CN107595794A - 一种盐酸克林霉素棕榈酸酯颗粒及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种盐酸克林霉素棕榈酸酯颗粒及其制备方法。本发明提供的盐酸克林霉素棕榈酸酯颗粒由包含药物丸芯和包裹在药物丸芯外的包衣层组成，所述药物丸芯包括盐酸克林霉素棕榈酸酯、载体和水溶性致孔剂，包衣层中包含pH依赖性的包衣材料。该发明先通过湿法制软材/挤出滚圆法制成药物丸芯，再喷雾包衣法涂覆包衣液。本发明提供的盐酸克林霉素棕榈酸酯颗粒适用于儿童服用，其在服用前可以保持颗粒的完整性，进入体内后缓慢释放，可以提供平稳持久的血药浓度，满足减少给药次数、降低剂量相关的毒性、提高患者顺应性的临床需要，同时不需要添加大量的矫味剂即可掩蔽药物的不良口味。

Description

一种盐酸克林霉素棕榈酸酯颗粒及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种释药平稳、服药次数少、不良反应小、矫味剂添加少、适用于儿童患者服用的盐酸克林霉素棕榈酸酯颗粒以及制备该制剂的方法。

背景技术

克林霉素属于林可酰胺类抗生素，该类抗生素的另一成员为林可霉素。林可酰胺类抗生素虽然是抗菌药物中的小类别药物，但其在国内外均有良好的市场前景，近年来的市场报告显示，美国和日本是世界上最大的林可霉素市场，销售额约占世界市场的四分之三，而林可酰胺类抗生素在国内各大城市医院的销售额与青霉素类同列第三，在抗菌药物的总销售额中占比17％ⁱ。

克林霉素的抗菌谱与林可霉素相似，其抗菌作用为林可霉素的4～8倍，临床疗效优于林可霉素，诱发腹泻等不良反应发生率亦低于林可霉素，且具有吸收好、血药浓度高、组织分布广、不需做皮肤试验等优点，得到医护人员的青睐，在临床上已逐步取代了林可霉素ⁱ。

克林霉素的药用形式主要为盐酸克林霉素、克林霉素磷酸酯以及盐酸克林霉素棕榈酸酯。其中克林霉素盐酸盐制成棕榈酸酯颗粒剂，成为无苦味的水溶性剂型，口服经非特异性酯酶水解成克林霉素而发挥治疗作用。用于轻、中度细菌性感染治疗。本品掩盖了药物本身的不良口感，用药顺应性更佳，对于儿童和老年患者是一种良好的剂型ⁱ。

目前在市的用于儿科人群的盐酸克林霉素棕榈酸酯颗粒剂原研厂家为美国辉瑞公司，其人体药代动力学试验ⁱⁱ表明其与盐酸克林霉素均在相同的时间内(1～2hⁱⁱⁱ)达到血药峰浓度，表明其在体内快速水解为克林霉素。盐酸克林霉素棕榈酸酯在儿童患者体内的平均血浆半衰期接近2h。克林霉素属于时间依赖性抗生素，其在体内到达临界浓度后，再加大浓度，杀菌作用并不增加，药物进入菌体停留时间短^iv，需要多次服药来维持抗菌效应，据此设定的给药方案为2～25mg/kg/天，分3～4次服用。

由此可见其服药次数较多，患者顺应性差。此外，尽管相较于盐酸克林霉素，其棕榈酸酯一定程度上掩盖了药物本身的不良口感，但效果不甚理想，仍然需要加入较大量的蔗糖、香精等矫味剂来调节口味，而这些矫味剂的加入不仅使得口感偏甜且略带涩感，而且对于低龄期患者适用性差。因此，开发出一种减少服药次数，减少矫味剂的添加，适用于儿童患者的盐酸克林霉素棕榈酸酯的制剂可以弥补儿科用药市场的空缺，而且也是积极响应国家鼓励开发儿科用药政策的举措。

缓控释制剂通过药物的缓慢或恒速释放获得平稳长效的血药浓度，不仅可以减少服药次数，而且可以降低剂量相关的不良反应。专利US 2004/0146556描述了一种非pH依赖性的缓释口服片剂，其核心为克林霉素和水溶性聚合物基质，外层为含致孔剂的肠溶包衣，该制剂在酸性介质(胃肠道上部)中通过致孔剂达到缓释，而药物到达胃肠道下部时，肠溶包衣溶解，核心的基质将控制药物的释放。专利WO 03053402 描述了一种零级释放的口服片剂，包含水溶性药物以及乙基纤维素的核心，制粒后，外层涂覆乙基纤维素，再经制粒或压缩成片后，涂覆疏水性聚合物的膜衣，膜衣中含有致孔剂。专利WO 03/053420描述了一种多脉冲缓释口服片剂，其一部分为速释，一部分为缓释，缓释部分为微粒，含有主成分以及具有缓释功能的聚合物包衣，如羟丙基纤维素等，包衣中含有水溶性的物质作为致孔剂，速释部分以混悬液形式涂布在缓释微粒之外，然后再以崩解剂在外层包衣。专利WO 2004/087175描述了一种颗粒压制而成的非pH依赖性缓释口服片剂，每个微粒包含有由一种亲水药物和一种粘合剂组成的中心，中心由控释聚合物(丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的季铵盐两者的共聚物)包覆，然后一种粘合-分散剂(如聚维酮或交联聚维酮之类)包裹着聚合物。可见，目前公开的克林霉素缓释口服固体制剂多为片剂或胶囊剂，不适用于儿童服用。

颗粒制剂，是适用于儿童服用的剂型，可以用于提供药物的缓释，与其他缓释制剂相比优势较明显，主要体现在：1)服用后可广泛、均匀地分布在胃肠道内，提高药物生物利用度，减少或消除药物对胃肠道的刺激性；2)在胃肠道的吸收一般不受胃排空的影响，吸收较均匀，个体差异较小；3)释药行为是组成一个剂量的多个颗粒释药行为的总和，释药规律的重现性、一致性优于普通的片剂和胶囊剂。它可以是一种或多种具有相同或不同释放模式的药物与赋形剂颗粒的混合物，其具有多种制剂应用，既可用作粉剂来填充胶囊壳，或者本身与食物(如冰淇淋、果酱等)混合，或者配制成混悬液再服用。

本发明揭露一种适用于儿童服用的盐酸克林霉素颗粒制剂，其进入体内后缓慢释放，可以提供平稳持久的血药浓度，满足减少给药次数、降低剂量相关的毒性、提高患者顺应性的临床需要，同时不需要添加大量的矫味剂即可掩蔽药物的不良口味。

发明内容

本发明的目的在于解决现有技术中存在的问题和弥补儿童药品市场的空缺，提供了一种包含盐酸克林霉素棕榈酸酯的口服颗粒制剂，该制剂适用于儿童患者人群，服用后在一段长达8～12小时的时间内在胃肠道中的缓慢释放，提供平稳长效的血药浓度，减少服药频率、提高患者顺应性的同时降低剂量相关的胃肠道不良反应，同时不需要添加大量的矫味剂即可掩蔽药物的不良口味。

本发明的技术方案如下：

一种包含盐酸克林霉素棕榈酸酯的口服颗粒制剂，所述颗粒是指包含大量颗粒的剂量形式，其总量表示药物的预期治疗有效剂量。所述颗粒在性质上属于包衣的骨架型微丸。所述颗粒包含丸芯和包衣层，其中丸芯包括盐酸克林霉素棕榈酸酯、载体、水溶性致孔剂以及其他药用赋形剂，而包衣层包括pH依赖性包衣材料以及其他药用赋形剂。

其特征包括：(1)包衣层的作用在于保证药物的完全包裹，即将丸芯与外环境隔离。特别地，包衣材料为pH依赖性的高分子聚合物材料，其在中性介质(pH5～7，譬如水)中不溶，在酸性介质(pH＜5，譬如胃液)中快速溶解，此包衣层可以保证服用前颗粒的完整性，还可起到掩味作用而不需要添加大量的矫味剂；(2)在胃肠道上部，包衣溶解，药物释放主要通过丸芯致孔剂的致孔作用，依赖于药物的溶解和扩散作用，而在胃肠道下部的药物释放则主要通过载体的溶蚀作用，在长达8～12小时的时间内在胃肠道中缓慢释放，提供平稳长效的血药浓度，减少服药频率，提高患者顺应性，同时降低剂量相关的胃肠道不良反应。

本发明所述颗粒中所含包衣的重量通常占颗粒总重量的5％至30％，优选地5％至15％。

本发明所述颗粒中所含丸芯的重量通常占颗粒总重量的70％至95％，优选地85％至95％。

本发明所述治疗有效量的盐酸克林霉素棕榈酸酯是指参考目前上市盐酸克林霉素棕榈酸酯颗粒剂(辉瑞)的剂量(规格为75mg)以及本发明拟设定的给药方案所做的规格设计，综合考虑盐酸克林霉素棕榈酸酯在儿童患者人群体内的药代动力学特点以及体外抗菌活性试验的结果。

一般地，盐酸克林霉素棕榈酸酯对儿童的适宜剂量为每天每公斤体重2～25mg(10公斤以上，根据感染程度不同而不同)和每天112.5mg(10公斤或以下)。本发明目标人群为体重约3～40公斤的儿童或青少年，适宜的单位剂量优选能将上述日剂量分1～2次给与的剂量。因此，治疗有效量的盐酸克林霉素棕榈酸酯为每单位量制剂含20mg～1g或10mg～500mg，优选地，每单位量制剂含150mg，每天2次，每次150mg。

本发明所述丸芯中所含盐酸克林霉素棕榈酸酯的重量通常占丸芯总重量的20％至80％，优选地，占丸芯总重量的45％至55％。

本发明所述载体为生物溶蚀性载体，包括但不限于长链醇、长链脂肪酸酯等材料，是提供缓慢释药特征的基质材料，药物均匀地分散或包裹在其中，其在介质中逐渐溶蚀，药物从基质中释放。优选地，其溶蚀过程是非pH依赖性的，即在胃肠道上部(酸性介质)和胃肠道下部(中/碱性介质)中均可匀速溶蚀。

上述载体材料包括但不限于以下几类，根据分子量大小划分，一类为长链醇，包括但不限于硬脂醇、鲸蜡醇和聚乙二醇。二类为长链脂肪酸酯，乙醇化的脂肪酸酯，聚山梨酯和蜡，分别包括但不限于单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、聚乙氧基蓖麻油衍生物、氢化植物油、山嵛酸甘油酯、山嵛酸二甘油酯等；聚乙二醇硬脂酸酯和聚乙二醇二硬脂酸酯等；巴西棕榈蜡和白色及黄色蜂蜡等。三类为羧酸，短至中度链的脂肪酸酯，酯取代的纤维素，酸或酯官能团化的聚甲基丙烯酸酯和聚丙烯酸酯，分别包括但不限于硬脂酸、苯甲酸、柠檬酸等；三乙基柠檬酸酯、卵磷脂、甘油三乙酯等；纤维素乙酸酯、领苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素等。一般分子量越大，完全溶蚀所需时间越长，药物释放速度越缓慢，可以根据药物的溶解度性质以及释药时间设置长短的需求选择合适的载体材料。

优选地，选择分子量大小居中的二类载体材料，既满足药物长达8～12小时的缓慢释放，又可以在适宜时间内释药完全、彻底。优选地，选择山嵛酸甘油酯、山嵛酸二甘油酯中的一种或两种的混合物作为载体材料，酯可被水解，药物从颗粒的释放速率与酯水解速率呈平行关系，且单酯、双酯的缓释效果依次递增。

本发明所述丸芯中所用水溶性致孔剂包括但不限于，醇例如硬脂醇、鲸蜡醇和聚乙二醇；表面活性剂，例如泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、山梨聚糖酯、聚山梨酯；醚取代的纤维素，例如羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素；糖例如葡萄糖、蔗糖、木糖醇、山梨醇和甘露醇；以及盐例如氯化钠、氯化钾、氯化锂、氯化钙、磷酸钾、硫酸镁、碳酸钠等。优选地，水溶性致孔剂为泊洛沙姆。

本发明所述丸芯中所用水溶性致孔剂均匀地分散在载体中，更优选是与载体以均匀的分散相存在。当药物进入胃中时，胃环境中的酸性介质使得包衣快速溶解或降解，介质与丸芯接触，溶解丸芯中的水溶性致孔剂，并通过孔或腔道进入丸芯的内部，与其中的药物接触并使之溶解、释放到胃环境中。同时，介质会溶解或降解丸芯内部的水溶性致孔剂，进一步形成更多的孔或腔道，实现药物的缓慢释放。

本发明所述丸芯中所用水溶性致孔剂的重量通常占丸芯总重量的约0.1％至约30％。为获得理想的释放速率，可合理地调整载体与水溶性致孔剂的比例(以重量计)，载体的比例增大则释放速率降低，反之则相反。由于盐酸克林霉素棕榈酸酯的水溶性较好，药物丸芯中水溶性致孔剂占丸芯总重量的0.1％至10％，优选地，占丸芯总重量的0.5％至3％。

本发明所述丸芯所用其他药用赋形剂，可以包括但不限于粘合剂、填充剂、碱化试剂、抗黏剂、润滑剂、增塑剂、助悬剂、稳定剂、抗氧剂、防腐剂、着色剂、矫味剂等常用的赋形剂。当药用赋形剂为矫味剂时，其添加量较等剂量市售盐酸克林霉素棕榈酸酯颗粒剂少，但不影响或不显著影响掩味效果，反而可以改善矫味剂添加量大时带来的口感偏甜和略带涩感等问题。

优选地，上述丸芯中所用的其他药用赋形剂包括粘合剂。所述粘合剂选自乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚维酮中的一种或两种的混合物。优选地，所述粘合剂为乙基纤维素。

优选地，上述丸芯中所用的其他药用赋形剂包括填充剂。所述填充剂选自淀粉、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇中的一种或两种的混合物。优选地，所述填充剂为微晶纤维素。

优选地，上述丸芯中所用的其他药用赋形剂包括碱化试剂。所述碱化试剂选自铝盐、镁盐、钙盐、碳酸氢盐、碳酸盐、金属氢氧化物、金属氧化物、N-甲基葡糖胺、精氨酸中的一种或两种的混合物。优选地，所述碱化试剂为碳酸镁。优选地，所述碱化试剂用量为0.5％至约1.5％。

本发明所述pH依赖性包衣材料，为pH依赖性的高分子聚合物材料，该材料生物相容性好，可降解，在水或碱性介质中不溶或几乎不溶，在酸性介质中可溶解或溶胀，为本发明技术方案的关键因素，设计为pH依赖性主要用以减少或防止药物在服用前或在口腔中与外环境中的介质接触而导致不必要的溶解，一来保持颗粒的完整性，二来可起到掩味效果。其应用可以减少矫味剂的添加，改善口味，提高低龄期患者的适用性。

上述pH依赖性包衣材料包括但不限于聚丙烯酸树脂、聚(乳酸-共-乙醇酸)以及聚(β-氨基酯)、聚甲基丙烯酸N，N-二甲氨基乙酯、聚乙烯亚胺、聚赖氨酸等阳离子聚合物。这些材料在中性介质中不溶，在酸性介质中快速溶解。当药物进入胃中时，胃环境中的酸性介质使得包衣快速溶解或降解，介质与丸芯接触，溶解丸芯中的水溶性致孔剂，并通过孔或腔道进入丸芯的内部，与其中的药物接触并使之溶解、释放到胃环境中。同时，介质会溶解或降解丸芯内部的水溶性致孔剂，进一步形成更多的孔或腔道，实现药物的缓慢释放。

优选地，上述pH依赖性致孔剂为聚丙烯酸树脂，其商品化产品应用较为普遍的是尤特奇系列。更优选地为甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸二甲胺基乙酯/甲基丙烯酸甲酯(1∶2∶1)共聚物，即尤特奇E100或尤特奇EPO，其在近中性(pH5～7)环境中不溶解，在pH5以下介质中很快溶解。

本发明所述包衣中所用其他药用赋形剂，可以包括但不限于抗黏剂和增塑剂。优选地，选择商品化的尤特奇E100或尤特奇EPO包衣预混粉或根据产品手册调配包衣液。

本发明还涉及制备上述包含盐酸克林霉素棕榈酸酯的口服颗粒制剂的方法。所述方法包括以下步骤：(1)湿法制软材/挤出滚圆工艺制备药物丸芯；(2)配制包衣层的包衣液；(3)采用喷雾包衣法将配制的包衣液涂覆于步骤(1)制备的药物丸芯上。

按照所述方法制备出来的颗粒的平均直径通常为约800至约2500μm，优选地约900至约1200μm。颗粒优选为球形且具有光滑的表面纹理，这些物料特性有利于改善流动性、增强口感、易于吞咽。

按照所述方法制备出来的颗粒，盐酸克林霉素棕榈酸酯均匀地分散或者包裹在载体中，而致孔剂均匀地分散在载体中，更优选是与载体以均匀的分散相存在。

湿法制软材/挤出滚圆工艺制备小丸是最为广泛应用的小丸成型技术之一。该法生产能力大，设备费用较低；颗粒直径由筛板孔径决定，容易控制；挤出的颗粒粒径分布范围集中；制成的球粒内药物或其他活性成分的含量均匀性好。方法适用于水溶性药物、基质型颗粒的制备。

湿法制软材/挤出滚圆工艺制备颗粒的主要工艺流程包括：配制粘合剂溶液、物料干粉混合、制软材、软材挤出、挤出物滚圆、小丸干燥和包衣。

具体实施方式

以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解并轻易实现，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。

实施例1：盐酸克林霉素棕榈酸酯颗粒的制备

本实施例提供了盐酸克林霉素棕榈酸酯颗粒的制备方法，具体如下：

(1)药物丸芯的制备：

丸芯处方1：

丸芯处方2(致孔剂含量)：

丸芯处方3(载体材料含量)：

采用湿法制软材/挤出滚圆工艺制备以上处方的药物丸芯，具体操作如下：

先将盐酸克林霉素棕榈酸酯、乙基纤维素和泊洛沙姆188溶解在50％乙醇溶液中，作为粘合剂溶液；将山嵛酸甘油酯、碳酸镁和微晶纤维素过60目筛，倒入湿法制粒机，搅拌剪切10分钟，使充分混合均匀；以搅拌速度为10r/min和剪切速度为20r/min，往湿法制粒机内匀速喷入粘合剂溶液，粘合剂溶液加完后再混合10分钟，制成软材，然后将软材用柱塞挤压机以30r/min的速率挤压成圆柱条状物，再以1000r/min转速在滚圆机内滚动10分钟，接着在40℃干燥30分钟，过筛(16目)，即得药物丸芯。

(2)包衣液的配制：

包衣总重约占颗粒总重量的12％。

包衣液处方：

包衣液配制的具体操作如下：

取一部分水，加入十二烷基硫酸钠、硬脂酸和尤特奇EPO，用高剪切匀化机匀化30分钟，直至形成清亮的胶体溶液。再将硬脂酸镁和滑石粉加水用高剪切匀化机匀化15分钟，配制成混悬液，将其缓慢地倒入上述胶体溶液中，同时用高剪切匀化机搅拌均匀，将配得的包衣液经40目筛网过滤，避免粗颗粒堵塞喷枪。

(3)颗粒制备

采用喷雾包衣法给步骤(1)所得的药物丸芯包衣，具体操作如下：

将药物丸芯(12～20目)置于微型流化床中，喷嘴直径为0.5mm，床内和出口温度分别为40和30℃，喷液速率为10g/min，以顶喷方式进行包衣。

包衣后的颗粒分装为1000个制剂单位。

实施例2：盐酸克林霉素棕榈酸酯体外释放速率研究

通过实施例1制得5种盐酸克林霉素棕榈酸酯颗粒制剂，具体如下：

WX1：丸芯处方1，不包衣

WX2：丸芯处方2，不包衣

WX3：丸芯处方3，不包衣

MP1：丸芯处方1，包衣液处方1

体外释放度测定：参照《中国药典》2015版四部其他通则0931第二法测定，取人工胃液(0.1mol/L稀盐酸溶液)500ml溶出介质置入溶出杯中，预热至37±0.5℃，转速调至50r/min，加入1个制剂单位的颗粒，依法操作，经0.5h、1.5h，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液，及时补足(补足液为人工胃液)。并在1.5h取样补足结束后在溶出介质中加入0.2mol/L磷酸钠溶液250ml(此时，混合溶液pH约为6.8)，经3h、8h和12h，分别取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液，及时补足(补足液为混合溶液)。分别另取盐酸克林霉素棕榈酸酯对照品10mg，精密称定，分别用0.1mol/L稀盐酸溶液和pH6.8磷酸盐缓冲溶液溶解并稀释成每1ml含200μg的溶液作为对照品溶液。取上述供试品溶液和对照品溶液，照《中国药典》2015版二部盐酸克林霉素棕榈酸酯含量测定项下色谱条件依法测定，计算出不同时间的释放量。

列于上表中的这些溶出度测试的结果，表明：(1)致孔剂含量(0.5％、1％)增加，药物释放明显增快；(2)载体材料含量(35％、25％)减少，药物释放明显增快；(3)载体材料与致孔剂对缓释效果的影响存在一定的差异，表现为载体材料对溶出后半时间段影响较大，而致孔剂则对溶出前半时间段影响较大；(4)加了包衣之后只在药物释放前期与不包衣有明显差异，后期的趋势基本一致；(5)丸芯处方1，包衣后(MP1)的释药效果最为理想。

实施例3：颗粒水中的稳定性

将实施例2中的WX1和MP1置于100ml纯化水中，充分振荡后，取溶液5ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液。补足5ml纯化水后静置15min，充分振荡，取溶液5ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取盐酸克林霉素棕榈酸酯对照品10mg，精密称定，用纯化水溶解并稀释成每1ml含100μg的溶液作为对照品溶液。取上述供试品溶液和对照品溶液，照中国药典2015版二部盐酸克林霉素棕榈酸酯含量测定项下色谱条件依法测定，计算出盐酸克林霉素棕榈酸酯的溶出量。

制剂	0h溶出量(％)	15min溶出量
			WX1	1％	5％
MP1	未检出	未检出

列于上表中的这些溶出率测定结果，表明包衣可以有效地将丸芯与外环境隔离，维持颗粒在服用前或吞咽前的完整性。

实施例4：包衣的矫味作用试验

将实施例2中的WX1和MP1置于100ml纯化水中，充分振荡后，立即进行气味和口味的评价。结果发现，未包衣(WX1)制剂可嗅到与盐酸克林霉素棕榈酸酯原料药气味类似的不良嗅味，而且口感略带苦涩，而包衣后则无不良的嗅味和口味，表明包衣可以有效掩味。

ⁱ顾觉奋，刘媛.《林可酰胺类抗菌药物国内外生产及市场信息》[J].抗感染药学，2011，8(2)：075-082.

ⁱⁱCleocin (Pharmacia&Upiohn Co，Division of Pfizer Inc)药品说明书

ⁱⁱⁱ张永信.《克林霉素的临床价值》[J].上海医药，2015，36(19)：16-18.

^iv郭作兵.《对抗生素类药物缓控释制剂的认识》[J]。

Claims (12)

1.一种盐酸克林霉素棕榈酸酯颗粒，其由包含盐酸克林霉素棕榈酸酯的药物丸芯和包裹在药物丸芯外的包衣层组成，其中，所述药物丸芯中含有生物溶蚀性载体、水溶性致孔剂以及其他药用赋形剂，所述包衣层中含有pH依赖性包衣材料以及其他药用赋形剂；

其中，所述包衣层占颗粒总重量的5％至30％，优选地，占颗粒总重量的5％至15％；

其中，所述药物丸芯占颗粒总重量的70％至95％，优选地，占颗粒总重量的85％至95％；

其中，所述药物占药物丸芯总重量的20％至80％，优选地，占颗粒总重量的45％至55％。

2.根据权利要求1所述的生物溶蚀性载体包括但不限于脂肪酸及其酯或蜡质，可以选自山嵛酸甘油酯、山嵛酸二甘油酯中的一种或两种的混合物，优选地，载体材料为山嵛酸甘油酯。

3.根据权利要求1所述的生物溶蚀性载体，其重量占丸芯总重量的20％至80％，优选地，占丸芯总重量的的25％至45％。

4.根据权利要求1所述的水溶性致孔剂包括表面活性剂、醇、醚取代的纤维素、糖和盐，可以选自泊洛沙姆、聚山梨酯、多库酯盐中的一种或两种的混合物，优选地，水溶性致孔剂为泊洛沙姆。

5.根据权利要求4所述的水溶性致孔剂，其重量占丸芯总重量的0.1至10％，优选地，占丸芯总重量的的0.5％至3％。

6.根据权利要求1所述的其他药用赋形剂，特指丸芯中的其他药用赋形剂，可以包括但不限于粘合剂、填充剂、碱化试剂、抗黏剂、润滑剂、增塑剂、助悬剂、稳定剂、抗氧剂、防腐剂、着色剂、矫味剂等常用的赋形剂。

7.根据权利要求6所述的粘合剂可以选自乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚维酮中的一种或两种的混合物。

8.根据权利要求6所述的填充剂可以选自淀粉、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇中的一种或两种的混合物。

9.根据权利要求6所述的碱化试剂可以选自铝盐、镁盐、钙盐、碳酸氢盐、碳酸盐、金属氢氧化物、金属氧化物、N-甲基葡糖胺、精氨酸中的一种或两种的混合物。

10.根据权利要求1所述的pH依赖性包衣材料包括但不限于聚丙烯酸树脂、聚(乳酸-共-乙醇酸)以及聚(β-氨基酯)、聚甲基丙烯酸N，N-二甲氨基乙酯、聚乙烯亚胺、聚赖氨酸等阳离子聚合物。

11.根据权利要求10所述的pH依赖性包衣材料优选为聚丙烯酸树脂，可以选自尤特奇E100和尤特奇EPO中的一种或两种的混合物。

12.根据权利要求1所述的盐酸克林霉素棕榈酸酯颗粒制备方法包括以下步骤：(1)湿法制软材/挤出滚圆工艺制备药物丸芯；(2)配制包衣层的包衣液；(3)采用喷雾包衣法将配制的包衣液涂覆于步骤(1)制备的药物丸芯上。