局部给药、经皮给药、透粘膜给药、静脉内给药、口服溶液剂给药、口腔粘膜层片剂给药、肠胃外给药、配制为糖浆或注射给药。这类组合物可用于疼痛、口腔粘膜炎症或口腔感染性疾病的治疗，

Description

用于治疗炎症和疼痛的组合物和方法
优先权
本申请要求2015年1月6日提交的印度临时专利申请号89/CHE/2015的优先权，其全部公开内容依赖于全部目的并通过参考的方式被引入本申请。
技术领域
本公开总体上涉及用于治疗炎症和疼痛的化合物和组合物。更特别地，本发明涉及用药学上可接受剂量的化合物、其晶体、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、酯、水合物或其混合物治疗受试者。
背景技术
口腔炎症和疼痛，也称作口腔炎，是癌症化学治疗和放射治疗的常见的、使人衰弱的并发症，在约40％的患者中发生。其由细胞毒性化学治疗剂的全身作用和放射治疗对口腔粘膜的局部作用导致。口腔炎症和疼痛是口腔粘膜的从发红到严重溃疡的炎症。
炎症和疼痛的症状在疼痛和不适到不能耐受食物或液体之间变化。炎症和疼痛还可以限制患者耐受化学治疗或放射治疗的能力。炎症和疼痛可以如此严重以致延迟治疗并且因此限制癌症治疗的有效性。具有由化学治疗和放射治疗导致的损伤的口腔粘膜和降低的免疫力的患者也容易在口腔中发生机会性感染。炎症和疼痛可以影响患者的牙龈和牙齿情况，减少讲话和降低自尊，进一步影响患者对治疗和/或姑息治疗的响应。因此极其重要的是预防炎症和疼痛。
患有粘膜炎的患者、不论等级或严重性，普遍地会经历疼痛、口腔功能紊乱和肠胃不适。粘膜组织中快速的有丝分裂速率使其非常容易发生来自化学治疗和放射二者的损伤。粘膜炎可以影响营养状况、讲话、舒适感和治疗依从性。来自口腔粘膜炎的疼痛已经由接受头颈部癌症治疗和化学治疗的患者报告为最令人痛苦的症状。
一些研究也已经报告了这些损伤在角质化的表面例如硬腭和舌头的上表面上的分布。如果在这些区域注意到溃疡，应该从损伤处取组织培养和/或活组织检查以排除病毒感染或其它原因。可以出现从几毫米至几厘米的发红和/或溃疡。溃疡出血是常见的，然而，出血经常反映患者的血小板计数的严重降低，为称作血小板减少症的病症。
直至新治疗方法显示为有效的，需要多种基于经证实的介入治疗方法以降低由急性口腔疼痛和粘膜炎引起的情绪的和生理的痛苦。
管理急性病理学经常依赖于解决疾病的基础病理学和症状。目前本领域需要新组合物以治疗或延迟炎症和疼痛的发作及其相关并发症进展。
发明内容
本发明提供化合物、含有这些化合物的组合物以及使用它们治疗、预防和/或减轻如炎症和疼痛等病症的影响的方法。
本发明在此提供包括式I或其药学上可接受的水合物或溶剂化物的组合物。本发明还提供包含一种或多种的式I的化合物或其中间体和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。这些组合物可以用于治疗炎症和疼痛及其相关的并发症。
和其药学上可接受的水合物、溶剂化物、对映异构体和立体异构体；
其中，RH独立地表示
己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻油酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、反亚油酸或花生四烯酸。
组合物典型地为以氯压定和包含选自[RH]的化合物的酸性部分[RH]的水合物或溶剂化物的形式的化合物，其中，氯压定是质子化的并且药学上可接受的盐的酸性部分[RH]至少以部分离子化的形式。然而，在一些例子中，例如取决于环境的pH，组合物可以以氯压定和酸性组分[RH]的混合物的形式。本发明还提供药物组合物，其包括式I和药学上可接受的赋形剂的组合物。
在另一方面，描述了式II的化合物：
和其药学上可接受的水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中，
RH独立地表示
1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟乙基磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸(capric acid)(癸酸(decanoic acid))、己酸(caproic acid)(己酸(hexanoic acid))、辛酸(caprylic acid)(辛酸(octanoic acid))、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、1,2-乙二磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、苯甲酰氨基乙酸、氢溴酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸、十一烯酸、n-乙酰半胱氨酸(nac)、糠酸酯、甲基糠酸酯、乙基糠酸酯、氨基己酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻油酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、反亚油酸或花生四烯酸。
组合物典型地为以利多卡因和包含所选的化合物的酸性部分RH的盐的形式的化合物，其中利多卡因以质子化的形式并且酸性部分RH至少以部分离子化的形式。然而，在一些例子中，例如取决于环境的pH，组合物可以以利多卡因和由RH表示的酸性部分的混合物的形式。本发明还提供药物组合物，其包括式II和药学上可接受的赋形剂的组合物。
在某些实施方案中，描述了式III的化合物：
和其药学上可接受的水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中，
RH独立地表示
1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟乙基磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸(capric acid)(癸酸(decanoic acid))、己酸(caproic acid)(己酸(hexanoic acid))、辛酸(caprylic acid)(辛酸(octanoic acid))、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、1,2-乙二磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、苯甲酰氨基乙酸、氢溴酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸、十一烯酸、n-乙酰半胱氨酸(nac)、糠酸酯、甲基糠酸酯、乙基糠酸酯、氨基己酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻油酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、反亚油酸或花生四烯酸。
组合物典型地为以苯佐卡因和包含选自RH的化合物的酸性部分的盐的形式的化合物，其中苯佐卡因以质子化的形式并且酸性部分RH至少以部分离子化的形式。然而，在一些例子中，例如取决于环境的pH，组合物可以以苯佐卡因和由RH表示的酸性部分的混合物的形式。本发明还提供药物组合物，其包括式III和药学上可接受的赋形剂的组合物。
在另一方面，描述了式IV的化合物：
和其药学上可接受的水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中，
RH独立地表示
1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟乙基磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸(capric acid)(癸酸(decanoic acid))、己酸(caproic acid)(己酸(hexanoic acid))、辛酸(caprylic acid)(辛酸(octanoicacid))、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、1,2-乙二磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、苯甲酰氨基乙酸、氢溴酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸、十一烯酸、n-乙酰半胱氨酸(nac)、糠酸酯、甲基糠酸酯、乙基糠酸酯、氨基己酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻油酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、反亚油酸或花生四烯酸。
组合物典型地为以丙胺卡因和包含选自RH的化合物的酸性部分的盐的形式的化合物，其中丙胺卡因以质子化的形式并且酸性部分RH至少以部分离子化的形式。然而，在一些例子中，例如取决于环境的pH，组合物可以以丙胺卡因和酸性部分RH的混合物的形式。本发明还提供药物组合物，其包括式IV和药学上可接受的赋形剂的组合物。
在另一方面，描述了式V的化合物：
和其药学上可接受的水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中，
RH独立地表示
1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟乙基磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸(capric acid)(癸酸(decanoic acid))、己酸(caproic acid)(己酸(hexanoic acid))、辛酸(caprylic acid)(辛酸(octanoicacid))、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、1,2-乙二磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、苯甲酰氨基乙酸、氢溴酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸、十一烯酸、n-乙酰半胱氨酸(nac)、糠酸酯、甲基糠酸酯、乙基糠酸酯、氨基己酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻油酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、反亚油酸或花生四烯酸。
组合物典型地为以布比卡因和包含选自RH的化合物的酸性部分的盐的形式的化合物，其中布比卡因以质子化的形式并且酸性部分RH至少以部分离子化的形式。然而，在一些例子中，例如取决于环境的pH，组合物可以以布比卡因和酸性部分RH的混合物的形式。本发明还提供药物组合物，其包括式V和药学上可接受的赋形剂的组合物。
本文中，本申请还提供包含本文公开的任意药物组合物的药剂盒。该药剂盒可以包括用于治疗炎症和疼痛或其相关并发症的说明。
本申请还公开一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和本文中的任意组合物。在一些方面，药物组合物配制为口服溶液、口腔冲洗液、口腔抗菌液、全身用药、口服给药、缓释、肠胃外给药、注射、皮下给药或经皮给药。
本文中，本申请还提供包含本文所述的药物组合物的药剂盒。该药剂盒可以进一步包括用于治疗炎症和疼痛或其相关并发症的说明。
本文所述的组合物有几种用途。本申请例如提供治疗患有由以下疾病表现的炎症和疼痛或其相关并发症的患者的方法：代谢性或遗传性病症或失调、代谢性疾病、慢性疾病或失调；神经退行性失调、代谢病症、肝病、癌症、呼吸并发症、血液并发症、骨科并发症、心血管并发症、肾并发症、皮肤并发症、血管并发症或眼部并发症。
在说明性的实施方案中，式I、式III、式VI的化合物的例子如下所示：
附图说明
实例实施方案通过实例说明并且在附图的图中没有限制，在所述附图中，相似的附图标记表示相似的要素并且其中：
图1示出式I的H-NMR结果。
图2示出式I的13C–NMR结果。
图3示出式Ⅱ的H–NMR结果。
图4示出式II的13C-NMR结果。
具体实施方式
定义
正如本文所使用的，以下术语和短语应具有下述的含义。除非另有定义，本文使用的技术术语和科技术语具有如本领域内的普通技术人员通常理解的相同的含义。
具有相同分子式但是在性质或其原子结合顺序或其原子在空间中排列方面不同的化合物称作“异构体”。在其原子在空间中排列方面不同的异构体称作“立体异构体”。非对映异构体为不是对映异构体的在一个或多个手性中心处具有相反构型的立体异构体。为彼此的不可重叠的镜像的具有一个或多个非对称中心的立体异构体称作“对映异构体”。当化合物具有非对称中心时，例如，如果一个碳原子与4个不同基团结合，则一对映异构体是可能的。对映异构体可以由其一个非对称中心或多个非对称中心的绝对构型表征并且由Cahn、Ingold和Prelog的R-和S-排序规则或由分子使偏振光平面旋转的方式描述，并且命名为右旋或左旋(即，分别命名为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单独的对映异构体或作为其混合物存在。含有相等比例的对映异构体的混合物称作“外消旋混合物”。
正如本文所使用的，术语“代谢病症”意指先天性代谢缺陷(或遗传性代谢病症)，它是由一种以上的代谢途径中的缺陷导致的遗传性失调；特别地，酶的功能被影响，其功能不足或完全缺失。
如本文所使用的术语“多晶型物”是本领域公知的，并意指给定化合物的一种晶体结构。
如本文所使用的短语“肠胃外给药”和“从肠胃外给药”意指除了肠内和局部给药以外的给药方式，如注射，并且包括而不限于：静脉内、肌内、胸腔内、血管内、心包内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹腔内、经气管、皮下、角质层下、关节内、包膜下、蛛网膜下、椎管内和胸骨内注射和滴注。
要由主题方法治疗的“患者”、“受试者”、或“受体”可意指人或非人的动物，例如灵长类动物、哺乳动物和脊椎动物。
短语“药学上可接受的”是本领域认可的。在某些实施方案中，该术语包括组合物、聚合物和其他材料和/或剂型，它们在合理的医疗判断范围内适合于与哺乳动物、人类和动物的组织接触而没有过多毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，与合理益处/风险比相称。
短语“药学上可接受的载体”是本领域认可的并且包括例如参与从身体的一个器官或部分携带或输送任何主题组合物至身体的另一个器官或部分的药学上可接受的材料、组合物或赋形剂，如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或包囊材料。每种载体必须在与主题组合物的其他成分相容的意义上是“可接受的”并且对患者无害。在某些实施方案中，药学上可接受的载体是无热原的。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些例子包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉末状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)可可脂和栓剂蜡；(9)油，如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原的水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；和(21)药物制剂中使用的其他无毒的相容物质。
术语“前药”意在包括在生理条件下被转化成本发明的治疗活性剂的化合物。用于制造前药的常用方法是包括在生理条件下水解以显示所需的分子的选择部分。在其他实施方案中，前药通过受体动物的酶活性被转化。
术语“预防性或治疗性”疗法是本领域认可的并且包括向受体施用一种或多种主题组合物。如果在不希望的病况(例如，受体动物的疾病或其他不希望的状态)的临床表现之前施用，则疗法是预防性的，即，它保护受体免于发展这种不希望的病况，而如果在不希望的病况表现之后施用，则疗法是治疗性的(即，意在减小、改善或稳定现存的不希望病况或其副作用)。
如本文所使用的术语“预测”是指评估概率，所述概率为患者将患有相关疾病而在未来指定的时间窗口(预测窗口)内遭受异常或并发症和/或末端血小板聚集或衰竭和/或死亡(即致命性)的概率。致命性可以由中枢神经系统或并发症引起。预测窗口是一个区间，在所述区间内，根据预测的概率受试者会出现一种以上的所述并发症。通过本发明的方法分析时预测窗口可以是受试者的全部剩余寿命。
术语“治疗”是本领域公知的，并且包括预防疾病、失调或病症在可能有出现疾病、失调和/或病症的倾向但还没有被诊断患有所述疾病、失调和/或病症的动物中发生；抑制疾病、失调或病症，例如，阻碍其进展；并缓解疾病、失调或病症，例如，引起疾病、失调和/或病症的消退。即使基础病理生理学未受到影响，治疗疾病或病症包括缓解特定的疾病或病症的至少一个症状，例如治疗炎症和疼痛、消化道内层粘膜的疼痛的炎症和溃疡、唾液腺功能障碍、红斑、包括粘膜、齿列/根尖周和牙周组织的口腔组织的炎症性病症、口腔组织的感染以及炎症和疼痛和其他相关疾病或任何其他病症，是本领域公知的，并且包括组合物的施用，相对于不接受所述组合物的受试者，所述组合物在受试者中降低医学病症的症状的频率或延迟其发作。
短语“治疗有效量”是本领域公知的术语。在某些实施方案中，该术语指本文公开的溶剂化物或水合物或组合物的以可应用于任何医学治疗的合理收益/风险比产生某种期望效果的量。在某些实施方案中，该术语指对于消除或减少医学症状一段时间必要的或充分的量。有效量可以根据如正在治疗的疾病或病状、施用的特定靶向构建体、受试者的体格大小或者疾病或病症的严重程度这类因素变化。本领域的普通技术人员可以经验性地确定特定组合物的有效量，而无需过度实验。
在某些实施方案中，作为预防性疗法或治疗性疗法的部分，将本文所述的药物组合物以所述组合物将以治疗有效量递送至患者的方式配制。待施用至患者的组合物的期望的量将取决于药物的吸收速率、失活速率和排泄速率以及主题组合物中的水合物或溶剂化物和组合物的递送速率。应当注意，剂量值也可以随待缓解的病状的严重程度而变化。应进一步理解，对于任何特定的受试者，应当根据个体需要和施用或指导组合物施用的人员的专业判断，随时间调节具体剂量方案。通常，将使用本领域技术人员已知的技术确定剂量。
此外，可以调整任何特定的溶剂化物或水合物或组合物的最佳浓度和/或量或数量以适应治疗参数的变动。这些治疗参数包括制剂投向的临床用途，例如，被治疗的位点、患者的类型，例如，人类或非人类，成年人或儿童，以及疾病或病症的性质。
在某些实施方案中，本文提供的主题组合物的剂量可以参考治疗性组合物或其他包囊材料的血浆浓度被确定。例如，可以使用最大血浆浓度(Cmax)和时间从0到无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积。
当用于药物组合物或其他材料中时，术语“缓释”是本领域公知的。例如，与其中使物质的全部量一次生物可用的注射剂(bolus)型给药相反，随时间释放物质的主题组合物可以显示缓释特征。例如，在特定的实施方案中，在与包括血液、脊髓液、粘液分泌物、淋巴液等的体液接触时，一种或多种的药学上可接受的赋形剂可以在持续或延长的时间(与从注射剂中释放相比)内伴随着任何加入其中的材料例如治疗性的和/或生物学活性的溶剂化物或水合物和/或组合物的释放而经历逐步或延迟的降解(例如，通过水解)。该释放可以导致治疗有效量的本文公开的任何治疗剂的延长递送。
短语“全身给药”、“全身地给药”、“外周给药”和“外周地给药”是本领域认可的，并且包括在远离正在治疗的疾病的部位施用主题组合物、治疗材料或其他材料。除例如通过皮下给药直接施用至中枢神经系统中之外，对正在治疗的疾病施用药剂，即便药剂随后全身性分布，可以称作“局域(local)”或“局部(topical)”或“区域(regional)”给药，从而它进入患者的系统并且因此进行代谢和其他类似的过程。
短语“治疗有效量”是本领域认可的术语。在某些实施方案中，该术语指本文公开的溶剂化物或水合物或组合物的以可应用于任何医学治疗的合理收益/风险比产生某种期望效果的量。在某些实施方案中，该术语指对于消除或减少医学症状一段时间必要的或充分的量。有效量可以根据如正在治疗的疾病或病状、施用的特定靶向构建体、受试者的体格大小或者疾病或病症的严重程度这类因素变化。本领域的普通技术人员可以经验性地确定特定组合物的有效量，而无需过度实验。
本公开还构思了本文公开的组合物的前药以及所述前药的药学上可接受的水合物或溶剂化物。
本申请还公开了包括药学上可接受的载体的药物组合物，并且式I、式II、式III、式IV或式V的化合物的组合可以配制为全身给药或局部给药或口服给药。药物组合物还可以配制为口服给药、口服溶液、注射、皮下给药或经皮给药。药物组合物可以进一步包括药学上可接受的稳定剂、稀释剂、表面活性剂、填充剂、粘合剂和润滑剂中的至少一种。
在许多实施方案中，作为预防性疗法或治疗性疗法的一部分，本文所述的药物组合物将引入公开的化合物和组合物(式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ或式Ⅳ)，从而以足以向患者递送治疗有效量的式I、式II、式III、式IV或式V的化合物或组合物的量递送。式I、式II、式III、式IV或式V或其药学上可接受的水合物或溶剂化物的期望浓度将取决于药物的吸收速率、失活速率和排泄速率以及主题组合物的水合物或溶剂化物和组合物的递送速率。应注意的是，剂量值还可以随待缓解的病症的严重程度而变化。应当进一步理解的是，对于任何特定受试者，应根据个体需要和给药或指导组合物的给药的人的专业判断，随时间调整具体的给药方案。典型地，将会利用本领域技术人员公知的技术而确定剂量。
此外，可以调节式I、式II、式III、式IV或式V的任何特定的化合物的最佳浓度和/或量或数量以适应治疗参数的变动。这些治疗参数包括制剂应用的临床用途，例如，被治疗的位点、患者的类型，例如，人类或非人类、成年人或儿童以及疾病或病症的性质。
可以通过在动物例如大鼠中例行筛选，通过使用适宜分析法筛选所讨论材料的浓度和/或量的范围，容易地鉴定任何式I、式II、式III、式IV或式V的任何化合物的浓度和/或量。已知方法也可用于分析水合物或溶剂化物或组合物的局部组织浓度、扩散速率以及在施用本文公开的治疗制剂之前和之后的局部血流量。一种这样的方法是微量透析，如T.E.Robinson等人,1991,Microdialysis in the Neurosciences,Techniques,第7卷,第1章中综述的。简而言之，由Robinson综述的方法可以如下应用。将微量透析环原位地置于实验动物中。经过该环泵送透析液。当临近该环注射如本文公开的那些式I、式II、式III、式IV或式V的化合物时，释放的药物与其局部组织浓度成比例地被收集在透析物中。因而，可以使用已知浓度的水合物或溶剂化物或组合物，用合适的校正方法确定水合物或溶剂化物或组合物扩散的进程。
在某些实施方案中，本文提供的式I、式II、式III、式IV或式V的主题化合物的剂量可以通过参照治疗性组合物或其他包囊材料的血浆浓度来确定。例如，可以使用最大血浆浓度(Cmax)和时间从0到无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积。
通常，在实施本申请详述的方法时，式I、式II、式III或式IV的化合物的有效剂量以单剂量或分开的剂量在约0.01mg/kg/天至约100mg/kg/天的范围内，例如以单剂量或分开的剂量从0.01mg/kg/天至约50mg/kg/天。式I的化合物可以按例如，少于0.2mg/kg/天、0.5mg/kg/天、1.0mg/kg/天、5mg/kg/天、10mg/kg/天、20mg/kg/天、30mg/kg/天或40mg/kg/天的剂量给药。式I、式II、式III、式IV或式V的化合物可以按例如，每天0.1mg和1000mg之间、5mg和80mg之间、或少于1.0mg、9.0mg、12.0mg、20.0mg、50.0mg、75.0mg、100mg、300mg、400mg、500mg、800mg、1000mg、2000mg、5000mg的剂量给药至人类患者。在某些实施方案中，本文的组合物以对于达到相同的治疗效果所需的式I、式II、式III、式IV或式V的化合物少于95％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％或10％的量给药。
本文所述的式I、式II、式III、式IV或式V的化合物的有效量是指所述水合物或溶剂化物或组合物中的一种能够抑制或预防疾病的量。
有效量可以足以阻止、治疗、缓解、改善、停止、抑制、放缓或逆转疾病进展，或降低由神经损伤或脱髓鞘和/或升高的反应性氧化-亚硝化物质和/或神经递质体内平衡中的异常情况所导致的并发症在面临这些并发症风险的患者中的严重程度。因而，这些方法视情况包括医学治疗性(急性)给药和/或预防性(预防)给药。当然，给药的组合物的量和时机将取决于正在治疗的受试者、疾患的严重程度、给药的方式和处方医师的判断。因此，由于患者间的变动性，以上给出的剂量是一个指导原则，并且医师可以滴定药物的剂量以获得医师认为适合于患者的治疗。在考虑期望的治疗程度时，医师必须权衡多种因素，如患者的年龄、预先存在的疾病的存在以及其他疾病的存在。
本申请提供的组合物可以通过多种常规给药途径施用至需要治疗的受试者，所述常规给药途径包括口服，局部，肠胃外例如静脉内、皮下或髓内。另外，可以将组合物经鼻内、作为直肠栓剂或使用“快速(flash)”制剂即在无需使用水的情况下允许药物在口腔中溶解来施用。另外，组合物可以通过控制释放剂型、位点特异性药物递送、经皮药物递送、贴剂(主动型/被动型)介导的药物递送、通过立体定向注射、或在纳米粒子中施用至需要治疗的受试者。
组合物可以以单剂量或多剂量单独施用或与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合施用。合适的药物载体、赋形剂和稀释剂包括惰性的固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和多种有机溶剂。由组合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合而形成的药物组合物随后以多种剂型如片剂、散剂、锭剂、糖浆剂、注射液等容易地施用。如果需要，这些药物组合物可以包含额外的成分，如矫味剂、粘合剂、辅料等。因此，为了口服给药的目的，含有如L-精氨酸、柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙等多种辅料的片剂可以与如淀粉、海藻酸和某些复合硅酸盐等多种崩解剂以及如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯树胶等粘合剂一起使用。此外，如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉等润滑剂经常用于压片目的。相似类型的固体组合物还可以用作软质的和硬质的填充的明胶胶囊中的填充剂。用于此的适合的材料包括乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)和高分子量聚乙二醇。当水性混悬剂或酏剂期望用于口服时，其中的必要活性成分可以与多种甜味剂或矫味剂、色素或染料和，如有需要，乳化剂或助悬剂，以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油及其组合一起组合。式I、式II、式III、式IV或式V的化合物还可以包括含有多种辅料的肠溶包衣，如制药领域所公知的。
对于肠胃外给药，组合物的溶液可以在(例如)芝麻油或花生油、丙二醇水溶液中制备，或可以在无菌水溶液中使用。如必要，应适当地缓冲这种水溶液并且首先使液体稀释剂与足量的生理盐水或葡萄糖等渗。这些特定的水溶液特别地适用于静脉内、肌内、皮下和腹腔给药。在这一点上，所使用的无菌含水介质均是通过本领域技术人员所公知的标准技术可容易地获得的。
制剂，例如片剂，可以含有例如10mg至100mg、50mg至250mg、150mg至500mg或350mg至800mg，如10mg、50mg、100mg、300mg、500mg、700mg、800mg的本文所公开的式I、式II、式III、式IV或式V的化合物，例如，式I、式II、式III、式IV或式V的化合物或式I的化合物的药学上可接受的水合物或溶剂化物。
通常，如本文所述的组合物可以口服或肠胃外(例如，静脉内、肌内、皮下或髓内)给药。例如，当患者患有妨碍口服给药的胃肠道失调时，或如主治医师所确定的当药物最好被施用于组织或器官的表面时，可能还需要局部给药。例如，当靶组织或器官处期望具有高剂量时，也可能需要局部给药。对于口腔含化给药，活性组合物可以采用以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
给药剂量将取决于神经系统疾病的特性；涉及的受体类型，包括其年龄、健康状况和体重；同时进行的治疗的种类，如果有的话；治疗的频率和治疗比率。
示例性地，所施用有效成分的剂量水平是：静脉内，0.1至约200mg/kg受体体重；肌内，1至约500mg/kg受体体重；口服，5至约1000mg/kg受体体重；鼻内滴注，5至约1000mg/kg受体体重；和气雾剂，5至约1000mg/kg受体体重。
以浓度表示时，对于皮肤附近、鼻内、咽喉、支气管、阴道内、直肠、或经眼的局部使用，活性成分可以在本发明的组合物中以组合物的约0.01至约50％w/w的浓度存在；优选以组合物的约1至约20％w/w的浓度存在；并且对于肠胃外使用，以组合物的约0.05至约50％w/v和优选地以组合物的约5至约20％w/v的浓度存在。
本发明的组合物优选地以含有合适量活性成分的单位剂型如片剂、胶囊、丸剂、散剂、颗粒剂、栓剂、无菌肠胃外溶液剂或混悬剂、无菌非肠胃外溶液剂或混悬剂和口服溶液剂或混悬剂等呈现以施用至人和动物。为了口服给药，可以制备固体或流体单位剂型。
如上文讨论的，片芯含有一种或多种亲水性聚合物。合适的亲水性聚合物包括但不限于水可溶胀的纤维素衍生物、聚亚烷基二醇、热塑性聚环氧烷、丙烯酸系聚合物、水胶体、粘土、胶凝淀粉、溶胀交联聚合物、及其混合物。合适的水可溶胀的纤维素衍生物的例子包括但不限于羧甲基纤维素钠、交联羟丙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟异丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟苯基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟戊基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基丁基纤维素和羟丙基乙基纤维素及其混合物。合适的聚亚烷基二醇的例子包括但不限于聚乙二醇。合适的热塑性聚环氧烷的例子包括但不限于聚(环氧乙烷)。合适的丙烯酸系聚合物的例子包括但不限于甲基丙烯酸钾二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、高分子量交联丙烯酸均聚物和共聚物如从Noveon Chemicals以商品名CARBOPOLTM商购可得的那些。合适的水胶体的例子包括但不限于藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、κ卡拉胶、i卡拉胶、刺云实胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、果胶、黄原胶、结冷胶、麦芽糊精、半乳甘露聚糖、石脐素(pusstulan)、昆布多糖、硬葡聚糖、阿拉伯树胶、菊粉、果胶、明胶、成兰胶、鼠李胶、菌胶团、甲兰胶、壳聚糖、环糊精、壳聚糖、及其混合物。合适的粘土的例子包括但不限于蒙脱石类如膨润土、高岭土和锂皂石(laponite)；三硅酸镁；硅酸镁铝；及其混合物。合适的胶凝淀粉的例子包括但不限于酸水解淀粉类，溶胀淀粉类如淀粉羟乙酸钠及其衍生物，及其混合物。合适的溶胀交联聚合物的例子包括但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、交联琼脂和交联羧甲基纤维素钠及其混合物。
载体可以含有一种或多种用于配制片剂的合适的辅料。合适的辅料的例子包括但不限于填充剂、吸附剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、释放调节辅料、超级崩解剂、抗氧化剂及其混合物。
适当的粘合剂包括但不限于干粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素；湿粘合剂例如水溶性聚合物，包括水性胶，例如阿拉伯树胶、海藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、刺槐豆、卡拉胶、羧甲基纤维素、植物鞣剂、阿拉伯树胶、黄蓍胶、果胶、黄原胶、结冷胶、明胶、麦芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石脐素、昆布多糖、硬葡聚糖、菊粉、成兰胶、鼠李胶、菌胶团、甲兰胶、壳聚糖、环糊精、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素塑料、蔗糖和淀粉及其混合物。适当的崩解剂包括但不限于羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素、淀粉、微晶纤维素及其混合物。
适当的润滑剂包括但不限于长链脂肪酸及它们的水合物或溶剂化物，例如，硬脂酸镁和硬脂酸、滑石粉、甘油酯蜡及其混合物。适当的助流剂包括但不限于胶态二氧化硅。适当的释放调节辅料包括但不限于不溶性的可食用物质、pH-依赖性聚合物及其混合物。
用作释放调节辅料的适当的不溶性可食用物质包括但不限于水不溶性聚合物和低熔点疏水性材料、其共聚物以及其混合物。适当的水不溶性聚合物的例子包括但不限于乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚己内酯、醋酸纤维素及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物、其共聚物及其混合物。适当的低熔点疏水性材料包括但不限于脂肪、脂肪酸酯、磷脂、蜡及其混合物。适当的脂肪的例子包括但不限于氢化植物油，如，例如可可脂、氢化棕榈仁油、氢化棉花籽油、氢化葵花籽油和氢化豆油，游离脂肪酸和它们的水合物或溶剂化物，及其混合物。适当的脂肪酸酯的例子包括但不限于蔗糖脂肪酸酯，甘油单酯、二酯和三酯，山嵛酸甘油酯，棕榈酸硬脂酸甘油酯，单硬脂酸甘油酯，三硬质酸甘油酯，三月桂酸甘油酯，肉豆蔻酸甘油酯，GlycoWax-932，月桂酰聚乙二醇-32甘油酯，硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯及其混合物。适当的磷脂的例子包括磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸及其混合物。适当的蜡的例子包括但不限于巴西棕榈蜡、鲸蜡、蜂蜡、小烛树蜡、虫胶蜡、微晶蜡和固体石蜡；含脂肪的混合物，例如巧克力，及其混合物。超级崩解剂的例子包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠和交联聚维酮(交聚维酮)。在一个实施方案中，片芯含有高达约5重量％的这类超级崩解剂。
抗氧化剂的例子包括但不限于生育酚、抗坏血酸、焦亚硫酸钠、丁羟甲苯、丁基化羟基茴香醚、乙二胺四乙酸、和乙二胺四乙酸水合物或溶剂化物，及其混合物。防腐剂的例子包括但不限于柠檬酸、酒石酸、乳酸、苹果酸、乙酸、苯甲酸和山梨酸，及其混合物。
在一个实施方案中，速释包衣具有至少50微米的平均厚度，例如从约50微米至约2500微米；例如，从约250微米至约1000微米。在实施方案中，速释包衣一般按大于约0.9g/cc的密度压缩，所述密度通过该特定层的重量和体积测量。
在一个实施方案中，速释包衣含有第一部分和第二部分，其中所述部分至少之一含有第二药物活性剂。在一个实施方案中，各部分彼此在片剂的中轴处接触。在一个实施方案中，第一部分包含第一药物活性剂并且第二部分包含第二药物活性剂。
在一个实施方案中，第一部分含有第一药物活性剂，且第二部分含有第二药物活性剂。在一个实施方案中，其中一个部分含有第三药物活性剂。在一个实施方案中，其中一个部分含有如片芯中包含的相同的药物活性剂的第二速释部分。
在一个实施方案中，在加入至包衣的片芯之前，将外包衣部分作为材料的干燥混合物制备。在另一个实施方案中，外包衣部分包括包含药物活性剂的经干燥的颗粒。
上述具有不同药物释放机制的制剂可以被组合于含有一个或多个单位的最终剂型中。多个单位的例子包括多层片剂、以固态或液态形式含有片剂、微丸或颗粒剂的胶囊剂。典型的，速释制剂包括压缩片剂、凝胶剂、膜剂、包衣剂、例如可以在明胶胶囊中包封的液体和微粒。用于制备包衣、包覆或引入药物的许多方法是本领域公知的。
速释制剂，剂型的单位，例如片剂、多个含药微丸、颗粒或微粒或包衣芯剂型的外层，含有治疗有效量的活性剂和常规药用辅料。速释剂量单位可以是包衣的或不包衣的，并且可以与一个或多个延迟释放剂量单位(例如在速释含药颗粒剂、微粒或微丸和延迟释放的含药颗粒剂或微丸的包囊化的混合物中)混合或不与其混合。
延长释放制剂(extended release formulations)通常作为扩散系统或渗透系统制备，例如，如“Remington—The Science and Practice of Pharmacy”,第20版,Lippincott Williams&Wilkins,Baltimore,Md.,2000中所述。扩散系统一般由两种类型体系即储库和基质之一组成，这是本领域公知的并被本领域所描述。通常通过将药物与缓慢溶解的聚合物载体一起压制成片剂形式来制备基质体系。
可以通过在延长释放芯的顶部施加速释层或在多单位系统如含有延长释放微丸和速释微丸的胶囊中采用包衣或压制工艺，将速释部分添加至延长释放系统中。
通过用在胃的酸性环境下不溶、但在小肠的中性环境下可溶的聚合物的膜包覆固态剂型，制成延迟释放剂型。可以例如，通过用选择的包衣材料包覆药物或含有药物的组合物，制备延迟释放剂量单位。含有药物的组合物可以是用于引入胶囊剂的片剂、作为“包衣芯”剂型中内芯使用的片剂或用于引入片剂或胶囊剂的多个含有药物的微丸、颗粒剂或微粒。
脉冲释放剂型是在不重复给药的情况下模拟多次给药曲线，并且与作为常规剂型(例如，作为溶液剂或迅速释放药物，常规固体剂型)存在的药物相比，典型地允许给药频率减少至少两倍的一种剂型。脉冲释放曲线的特征在于，无释放的时间段(滞后时间)或释放减少的时间段，接着是快速药物释放。
每个剂型含有治疗有效量的活性剂。在模拟每日两次给药曲线的剂型的一个实施方案中，该剂型中活性剂的总量的约30wt.％至70wt.％，优选地40wt.％至60wt.％在初始脉冲中被释放，并且，相应地，该剂型中活性成分的总量的约70wt.％至3.0wt.％，优选地60wt.％至40wt.％在第二脉冲中被释放。对于模拟每日两次给药曲线的剂型，第二脉冲优选地在给药后约3小时至小于14小时，并且更优选地在给药后约5小时至12小时被释放。
另一种剂型含有具有含有药物的速释剂量单位、延迟释放剂量单位和任选的第二延迟释放剂量单位的压缩片剂或胶囊剂。在该剂型中，速释剂量单位含有在口服给药后基本上立即释放药物以提供初始剂量的多个微丸、颗粒、微粒。延迟释放剂量单位含有多个包衣微丸或颗粒，其在口服给药后约3小时至14小时释放药物以提供第二剂量。
为了经皮(例如，局部)给药的目的，可以制备稀释的、无菌的含水或部分含水的溶液剂(通常浓度为约0.1％至5％)，除此之外与以上肠胃外溶液剂类似。
对于那些本领域熟练技术人员，制备具有一定量的式I、式II、式III、式IV或式V的化合物或其他活性剂的各种药物组合物的方法是已知的，或根据本公开将会是显而易见的。对于制备药物组合物的方法的示例，参见Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,第19版(1995)。
此外，在某些实施方案中，本申请的主题组合物可以冻干或进行另一种适当的干燥技术如喷雾干燥。主题组合物可以一次给药，或可以分成许多更小的剂量以不同时间间隔施用，部分地取决于组合物的释放速率和期望的剂量。
在本文提供的方法中有用的制剂包括适于口服、经鼻、局部(包括口腔含化和舌下)、直肠、阴道、气雾剂给药和/或肠胃外给药的那些制剂。制剂可以方便地以单位剂量形式呈现，并且可以由制药领域熟知的任何方法制备。可以与载体材料组合以产生单一剂量的主题组合物的量可依赖于正受到治疗的受试者和给药的特定模式变动。
制备这些制剂或组合物的方法包括将主题组合物和载体和任选地一种以上的辅助成分相混合的步骤。通常，制剂通过使主题组合物与液态载体或精细分散的固态载体或这两者均匀且密切地结合，并且随后根据需要使该产物成形来制备。
本文所述的式I、式II、式III、式IV或式V的化合物可以在吸入剂或气雾剂中施用。吸入剂或气雾剂可以包含在吸入疗法中有用的一种以上的试剂，如佐剂、诊断剂、成像剂或治疗剂。最终气雾剂可以例如相对于制剂的总重量，含有0.005-90％w/w，例如0.005-50％、0.005-5％w/w或0.01-1.0％w/w的药物。
在用于口服给药的固体剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、糖衣丸剂、散剂、颗粒剂等)中，将主题组合物与一种以上的药学上可接受的载体和/或任何以下材料混合：(1)填充剂或增量剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；(2)粘合剂，如，例如，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯树胶；(3)保湿剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、特定硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，例如石蜡；(6)吸收加速剂，例如季铵化合物；(7)润湿剂，如，例如乙酰基乙醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸附剂，例如高岭土和膨润土粘土；(9)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物；和(10)着色剂。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，药物组合物也可以包含缓冲剂。相似类型的固体组合物还可以在使用乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的软质和硬质填充的明胶胶囊中被用作填充剂。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了主题组合物之外，液体剂型还可包含本领域通常使用的惰性稀释剂，如，例如，水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别地，棉花籽油、玉米油、花生油、葵花籽油、豆油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃基乙醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。
除了主题组合物之外，混悬剂还可以包含助悬剂，如，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇、脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂-琼脂和黄蓍胶及其混合物。
用于直肠或阴道给药的剂型可以以栓剂存在，所述栓剂可以通过将主题组合物与一种以上的包括如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯等适当的非刺激性载体混合来制备，并且所述栓剂在室温下为固态，但在体温下为液态，并且因此将在适当的体腔中融化并释放包囊化的化合物和组合物。适用于阴道给药的制剂还包括含有如本领域已知适宜的这类载体的阴道栓剂、塞剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。
用于经皮给药的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。主题组合物可以在无菌条件下与药学上可接受的载体以及与任何可能需要的防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。对于经皮给药，复合物可以包括亲脂性和亲水性基团以达到期望的水溶性和输送特性。
除了主题组合物以外，软膏剂、贴剂、乳膏剂和凝胶剂还可以包含其他载体，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌或其混合物。除了主题组合物以外，散剂和喷雾剂还可以包含辅料如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可以额外地含有常见的抛射剂，如氟氯烃和如丁烷和丙烷等挥发性的未取代烃。
通过透皮贴剂递送一种组合物或多种组合物的方法是本领域公知的。示例的贴剂和贴剂递送的方法如美国专利号6,974,588、6,564,093、6,312,716、6,440,454、6,267,983、6,239,180和6,103,275所述。
在另一个实施方案中，透皮贴剂可以包括：包括包含100重量份聚氯乙烯-聚氨酯复合材料和2-10重量份苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯共聚物的树脂组合物形成的复合膜的基材片、在复合膜一侧的第一粘合层和借助第一粘合层粘附至复合膜一侧的聚对苯二甲酸亚烷基酯膜，包含饱和聚酯树脂并且在聚亚烷基对苯二甲酸酯膜的表面上形成的底涂层；和在底涂层上分层的含有药剂的包含苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物的第二粘合层。用于制造上述基材片的方法包括制备以上的树脂组合物，将树脂组合物通过压延工艺成型为复合膜，随后借助粘合层将聚对苯二甲酸亚烷基酯膜粘附在复合膜的一侧从而形成基材片，并且在聚对苯二甲酸亚烷基酯膜的外表面上形成包含饱和聚酯树脂的底涂层。
另一种类型的贴剂包括将药物直接引入药学上可接受的粘合剂中并将含有药物的粘合剂层压到合适的背衬件如聚酯背衬膜上。药物应当以将不影响粘合剂特性并且同时递送期望的临床剂量的浓度存在。
透皮贴剂可以是被动型或主动型的。目前可用的被动型经皮药物递送系统，例如尼古丁、雌激素和硝酸甘油贴剂，递送小分子药物。许多新研发的蛋白质和肽类药物太大以至于不能通过被动型透皮贴剂被递送，可以使用技术如大分子药物的电辅助法(电离子透入疗法)递送。
电离子透入疗法是一种通过施加电流来增强离子化物质通过膜流动而采用的技术。电离子透入膜的一个例子在Theeuwes的美国专利号5,080,646中被给出。电离子透入疗法增强分子跨过皮肤输送的主要机制是(a)排斥带电荷的离子远离相同电荷的电极，(b)电渗，当施加电场时，响应反离子的优先通道通过带电孔而出现的溶剂的对流运动或(c)因电流的施加而增加皮肤渗透性。
在一些情况下，可以期望的是以药剂盒形式给药，它可以包括用于容纳分开的组合物的容器，如分瓶或分开的箔包。典型地，药剂盒包括分开的组分的给药说明。当分开的组分优选地以不同剂型(例如，口服和肠胃外)给药、以不同的剂量间隔给药时，或当处方医师期望滴定组合物的单个组分时，药剂盒形式是特别有利的。
这种药剂盒的例子是所谓的泡罩包装。泡罩包装在包装工业中被熟知并且被广泛地用于药物单位剂型(片剂、胶囊剂等)的包装。泡罩包装通常由一片覆盖有可以是透明的塑性材料的薄膜的相对坚硬的材料构成。
用于炎症和疼痛的治疗的方法和组合物。在其他事项中，本文提供治疗炎症和疼痛的方法，所述方法包括向需要它的患者施用治疗有效量的式I的化合物：
和其药学上可接受的水合物、溶剂化物、对映异构体和立体异构体；
其中，
RH独立地表示
己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻油酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、反亚油酸或花生四烯酸。
组合物典型地为以氯压定和包含选自[RH]的化合物的酸性部分[RH]的水合物或溶剂化物的形式的化合物，其中，氯压定是质子化的并且药学上可接受的盐的酸性部分[RH]至少以部分离子化的形式。然而，在一些例子中，例如取决于环境的pH，组合物可以以氯压定和酸性组分[RH]的混合物的形式。本发明还提供药物组合物，其包括式I和药学上可接受的赋形剂的组合物。
在另一方面，描述了式II的化合物：
和其药学上可接受的水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中，
RH独立地表示
1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟乙基磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸(capric acid)(癸酸(decanoic acid))、己酸(caproic acid)(己酸(hexanoic acid))、辛酸(caprylic acid)(辛酸(octanoic acid))、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、1,2-乙二磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、苯甲酰氨基乙酸、氢溴酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸、十一烯酸、n-乙酰半胱氨酸(nac)、糠酸酯、甲基糠酸酯、乙基糠酸酯、氨基己酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻油酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、反亚油酸或花生四烯酸。
组合物典型地为以利多卡因和包含所选的化合物的酸性部分RH的盐的形式的化合物，其中利多卡因以质子化的形式并且酸性部分RH至少以部分离子化的形式。然而，在一些例子中，例如取决于环境的pH，组合物可以以利多卡因和由RH表示的酸性部分的混合物的形式。本发明还提供药物组合物，其包括式II和药学上可接受的赋形剂的组合物。
在某些实施方案中，描述了式III的化合物：
和其药学上可接受的水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中，
RH独立地表示
1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟乙基磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸(capric acid)(癸酸(decanoic acid))、己酸(caproic acid)(己酸(hexanoic acid))、辛酸(caprylic acid)(辛酸(octanoic acid))、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、1,2-乙二磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、苯甲酰氨基乙酸、氢溴酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸、十一烯酸、n-乙酰半胱氨酸(nac)、糠酸酯、甲基糠酸酯、乙基糠酸酯、氨基己酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻油酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、反亚油酸或花生四烯酸。
组合物典型地为以苯佐卡因和包含选自RH的化合物的酸性部分的盐的形式的化合物，其中苯佐卡因以质子化的形式并且酸性部分RH至少以部分离子化的形式。然而，在一些例子中，例如取决于环境的pH，组合物可以以苯佐卡因和由RH表示的酸性部分的混合物的形式。本发明还提供药物组合物，其包括式III和药学上可接受的赋形剂的组合物。
在另一方面，描述了式IV的化合物：
和其药学上可接受的水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中，
RH独立地表示
1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟乙基磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸(capric acid)(癸酸(decanoic acid))、己酸(caproic acid)(己酸(hexanoic acid))、辛酸(caprylic acid)(辛酸(octanoic acid))、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、1,2-乙二磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、苯甲酰氨基乙酸、氢溴酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸、十一烯酸、n-乙酰半胱氨酸(nac)、糠酸酯、甲基糠酸酯、乙基糠酸酯、氨基己酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻油酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、反亚油酸或花生四烯酸。
组合物典型地为以丙胺卡因和包含选自RH的化合物的酸性部分的盐的形式的化合物，其中丙胺卡因以质子化的形式并且酸性部分RH至少以部分离子化的形式。然而，在一些例子中，例如取决于环境的pH，组合物可以以丙胺卡因和酸性部分RH的混合物的形式。本发明还提供药物组合物，其包括式IV和药学上可接受的赋形剂的组合物。
在另一方面，描述了式V的化合物：
和其药学上可接受的水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中，
RH独立地表示
1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟乙基磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸(capric acid)(癸酸(decanoic acid))、己酸(caproic acid)(己酸(hexanoic acid))、辛酸(caprylic acid)(辛酸(octanoic acid))、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、1,2-乙二磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、苯甲酰氨基乙酸、氢溴酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸、十一烯酸、n-乙酰半胱氨酸(nac)、糠酸酯、甲基糠酸酯、乙基糠酸酯、氨基己酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻油酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、反亚油酸或花生四烯酸。
制备方法
对于制备式I和式II的化合物有用的合成路径的例子在以下例子中被阐明并被概括于方案1和方案2中：
方案-1：
式II的化合物的合成：
将在THF(100mL)中的利多卡因(游离碱，4.0g)和辛酸(2.46g)的溶液在40-50℃下搅拌5小时。溶液冷却至室温；溶剂在真空中蒸发并且与己烷共同蒸发至干从而以定量产率提供CLX-SYN-G177C-B-1A。
式II的化合物的合成：
将在THF(100mL)中的利多卡因(游离碱，商购可得，4.0g)和亚油酸(4.78g)的溶液在40-50℃下搅拌5小时。溶液冷却至室温；溶剂在真空中蒸发并且与己烷共同蒸发至干从而以定量产率提供CLX-SYN-G177C-B-1。
式I的化合物的合成：
将在THF(100mL)中的氯压定(通过用NaOH水溶液中和氯压定盐酸盐制备，4.0g)和亚油酸(4.87g)的溶液在40-50℃下搅拌5小时。溶液冷却至室温；溶剂在真空中蒸发并且与己烷共同蒸发至干并且溶于己烷，过滤静置24h的固体沉淀并且干燥以提供CLX-SYN-G177C-5-1A(6.1g,69％)。
等同物
本公开提供用于治疗神经系统疾病及其并发症的组合物和方法。尽管已经讨论主题公开的具体实施方案，但是以上说明书是示例性的并且不是限制性的。本文中的系统和方法的许多变型对于浏览了本说明书的本领域技术人员将变得显而易见。要求保护的系统和方法的完整范围应当通过参考权利要求、与其等同物的完整范围和本说明书以及这类变型来确定。
通过引用引入
本文中提到的全部出版物及专利，包括以上所列出的那些项目，通过引用的方式以其全文引入本文，如同每个单独的出版物或专利通过引用被具体地且单独地引入。在冲突的情况下，包括本文中的任何定义的本申请将控制。

Claims (10)

1.一种式I的化合物：
和其药学上可接受的水合物、溶剂化物、对映异构体和立体异构体；
其中，
RH独立地表示
己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻油酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、反亚油酸或花生四烯酸。
2.一种式II的化合物：
和其药学上可接受的水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中，
RH独立地表示
1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟乙基磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、1,2-乙二磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、苯甲酰氨基乙酸、氢溴酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸、十一烯酸、n-乙酰半胱氨酸(nac)、糠酸酯、甲基糠酸酯、乙基糠酸酯、氨基己酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻油酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、反亚油酸或花生四烯酸。
3.一种药物组合物，其包括根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
4.一种药物组合物，其包括根据权利要求2所述的化合物和药学上可接受的载体。
5.根据权利要求3所述的药物组合物，其配制为通过口服给药、延迟释放或缓释、透粘膜、糖浆、粘膜粘附、口腔含化制剂、粘膜粘附片剂、局部、肠胃外给药、注射、皮下、口服溶液、直肠给药、口腔含化给药或经皮给药以有效量向有需求的患者施用来治疗基础病因。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其配制为通过口服给药、延迟释放或缓释、透粘膜、糖浆、粘膜粘附、口腔含化制剂、粘膜粘附片剂、局部、肠胃外给药、注射、皮下、口服溶液、直肠给药、口腔含化给药或经皮给药以有效量向有需求的患者施用来治疗基础病因。
7.根据权利要求5所述的化合物和组合物，其配制为用于治疗炎症介导的疼痛。
8.根据权利要求6所述的化合物和组合物，其配制为用于治疗炎症介导的疼痛。
9.根据权利要求1所述的化合物，其由式I构成：
10.根据权利要求2所述的化合物，其由式II构成：
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109896992A (zh) * 2017-12-08 2019-06-18 武汉软件工程职业学院 制备离子液体的方法及其应用

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110845355A (zh) * 2015-01-06 2020-02-28 塞尔利克斯生物私人有限公司 用于治疗炎症和疼痛的组合物和方法
MX2019007713A (es) * 2016-12-26 2019-10-30 Cellix Bio Private Ltd Composiciones y metodos para el tratamiento del dolor cronico.
US20210228556A1 (en) * 2018-05-08 2021-07-29 University Of Connecticut Long-acting local anesthetic formulation
WO2023073574A1 (en) * 2021-10-28 2023-05-04 Cellix Bio Private Limited Process for the preparation of piperidine carboxamides salt forms and thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009100441A2 (en) * 2008-02-08 2009-08-13 Impax Laboratories, Inc. Depot formulations
WO2014091384A2 (en) * 2012-12-12 2014-06-19 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis
WO2014160026A2 (en) * 2013-03-14 2014-10-02 Endo Pharmaceuticals Solutions Inc. Implantable drug delivery compositions comprising sugar-based sorption enhancers and methods of treatment thereof

Family Cites Families (160)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2807644A (en) 1954-08-20 1957-09-24 Parke Davis & Co Pantethine inhibitors
DE1205972B (de) 1963-08-20 1965-12-02 Merck Ag E Verfahren zur Herstellung eines Liponsaeure-derivates
FR1434130A (fr) * 1964-07-31 1966-04-08 Dausse Lab Sels de l'acide nu-cyclohexylsulfamique et leur procédé de préparation
US4011342A (en) 1971-06-02 1977-03-08 Seperic Method and composition for the treatment of hypertension with ortho-disubstituted arylguanidines
GB1356470A (en) 1971-06-02 1974-06-12 Seperic Ortho-disubstituted aryl-guanidines process for their preparation and applications thereof
AU514991B2 (en) 1976-05-26 1981-03-12 Commonwealth Of Australia, The Pharmaceutical compositions containing antiinflammatory analgesic compounds
JPS5412340A (en) 1977-06-27 1979-01-30 Daito Koeki Process for preparing phenylacetate derivative
JPS5677259A (en) 1979-11-29 1981-06-25 Nippon Chemiphar Co Ltd N-pyridoxyl 5,8,11,14,17-eicosapentaenoic acid amide, and its preparation
JPS57500432A (zh) 1980-03-20 1982-03-11
US4404366A (en) 1980-05-06 1983-09-13 Miles Laboratories, Inc. Beta-galactosyl-umbelliferone-labeled hapten conjugates
US4412992A (en) 1980-07-21 1983-11-01 Biorex Laboratories Limited 2-Hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives and method of treating ulcerative colitis therewith
US4440763A (en) 1981-03-18 1984-04-03 Block Drug Company, Inc. Use of 4-aminosalicyclic acid as an anti-inflammatory agent
IT1190727B (it) 1982-03-10 1988-02-24 Ausonia Farma Srl Composto ad attivita' analgesica,antiinfiammatoria e mucoregolatrice procedimento per la sua preparazione e relative composizioni farmaceutiche
FR2528038B2 (fr) 1982-06-04 1985-08-09 Lafon Labor Derives de benzhydrylsulfinylacetamide et leur utilisation en therapeutique
US4564628A (en) 1983-01-03 1986-01-14 Nelson Research & Development Co. Substituted 2-aminotetralins
US5104887A (en) 1983-02-04 1992-04-14 University Of Iowa Research Foundation Topical ophthalmic imino substituted 2-imino-3-methyl-delta4-1,3,4-thiadiazoline-5-sulfonamides carbonic anhydrase inhibitors
AU560367B2 (en) 1983-08-01 1987-04-02 Astra Lakemedel Aktiebolag L-n-n-propylpipecolic acid-2,6-xylidide and method for preparing the same
JPS6089474A (ja) 1983-10-20 1985-05-20 Toyo Pharma- Kk モルフイナン誘導体，その製造方法，及び該化合物を含有する抗腫瘍剤
IL73293A (en) 1983-11-04 1988-02-29 Abbott Lab Methyl 2-(alkanamidoalkylsulfonic)ethylthiophosphonate derivatives
IT1213132B (it) 1984-02-02 1989-12-14 Yason Srl Agente antibroncopneumopatico.
US4550109A (en) 1984-05-31 1985-10-29 The Board Of Regents, The University Of Texas System Lipoidal biopterin compounds
JPS61277618A (ja) 1985-06-04 1986-12-08 Suntory Ltd 自閉症治療剤
YU213587A (en) 1986-11-28 1989-06-30 Orion Yhtymae Oy Process for obtaining new pharmacologic active cateholic derivatives
US4873259A (en) 1987-06-10 1989-10-10 Abbott Laboratories Indole, benzofuran, benzothiophene containing lipoxygenase inhibiting compounds
US5446070A (en) * 1991-02-27 1995-08-29 Nover Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
US5102870A (en) 1989-04-14 1992-04-07 Schering Ag Treatment and prevention of oral mucositis with growth factors
EP0421441B1 (en) 1989-10-06 1995-01-25 Fujirebio Inc. Pantothenic acid derivatives
US5242937A (en) 1990-03-19 1993-09-07 Research Corporation Technologies, Inc. Topically active ocular thiadiazole sulfonamide carbonic anhydrase inhibitors
IT1248702B (it) 1990-06-06 1995-01-26 Yason Srl Agente antitussivo e mucoregolatore,sua preparazione e composizioni farmaceutiche
FR2699077B1 (fr) 1992-12-16 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Application d'anticonvulsivants dans le traitement de lésions neurologiques liées à des traumatismes.
FR2707637B1 (fr) 1993-06-30 1995-10-06 Lafon Labor Nouveaux dérivés d'acétamide, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.
CA2183562A1 (en) 1994-02-18 1995-08-24 J. Peter Klein Intracellular signalling mediators
SE9401727D0 (sv) 1994-05-18 1994-05-18 Astra Ab New compounds I
FR2722199B3 (fr) 1994-07-11 1996-09-06 Univ Picardie Jules Verne Etab Derives de l'acide valproique et leurs applications comme medicaments
US6156777A (en) 1994-12-15 2000-12-05 Pharmacia & Upjohn Company Use of pramipexole as a neuroprotective agent
NZ334389A (en) 1996-08-28 2001-05-25 Ube Industries Cyclic amine derivatives
PL334516A1 (en) 1996-11-22 2000-02-28 Elan Pharm Inc N-(aryl/heteroaryl/alkylacetyl)amino cid amides, pharmaceutic agent containing them and method of inhibiting eduction and/or synthesis of beta-amyloid peptide using such compounds
US6414008B1 (en) 1997-04-29 2002-07-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceutical compositions
GB9710351D0 (en) 1997-05-20 1997-07-16 Scotia Holdings Plc Glucosamine fatty acids
ATE535232T1 (de) * 1997-09-18 2011-12-15 Pacira Pharmaceuticals Inc Retardierte freisetzung liposomaler anesthetischer zusammensetzungen
NZ333474A (en) 1998-01-02 1999-06-29 Mcneil Ppc Inc A chewable tablet containing ibuprofen, fumaric acid and a non hydrocolloid binder e.g. a wax or a fat
MXPA00008439A (es) 1998-02-27 2002-04-24 Sankyo Co Compuestos amino ciclicos..
JP3761324B2 (ja) 1998-05-15 2006-03-29 ヤンマー農機株式会社 乗用田植機
US6846495B2 (en) 1999-01-11 2005-01-25 The Procter & Gamble Company Compositions having improved delivery of actives
CA2368083A1 (en) 1999-04-06 2000-10-12 Sepracor Inc. Derivatives of venlafaxine and methods of preparing and using the same
US6262118B1 (en) 1999-06-04 2001-07-17 Metabolex, Inc. Use of (-) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes and hyperlipidemia
CA2385990A1 (en) 1999-09-29 2001-04-05 The Procter & Gamble Company Compositions having improved stability
US20020049155A1 (en) 2000-05-31 2002-04-25 Hogenkamp Henricus P.C. Cobalamin compounds useful as cardiovascular agents and as imaging agents
US6429223B1 (en) 2000-06-23 2002-08-06 Medinox, Inc. Modified forms of pharmacologically active agents and uses therefor
WO2002009769A2 (en) 2000-07-27 2002-02-07 Rutgers, The State University Of New Jersey Therapeutic azo-compounds for drug delivery
KR100810930B1 (ko) 2000-10-24 2008-03-10 아지노모토 가부시키가이샤 나테글리니드 ｂ형 결정의 제조방법
DE10103506A1 (de) 2001-01-26 2002-08-14 Ingo S Neu Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Multiple Sklerose
UA81224C2 (uk) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
FR2827517B1 (fr) 2001-07-23 2003-10-24 Bioalliance Pharma Systemes therapeutiques bioadhesifs a liberation prolongee
AU2002326806B2 (en) 2001-08-29 2007-07-19 Endo Pharmaceuticals, Inc. Analgetic pyrroline derivatives
US7138133B2 (en) 2001-10-10 2006-11-21 The Procter & Gamble Company Orally administered liquid compositions
US20040010038A1 (en) 2002-02-27 2004-01-15 Eran Blaugrund Propargylamino indan derivatives and propargylamino tetralin derivatives as brain-selective MAO inhibitors
US20030220344A1 (en) 2002-04-04 2003-11-27 Luiz Belardinelli Method of treating arrhythmias
JP4615866B2 (ja) 2002-04-15 2011-01-19 ノバルティス アーゲー Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−ｄ−フェニルアラニンの結晶形
MXPA04010170A (es) 2002-04-16 2005-02-03 Fujisawa Pharmaceutical Co Medicamento para prevenir y/o tratar el rechazo cronico.
US7060725B2 (en) 2002-05-13 2006-06-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted sulfamate anticonvulsant derivatives
GB0223224D0 (en) 2002-10-07 2002-11-13 Novartis Ag Organic compounds
US7101912B2 (en) 2002-12-06 2006-09-05 Xenoport, Inc. Carbidopa prodrugs and derivatives, and compositions and uses thereof
CA2800237C (en) 2002-12-19 2016-05-17 The Scripps Research Institute Compositions and methods for stabilizing transthyretin and inhibiting transthyretin misfolding
ES2310715T3 (es) 2003-02-14 2009-01-16 Pierre Fabre Medicament Uso del enantiomero (1s,2r) del milnacipran para la preparacion de un medicamento.
UA81657C2 (ru) 2003-03-04 2008-01-25 Орто-Макнейл Фармасьютикел, Инк. Способ получения противосудорожных производных топирамата
US20060159746A1 (en) 2003-03-18 2006-07-20 Troup John P Compositions comprising fatty acids and amino acids
EP1643999B8 (en) 2003-06-20 2012-03-14 NephroGenex, Inc. Pyridoxamine for use in the treatment of diabetic nephropathy in type ii diabetes
JP2007510621A (ja) 2003-07-29 2007-04-26 シグニチャー アールアンドディー ホールディングス，エルエルシー． アミノ酸プロドラッグ
MXPA06004088A (es) 2003-10-14 2006-06-27 Xenoport Inc Forma cristalina de un analogo del acido gamma-aminobutirico.
US7470435B2 (en) 2003-11-17 2008-12-30 Andrx Pharmaceuticals, Llc Extended release venlafaxine formulation
CA2547472A1 (en) 2003-11-28 2005-06-09 Sankyo Company Limited Cyclic amine derivative having heteroaryl ring
DE10361259A1 (de) 2003-12-24 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotine in einem Frühstadium von Morbus Parkinson zur Prävention des weiteren Neuronenverlustes
CN1248690C (zh) 2004-03-25 2006-04-05 华中师范大学 一种治疗心血管疾病含盐酸雷诺嗪的口服制剂
CA2561672A1 (en) 2004-04-07 2005-12-08 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Glucosamine and glucosamine/anti-inflammatory mutual prodrugs, compositions, and methods
JP5250257B2 (ja) 2004-04-29 2013-07-31 テイコク ファーマ ユーエスエー インコーポレーテッド メサドン局所組成物およびその使用方法
CN1672678A (zh) 2004-05-03 2005-09-28 深圳微芯生物科技有限责任公司 预防和治疗前列腺疾病的长链脂肪酸天然活性成分的分离、提取和药用制剂的制备和应用
CN101023056B (zh) 2004-06-04 2011-05-25 克塞诺波特公司 左旋多巴前药、和组合物及其应用
CN100455560C (zh) 2004-06-09 2009-01-28 中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所 含长链脂肪酰基取代的文拉法辛前体药物及其制备方法和用途
WO2006075123A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 Camurus Ab Topical bioadhesive formulations
EP1863433A4 (en) 2005-03-18 2009-09-09 Ripped Formulations Ltd COMPOSITIONS AND METHODS FOR INCREASING METABOLISM, HEAT GENERATION AND / OR MUSCLE EDUCATION
CN101171005A (zh) 2005-05-11 2008-04-30 尼科梅德有限责任公司 Pde4抑制剂罗氟司特与四氢生物蝶呤衍生物的组合
DE102005022276A1 (de) 2005-05-13 2006-11-16 Ellneuroxx Ltd. Derivate von Dihydroxyphenylalanin
WO2006125293A1 (en) 2005-05-27 2006-11-30 Antibe Therapeutics Inc. Derivatives of 4- or 5-aminosalicylic acid
JPWO2006126676A1 (ja) 2005-05-27 2008-12-25 第一三共株式会社 置換アルキル基を有する環状アミン誘導体
ES2387195T3 (es) * 2005-05-27 2012-09-17 Royer Biomedical, Inc. Matrices de polímero y métodos de fabricación y uso de las mismas
US20060270635A1 (en) 2005-05-27 2006-11-30 Wallace John L Derivatives of 4- or 5-aminosalicylic acid
US20080262053A1 (en) 2005-10-18 2008-10-23 Juergen Reess Use of Pramipexole for Treating Moderate to Severe Restless Legs Syndrome (Rls)
EP1980271A4 (en) 2006-01-27 2012-04-25 Asahi Kasei Pharma Corp MEDICINE FOR TRANSNASAL ADMINISTRATION
US20070259930A1 (en) 2006-04-10 2007-11-08 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using r(+) pramipexole
EP1870395A1 (en) 2006-06-19 2007-12-26 KRKA, D.D., Novo Mesto Process for preparation of o-desmethylvenlafaxine and its analogue
EP2046121B1 (en) * 2006-07-14 2012-08-22 Stiefel Research Australia Pty Ltd Fatty acid pharmaceutical foam
US7943666B2 (en) 2006-07-24 2011-05-17 Trinity Laboratories, Inc. Esters of capsaicin for treating pain
US7645767B2 (en) 2006-08-31 2010-01-12 Trinity Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions for treating chronic pain and pain associated with neuropathy
TW200817048A (en) 2006-09-08 2008-04-16 Wyeth Corp Dry powder compound formulations and uses thereof
RU2491068C2 (ru) 2006-12-14 2013-08-27 Нопп Ньюросайенсиз, Инк. Композиции и способы применения (r)-прамипексола
CN100573950C (zh) 2006-12-14 2009-12-23 财团法人工业技术研究院 相变存储装置及其制造方法
WO2008079404A2 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Combinatorx, Incorporated Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders
JP2010515747A (ja) 2007-01-12 2010-05-13 ビオマリン プハルマセウトイカル インコーポレイテッド テトラヒドロビオプテリンプロドラッグ
ES2319024B1 (es) 2007-02-13 2009-12-11 Quimica Sintetica, S.A. Procedimiento para la obtencion de entacapona sustancialmente libre de isomero z, sus intermedios de sintesis y nueva forma cristalina.
RU2454409C2 (ru) 2007-03-14 2012-06-27 Нопп Ньюросайенсиз, Инк. Синтез хирально очищенных замещенных бензотиазолдиаминов
ATE546449T1 (de) 2007-05-01 2012-03-15 Concert Pharmaceuticals Inc Morphinanverbindungen
EP1997493A1 (en) 2007-05-28 2008-12-03 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Combination of a 5-HT7 receptor ligand and an opioid receptor ligand
CA2690776A1 (en) 2007-06-22 2008-12-31 Gluconova Llc Halide-free glucosamine-acidic drug complexes
US20090075942A1 (en) 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched fosamprenavir
CN101390854A (zh) 2007-09-21 2009-03-25 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种含有利鲁唑的药用组合物
US20090093547A1 (en) * 2007-10-09 2009-04-09 Sciele Pharma, Inc. Compositions and Methods for Treating Premature Ejaculation
WO2009056791A1 (en) 2007-11-02 2009-05-07 Pliva Hrvatska D.O.O. Processes for preparing pharmaceutical compounds
WO2009061934A1 (en) 2007-11-06 2009-05-14 Xenoport, Inc. Use of prodrugs of gaba b agonists for treating neuropathic and musculoskeletal pain
US8920843B2 (en) * 2007-11-07 2014-12-30 Svip5 Llc Slow release of organic salts of local anesthetics for pain relief
US8623387B2 (en) * 2007-11-22 2014-01-07 Medrx Co., Ltd. External preparation composition comprising fatty acid-based ionic liquid as active ingredient
CN101186583B (zh) 2007-12-20 2011-05-11 吉林大学 2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯及其合成方法及其应用
US20100081713A1 (en) 2008-03-19 2010-04-01 CombinatoRx, (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treating viral infections
CN102512405B (zh) 2008-04-30 2015-08-05 上海医药工业研究院 一类长链脂肪酸衍生物或含其的植物提取物在制备抑制芳香化酶活性的药物中的应用
KR100990949B1 (ko) 2008-06-09 2010-10-29 엔자이텍 주식회사 클로피도그렐 및 그의 유도체의 제조방법
CN102149673B (zh) 2008-07-08 2014-07-09 凯特贝希制药公司 脂肪酸乙酰化的水杨酸酯及其用途
JP5544544B2 (ja) * 2008-08-05 2014-07-09 株式会社 メドレックス 塩基性薬効成分の脂肪酸塩、安息香酸塩を含有する外用剤とその製造方法
US8148414B2 (en) 2008-08-19 2012-04-03 Xenoport, Inc. Prodrugs of methyl hydrogen fumarate, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use
NZ591326A (en) 2008-08-22 2012-12-21 Wockhardt Research Center An extended release pharmaceutical composition of entacapone or salts thereof
EP2165706A1 (en) 2008-09-18 2010-03-24 BioAlliance Pharma Treating Inflammatory Pain in Mucosa of the Oral Cavity Using Mucosal Prolonged Release Bioadhesive Therapeutic Carriers.
WO2010073124A2 (en) 2008-12-26 2010-07-01 Actavis Group Ptc Ehf Processes for preparing highly pure rotigotine or a pharmaceutically acceptable salt thereof
BRPI0901298A2 (pt) 2009-04-06 2011-01-04 Ems Sa derivados ftalimìdicos de compostos antiinflamatórios não-esteróide e/ou moduladores de tnf-(alfa), processo de sua obtenção, composições farmacêuticas contendo os mesmos e seus usos no tratamento de doenças inflamatórias
CN101559077A (zh) * 2009-04-16 2009-10-21 官培龙 一种口腔炎症性疾病止痛用含漱液
MY198422A (en) 2009-04-29 2023-08-29 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
WO2010147666A1 (en) 2009-06-19 2010-12-23 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Compounds useful as carbonic anhydrase modulators and uses thereof
JP2013501733A (ja) 2009-08-10 2013-01-17 ビーエイチアイ リミテッド パートナーシップ １，３−プロパンジスルホン酸を送達するための方法、化合物、および組成物
CN102002053A (zh) 2009-09-02 2011-04-06 陕西合成药业有限公司 用于治疗的四氢噻吩并吡啶衍生物
CN101717392A (zh) 2009-10-09 2010-06-02 苏州凯达生物医药技术有限公司 一种制备罗替戈汀及其衍生物的方法
CN102050815B (zh) 2009-11-06 2014-04-02 北京美倍他药物研究有限公司 作为前药的达比加群的酯衍生物
CN101724934B (zh) 2009-11-10 2012-07-04 东华大学 一种用于治疗皮肤炎症和疼痛的药用纤维及其制备和应用
ES2364011B1 (es) 2009-11-20 2013-01-24 Gp Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
WO2011085211A1 (en) 2010-01-08 2011-07-14 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid fumarate derivatives and their uses
US9062094B2 (en) 2010-01-22 2015-06-23 Ascendis Pharma As Dipeptide-based prodrug linkers for aliphatic amine-containing drugs
RU2436772C2 (ru) 2010-01-28 2011-12-20 Закрытое акционерное общество "НПК ЭХО" 4[(4'-никотиноиламино)бутироиламино]бутановая кислота, проявляющая ноотропную активность, и способ ее получения
US20130190327A1 (en) 2010-02-26 2013-07-25 Catabasis Pharmaceuticals Inc Bis-fatty acid conjugates and their uses
JP5412340B2 (ja) 2010-03-19 2014-02-12 本田技研工業株式会社 車両の視認窓
CA2801336C (en) 2010-06-08 2020-01-28 Mahesh Kandula Cysteamine derivatives and their use in the treatment of nash
MX337454B (es) 2010-07-12 2016-03-07 Boehringer Ingelheim Int Composicion acuosa que contiene bromhexina.
AR082499A1 (es) 2010-08-23 2012-12-12 Gruenenthal Gmbh Compuestos utiles para trastornos del sistema nervioso, inflamatorios, estomacales y como analgesicos
WO2012027543A1 (en) 2010-08-25 2012-03-01 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Solid state forms of dabigatran etexilate, dabigatran etexilate mesylate and processes for preparation thereof
CN101921245B (zh) 2010-08-30 2012-04-18 中国人民解放军军事医学科学院卫生学环境医学研究所 抑制碳酸酐酶ⅱ的磺胺类化合物及合成方法与用途
HUE034890T2 (hu) 2010-10-29 2018-03-28 Algiax Pharmaceuticals Gmbh Malononitrilaminok alkalmazása neuropathiás fájdalomban
EP2450039A1 (en) 2010-11-08 2012-05-09 PAION UK Ltd. Dosing regimen for sedation with CNS 7056 (Remimazolam)
WO2012115695A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Bis-fatty acid conjugates and their uses
LT2701681T (lt) * 2011-04-29 2016-12-12 Moberg Pharma Ab Farmacinės kompozicijos, apimančios vietinį anestetiką, tokį kaip bupivakainas, skirts vietiniam įvedimui į burną arba į gerklę
WO2013008182A1 (en) 2011-07-10 2013-01-17 Mahesh Kandula Prodrugs of gaba analogs
CN102336767A (zh) 2011-07-11 2012-02-01 华东理工大学 制备高纯度手性α-取代-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶衍生物的方法
WO2013017974A1 (en) 2011-07-30 2013-02-07 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neuromuscular disorders and neurodegenerative diseases
WO2013024376A1 (en) 2011-08-16 2013-02-21 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of atherothrombosis
WO2013027150A1 (en) 2011-08-21 2013-02-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of parkinson's disease
CN102633799B (zh) 2012-04-10 2014-06-25 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 一种从消旋体中间体拆分路线合成二盐酸沙丙蝶呤的方法
WO2013167993A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders
US20150133533A1 (en) 2012-05-08 2015-05-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of cough
WO2013168022A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treating atherothrombosis
CN104603090A (zh) 2012-05-10 2015-05-06 塞利克斯比奥私人有限公司 治疗代谢综合征的组合物和方法
CN104583182A (zh) 2012-05-23 2015-04-29 塞利克斯比奥私人有限公司 用于治疗粘膜炎的组合物和方法
JPWO2014061497A1 (ja) * 2012-10-16 2016-09-05 コニカミノルタ株式会社 フィルムミラー及び太陽熱発電用反射装置
WO2014174425A2 (en) 2013-04-24 2014-10-30 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of orthostasis and neurological diseases
WO2014195961A1 (en) 2013-06-04 2014-12-11 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes
CN110845355A (zh) * 2015-01-06 2020-02-28 塞尔利克斯生物私人有限公司 用于治疗炎症和疼痛的组合物和方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009100441A2 (en) * 2008-02-08 2009-08-13 Impax Laboratories, Inc. Depot formulations
WO2014091384A2 (en) * 2012-12-12 2014-06-19 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis
WO2014160026A2 (en) * 2013-03-14 2014-10-02 Endo Pharmaceuticals Solutions Inc. Implantable drug delivery compositions comprising sugar-based sorption enhancers and methods of treatment thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109896992A (zh) * 2017-12-08 2019-06-18 武汉软件工程职业学院 制备离子液体的方法及其应用

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