CN109414438A - 用于治疗癌症的组合物和方法 - Google Patents

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CN109414438A CN201780037213.3A CN201780037213A CN109414438A CN 109414438 A CN109414438 A CN 109414438A CN 201780037213 A CN201780037213 A CN 201780037213A CN 109414438 A CN109414438 A CN 109414438A
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M·坎杜拉
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Saierlikesi Biological Pte Ltd
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Abstract

本发明涉及化合物或其药学上可接受的多晶型物、溶剂化物、对映异构体、立体异构体和水合物。包含有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII和式VIII化合物的药物组合物以及治疗癌症和感染性疾病的方法可以配制为用于口服、口腔、直肠、局部、透皮、透粘膜、锭剂、喷雾、静脉内、口服溶液、颊粘膜层片剂、肠胃外施用、糖浆或注射。此类组合物可用于治疗癌症、肿瘤、感染和皮肤病。

Description

用于治疗癌症的组合物和方法
优先权
本申请要求于2016年6月28日提交的印度临时专利申请No.201641022026，2016年7月22日提交的印度临时专利申请No.201641025259和2017年2月21日提交的印度临时专利申请No.201741006185的权益，其全部公开内容用于所有目的，并且通过引用并入到本申请中。
技术领域
本公开一般涉及用于治疗癌症的化合物和组合物。更具体地，本发明涉及用药学上可接受剂量的化合物、晶体、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、酯、盐、水合物、前药或其混合物治疗受试者。
背景技术
5-氟尿嘧啶(5-FU)仍然是一种广泛使用的抗癌药物。自1957年以来，它在结肠癌的治疗中发挥了重要作用，并用于患有乳腺癌和其他癌症例如头颈部癌症的患者。
5-FU是作为TS抑制剂开发的有效化学治疗药物，其导致胸腺嘧啶较少的细胞死亡。它也是一种嘧啶类似物，被错误地掺入RNA和DNA中代替尿嘧啶或胸腺嘧啶。然而，由于耐药性，其临床应用受到很大限制，这可能是由各种原因引起的，包括药物内流和外流(drug influx and exflux)的改变、药物灭活的增强和药物靶标的突变。
不幸的是，除了有益的抗肿瘤作用外，5-FU还具有许多明显的毒性。通过施用5-FU引起的急性冠状动脉综合征(ACS)是罕见但已确认的现象，并且还仅是与该化学治疗剂相关的几种对心脏不良影响中的一种。其他心脏毒性作用包括心肌病、血管痉挛性心绞痛、冠状动脉血栓形成和夹层、恶性心律失常和心源性猝死。
发明内容
本发明提供了化合物、含有这些化合物的组合物和使用它们治疗、预防和/或改善诸如癌症等病症的影响的方法。
本发明提供了包含式I或其药学上可接受的盐的组合物。本发明还提供包含一种或更多种式I化合物或其中间体和一种或更多种药学上可接受的盐、载体、载剂或稀释剂的药物组合物。这些组合物可用于治疗癌症及其相关并发症。
在某些实施方案中，本发明涉及式I的化合物和组合物，或其药学上可接受的盐，
及其药学上可接受的水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中，
R1、R3表示CD3、CD2、H、D、O、OD、CD3CO、不存在、
R2、R4独立地表示
条件是，其中n表示0至12；
R5和R6独立地表示
所述组合物通常是卡培他滨的化合物，其中卡培他滨的游离羟基与所选的酯缀合物形式的脂肪酸化合物之一进行缀合。本发明还提供了包含式I组合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在某些实施方案中，本发明涉及式II的化合物和组合物，或其药学上可接受的盐，
及其药学上可接受的水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中，
R1、R3表示CD3、CD2、H、D、O、OD、CD3CO、不存在、
R2、R4独立地表示
条件是，其中
n表示0至12；
R5和R6独立地表示
在某些实施方案中，本发明涉及式III的化合物和组合物，或其药学上可接受的盐，
及其药学上可接受的水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中，
R1、R3、R5表示CD3、CD2、H、D、O、OD、CD3CO、不存在、
R2、R4独立地表示
条件是，其中
n表示0至12；
R6独立地表示不存在、
在某些实施方案中，本发明涉及式IV的化合物和组合物，或其药学上可接受的盐，
及其药学上可接受的水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中，
R1、R3、R5、R7表示CD3、CD2、H、D、O、OD、CD3CO、不存在、
R2、R4、R6、R8独立地表示
条件是，其中
n表示0至12；
R5和R6独立地表示
在某些实施方案中，本发明涉及式V的化合物和组合物，或其药学上可接受的盐，
及其药学上可接受的水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中，
R1、R3、R5表示CD3、CD2、H、D、O、OD、CD3CO、不存在、
R2、R4、R6独立地表示
条件是，其中
n表示0至12；
R5和R6独立地表示
在某些实施方案中，本发明涉及式VI的化合物和组合物，或其药学上可接受的盐，
及其药学上可接受的水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中，
R1、R3、R5表示CD3、CD2、H、D、O、OD、CD3CO、不存在、
R2、R4独立地表示
R6独立地表示H、D、不存在、
条件是，
其中
n表示0至12；
R5和R6独立地表示
在某些实施方案中，本发明涉及式VII的化合物和组合物，或其药学上可接受的盐，
及其药学上可接受的水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中，
R1、R3表示CD3、CD2、H、D、O、OD、CD3CO、不存在、
R2、R4独立地表示
条件是，
其中
n表示0至12；
R5和R6独立地表示
在某些实施方案中，本发明涉及式VIII的化合物和组合物，或其药学上可接受的盐，
及其药学上可接受的水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中，
R1表示CD3、CD2、H、D、O、OD、CD3CO、不存在、
R2独立地表示
条件是，
其中
n表示0至12；
R5和R6独立地表示
本发明进一步提供了当优选通过口服、注射、直肠、气雾剂、静脉注射、喷雾剂、溶液、糖浆、栓剂、粉剂、静脉注射、溶液、糖浆、纳米粒子、药囊施用以施用于患者时，用于治疗结肠直肠癌、乳腺癌(转移性或作为单一疗法/组合疗法)、胃癌、食道癌、肛门癌、乳腺癌、结肠直肠癌、食道癌、胃癌、胰腺癌和皮肤癌(尤其是头颈癌)、光化性角化病、皮肤癌、鲍温病的方法，以及用作眼药水以治疗眼表鳞状瘤。
本申请还提供了包含本文公开的任何药物组合物的试剂盒。所述试剂盒可包括用于治疗癌症或其相关并发症的说明书。
本申请还公开了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和本文的任何组合物。在一些方面，所述药物组合物经配制用于全身施用、口服施用、持续释放、肠胃外施用、注射、皮下施用或透皮施用。
本文中，本申请另外提供了包含本文所述药物组合物的试剂盒。所述试剂盒可以进一步包括用于治疗癌症或其相关并发症的说明书。
本文描述的组合物具有多种用途。例如，本申请提供了治疗患有癌症或其相关并发症的患者的方法，所述并发症表现为代谢或遗传病症或病症、代谢疾病、慢性疾病或病症；神经退行性疾病、代谢疾病、肝脏病学、癌症、呼吸、血液学、骨科、心血管、肾、皮肤、血管或眼部并发症。
在说明性实施方案中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII和式VIII的化合物的实例如下所述：
具体实施方式
定义
如本文所用，以下术语和短语应具有下文所述的含义。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有的含义与本领域普通技术人员通常所理解的相同。
本发明化合物可以以药学上可接受的盐的形式存在。本发明化合物还可以以药学上可接受的酯的形式存在(即，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII的酸的甲酯和乙酯用作前药)。本发明化合物也可以是溶剂化的，即水合的。溶剂化可以在制造过程中受到影响，或者可以即作为最初无水的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII的化合物的吸湿性质的结果而发生(水合)。
具有相同分子式但其原子键合的性质或顺序或其原子在空间中的排列不同的化合物称为“异构体”。在空间中原子排列不同的异构体被称为“立体异构体”。非对映异构体是在一个或多个手性中心具有相反构型的立体异构体，其不是对映异构体。彼此为不可重叠的镜像的带有一个或多个不对称中心的立体异构体被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，如果碳原子与四个不同的基团键合，则可能有一对对映异构体。对映异构体的特征在于其不对称中心或中心的绝对构型，并且通过Cahn、Lngold和Prelog的R-和S-顺序规则来描述，或者通过其中分子旋转偏振光平面的方式来描述，并被指定为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单独的对映异构体或作为其混合物存在。含有等比例对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。
如本文所用，术语“代谢病况(metabolic condition)”是指先天性代谢缺陷(或遗传代谢病况)，是由一种或更多种代谢途径缺陷引起的遗传性疾病；具体而言，酶的功能受到影响，或者不足缺乏或完全缺失。代谢或遗传疾病或病况相关疾病包括：肝脏、神经病学、精神病学、血液学、呼吸系统、肾脏、心血管、癌症、肌肉骨骼、骨科和胃肠道。
如本文所用的术语“多晶型物”是本领域公知的，是指给定化合物的一种晶体结构。
本文所用的短语“肠胃外施用”和“进行肠胃外施用”是指除肠内和局部施用以外的施用方式，例如注射，包括但不限于静脉内、肌肉内、胸膜内、血管内、心包内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、颅内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、包膜下、蛛网膜下、椎管内和胸腔内注射和输注。
通过本发明方法治疗的“患者”、“受试者”或“宿主”可以指人或非人动物，例如灵长类动物、哺乳动物和脊椎动物。
短语“药学上可接受的”是本领域公知的。在某些实施方案中，该术语包括在合理的医学判断范围内适合用于与哺乳动物、人类和动物的组织接触而没有过多毒性、刺激性、过敏反应，或其他问题或并发症，并与合理的利益/风险比相称的组合物、聚合物和其他材料和/或剂型。
短语“药学上可接受的载体”是本领域公知的，并且包括例如药学上可接受的材料、组合物或载体，例如，参与携带或运输任何主题组合物从一个器官或身体的一部分到另一个器官或身体的一部分的液体或固体填充剂，稀释剂，溶剂或包封材料。在与主题组合物的其他成分相容并且对患者无害的意义上，每种载体必须是“可接受的”。在某些实施方案中，药学上可接受的载体是无热原的。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉末黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)可可脂和栓剂蜡；(9)油类，例如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油等；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；(21)药物制剂中使用的其他无毒相容物质。
本文使用的术语“多晶型物”是本领域公知的，是指给定化合物的一种晶体结构。
术语“前药”旨在涵盖在生理条件下转化为本发明的治疗活性剂的化合物。制备前药的常用方法是将选定部分包括在内，该选定部分在生理条件下水解以显露所需分子。在其他实施方案中，前药通过宿主动物的酶活性转化。
术语“预防性或治疗性(therapeutic)”治疗(treatment)是本领域公知的，包括向宿主施用一种或更多种主题组合物。如果在临床表现出不利的病况(例如，宿主动物的疾病或其他不利的状态)之前施用，那么治疗是预防性的，即，它保护宿主避免出现不利的病况，而如果在表现出不利的病况后施用，那么治疗是治疗性的(即，旨在减少、改善或稳定其现有的不利病况或副作用)。
本文所用的术语“预测”是指评估概率，根据该概率，患有病况或疾病诸如癌症或相关疾病的患者将在未来的限定时间窗口(预测窗口)内遭受异常或并发症和/或死亡(即病故)。死亡可能由中枢神经系统或并发症引起。预测窗口是根据预测的概率受试者将发展一个或多个所述并发症的间隔。预测窗口可以是通过本发明的方法分析的受试者的整个剩余寿命。然而，优选地，预测窗口是炎性并发症出现后(更优选且精确地，在获得了通过本发明的方法分析的样品之后)一个月、六个月或一、二、三、四、五或十年的间隔。如本领域技术人员将理解的，这种评估通常并非旨在对于100％的待分析受试者都是正确的。然而，该术语要求评估对于待分析的受试者的统计学显著部分是有效的。本领域技术人员可以使用各种众所周知的统计评估工具，例如确定置信区间、p值确定、Student’s t检验、Mann-Whitney检验等，毫不费力地确定一部分是否具有统计学意义。详细信息见Dowdy andWearden,Statistics for Research,John Wiley&Sons,New York 1983。优选的置信区间为至少90％、至少95％、至少97％、至少98％或至少99％。p值优选为0.1、0.05、0.01、0.005或0.0001。优选地，本发明设想的概率允许对于给定群组的受试者中的至少60％、至少70％、至少80％或至少90％预测是正确的。
术语“治疗”是本领域公知的，包括在可能易患疾病、病症和/或病况但尚未被诊断为患有疾病、病症和/或病况的动物中预防发生疾病、病症或病况；抑制疾病、病症或病况，例如阻碍其进展；和缓解疾病、病症或病况，例如引起疾病、病症和/或病况的消退。治疗疾病或病况包括改善特定疾病或病况的至少一种症状，即使根本的病理生理学未受影响，例如通过施用药剂治疗癌症或病况或病症诸如受试者的癌症病况，即使这种药剂不能治疗病因。本文所用的术语“进行治疗(treating)”、“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”包括治愈性、防止性(例如预防性)、辅助性和缓解性治疗。
短语“治疗有效量”是本领域公知的术语。在某些实施方案中，该术语是指本文公开的盐或组合物的量，其以适用于任何医学治疗的合理的益处/风险比产生一些期望的效果。在某些实施方案中，该术语是指在一段时间内消除或减轻医学症状所必需或足够的量。有效量可以根据诸如所治疗的疾病或病况、所施用的特定靶向构建体、受试者的大小或疾病或病况的严重性等因素而变化。本领域普通技术人员可凭经验确定特定组合物的有效量，而无需过多的实验。
在某些实施方案中，本文所述的药物组合物以这样的方式配制，使得所述组合物以治疗有效量递送给患者，作为预防性或治疗性治疗的一部分。施用于患者的所需组合物的量将取决于药物的吸收、失活和排泄速率以及来自主题组合物的盐和组合物的递送速率。应注意，剂量值也可随待缓解的病症的严重程度而变化。应进一步理解，对于任何特定受试者，应根据个体需要和施用或监督组合物施用的人的专业判断随时间调整特定剂量方案。通常，剂量将使用本领域技术人员已知的技术进行确定。
另外，可调节任何特定盐或组合物的最佳浓度和/或数量或量以适应治疗参数的变化。这些治疗参数包括制剂所用的临床用途，例如治疗部位，患者类型，例如人或非人、成人或儿童，以及疾病或病况的性质。
在某些实施方案中，本文提供的主题组合物的剂量可以通过参考治疗组合物或其他包封材料的血浆浓度来确定。例如，可以使用最大血浆浓度(Cmax)和从时间0到无穷的血浆浓度-时间曲线下的面积。
本文所用的术语“溶剂化物”是指通过溶剂化形成的化合物(例如，通过溶剂分子与溶质的分子或离子的组合形成的化合物)。
当相关于药物组合物或其他材料使用时，术语“持续释放”是本领域公知的。例如，随着时间的推移释放物质的主题组合物可以表现出持续释放特性，这与其中一次性地使全部量的物质在生物学上可被利用的推注型施用相反。例如，在特定实施方案中，在与包括血液、脊髓液、粘液分泌物、淋巴等的体液接触时，一种或更多种药学上可接受的赋形剂可经历逐渐或延迟的降解(例如，通过水解)，同时以持续或延长的时期(与推注释放相比)释放掺入其中的任何物质，例如治疗和/或生物活性盐和/或组合物。该释放可导致治疗有效量的本文公开的任何治疗剂的延长时间的递送。
短语“全身施用(systemic administration)”、“全身地施用(administeredsystemically)”、“外周施用(peripheral administration)”和“外周地施用(administered peripherally)”是本领域公知的，包括在远离所治疗疾病的部位施用主题组合物、治疗剂或其他材料。即使该药剂随后全身分布，用于待治疗的疾病的药剂的施用也可称为“局部(local)”或“表面(topical)”或“区域(regional)”施用，而不是直接进入中枢神经系统，例如通过皮下施用，使之进入患者的系统，因此受作用于新陈代谢和其他类似过程。
短语“治疗有效量”是本领域公知的术语。在某些实施方案中，该术语是指本文公开的盐或组合物的量，其以适用于任何医学治疗的合理的益处/风险比产生一些期望的效果。在某些实施方案中，该术语是指在一段时间内消除或减轻医学症状所必需或足够的量。有效量可以根据诸如所治疗的疾病或病况、所施用的特定靶向构建体、受试者的大小或疾病或病况的严重性等因素而变化。本领域普通技术人员可凭经验确定特定组合物的有效量，而无需过多的实验。
本公开还涵盖本文公开的组合物的前药，以及所述前药的药学上可接受的盐。
本申请还公开了包含药学上可接受的载体的药物组合物和式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII化合物的组合物可以配制为用于全身或局部或口服施用。药物组合物还可以配制为用于口服施用、口服溶液、注射、皮下施用或透皮施用。药物组合物可进一步包含药学上可接受的稳定剂、稀释剂、表面活性剂、填充剂、粘合剂和润滑剂中的至少一种。
在许多实施方案中，本文所述的药物组合物将包含所公开的化合物和组合(式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII)，以足以向患者递送治疗有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII的化合物或组合进行递送，作为预防或治疗处理的一部分。所需的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII或其药学上可接受的盐的浓度将取决于药物的吸收、失活和排泄速率以及来自主题组合物的盐和组合物的递送速率。应注意，剂量值也可随待缓解的病症的严重程度而变化。应进一步理解，对于任何特定受试者，应根据个体需要和施用或监督组合物施用的人的专业判断随时间调整特定剂量方案。通常，剂量将使用本领域技术人员已知的技术确定。
另外，可调节式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII的任何特定化合物的最佳浓度和/或数量或量以适应治疗参数的变化。这些治疗参数包括制剂所用的临床用途，例如治疗部位，患者类型，例如人或非人、成人或儿童，以及疾病或病况的性质。
可以通过在动物例如大鼠中的常规筛选，通过使用适当的测定法筛选一系列浓度和/或量的待定材料而容易地鉴定任何式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII化合物的浓度和/或量。已知的方法也可用于在施用本文公开的治疗制剂之前和之后测定局部组织浓度、盐或组合物的扩散速率和局部血流。一种这样的方法是微透析，如T.E.Robinson等人，1991，microdialysis in the neurosciences,Techniques，第7卷，第1章中所述。经Robinson审阅的方法可简要地应用如下。将微透析环路原位置于测试动物中。将透析液泵送通过环路。当将具有式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII的化合物(例如本文公开的那些)注射到环路附近时，释放的药物与其局部组织浓度成比例地收集在透析液中。由此可以使用已知浓度的盐或组合物通过合适的校准程序确定盐或组合物的扩散进程。
在某些实施方案中，可以通过参考治疗组合物或其他包封材料的血浆浓度来确定本文提供的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII主题化合物的剂量。例如，可以使用最大血浆浓度(Cmax)和从时间0到无穷的血浆浓度-时间曲线下的面积。
通常，在实施本申请中详述的方法时，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII化合物的有效剂量为单次或分次约0.01mg/kg/天至约100mg/kg/天。式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII的化合物可以以例如小于0.2mg/kg/天、0.5mg/kg/天、1.0mg/kg/天、5mg/kg/天、10mg/kg/天、20mg/kg/天、30mg/kg/天，或40mg/kg/天的剂量施用。式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII的化合物也可以以例如每天0.1mg至1000mg、5mg至80mg，或小于1.0、9.0、12.0、20.0、50.0、75.0、100、300、400、500、800、1000、10,000、20,000、30,000mg的剂量施用于人类患者。在某些实施方案中，本文的组合物以获得相同治疗益处的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII的化合物的量的95％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％或10％以下的量进行施用。
本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII化合物的有效量是指能够抑制或预防疾病的所述盐或组合物之一的量。例如癌症或任何其他代谢病况或代谢病症或任何其他医学病况。
本申请提供的组合物可以通过各种常规施用途径，包括口服、局部、肠胃外、例如静脉内、皮下或髓内施用于需要治疗的受试者。此外，组合物可以鼻内施用，作为直肠栓剂施用，或者使用“闪瞬(flash)”制剂，即允许药物不需要使用水而溶解在口腔中。此外，可以通过控释剂型、位点特异性药物递送、透皮药物递送、贴剂(主动/被动)介导的药物递送、通过立体定向注射或在纳米颗粒中将组合物施用于需要治疗的受试者。
组合物可以单剂量或多剂量单独施用或与药学上可接受的载体、载剂(vehicle)或稀释剂组合施用。合适的药物载体、载剂和稀释剂包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和各种有机溶剂。然后，通过组合所述组合物和药学上可接受的载体、载剂或稀释剂形成的药物组合物易于以多种剂型例如片剂、粉剂、锭剂、糖浆、注射溶液等进行施用。如果需要，这些药物组合物可含有其他成分，例如调味剂、粘合剂、赋形剂等。因此，为了口服施用，含有各种赋形剂如L-精氨酸、柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙的片剂可与各种崩解剂如淀粉、海藻酸和某些复合硅酸盐，以及粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶一起使用。另外，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石通常可用于压片目的。类似类型的固体组合物也可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。为此的适宜材料包括乳糖或奶糖和高分子量聚乙二醇。当需要含水悬浮液或酏剂进行口服施用时，其中的基本活性成分可与各种甜味剂或调味剂、色素或染料，以及需要时的乳化剂或悬浮剂，以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油及其组合相混合。式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII的化合物还可由包含各种赋形剂的肠溶包衣包裹，如制药领域中所熟知的。
对于肠胃外施用，可以在(例如)芝麻油或花生油、丙二醇水溶液或无菌水溶液中制备组合物的溶液。必要时，这种水溶液应适当缓冲，并且首先用足够的盐水或葡萄糖使液体稀释剂等渗。这些特定的水溶液特别适用于静脉内、肌肉内、皮下和腹膜内施用。在这方面，所用的无菌含水介质都可通过本领域技术人员已知的标准技术容易地获得。
制剂例如片剂可以含有例如10至100mg、50至250mg、150至500mg，或350至800mg，例如10、50、100、300、500、700、800mg、1克、5克、10克、20克、30克的本文公开的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII的化合物，例如式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII的化合物或式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII的化合物的药学上可接受的盐。
通常，本文所述的组合物可以口服施用，或肠胃外施用(例如静脉内、肌肉内、皮下或髓内)。例如，当患者患有阻止口服施用的胃肠道疾病时，或者当主治医师确定药物最好应用于组织或器官表面时，也可以指示局部施用。例如，当在靶组织或器官处需要高剂量时，也可以指示局部施用。对于口腔施用，活性组合物可以采用以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
施用的剂量取决于癌症的身份；所涉及的宿主类型，包括其年龄、健康状况和体重；如果有的话，同时治疗的类型；治疗频率和治疗比例。
说明性地，施用的活性成分的剂量水平是：静脉内，0.1至约200mg/kg宿主体重；肌肉内，1至约500mg/kg宿主体重；口服，5至约1000mg/kg宿主体重；鼻内滴注，5至约1000mg/kg宿主体重；和气雾剂，5至约1000mg/kg宿主体重。
以浓度表示，用于局部使用如皮下、鼻内、咽喉、支气管、阴道内、直肠或眼睛，活性成分可以以组合物的约0.01至约50％w/w的浓度存在于本发明的组合物中；优选约组合物的约1至约20％w/w；并且对于肠胃外使用，浓度为组合物的约0.05至约50％w/v，优选约5至约20％w/v。
本发明的组合物优选以含有适量活性成分的单位剂型例如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂、栓剂、无菌肠胃外溶液或悬浮液、无菌非肠胃外悬浮液溶液，和口服溶液或悬浮液等施用于人和动物。对于口服施用，可以制备固体或液体单位剂型。
通过将活性成分粉碎至合适的精细尺寸并与类似粉碎的稀释剂混合，可以非常简单地制备粉末。稀释剂可以是可食用的碳水化合物材料，例如乳糖或淀粉。有利地，存在甜味剂或糖以及调味油。
通过制备如上所述的粉末混合物并填充到形成的明胶鞘中来制备胶囊。有利地，作为填充操作的辅助剂，在填充操作之前将润滑剂如滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙等添加到粉末混合物中。
通过机械包封活性成分的浆液与可接受的植物油、轻质液体凡士林或其他惰性油或甘油三酯来制备软明胶胶囊。
通过制备粉末混合物，制粒或压制，添加润滑剂并压制成片剂来制备片剂。通过将适当粉碎的活性成分与稀释剂或碱如淀粉、乳糖、高岭土、磷酸二钙等混合来制备粉末混合物。粉末混合物可以通过用粘合剂，例如玉米糖浆、明胶溶液、甲基纤维素溶液或金合欢粘液来润湿并强制通过筛网来造粒。作为造粒的替代方案，粉末混合物可以被挤压，即，通过压片机，并且将得到的不完全成形的片剂破碎成碎片(块状物)。可以通过添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油来润滑块以防止粘附到片剂形成模具上。然后将润滑的混合物压制成片剂。
有利地，片剂可以具有保护包衣(protective coating)，该保护包衣由密封包衣或虫胶肠溶衣、糖和甲基纤维素包衣以及巴西棕榈蜡的抛光包衣组成。
可以制备用于口服施用的流体单位剂型，例如糖浆、酏剂和混悬剂，其中每一茶匙组合物含有预定量的用于施用的活性成分。水溶性形式可以与糖、调味剂和防腐剂一起溶解在含水载体中以形成糖浆。通过使用含有合适甜味剂和调味剂的水醇载体制备酏剂。可以借助于悬浮剂如阿拉伯胶、黄蓍胶、甲基纤维素等，用合适的载体制备不溶形式的悬浮液。
对于肠胃外施用，使用活性成分和无菌载体，优选水制备流体单位剂型。取决于所用的形式和浓度，活性成分可以悬浮或溶解在载体中。在制备溶液时，可将水溶性活性成分溶解在注射用水中，并在填充到合适的小瓶或安瓿中并密封之前过滤灭菌。有利地，佐剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂可以溶解在载体中。胃肠外悬浮液以基本相同的方式制备，除了活性成分悬浮在载体中而不是溶解并且不能通过过滤完成灭菌。活性成分可以在悬浮于无菌载体中之前通过暴露于环氧乙烷来灭菌。有利地，组合物中包含表面活性剂或润湿剂以促进活性成分的均匀分布。
除口服和肠胃外施用外，还可以使用直肠和阴道给药途径。活性成分可以通过栓剂施用。可以使用具有大约在体温附近的熔点或易溶的熔点的载体。例如，可可脂和各种聚乙二醇(碳蜡(Carbowaxes))可用作载体。
对于鼻内滴注，使用活性成分和合适的药物载体优选P.F.水来制备流体单位剂型，当选择的施用是吹入剂时，可以配制干粉。
为了用作气溶胶，可以将活性成分与气态或液化的推进剂例如二氯二氟甲烷、二氧化碳、氮气、丙烷等，以及常用的助剂如助溶剂和必要时或需要时的润湿剂一起包装在加压气溶胶容器中。
本说明书和权利要求书中使用的术语“单位剂型”是指适合作为人和动物受试者的单位剂量的物理上离散的单位，每个单元含有预定量的活性物质，经计算可与所需的药物稀释剂、载体或载剂一起产生所需的治疗效果。本发明的新型单位剂型的规格决定于和直接取决于(a)活性物质的独特特性和要达到的特殊治疗效果，以及(b)如本说明书中所公开的，将这种活性物质混合用于人类治疗用途的技术中固有的限制，这些是本发明的特征。根据本发明的合适单位剂型的实例是片剂、胶囊、锭剂、栓剂、粉末包、薄片剂、扁囊剂、茶匙装、汤匙装、滴剂、安瓿装、小瓶装，任何前述的分离倍数份装，以及本文中的其他形式。描述。
本发明的片剂含有一种或更多种药物活性剂，当片剂与液体介质，例如溶解介质如胃肠液接触时，所述药物活性剂从其中释放。如本文所用，与非聚合物材料有关的“水溶性”是指从微溶到极易溶的，即溶解1份非聚合的水溶性溶质所需的水不超过100份。参见Remington,The Science and Practice of Pharmacy,pp 208-209(2000)。如本文所用，与聚合物材料相关的“水溶性”是指聚合物在水中溶胀并且可以在分子水平分散或溶解在水中。
如本文所用，术语“调节释放”应适用于以任何方式改变药物活性剂释放的片剂、基质、颗粒、包衣，其部分或组合物。调节释放的类型包括受控、延时、持续、延长、延迟、脉冲、重复作用等。用于实现这些类型的改进释放的合适机制包括扩散、侵蚀、通过几何形状和/或不可渗透的屏障的表面积控制，或本领域已知的其他机制。
在本发明的一个实施方案中，将第一药物活性剂和亲水聚合物与含有药学上可接受的载体的粉末混合，所述粉末在本文中也定义为片剂基质。在一个实施方案中，粉末的平均粒度为约50微米至约500微米，例如50微米至300微米。该尺寸范围的颗粒对于直接压缩工艺特别有用。在实施方案中，将粉末组分混合在一起，例如作为干粉，并加入到施加压力以形成片剂核心的装置的模腔中。可以使用任何合适的压实设备，包括但不限于传统的整体式或旋转式压片机。在一个实施方案中，片剂核心可以通过使用旋转式压片机(例如可从Fette America Inc.,Rockaway,N.J.或Manesty Machines LTD,Liverpool,UK商购获得的那些)压制而形成。通常，将计量体积的粉末填充到旋转式压片机的模腔(其中粉末是重力进料或从进料器机械进料)中，并且空腔作为“模具台”的一部分从填充位置旋转到压实位置。在压实位置，粉末在上冲头和下冲头之间被压实，然后通过下冲头将所得的片剂核心从模腔推出，然后通过固定的“取出杆”引导到注入斜槽(injection chute)。
在本发明的一个实施方案中，片剂核心可以是由粉末制成的直接压制的片剂核心，其基本上不含水溶性聚合物粘合剂和水合聚合物。如本文所用，“基本上不含”是指小于5％，例如小于1％，例如小于0.1％，例如完全不含(如0％)。该组合物有利于最小化加工和材料成本并提供片剂核心的最佳物理和化学稳定性。在一个实施方案中，片剂核心的密度大于约0.9g/cc。
片剂核心可具有各种不同形状中的一种。例如，片剂核心可以成形为多面体，例如立方体、金字塔形、棱镜形等；或者可以具有带有一些非平面的空间图形的几何形状，例如圆锥形、截锥形、圆柱形、球形、圆环形等。在某些实施方案中，片剂核心具有一个或多个主要面。例如，片剂核心表面通常具有相对的上表面和下表面，所述上表面和下表面通过与压缩机中的上冲头面和下冲头面接触而形成。在这样的实施方案中，片剂核心表面通常还包括位于上表面和下表面之间的“腹带”，其通过与压缩机中的模壁接触而形成。
如上所述，片剂核心含有一种或更多种亲水聚合物。合适的亲水聚合物包括但不限于水可溶胀的纤维素衍生物、聚亚烷基二醇、热塑性聚环氧烷、丙烯酸聚合物、水胶体、粘土、胶凝淀粉、溶胀的交联聚合物，以及它们的混合物。合适的水溶胀性纤维素衍生物的实例包括但不限于羧甲基纤维素钠、交联羟丙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟基异丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟基苯基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟基戊基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基丁基纤维素和羟丙基乙基纤维素，及其混合物。合适的聚亚烷基二醇的实例包括但不限于聚乙二醇。合适的热塑性聚环氧烷的实例包括但不限于聚(环氧乙烷)。合适的丙烯酸类聚合物的实例包括但不限于甲基丙烯酸钾二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、高分子量交联丙烯酸均聚物和共聚物，例如以商品名CARBOPOLTM从Noveon Chemicals商购的那些。合适的水胶体的实例包括但不限于藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、κ角叉菜胶、ι角叉菜胶、塔拉胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、果胶、黄原胶、结冷胶、麦芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石脐素(pusstulan)、昆布多糖、硬葡聚糖、阿拉伯树胶、菊粉、果胶、明胶、威兰胶(whelan)、鼠立胶(rhamsan)、菌胶团(zooglan)、甲叉胶(methylan)、甲壳质、环糊精、壳聚糖及其混合物。合适的粘土的实例包括但不限于蒙脱石，例如膨润土、高岭土和锂皂石；三硅酸镁；镁铝硅酸盐；及其混合物。合适的胶凝淀粉的实例包括但不限于酸水解淀粉、溶胀淀粉如羟基乙酸淀粉钠及其衍生物，以及它们的混合物。合适的溶胀交联聚合物的实例包括但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、交联琼脂和交联羧甲基纤维素钠，及其混合物。
在一个实施方案中，将渗透剂掺入片剂核心中，以便在与流体，例如胃肠液接触时将水吸入片剂中。如本文所用的渗透剂是水溶性组分，其优先将水吸入片剂核心中以便将水分布在整个核心中，从而可以释放包含在核心中的活性成分。在一个实施方案中，渗透剂是盐，例如但不限于氯化钠、氯化钾、柠檬酸钠或柠檬酸钾。
载体可含有一种或更多种用于配制片剂的合适赋形剂。合适的赋形剂的实例包括但不限于填充剂、吸附剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、释放调节赋形剂、超级崩解剂、抗氧化剂及其混合物。
合适的填充剂包括但不限于水溶性可压缩碳水化合物，例如糖(例如右旋糖、蔗糖、麦芽糖和乳糖)、淀粉(例如玉米淀粉)、糖醇(例如甘露醇、山梨糖醇、麦芽糖醇，赤藓糖醇和木糖醇)、淀粉水解产物(例如糊精和麦芽糖糊精)和水不溶性塑性变形材料(例如微晶纤维素或其他纤维素衍生物)，及其混合物。合适的吸附剂(例如，用于吸附液体药物组合物)包括但不限于水不溶性吸附剂，例如磷酸二钙、磷酸三钙、硅化微晶纤维素(例如，以PROSOLV品牌分销(PenWest Pharmaceuticals,Patterson,N.Y.))、硅酸铝镁(例如，以NEUSILINTM品牌分销(Fuji Chemical Industries(USA)Inc.,Robbinsville,N.J.))、粘土、二氧化硅、膨润土、沸石、硅酸镁、水滑石、硅酸铝镁(veegum)，及其混合物。
合适的粘合剂包括但不限于干粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素；湿粘合剂，如水溶性聚合物，包括水胶体，如阿拉伯胶、藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、刺槐豆、角叉菜胶、羧甲基纤维素、塔拉、阿拉伯树胶、黄蓍胶、果胶、黄原胶、结冷胶、明胶、麦芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石脐素(pusstulan)、昆布多糖、硬葡聚糖、菊粉、威兰胶(whelan)、鼠立胶(rhamsan)、菌胶团(zooglan)、甲叉胶(methylan)、甲壳素、环糊精、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、蔗糖和淀粉；及其混合物。合适的崩解剂包括但不限于羟基乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素、淀粉、微晶纤维素，及其混合物。
合适的润滑剂包括但不限于长链脂肪酸及其盐，例如硬脂酸镁和硬脂酸、滑石、甘油酯蜡及其混合物。合适的助流剂包括但不限于胶体二氧化硅。合适的释放调节赋形剂包括但不限于不溶性可食用材料、pH依赖性聚合物，以及它们的混合物。
用作释放调节赋形剂的合适的不溶性可食用材料包括但不限于水不溶性聚合物和低熔点疏水性材料，其共聚物，以及它们的混合物。合适的水不溶性聚合物的实例包括但不限于乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚己内酯、乙酸纤维素及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物，它们的共聚物以及它们的混合物。合适的低熔点疏水材料包括但不限于脂肪、脂肪酸酯、磷脂、蜡及其混合物。合适的脂肪的实例包括但不限于氢化植物油，例如可可脂、氢化棕榈仁油、氢化棉籽油、氢化葵花油和氢化大豆油、游离脂肪酸及其盐，以及它们的混合物。合适的脂肪酸酯的实例包括但不限于蔗糖脂肪酸酯、甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯、山嵛酸甘油酯(glyceryl behenate)、棕榈酸硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、GlycoWax-932、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯，及其混合物。合适的磷脂的实例包括磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸(phosphotidyl serene)、磷脂酰肌醇、磷脂酸及其混合物。合适的蜡的实例包括但不限于巴西棕榈蜡、鲸蜡、蜂蜡、小烛树蜡、紫胶蜡、微晶蜡和石蜡；含脂肪的混合物，如巧克力，及其混合物。超级崩解剂的实例包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠和交联聚维酮(交聚维酮)。在一个实施方案中，片剂核心含有至多约5重量％的这种超级崩解剂。
抗氧化剂的实例包括但不限于生育酚、抗坏血酸、焦亚硫酸钠、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、乙二胺四乙酸和乙二胺四乙酸盐，以及它们的混合物。防腐剂的实例包括但不限于柠檬酸、酒石酸、乳酸、苹果酸、乙酸、苯甲酸和山梨酸，以及它们的混合物。
本发明的渗透片剂包括渗透包衣。渗透包衣是半渗透的包衣，从而允许例如通过包衣中的预制孔或通过本身就是半透膜的包衣将水被吸入片剂核心，例如以为了释放活性成分。因此，渗透包衣在与水接触时不会完全溶解。在一个实施方案中，渗透包衣含有水溶性组分，例如水溶性成膜剂，其有助于在与水接触时促进水的进一步流入。在本发明中，渗透包衣通过喷涂施加。合适的喷涂技术包括通过涂布盘或流化床方法喷涂，如文本"TheTheory and Practice of Industrial Pharmacy",Lachman,Leon et.al,3rd ed.所述的Wurster涂覆或顶部喷涂流化床涂覆。可以使用用水、有机溶剂或其混合物制备的溶液施加渗透包衣。合适的有机溶剂包括但不限于丙酮、异丙醇、二氯甲烷、己烷、甲醇、乙醇及其混合物。在一个实施方案中，聚合物溶解在涂料溶液中。在一个实施方案中，聚合物是分散的，如通过分散体施用水不溶性聚合物时或在使用乙基纤维素分散体时的情况。
在一个实施方案中，渗透包衣起到半透膜的作用(例如，允许水或溶剂进入核心，但是对溶解的药物活性剂是不可渗透的，从而阻止药物活性剂通过)，前者选自水不溶性聚合物、pH依赖性聚合物、水溶性聚合物及其组合。在一个实施方案中，渗透包衣包括水不溶性聚合物和成孔材料。合适的水不溶性聚合物的实例包括乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚己内酯、乙酸纤维素及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物及其组合。在一个实施方案中，水不溶性聚合物是乙酸纤维素。在一个实施方案中，渗透包衣包含约10至约100重量％的水不溶性成膜剂。
在渗透包衣的一个实施方案中，将水不溶性聚合物与水溶性成膜剂混合，以在所得的半透膜中产生孔。合适的成膜剂的实例包括但不限于：水溶性乙烯基聚合物，例如聚乙烯醇(PVA)；水溶性多元醇，如羟丙基淀粉、羟乙基淀粉、支链淀粉、甲基乙基淀粉、羧甲基淀粉、预胶化淀粉和成膜改性淀粉；水溶胀性纤维素衍生物，例如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、羟丁基甲基纤维素(HBMC)、羟乙基乙基纤维素(HEEC)和羟乙基羟丙基甲基纤维素(HEMPMC)；水溶性共聚物，如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物、聚环氧乙烷和聚乙烯吡咯烷酮共聚物；及其混合物。
在一个实施方案中，将pH依赖性聚合物掺入渗透包衣中。在一个实施方案中，pH依赖性聚合物的用量为渗透包衣重量的约10％至约50％。合适的成膜pH依赖性聚合物包括但不限于肠溶纤维素衍生物，例如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和邻苯二甲酸乙酸纤维素；天然树脂，如虫胶和玉米醇溶蛋白；醋酸肠溶衍生物，如聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、醋酸邻苯二甲酸纤维素和乙醛二甲基纤维素乙酸酯；和肠溶丙烯酸酯衍生物，例如聚甲基丙烯酸酯基聚合物，例如聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:2(可从Rohm Pharma GmbH以商品名EUDRAGIT STM商购)，和聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:1(可从Rohm Pharma GmbH以商品名EUDRAGIT LTM购得)；及其组合。在一个实施方案中，渗透包衣的平均厚度为至少5微米，例如约10微米至约200微米，例如约20微米至约150微米，例如约30微米至约150微米。在一个实施方案中，渗透包衣没有孔隙(例如，其中孔体积的孔径范围小于0.01g/cc)。在一个实施方案中，渗透包衣的平均孔径小于约0.2微米(例如，小于约0.15微米)。
在一个实施方案中，渗透包衣基本上不含药物活性剂。在一个实施方案中，渗透包衣包括药物活性剂，其不同于即释包衣(immediate release coating)中包含的药物活性剂。在一个实施方案中，渗透包衣包括增塑剂。在一个实施方案中，增塑剂必须具有足以承受即释包衣的压缩力的量。合适的增塑剂包括但不限于：聚乙二醇；丙二醇；甘油；山梨糖醇；柠檬酸三乙酯；柠檬酸三丁酯；癸二酸二丁酯；植物油，如蓖麻油、葡萄油、橄榄油和芝麻油；表面活性剂如聚山梨醇酯、十二烷基硫酸钠和二辛基磺基琥珀酸钠；甘油单乙酸酯；甘油二乙酸酯；甘油三乙酸酯；天然树胶；三乙酸甘油酯；柠檬酸乙酰基三丁酯；草酸二乙酯；苹果酸二乙酯(diethylmalate)；富马酸二乙酯；丙二酸二乙酯；苯二甲酸二辛酯；丁二酸二丁酯；甘油三丁酸酯；氢化蓖麻油；脂肪酸，如月桂酸；甘油酯，例如甘油单酯、甘油二酯和/或甘油三酯，其可以被相同或不同的脂肪酸基团取代，例如硬脂酸、棕榈酸和油酸等；及其混合物。在一个实施方案中，增塑剂是柠檬酸三乙酯。
在一个实施方案中，用于本发明片剂的渗透包衣的横截面积的至少约50％是条纹状的，例如渗透包衣部分的横截面积的至少约80％是条纹状的。如本文所用，“条纹”是指在任何放大和照明条件下观察时相对于外观和相对于涂层部分的内部结构不均匀，此时可以观察到条纹或层。药物口服剂型的压缩部分不显示条纹区域，其中喷涂部分显示条纹。例如，当使用光学显微镜或扫描电子显微镜以约50至约400倍的放大率观察时，渗透包衣部分的横截面是条纹状的，并且关于折射性质是不均匀的。特征条纹表示喷涂过程包括多次重复的步骤，包括：(a)通过喷涂涂料溶液施加；接着(b)热空气干燥旋转涂层盘中的片剂滚动床，使得随着包衣材料的每次涂覆干燥形成层从而形成多层包衣材料。在一个实施方案中，单个条纹层的厚度为约10微米至约15微米。
在某些实施方案中，渗透包衣是半渗透性的(例如，含有多个小开口)并且不需要通过激光或其他方式添加额外的开口。在一个这样的实施方案中，渗透包衣的半透膜还允许片剂核心中的活性成分以零级或一级释放方式通过膜释放。
在一个实施方案中，即释包衣的平均厚度为至少50微米，例如约50微米至约2500微米；例如，约250微米至约1000微米。在实施方案中，通过该特定层的重量和体积测量，即释包衣通常以大于约0.9g/cc的密度压缩。
在一个实施方案中，即释包衣(immediate release coating)含有第一部分和第二部分，其中至少一个部分含有第二药物活性剂。在一个实施例中，这些部分在片剂的中心轴线处彼此接触。在一个实施方案中，第一部分包括第一药物活性剂，第二部分包括第二药物活性剂。
在一个实施方案中，第一部分含有第一药物活性剂，第二部分含有第二药物活性剂。在一个实施方案中，所述部分之一含有第三种药物活性剂。在一个实施方案中，所述部分之一含有与片剂核心中所含药物活性剂相同的药物活性剂的第二即释部分。
在一个实施方案中，在添加到包衣片剂核心之前，将外包衣部分制备成材料的干混物。在另一个实施方案中，外包衣部分包括干燥的颗粒，包括药物活性剂。
在一个实施方案中，可以将合适的调味剂或芳香剂添加到外包衣中。合适的风味剂和芳香剂的实例包括但不限于精油，包括含有醇、酯、醛和内酯的混合物的切碎的花、叶、果皮或制浆整水果的蒸馏、溶剂提取或冷压榨取；精华包括精油的稀释溶液，或混合以匹配水果的天然风味(例如草莓、覆盆子和黑加仑子)的合成化学品混合物；人造和天然的酿造和烈酒(如干邑、威士忌、朗姆酒、杜松子酒、雪利酒、波特酒和葡萄酒)；烟草、咖啡、茶、可可和薄荷；果汁，包括柠檬，橙子和酸橙等经擦洗的水果中的挤出果汁；薄荷；生姜；肉桂；cacoe/可可；香草；甘草；薄荷；桉树；茴香坚果(例如花生、椰子、榛子、栗子、核桃和苏丹梧桐坚果)；杏仁；葡萄干；粉末、面粉或植物材料部分，包括烟草植物部分(例如，烟草属，其量对治疗性尼古丁水平没有显著贡献)，及其混合物。
具有上述不同药物释放机制的制剂可以组合成含有单个或多个单元的最终剂型。多个单元的实例包括多层片剂，含有片剂、胶囊或固体或液体形式的颗粒的胶囊。典型地，即释制剂包括压制片剂、凝胶、薄膜、包衣、液体和可以包封在例如明胶胶囊中的颗粒。用于制备包衣、覆盖或掺入药物的许多方法是本领域已知的。
即释剂量，剂型的单位，即片剂、多个含药物的珠粒、微粒或颗粒，或包衣的核心剂型的外层，含有治疗有效量的活性剂和常规药物赋形剂。即释剂量单位可以涂覆或不涂覆，并且可以与或可以不与延迟释放剂量单位混合(如在含有即释药物的微粒、颗粒或珠粒和含有延迟释放药物的微粒或珠粒的胶囊化混合物中)。制备即释片剂(例如，掺入胶囊中)的优选方法是通过压制含有药物的混合物，例如使用直接、混合、湿法制粒或干法制粒方法制备的颗粒混合物。即释片剂也可以模塑而不是压缩，从含有合适的水溶性润滑剂的潮湿材料开始。然而，本文所述的优选片剂是使用压缩而不是模塑制造的。形成即释药物的混合物的优选方法是将药物颗粒直接与一种或更多种赋形剂混合，例如稀释剂(或填充剂)、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和/或着色剂。作为直接共混的替代方案，可以通过使用湿法制粒或干法制粒方法制备含药物的共混物。含有活性剂的珠粒也可以通过许多常规技术中的任何一种制备，通常从流体分散体开始。例如，制备含药物珠粒的典型方法包括将活性剂与常规药物赋形剂例如微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、滑石、金属硬脂酸盐和二氧化硅相混合。该混合物用于涂覆尺寸为约20至60目的珠芯，例如糖球(例如“非玻璃(non-parcil)”)。
制备药物珠粒的另一种方法是将tile药物(tile drug)与一种或更多种药学上可接受的赋形剂例如微晶纤维素、乳糖、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、滑石粉、硬脂酸镁和崩解剂相混合，挤出混合物，使挤出物球化，干燥并任选地涂覆珠粒以形成即释珠粒。
延长释放制剂通常制备为扩散或渗透系统，例如，如"Remington—The Scienceand Practice of Pharmacy",20th.Ed.,Lippincott Williams&Wilkins,Baltimore,Md.,2000中所述)。扩散系统通常由两种类型的装置中的一种组成，储存质(reservoir)和基质(matrix)，这些装置是众所周知的并且在模具领域中描述。通常通过将药物和缓慢溶解的聚合物载体压制成片剂形式来制备基质装置。用于制备基质装置的三种主要类型的材料是不溶性塑料、亲水性聚合物和脂肪族化合物。塑料基质包括但不限于丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯和聚乙烯。亲水性聚合物包括但不限于甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和CarbopolTM 934，以及聚环氧乙烷。脂肪化合物包括但不限于各种蜡，例如巴西棕榈蜡和三硬脂酸甘油酯。或者，可以使用渗透系统或通过将半透性涂层施加到剂型来制备延长释放制剂。在后一种情况下，可以通过以合适的比例组合低渗透性和高渗透包衣材料来实现所需的药物释放曲线。
通过在延长释放核心的顶部上施加即释层；使用涂布或压缩方法或在多单元系统例如含有延长和即释珠粒的胶囊中，可以将即释部分添加到延长释放系统中。
含有亲水性聚合物的延长释放片剂通过本领域公知的技术制备，例如直接压片、湿法制粒或干法制粒方法。这些制剂通常包含聚合物、稀释剂、粘合剂和润滑剂以及活性药物成分。通常的稀释剂包括惰性粉末物质，例如不同种类的淀粉、粉末、纤维素特别是结晶和微晶纤维素、糖例如果糖、甘露醇和蔗糖、谷物粉和类似的可食用粉末。典型的稀释剂包括，例如，各种类型的淀粉、乳糖、甘露醇、高岭土、磷酸钙或硫酸盐、无机盐如氯化钠和糖粉。粉末状纤维素衍生物也是有用的。典型的片剂粘合剂包括诸如淀粉、明胶和糖例如乳糖、果糖和葡萄糖的物质。还可以使用天然和合成树胶，包括阿拉伯胶、藻酸盐、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷。聚乙二醇、亲水聚合物、乙基纤维素和蜡也可用作粘合剂。片剂配方中需要润滑剂以防止片剂和冲头粘在模具中。润滑剂选自光滑的固体如硬脂(tale)、硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酸和氢化植物油。含有蜡材料的延长释放片剂通常使用本领域已知的方法制备，例如直接共混方法、凝固方法和水分散方法。在凝固方法中，将药物与蜡材料混合并喷雾凝结或凝结并筛分和处理。
延迟释放剂量制剂通过用聚合物膜包衣固体剂型来产生，所述聚合物膜不溶于胃的酸性环境，但可溶于小肠的中性环境中。延迟释放剂量单位可以通过例如用选择的包衣材料包衣药物或含药物的组合物来制备。含药物的组合物可以是用于掺入胶囊中的片剂，用作“包衣核心”剂型中的内核的片剂，或者用于掺入片剂或胶囊中的多个含药物的珠粒、颗粒或微粒。优选的涂层材料包括可生物侵蚀的、可逐渐水解的、逐渐水溶的和/或可酶促降解的聚合物，并且可以是常规的“肠溶”聚合物。如本领域技术人员所理解的，肠溶聚合物于下胃肠道的较高pH环境中变得可溶或者当剂型通过胃肠道时缓慢侵蚀，而可酶促降解的聚合物被存在于下胃肠道中，特别是在结肠中的细菌酶降解。用于实现延迟释放的合适涂层材料包括但不限于纤维素聚合物例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、偏苯三酸乙酸纤维素和羧甲基纤维素钠；丙烯酸聚合物和共聚物，优选由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯形成，以及其它商购甲基丙烯酸树脂，如商品名EUDRAGITTM(Rohm Pharma；Westerstadt,Germany)，包括EUDRAGITTM L30D-55和L100-55(可溶于pH5.5及以上)、EUDRAGITTM 1,100D(可溶于pH6.0及以上)、EUDRAGITTM S(由于酯化程度较高，可溶于pH7.0及以上)、EUDRAGITTM NE、RL和RS(具有不同渗透性和可膨胀性的水不溶性聚合物)；乙烯基聚合物和共聚物，如聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯、乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、乙酸乙烯酯巴豆酸共聚物和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；可酶促降解的聚合物，如偶氮聚合物、果胶、壳聚糖、淀粉酶和瓜尔胶；玉米醇溶蛋白和虫胶。也可以使用不同涂层材料的组合。也可以应用使用不同聚合物的多层涂层。本领域技术人员通过评价用不同量的各种涂料制备的片剂、珠粒和颗粒的各个释放曲线，可以容易地确定特定涂料的优选涂料重量。是材料、方法和应用形式的组合产生了所需释放特征，人们只能从临床研究中进行确定。
涂料组合物可包括常规添加剂，例如增塑剂、颜料、着色剂、稳定剂、助流剂等。通常存在增塑剂以降低涂层的脆性，并且通常相对于聚合物干重占约10重量％至50重量％。典型的增塑剂的实例包括聚乙二醇、丙二醇、三醋精、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、蓖麻油和乙酰化单甘油酯。稳定剂优选用于稳定分散体中的颗粒。典型的稳定剂是非离子乳化剂，例如脱水山梨糖醇酯、聚山梨醇酯和聚乙烯吡咯烷酮。推荐使用助流剂以减少成膜和干燥过程中的粘着效应，并且通常占涂料溶液中聚合物重量的约25重量％至100重量％。也可以使用其他助流剂，例如硬脂酸镁和甘油单硬脂酸酯。也可以使用颜料如二氧化钛。还可以向涂料组合物中加入少量的消泡剂，例如硅酮(silicone)(例如二甲基硅油(simethicone))。
作为另外一种选择，可以通过将tire药物(tire drug)分散在合适材料例如亲水性聚合物或脂肪族化合物的基质中来配制延迟释放片剂。合适的亲水聚合物包括但不限于如上所述的纤维素、纤维素酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和乙烯基或可酶促降解的聚合物或共聚物的聚合物或共聚物。这些亲水聚合物特别适用于提供延迟释放基质。用作基质材料的脂肪化合物包括但不限于蜡(例如巴西棕榈蜡)和甘油三硬脂酸酯。一旦活性成分与基质材料混合，可将混合物压制成片剂。
脉冲释放剂型(pulsed release dosage form)是模拟多剂量给药曲线而不重复给药的剂型，并且与作为常规剂型呈现的药物(例如，作为溶液或迅速释放药物、常规固体剂型)相比，通常允许给药频率至少减少两倍。脉冲释放曲线的特征在于无释放(滞后时间)或减少释放然后快速药物释放的时间段。
每种剂型含有治疗有效量的活性剂。在模拟每日两次剂量分布的剂型的一个实施方案中，剂型中活性剂总量的约30重量％至70重量％，优选40重量％至60重量％在初始脉冲中释放，相应地剂型中活性剂总量的约70重量％至30重量％，优选60重量％至40重量％在第二脉冲中释放。对于模拟每日两次给药特征的剂型，第二脉冲优选在施用后约3小时至小于14小时，更优选约5小时至12小时释放。
对于模拟每日三次剂量分布的剂型，剂型中活性剂总量的约25重量％至40重量％在初始脉冲中释放，并且剂型中活性剂总量的约25重量％至40重量％在第二和第三脉冲的每一个中释放。对于模拟每日三次给药特征的剂型，第二次脉冲的释放优选在口服施用后约3小时至10小时，更优选约4至9小时。在第二次脉冲后约2小时至约8小时，通常在口服施用后约5小时至约18小时发生第三次脉冲。
剂型可以是封闭的胶囊，其容纳至少两个含药物的剂量单位，每个剂量单位含有一种或更多种压制片剂，或者可以含有多个珠粒、微粒或颗粒，条件是每个剂量单位具有不同的药物释放曲线。即释剂量单位在口服施用后基本上立即释放药物以提供初始剂量。延迟释放剂量单位在口服施用后约3小时至14小时释放药物以提供第二剂量。最后，任选的第二延迟释放剂量单位在第二剂量释放后约2小时至8小时，通常在口服施用后5小时至18小时释放药物。
另一种剂型含有压制片剂或胶囊，其具有含药物的即释剂量单位、延迟释放剂量单位和任选的第二延迟释放剂量单位。在该剂型中，即释剂量单位含有多个珠粒、微粒和颗粒在口服施用后基本上立即释放药物以提供初始剂量。延迟释放剂量单位含有多个包被的珠粒或微粒，其在口服施用后约3小时至14小时释放药物以提供第二剂量。
任选的第二延迟释放剂量单位包含包衣珠粒或微粒，其在施用初始延迟释放剂量后约2至8小时，其通常在口服施用后5至18小时释放药物。延迟释放剂量单位中的珠粒或微粒用可生物侵蚀的聚合物材料涂覆。该涂层阻止药物释放直至适当的时间，即在延迟释放剂量单位口服施用后约3小时至小于14小时，并且在口服施用后至少5小时至约18小时进行任选的第二延迟释放剂量单位。在该剂型中，组分可以在片剂中混合或者可以分层以形成层压片剂。
另一种剂型是具有含药物即释剂量单位、延迟释放剂量单位和任选的第二延迟释放剂量单位的片剂，其中即释剂量单元包括外层，该外层在口服施用后基本上立即释放药物。然而，剩余延迟释放剂量的布置取决于剂型是否设计成模拟每日两次给药或每日三次给药。
在模拟每日两次给药的剂型中，延迟释放剂量单元包含包被有可生物侵蚀的聚合物材料的内核。施加包衣使得口服施用后约3小时至不到14小时发生药物释放。在这种形式中，外层完全包围内核。在模拟一天三次给药的剂型中，(第一)延迟释放剂量含有内部层，其在口服施用后约3小时至少于14小时释放药物。该内层被外层包围。第二延迟释放剂量单位通常含有内核，其在口服施用后至少5小时至约18小时释放药物。因此，该片剂的层(从外表面开始)包含外层、内层和内核。内核含有延迟释放珠粒或微粒。此外，内层包含涂有可生物侵蚀的聚合物材料的药物。或者，在这种模拟一天三次给药的特定剂型中，延迟释放剂量单位和第二延迟释放剂量单位都被内层包围。该内层不含活性剂。因此，该片剂的层(从外表面开始)包括外层、内层和延迟释放剂量单位的混合物。一旦内层基本上被侵蚀就发生第一次延迟释放脉冲，从而释放延迟释放剂量单位的混合物。对应于(第一)延迟释放剂量单位的剂量立即释放，因为内层已经阻止接近该剂量达适当的时间，例如约3小时至10小时。然而，第二延迟释放剂量被配制成在口服施用后有效延迟释放至少5小时至约18小时。
对于模拟每日两次给药的制剂，优选延迟释放剂量在口服施用后约3小时至最多14小时，更优选约5小时至最多12小时释放。对于模拟每日三次给药的制剂，优选(第一次)延迟释放剂量在口服施用后约3至10小时，优选4小时至9小时释放。对于含有第三剂量的剂型，第三剂量(即第二延迟释放剂量)在口服施用后至少5小时至约18小时释放。
在另一个实施方案中，提供了一种剂型，其含有包被核心型递送系统，其中外层含有含活性剂的即释剂量单位，使得其中的活性剂在口服施用后立即释放；其中围绕核心的中间层；和包含即释珠粒或微粒和延迟释放珠粒或微粒的核心，使得第二剂量由即释珠粒或微粒提供，第三剂量由延迟释放珠粒或微粒提供。
出于透皮(例如，局部)施用的目的，可以制备稀释的无菌、水性或部分水溶液(通常浓度为约0.1％至5％)，否则与上述肠胃外溶液类似。
制备具有一定量的一种或更多种式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII化合物或其他活性剂的各种药物组合物的方法是已知的，或对于本领域技术人员而言，根据本公开内容将是显而易见的。对于制备药物组合物的方法的实例，参见Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,19th Edition(1995)。
此外，在某些实施方案中，可以将本申请的主题组合物冻干或进行另一种适当的干燥技术，例如喷雾干燥。主题组合物可以一次施用，或者可以分成许多较小的剂量，以不同的时间间隔施用，部分取决于组合物的释放速率和所需的剂量。
可用于本文提供的方法的制剂包括适合口服、鼻腔、局部(包括口腔和舌下)、直肠、阴道、气雾剂和/或肠胃外施用的制剂。制剂可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。可以与载体材料组合以产生单剂量的主题组合物的量可以根据所治疗的受试者和具体的施用方式而变化。
制备这些制剂或组合物的方法包括使主题组合物与载体和任选的一种或更多种辅助成分结合的步骤。通常，通过将主题组合物与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密地结合，然后需要时使产品成形，从而制备制剂。
本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII化合物可以以吸入剂或气溶胶制剂形式施用。吸入剂或气溶胶制剂可包含一种或更多种试剂，例如佐剂、诊断剂、成像剂或可用于吸入疗法的治疗剂。最终的气溶胶制剂可以例如相对于制剂的总重量含有0.005-90％w/w，例如0.005-50％w/w、0.005-5％w/w或0.01-1.0％w/w的药物。
所希望但并非必需的是，本文的制剂不含可引起平流层臭氧降解的组分。特别地，所希望的是制剂基本上不含氯氟烃，例如CCl3F、CCl2F2和CF3CCl3。当用于指臭氧破坏剂时，“基本上不含”是指基于推进剂体系小于1％w/w，特别是小于0.5％，例如0.1％或更少。
推进剂可任选地含有具有比推进剂更高极性和/或更高沸点的佐剂。可以使用的极性佐剂包括(例如，C2-6)脂族醇和多元醇，例如乙醇、异丙醇和丙二醇。通常，可能仅需要少量极性佐剂(例如，0.05-3.0％w/w)来改善分散体的稳定性-使用超过5％w/w的量可能倾向于溶解药物。本文所述的制剂可含有少于1％w/w，例如约0.1％w/w的极性佐剂。然而，制剂可以基本上不含极性佐剂，例如乙醇。合适的挥发性辅助剂包括饱和烃如丙烷、正丁烷、异丁烷、戊烷和异戊烷和烷基醚如二甲醚。通常，高达50％w/w的推进剂可包含挥发性佐剂，例如1至30％w/w的挥发性饱和C1-C6烃。
任选地，气溶胶制剂还可包含一种或更多种表面活性剂。表面活性剂在吸入施用时必须是生理学上可接受的。在该类别中包括表面活性剂，例如L-α-磷脂酰胆碱(PC)、1,2-二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、油酸、脱水山梨糖醇三油酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯、天然卵磷脂、油基聚氧乙烯(2)醚、硬脂基聚氧乙烯(2)醚，月桂基聚氧乙烯(4)醚、氧乙烯和氧丙烯的嵌段共聚物、合成卵磷脂、二乙二醇二油酸酯、四氢糠基油酸酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单蓖麻油酸甘油酯、十六烷醇、硬脂醇、聚乙二醇400、氯化十六烷基吡啶、苯扎氯铵、橄榄油、单月桂酸甘油酯、玉米油、棉籽油和葵花籽油。合适的表面活性剂包括卵磷脂、油酸和脱水山梨糖醇三油酸酯。
眼科制剂、眼用软膏、粉末、溶液等也包括在本文公开的范围内。
本文公开的适用于肠胃外施用的某些药物组合物包含一种或更多种主题组合物与一种或更多种药学上可接受的无菌、等渗、水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳液，或可在使用前复建成无菌注射溶液或分散液的无菌粉末，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质或悬浮剂或增稠剂。
可用于药物组合物中的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物，植物油，例如橄榄油和可注射的有机酯例如油酸乙酯。例如，通过使用包衣材料如卵磷脂，通过在分散体的情况下保持所需的粒度，以及通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。
适于口服施用的制剂可以是胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(lozenge)(使用调味基料，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉末、微粒或作为水性或非水性液体中溶液或悬浮液，或作为水包油或油包水液体乳液，或作为酏剂或糖浆，或作为锭剂(pastille)(使用惰性碱，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶))的形式，每种都含有预定量的主题组合物作为活性成分。主题组合物还可以以大丸剂、药糖剂或糊剂形式施用。
在用于口服施用的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉末、微粒等)中，将主题组合物与一种或更多种药学上可接受的载体和/或以下任何一种混合：(1)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液缓凝剂，如石蜡；(6)吸收促进剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，例如乙酰醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物；(10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可包含缓冲剂。类似类型的固体组合物也可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，使用乳糖或乳糖，以及高分子量聚乙二醇等。
片剂可以通过压缩或模塑制备，任选地含有一种或更多种辅助成分。可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面改性剂或分散剂制备压缩片剂。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的主题组合物的混合物来制备。片剂和其它固体剂型，例如糖衣丸、胶囊、丸剂和微粒，可任选地用包衣和外壳进行刻痕(scored)或制备，例如肠溶包衣和药物配制领域熟知的其它包衣。
由于19世纪后期和大多数药物剂型以片剂形式销售，因此广泛使用片剂。作为剂型的片剂普及的主要原因是简单、低成本和生产速度。其他原因包括药品的稳定性、包装、运输和分配的便利性。对于患者或消费者而言，片剂提供施用方便，易于准确剂量，紧凑性，便携性，口感平淡，易于施用和优雅独特的外观。
片剂可以是普通的(plain)、薄膜的或糖衣的，二等分的、压花的、分层的或持续释放的。它们可以制成各种尺寸、形状和颜色。片剂可以吞咽、咀嚼或溶解在口腔中或舌下。它们可以溶解在水中用于局部或表面施用。无菌片剂通常用于肠胃外溶液和植入皮肤下。
除活性或治疗成分外，片剂可含有许多称为赋形剂的惰性物质。它们可根据它们在最终片剂中的作用进行分类。主要组合物可包括填料、粘合剂、润滑剂和助流剂中的一种或更多种。为成品片剂提供物理特性的其它赋形剂是着色剂和调味剂(特别是在可咀嚼片剂的情况下)。没有赋形剂，大多数药物和药物成分不能直接压制成片剂。这主要是由于大多数药物的流动性和粘性差。通常，将赋形剂添加到制剂中以赋予被压缩材料良好的流动和压缩特性。通过预处理步骤，例如湿法制粒、击打、喷雾干燥成球或结晶赋予这些性质。
通常添加润滑剂以防止压片材料粘到冲头上，使压片期间的摩擦最小，并允许从压模中取出压缩的片剂。这种润滑剂通常以约1重量％的量包含在最终的片剂混合物中。
赋形剂的其他期望特征包括以下：高压缩性以允许在低压缩力下制备结实片剂；赋予粉末材料凝聚力；可接受的崩解率；可以改善配方中其他赋形剂流动的良好的流动性；和凝聚力(防止片剂在加工、运输和处理过程中破碎)。
制备压缩片剂至少有三种商业上重要的方法：湿法制粒、直接压片和干法制粒(击压或碾压)。选择制备方法和赋形剂的类型以使片剂制剂具有允许片剂快速压制的所需物理特性。压缩后，片剂必须具有许多其他属性，例如外观、硬度、崩解能力和可接受的溶出曲线。填充剂和其他赋形剂的选择取决于药物的化学和物理性质、混合物在加工过程中的特性以及最终片剂的性质。进行预配制研究以确定活性组分与提议的赋形剂的化学和物理相容性。
药物的性质，其剂型和操作的经济性将决定选择最佳的压片方法。通常，湿法制粒和直接压片都用于开发片剂。
一种制剂包含以下物质：式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII或式VIII的化合物和粘合剂。药学上可接受的粘合剂的实例包括但不限于淀粉；纤维素及其衍生物，例如微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素；蔗糖；葡萄糖；玉米糖浆；多糖；和明胶。粘合剂，例如，可以以组合物重量的约1％至约40％，例如1％至30％或1％至25％或1％至20％的量存在。
任选地，可以将一种、两种、三种或更多种稀释剂添加到本文公开的制剂中。药学上可接受的填充剂和药学上可接受的稀释剂的实例包括但不限于糖果糖、可压缩糖、葡聚糖、糊精、右旋糖、乳糖、甘露糖醇、微晶纤维素、粉末纤维素、山梨糖醇、蔗糖和滑石。填料和/或稀释剂，例如，可以以组合物重量的约15％至约40％的量存在。在某些实施方案中，稀释剂是微晶纤维素，其通过用稀无机酸溶液控制水解α-纤维素(由纤维植物材料作为纸浆获得)制备。水解后，通过过滤纯化水解纤维素，并将含水浆液喷雾干燥，形成宽尺寸分布的干燥多孔颗粒。合适的微晶纤维素的平均粒度为约20nm至约200nm。微晶纤维素可从几个供应商处获得。合适的微晶纤维素包括FMC Corporation制造的Avicel PH 101、Avicel PH102、Avicel PH 103、Avicel PH 105和Avicel PH 200。微晶纤维素在片剂中的含量可为约25％至约70％(重量)。该材料的另一适当范围为约30％至约35重量％；另一个合适的范围是约30％至约32重量％。另一种稀释剂是乳糖。在配制之前，可以将乳糖研磨成具有约50μm至约500μm的平均粒度。乳糖可以以约5％至约40重量％的量存在于片剂制剂中，并且可以为约18％至约35重量％，例如，可以为约20％至约25重量％。
任选地，可以将一种、两种、三种或更多种崩解剂添加到本文所述的制剂中。药学上可接受的崩解剂的实例包括但不限于淀粉；粘土；纤维素；藻酸盐；胶类；交联聚合物，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钙和交联羧甲基纤维素钠；大豆多糖；和瓜尔豆胶。崩解剂，例如，可以以组合物重量的约2％至约20％，例如约5％至约10％，例如约7％的量存在。崩解剂也是片剂制剂的任选但有用的组分。包括崩解剂以确保片剂具有可接受的崩解速率。典型的崩解剂包括淀粉衍生物和羧甲基纤维素的盐。羟基乙酸淀粉钠是该制剂的一种合适的崩解剂。在某些实施方案中，崩解剂在片剂制剂中的存在量为约0％至约10重量％，并且可以为约1％至约4重量％，例如约1.5％至约2.5重量％。
任选地，可以将一种、两种、三种或更多种润滑剂添加到本文公开的制剂中。药学上可接受的润滑剂和药学上可接受的助流剂的实例包括但不限于胶体二氧化硅、三硅酸镁、淀粉、滑石、磷酸三钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、碳酸镁、氧化镁、聚乙二醇、粉末纤维素和微晶纤维素。润滑剂，例如，可以以组合物重量的约0.1％至约5％的量存在；然而，助流剂，例如可以以约0.1％至约10％重量的量存在。通常添加润滑剂以防止压片材料粘在冲头上，使压片期间的摩擦最小化并允许从压模中取出压缩的片剂。这种润滑剂通常以小于1重量％的量包含在最终的片剂混合物中。润滑剂组分可以是疏水的或亲水的。这种润滑剂的实例包括硬脂酸、滑石和硬脂酸镁。在压缩和弹出片剂期间，硬脂酸镁降低了模具壁和片剂混合物之间的摩擦。它有助于防止片剂粘附到冲头和模具上。硬脂酸镁还有助于粉末在料斗中流动并流入模具中。其粒径范围为450-550微米，密度范围为1.00-1.80g/mL。它是稳定的，不会在压片混合物中聚合。一种润滑剂，硬脂酸镁也可用于配方中。在一些方面，润滑剂在片剂制剂中的存在量为约0.25重量％至约6重量％；合适的含量为约0.5重量％至约4重量％；和约0.1重量％至约2重量％。其他可能的润滑剂包括滑石、聚乙二醇、二氧化硅和硬化植物油。在任选的实施方案中，润滑剂不存在于制剂中，而是喷雾到模具或冲头上而不是直接添加到制剂中。
可任选地添加到组合物中的有用赋形剂的实例描述于Handbook ofPharmaceutical Excipients,3rd edition，AHKibbe编辑，American PharmaceuticalAssociation,Washington DC出版，ISBN：0-917330-96-X，或Handbook of PharmaceuticalExcipients(4th edition)，Raymond C Rowe编辑-出版社：Science and Practice。
用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除主题组合物外，液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、玉米油、花生油、向日葵油、大豆油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物。
除主题组合物外，悬浮液可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶，及其混合物。
用于直肠或阴道施用的制剂可以栓剂形式提供，其可以通过将主题组合物与一种或更多种合适的非刺激性载体混合来制备，所述载体包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐，其在室温下为固体，但在体温下为液体，因此在适当的体腔内熔化并释放包封的化合物和组合物。适用于阴道施用的制剂还包括含有本领域已知的适当载体的子宫托、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂。
用于透皮施用的剂型包括粉末、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。可以在无菌条件下将主题组合物与药学上可接受的载体以及可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。对于透皮施用，复合物可包括亲脂性和亲水性基团，以实现所需的水溶性和运输性质。
除主题组合物外，软膏、糊剂、乳膏和凝胶可含有其它载体，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。除主题组合物外，粉剂和喷雾剂可含有赋形剂，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常规推进剂，例如氯氟烃和挥发性未取代的烃，例如丁烷和丙烷。
通过透皮贴剂递送组合物或组合物的方法是本领域已知的。示例性贴剂和贴剂递送方法描述于美国专利号6,974,588、6,564,093、6,312,716、6,440,454、6,267,983、6,239,180和6,103,275中。
在一个实施方案中，透皮贴剂可包含外背衬箔，基质和保护性衬里，其中a)一种或更多种组合物存在于溶液的基质中(其可以是过饱和的)，b)基质可含有1至5％活化的SiO2，和c)基质可具有小于0.7％的水分含量。在基质中含有活化二氧化硅的无水基质贴剂显示出增强的药物释放到皮肤中。
在另一个实施方案中，透皮贴剂可包含：基底片，其包含由树脂组合物形成的复合膜，所述树脂组合物包含100重量份的聚氯乙烯-聚氨酯复合物和2-10重量份的苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯共聚物，复合薄膜一面上的第一粘合剂层，和通过第一粘合剂层粘合到复合薄膜一侧的聚对苯二甲酸亚烷基二醇酯薄膜，包含饱和聚酯树脂的底漆层，其形成在聚对苯二甲酸亚烷基酯薄膜的表面上；以及层叠在底漆层上的含有药剂的第二粘合剂层，其包含苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物。制造上述基材片的方法包括制备上述树脂组合物，通过压延法将树脂组合物模塑成复合膜，然后通过粘合剂将聚对苯二甲酸亚烷基酯膜粘合在复合膜的一面上由此形成基材片，并在聚对苯二甲酸亚烷基酯膜的外表面上形成包含饱和聚酯树脂的底漆层。
可以包装本文的药物组合物以产生具有或不具有限速膜的“储库型”透皮贴剂。可以选择贴剂和/或限速膜的大小以提供所需的透皮通量率。这种透皮贴剂可以由聚丙烯/聚酯不可渗透的背衬构件组成，该背衬构件热密封到聚丙烯多孔/可渗透膜上，其间具有贮存空间。贴剂可以在膜层上包含药学上可接受的粘合剂(例如丙烯酸酯、硅酮或橡胶粘合剂)以将贴剂粘附到宿主，例如哺乳动物例如人的皮肤上。还可以提供剥离衬垫，例如聚酯剥离衬垫，以在将贴剂施用到皮肤上之前覆盖粘合剂层，如本领域常规的那样。该贴片组件可以包装在铝箔或其他合适的袋中，这也是本领域常规的。
或者，可将本文的组合物配制成“基质型”透皮贴剂。Drug Delivery SystemsCharacteristics and Biomedical Application,R.L Juliano编辑，Oxford UniversityPress.N.Y.(1980)；和Controlled Drug Delivery,Vol.I Basic Concepts,StephenD.Bruck(1983)描述了对透皮递送系统有用的方法的理论和应用。药物基质可以利用各种聚合物形成，例如，硅胶、聚乙烯醇。然后可以将“药物基质”包装到合适的透皮贴剂中。
另一种类型的贴剂包括将药物直接掺入药学上可接受的粘合剂中，并将含药物的粘合剂层压到合适的背衬构件例如聚酯背衬膜上。药物应以不影响粘合性能的浓度存在，同时提供所需的临床剂量。
透皮贴剂可以是被动式的或主动式的。目前可用的被动透皮药物递送系统，例如尼古丁、雌激素和硝酸甘油贴剂，递送小分子药物。许多新开发的蛋白质和肽药物太大而不能通过被动透皮贴剂递送，而可以使用诸如用于大分子药物的电辅助(离子电渗疗法)的技术递送。
离子电渗疗法是一种用于通过施加电流来增强离子化物质通过膜的通量的技术。离子电渗疗法膜的一个例子在授权给Theeuwes的美国专利No.5,080,646中给出。离子电渗疗法增强穿过皮肤的分子运输的主要机制是(a)从相同电荷的电极排斥带电离子，(b)电渗透，通过带电孔发生的溶剂的对流运动，以响应施加电场时优先通过的抗衡离子或(c)由于施加电流而增加皮肤渗透性。
用于治疗癌症的方法和组合物。其中，本文提供了治疗癌症的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的式I化合物：
及其药学上可接受的水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中，
R1、R3表示CD3、CD2、H、D、O、OD、CD3CO、不存在、
R2、R4独立地表示
条件是，其中
n表示0至12；
R5和R6独立地表示
用于治疗癌症的方法和组合物。其中，本文提供了治疗癌症的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的式II化合物：
及其药学上可接受的水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中，
R1、R3表示CD3、CD2、H、D、O、OD、CD3CO、不存在、
R2、R4独立地表示
条件是，其中
n表示0至12；
R5和R6独立地表示
用于治疗癌症的方法和组合物。其中，本文提供了治疗癌症的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的式III化合物：
及其药学上可接受的水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中，
R1、R3、R5表示CD3、CD2、H、D、O、OD、CD3CO、不存在、
R2、R4独立地表示
条件是，其中
n表示0至12；
R6独立地表示不存在、
用于治疗癌症的方法和组合物。其中，本文提供了治疗癌症的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的式IV化合物：
及其药学上可接受的水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中，
R1、R3、R5、R7表示CD3、CD2、H、D、O、OD、CD3CO、不存在、
R2、R4、R6、R8独立地表示
条件是，其中
n表示0至12；
R5和R6独立地表示
用于治疗癌症的方法和组合物。其中，本文提供了治疗癌症的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的式V化合物：
及其药学上可接受的水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中，
R1、R3、R5表示CD3、CD2、H、D、O、OD、CD3CO、不存在、
R2、R4、R6独立地表示
条件是，其中
n表示0至12；
R5和R6独立地表示
用于治疗癌症的方法和组合物。其中，本文提供了治疗癌症的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的式VI化合物：
及其药学上可接受的水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中，
R1、R3、R5表示CD3、CD2、H、D、O、OD、CD3CO、不存在、
R2、R4独立地表示
R6独立地表示H、D、不存在、
条件是，
其中
n表示0至12；
R5和R6独立地表示
用于治疗癌症的方法和组合物。其中，本文提供了治疗癌症的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的式VII化合物：
及其药学上可接受的水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中，
R1、R3表示CD3、CD2、H、D、O、OD、CD3CO、不存在、
R2、R4独立地表示
条件是，
其中
n表示0至12；
R5和R6独立地表示
用于治疗癌症的方法和组合物。其中，本文提供了治疗癌症的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的式VIII化合物：
及其药学上可接受的水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中，
R1表示CD3、CD2、H、D、O、OD、CD3CO、不存在、
R2独立地表示
条件是，
其中
n表示0至12；
R5和R6独立地表示
实施例
制备方法
用于制备各式的化合物的合成途径的实例在下面的实施例中列出并概括于实施例1、实施例2中：
实施例1：
(2R,3R,4R,5R)-2-(5-氟-2-氧代-4-(戊氧基羰基氨基)嘧啶-1(2H)-基)-5-甲基四氢呋喃-3,4-二基双十二酸酯的制备(步骤-1)：
向搅拌的1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-甲基四氢呋喃-2-基)-5-氟-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4基氨基甲酸戊酯(5g，13.923mmol)、月桂酸(5.85g，29.239mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中加入DCC(8.61g，41.771mmol)、DMAP(84.9mg，0.696mmol)并在室温下搅拌36小时。通过TLC监测反应进程。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液(100mL)淬灭，用CH2Cl2(100mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过柱色谱(硅胶100-200目，用8％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化粗化合物，得到(2R,3R,4R,5R)-2-(5-氟-2-氧代-4-(戊氧基羰基氨基)嘧啶-1(2H)-基)-5-甲基四氢呋喃-3,4-二基双十二酸酯(3.5g，34％产率)，为灰白色固体。
实施例2:
4-氨基-1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-甲基四氢呋喃-2-基)-5-氟嘧啶-2(1H)-酮的制备(步骤-1)：
在室温和氮气氛下，向搅拌的(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基-5-氟-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-5-甲基四氢呋喃-3,4-二基-二乙酸酯(20g,60.77mmol)的MeOH溶液(140mL)中加入二乙胺(0.64mL，6.07mmol)，并将反应混合物在50℃下搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。将反应混合物在50℃下用甲苯(240mL)稀释，在室温下搅拌反应混合物30分钟，过滤形成的固体，用甲苯(10mL)洗涤，然后用己烷(10mL)洗涤，在真空下干燥得到4-氨基-1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-甲基四氢呋喃-2-基)-5-氟嘧啶-2(1H)-酮(12g，80％产率)，为灰白色固体。
(5Z,5'Z,8Z,8'Z,11Z,11'Z,14Z,14'Z,17Z,17'Z)-(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基)-5-氟-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-5-甲基四氢呋喃-3,4-二基双(二十碳-5,8,11,14,17-五烯酸酯)的制备(步骤-2)：
向搅拌的4-氨基-1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-甲基四氢呋喃-2-基)-5-氟嘧啶-2(1H)-酮(7g,28.56mmol)的DMF溶液(140mL)中加入DCC(17.71g，85.68mmol)、DMAP(0.35g，2.85mmol)，然后加入EPA(25.9g，85.68mmol)并在室温下搅拌反应混合物24小时。通过TLC监测反应进程。将反应混合物用EtOAc(600mL)稀释、过滤，滤液用水(4×300mL)洗涤，然后用盐水(300mL)洗涤。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过柱色谱(硅胶100-200目，用40％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化粗化合物，然后通过梳闪反相柱纯化，得到(5Z,5'Z,8Z,8'Z,11Z,11'Z,14Z,14'Z,17Z,17'Z)-(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基-5-氟-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-5-甲基四氢呋喃-3,4-二基-双(二十碳-5,8,11,14,17-五烯酸酯)(3g，13％产率)，为淡黄色液体。
(2R,3R,4R,5R)-2-(4-十二烷酰氨基-5-氟-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-5-甲基四氢呋喃-3,4-二基双十二烷酸酯的制备(步骤-3)：
在氮气氛下10-15℃，向搅拌的4-氨基-1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-甲基四氢呋喃-2-基)-5-5-氟嘧啶-2(1H)-酮(12g,48.96mmol)的CH2Cl2溶液(102mL)中加入DMF(5mL)、DCC(420mg，2.04mmol)、DMAP(7mg，0.06mmol)，然后加入月桂酸(326mg，1.63mmol)，并在室温下搅拌反应混合物48小时。通过TLC监测反应进程。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用CH2Cl2(36mL)洗涤。将滤液用水(140mL)洗涤，然后用盐水(140mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过柱色谱(硅胶100-200目，用20％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化粗化合物，得到(2R,3R,4R,5R)-2-(4-十二烷酰胺基-5-氟-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-5-甲基四氢呋喃-3,4-二基双十二烷酸酯(4.5g，11.6％产率)，为浅黄色半固体。
实施例3:
(2R,3R,4R,5R)-2-(5-氟-4-辛酰氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-5-甲基四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯(3)的合成：
向(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基-5-氟-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-5-甲基四氢呋喃-3,4-二基二乙酸酯(1，10.0g，30.40mmol)的冰冷二氯甲烷溶液(500mL)中加入4-二甲基氨基吡啶(1.85g，15.20mmol)和吡啶(25.0mL，243.16mmol)，并搅拌5分钟。在0℃下向上述混合物中滴加辛酰氯(2，6.45mL，36.47mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。完成后，过滤反应混合物；将固体用二氯甲烷(100mL)洗涤，滤液用盐水(200mL)、饱和碳酸氢钠溶液(200mL)和0.1N HCl溶液(100mL)洗涤。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到粗产物。通过硅胶(100-200目)柱色谱法纯化粗产物，用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到所需产物，为浅绿色结晶固体。产率：11.50g(83％)。
实施例4:
9-((5-氟-2-氧代-2,3-二氢嘧啶-4-基)氨基)-9-氧代壬酸甲酯(3)的合成：
向9-甲氧基-9-氧代壬酸(2，47.0g，232.69mmol)的冰冷DMF溶液(250mL)中加入4-二甲基氨基吡啶(88.37g，232.69mmol)和DIPEA(137.7mL，775mmol)，接着搅拌所得反应物质5分钟，然后加入6-氨基-5-氟嘧啶-2(1H)-酮(1，20g，155mmol)。将得到的反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后(TLC监测)，将反应混合物倒入冰冷的水中，过滤由此得到的沉淀，用水(3×100mL)洗涤，真空吸干得到所需化合物，为灰白色固体。产率18.0g(37％)。
9-((5-氟-2-氧代-2,3-二氢嘧啶-4-基)氨基)-9-氧代壬酸(4)的合成：
在0℃下向冰冷的新鲜制备的5％NaOH水溶液(375mL)中分批加入9-((5-氟-2-氧代-2,3-二氢嘧啶-4-基)氨基)-9-氧代壬酸甲酯(3，15g，47.92mmol)。将得到的反应混合物在0℃下搅拌5-10分钟。在反应完成(TLC监测)后，通过使用6N HCl将反应物质的pH调节至～4，得到灰白色固体沉淀。滤出固体物质并用水(3×250mL)洗涤，在高真空下吸干得到所需产物4，为灰白色固体。产率：11.0g(76％)。
等同物
除其他事项外，本公开提供用于治疗癌症及其并发症的组合物和方法。虽然已经讨论了本主题公开的具体实施方案，但是以上说明书是说明性的而非限制性的。在阅读本说明书后，本文的系统和方法的许多变化对于本领域技术人员将变得明显。所要求保护的系统和方法的全部范围应该通过参考权利要求及其等同物的全部范围和说明书以及这些变化来确定。
通过引用并入
本文提及的所有出版物和专利，包括以上列出的那些项目，通过引用整体并入本文，如同每份单独的出版物或专利被具体和单独地指出以通过引用而并入。在出现冲突的情况下，以本申请包括本文中的任何定义为准。

Claims (32)

1.式I的化合物：
及其药学上可接受的水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中，
R1、R3表示CD3、CD2、H、D、O、OD、CD3CO、不存在、
R2、R4独立地表示
条件是，其中
n表示0至12；
R5和R6独立地表示
2.式II的化合物：
及其药学上可接受的水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中，
R1、R3表示CD3、CD2、H、D、O、OD、CD3CO、不存在、
R2、R4独立地表示
条件是，其中
n表示0至12；
R5和R6独立地表示
3.式III的化合物：
及其药学上可接受的水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中，
R1、R3、R5表示CD3、CD2、H、D、O、OD、CD3CO、不存在、
R2、R4独立地表示
条件是，其中
n表示0至12；
R6独立地表示不存在、
4.式IV的化合物：
及其药学上可接受的水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中，
R1、R3、R5、R7表示CD3、CD2、H、D、O、OD、CD3CO、不存在、
R2、R4、R6、R8独立地表示
条件是，其中
n表示0至12；
R5和R6独立地表示
5.式V的化合物：
及其药学上可接受的水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中，
R1、R3、R5表示CD3、CD2、H、D、O、OD、CD3CO、不存在、
R2、R4、R6独立地表示
条件是，其中
n表示0至12；
R5和R6独立地表示
6.式VI的化合物：
及其药学上可接受的水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中，
R1、R3、R5表示CD3、CD2、H、D、O、OD、CD3CO、不存在、
R2、R4独立地表示
R6独立地表示H、D、不存在、
条件是，
其中
n表示0至12；
R5和R6独立地表示
7.式VII的化合物：
及其药学上可接受的水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中，
R1、R3表示CD3、CD2、H、D、O、OD、CD3CO、不存在、
R2、R4独立地表示
条件是，
其中
n表示0至12；
R5和R6独立地表示
8.式VIII的化合物：
及其药学上可接受的水合物、溶剂化物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中，
R1表示CD3、CD2、H、D、O、OD、CD3CO、不存在、
R2独立地表示
条件是，
其中
n表示0至12；
R5和R6独立地表示
9.药物组合物，其包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
10.药物组合物，其包含权利要求2的化合物和药学上可接受的载体。
11.药物组合物，其包含权利要求3的化合物和药学上可接受的载体。
12.药物组合物，其包含权利要求4的化合物和药学上可接受的载体。
13.药物组合物，其包含权利要求5的化合物和药学上可接受的载体。
14.药物组合物，其包含权利要求6的化合物和药学上可接受的载体。
15.药物组合物，其包含权利要求7的化合物和药学上可接受的载体。
16.药物组合物，其包含权利要求8的化合物和药学上可接受的载体。
17.权利要求9的药物组合物，其经配制通过口服施用、延迟释放或持续释放、经粘膜、糖浆、局部、肠胃外施用、注射、皮下、口服溶液、直肠施用、口腔施用或透皮施用以有效量施用于有需要的患者来治疗根本病因。
18.权利要求10的药物组合物，其经配制通过口服施用、延迟释放或持续释放、经粘膜、糖浆、局部、肠胃外施用、注射、皮下、口服溶液、直肠施用、口腔施用或透皮施用以有效量施用于有需要的患者来治疗根本病因。
19.权利要求11的药物组合物，其经配制通过口服施用、延迟释放或持续释放、经粘膜、糖浆、局部、肠胃外施用、注射、皮下、口服溶液、直肠施用、口腔施用或透皮施用以有效量施用于有需要的患者来治疗根本病因。
20.权利要求12的药物组合物，其经配制通过口服施用、延迟释放或持续释放、经粘膜、糖浆、局部、肠胃外施用、注射、皮下、口服溶液、直肠施用、口腔施用或透皮施用以有效量施用于有需要的患者来治疗根本病因。
21.权利要求13的药物组合物，其经配制通过口服施用、延迟释放或持续释放、经粘膜、糖浆、局部、肠胃外施用、注射、皮下、口服溶液、直肠施用、口腔施用或透皮施用以有效量施用于有需要的患者来治疗根本病因。
22.权利要求14的药物组合物，其经配制通过口服施用、延迟释放或持续释放、经粘膜、糖浆、局部、肠胃外施用、注射、皮下、口服溶液、直肠施用、口腔施用或透皮施用以有效量施用于有需要的患者来治疗根本病因。
23.权利要求15的药物组合物，其经配制通过口服施用、延迟释放或持续释放、经粘膜、糖浆、局部、肠胃外施用、注射、皮下、口服溶液、直肠施用、口腔施用或透皮施用以有效量施用于有需要的患者来治疗根本病因。
24.权利要求16的药物组合物，其经配制通过口服施用、延迟释放或持续释放、经粘膜、糖浆、局部、肠胃外施用、注射、皮下、口服溶液、直肠施用、口腔施用或透皮施用以有效量施用于有需要的患者来治疗根本病因。
25.权利要求17的化合物和组合物经配制用于治疗结肠直肠癌、乳腺癌(转移性或作为单一疗法/组合疗法)、胃癌、食道癌、肛门癌、乳腺癌、结肠直肠癌、食道癌、胃癌、胰腺癌和皮肤癌(尤其是头颈癌)、光化性角化病、皮肤癌、鲍温病、真菌感染、念珠菌病和口腔感染性疾病。
26.权利要求18的化合物和组合物经配制用于治疗结肠直肠癌、乳腺癌(转移性或作为单一疗法/组合疗法)、胃癌、食道癌、肛门癌、乳腺癌、结肠直肠癌、食道癌、胃癌、胰腺癌和皮肤癌(尤其是头颈癌)、光化性角化病、皮肤癌、鲍温病、真菌感染、念珠菌病和口腔感染性疾病。
27.权利要求19的化合物和组合物经配制用于治疗结肠直肠癌、乳腺癌(转移性或作为单一疗法/组合疗法)、胃癌、食道癌、肛门癌、乳腺癌、结肠直肠癌、食道癌、胃癌、胰腺癌和皮肤癌(尤其是头颈癌)、光化性角化病、皮肤癌、鲍温病、真菌感染、念珠菌病和口腔感染性疾病。
28.权利要求20的化合物和组合物经配制用于治疗结肠直肠癌、乳腺癌(转移性或作为单一疗法/组合疗法)、胃癌、食道癌、肛门癌、乳腺癌、结肠直肠癌、食道癌、胃癌、胰腺癌和皮肤癌(尤其是头颈癌)、光化性角化病、皮肤癌、鲍温病、真菌感染、念珠菌病和口腔感染性疾病。
29.权利要求21的化合物和组合物经配制用于治疗结肠直肠癌、乳腺癌(转移性或作为单一疗法/组合疗法)、胃癌、食道癌、肛门癌、乳腺癌、结肠直肠癌、食道癌、胃癌、胰腺癌和皮肤癌(尤其是头颈癌)、光化性角化病、皮肤癌、鲍温病、真菌感染、念珠菌病和口腔感染性疾病。
30.权利要求22的化合物和组合物经配制用于治疗结肠直肠癌、乳腺癌(转移性或作为单一疗法/组合疗法)、胃癌、食道癌、肛门癌、乳腺癌、结肠直肠癌、食道癌、胃癌、胰腺癌和皮肤癌(尤其是头颈癌)、光化性角化病、皮肤癌、鲍温病、真菌感染、念珠菌病和口腔感染性疾病。
31.权利要求23的化合物和组合物经配制用于治疗结肠直肠癌、乳腺癌(转移性或作为单一疗法/组合疗法)、胃癌、食道癌、肛门癌、乳腺癌、结肠直肠癌、食道癌、胃癌、胰腺癌和皮肤癌(尤其是头颈癌)、光化性角化病、皮肤癌、鲍温病、真菌感染、念珠菌病和口腔感染性疾病。
32.权利要求24的化合物和组合物经配制用于治疗结肠直肠癌、乳腺癌(转移性或作为单一疗法/组合疗法)、胃癌、食道癌、肛门癌、乳腺癌、结肠直肠癌、食道癌、胃癌、胰腺癌和皮肤癌(尤其是头颈癌)、光化性角化病、皮肤癌、鲍温病、真菌感染、念珠菌病和口腔感染性疾病。
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