KR102246658B1 - 탐수로신 염산염 함유 서방성 과립을 포함하는 경구용 약제학적 제제 - Google Patents

탐수로신 염산염 함유 서방성 과립을 포함하는 경구용 약제학적 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 탐수로신 염산염 함유 서방성 과립을 포함하는 경구용 약제학적 제제로서, 상기 서방성 과립은 탐수로신 염산염 1 중량부에 대해, 폴리비닐아세테이트 10 ~ 300 중량부, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 5 ~ 250 중량부, 및 희석제 1 ~ 450 중량부를 포함하고, 상기 서방성 과립은 탐수로신 염산염 1 중량부에 대해 360 ~ 495 중량부의 중량비를 갖는 것인 경구용 약제학적 제제 및 그 제조방법을 제공한다.

Description

탐수로신 염산염 함유 서방성 과립을 포함하는 경구용 약제학적 제제{A pharmaceutical formulation for oral administration comprising sustained-release granules containing tamsulosin hydrochloride}
본 발명은 탐수로신 염산염 함유 서방성 과립을 포함하는 경구용 약제학적 제제에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 안정적인 약효를 얻을 수 있을 뿐만 아니라 복약 순응도가 개선된, 탐수로신 염산염 함유 서방성 과립을 포함하는 경구용 약제학적 제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
탐수로신 염산염(Tamsulosin hydrochloride)은 α-아드레노셉터 (adrenoceptor)를 선택적으로 억제하여 비뇨생식기에 선택적으로 작용하는 약물로서, 방광을 둘러싸고 있는 평활근과 전립선을 이완시켜 뇨의 배설속도를 개선시키고, 양성 전립선 비대증의 증상을 개선시키며, 약물의 효과가 매우 크고 부작용이 적은 것으로 알려져 있다.
탐수로신 염산염의 생체이용률은 90%이상으로 흡수가 높은 편이며, 반감기는 정상인의 경우 9 내지 13 시간이고 양성 전립선비대증 환자의 경우 14 내지 15 시간 정도로 긴 편이다. 따라서, 탐수로신 염산염은 12 시간 또는 24 시간 이상의 지속성 서방성 제제의 형태를 갖출 필요는 없으며, 약 6시간 정도로 서방화시켜 서서히 방출되는 경우 24시간 동안 약물의 농도가 충분히 유지될 수 있다.
탐수로신 염산염은 백색의 결정성 분말로서, 약 230℃에서 분해가 이루어지고 물에 조금 녹는 물리화학적 성질을 갖는다. 물에 녹이기 힘든 물질이 아니므로 서방화하는 데에 있어 방출 조절을 잘 고려해야만 한다.
특허문헌 1은 탐수로신 서방성 제제의 개발을 위해, 장용성 방출조절제를 포함하는 과립을 제조하고 그 과립을 캡슐에 충진시키는 탐수로신 제제의 제조방법을 개시하고 있다. 그런데, 이와 같이 장용성 방출조절제를 사용할 경우, 장용성 물질이 잘 녹는 장액에서는 일정한 활성성분 방출량을 나타내지 못하고, 위장관 내의 pH 변화 또는 음식물의 존재 여부에 따라 일정한 활성성분 방출 양상을 나타내기 어렵다.
특허문헌 2는 탐수로신 염산염, 폴리비닐아세테이트, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 과립형성물질을 포함하는 탐수로신 염산염 서방성 과립을 포함하는 캡슐제를 개시하고 있다. 상기 제제는 pH에 대해 독립적인 폴리비닐아세테이트 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하여 pH의 변화 또는 음식물의 존재 여부에 상관 없이 일정한 활성성분 방출 양상을 나타낼 수 있다. 그러나, 상기 제제는 탐수로신 0.2 mg 당 과립의 중량비율이 약 150 mg 이상인 경우만을 예시하고 있어, 탐수로신 염산염 1 중량부에 대한 최종적인 과립의 중량비율이 약 750 중량부 이상을 포함하는 경우만을 예시하고 있다. 이와 같은 경우 단위투여량을 포함하는 단위제형을 제조 시 캡슐의 크기가 커져, 복용이 용이하지 않을 우려가 있다.
또한, 플로맥스(Flomax)를 비롯한 현재 시판 중인 탐수로신 염산염 캡슐은 모두 0.4 mg 당 과립의 중량이 약 330 mg이어서 최종 캡슐제의 사이즈가 크기 때문에, 캡슐제의 복용이 용이하지 않을 우려가 있다.
또한, 상기 특허문헌 2의 제제 및 시판 제제 모두 과립의 구형화도가 낮아 활성성분의 용출편차가 크다는 문제가 있다.
한국특허공고 1993-0007245 한국특허공개 2005-0082038
본 발명의 목적은 구형화도가 높아 활성성분의 용출편차가 낮고, 활성성분 대비 최종 제제의 사이즈가 작아 복약 순응도가 높은, 탐수로신 염산염 함유 서방성 과립을 포함하는 경구용 약제학적 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 탐수로신 염산염 함유 서방성 과립을 포함하는 경구용 약제학적 제제의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양상은
탐수로신 염산염 함유 서방성 과립을 포함하는 경구용 약제학적 제제로서,
상기 서방성 과립은 탐수로신 염산염 1 중량부에 대해, 폴리비닐아세테이트(PVAc) 10 ~ 300 중량부, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 5 ~ 250 중량부, 및 희석제 1 ~ 450 중량부를 포함하고,
상기 서방성 과립은 탐수로신 염산염 1 중량부에 대해 360 ~ 495중량부의 중량비를 갖는 것인 경구용 약제학적 제제를 제공한다.
본 발명의 다른 일 양상은
탐수로신 염산염 1 중량부에 대해 폴리비닐아세테이트 10 ~ 300 중량부, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 5 ~ 250 중량부, 및 희석제 1 ~ 450 중량부를 포함하는 혼합물을 혼합 및 분쇄하여 과립 형태로 성형하는 단계; 및
상기 성형된 과립을 구형화기를 이용하여 회전속도 600 ~ 800 rpm으로 15 ~ 35 분간 구형화하는 단계를 포함하는, 상기 본 발명의 일 양상에 따른 경구용 약제학적 제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 경구용 약제학적 제제는 종래 탐수로신 염산염 제제에 비해 활성성분에 대한 과립의 중량비가 약 절반에 해당되므로, 최종적인 단위 제형 당 동일한 단위 투여량의 활성성분을 포함하면서도 제형의 사이즈가 종래 제제에 비해 현저히 작아 환자의 복약 순응도가 높다.
본 발명에 따른 경구용 약제학적 제제는 활성성분에 대한 과립의 중량비 및 PAVc 및 HPMC의 함량조절로 인해 종래 제제에 비해 과립의 구형화도가 증가하여 0차 방출에 가까운 활성성분의 서방성을 가지면서도 용출 편차가 작아 안정적인 약효를 나타낼 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 경구용 약제학적 제제는 안정적인 약효를 나타내면서 복약 편이성으로 인해 복약순응도가 높아 약제학적 측면에서 매우 바람직하다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 탐수로신 염산염 캡슐제가 함유하는 과립(A), 비교예의 과립(B), 및 대조 제제(플로맥스, Boehringer Ingelheim)의 과립(C)을 현미경으로 촬영한 사진이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 탐수로신 염산염 캡슐제가 함유하는 과립을 폴리비닐아세테이트의 함량이 다른 비교예의 과립, 및 대조 제제(플로맥스, Boehringer Ingelheim)의 과립에 대해 pH 1.2 수성 완충액에서 2 시간 동안, 연속적으로 pH 7.2의 수성 완충액에서 8 시간 동안 용출시험 시 측정된 용출율을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 탐수로신 염산염 캅슐제가 함유하는 과립을 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 함량이 다른 비교예의 과립, 및 대조 제제(플로맥스, Boehringer Ingelheim)의 과립에 대해 pH 1.2 수성 완충액에서 2 시간 동안, 연속적으로 pH 7.2의 수성 완충액에서 8 시간 동안 용출시험 시 측정된 용출율을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
본 발명자들은 활성성분의 용출편차가 낮고, 단위 제형의 사이즈가 작아 복약순응도가 높은 탐수로신 염산염 함유 서방성 과립을 포함하는 경구용 약제학적 제제를 예의 연구한 결과, 서방성 과립의 제조에 폴리비닐아세테이트 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 활성성분에 대해 소정의 중량비 범위로 사용하고 활성성분에 대한 서방성 과립의 중량비를 조절할 경우, 서방성 과립의 구형화도가 현저히 증가하여 활성성분의 용출편차가 적어질 뿐만 아니라, 활성성분에 대한 서방성 과립의 중량비가 작아져 작은 사이즈의 단위 제형으로 제조할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 일 양상은
탐수로신 염산염 함유 서방성 과립을 포함하는 경구용 약제학적 제제로서,
상기 서방성 과립은 탐수로신 염산염 1 중량부에 대해, 폴리비닐아세테이트 10~300 중량부, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 5~250 중량부, 및 희석제 1~450 중량부를 포함하고,
상기 서방성 과립은 탐수로신 염산염 1 중량부에 대해 360~495 중량부의 중량비를 갖는 것인 경구용 약제학적 제제를 제공한다.
상기 본 발명에 따른 경구용 약제학적 제제는 상기 서방성 과립을 손상 없이 포함하는 임의의 고형 제제이며, 예를 들어 과립제, 정제, 캡슐제 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에서 상기 약제학적 제제는 상기 서방성 과립을 포함하는 캡슐제이다.
상기 경구용 약제학적 제제는 제제가 포함하는 서방성 과립이 탐수로신 염산염 1 중량부에 대해 약 360 ~ 495 중량부의 중량비를 가지므로, 종래 공지된 탐수로신 염산염 캡슐제에 비해 활성성분에 대한 서방성 과립의 중량비가 현저히 낮다. 종래 플로맥스(Flomax)를 비롯한 현재 시판 중인 탐수로신 염산염 캡슐제는 모두 활성성분 0.4 mg 당 과립의 중량이 약 330 mg, 즉, 탐수로신 염산염 1 중량부에 대한 최종적인 과립이 약 800 중량부로서 활성성분 대비 최종 캡슐제의 사이즈가 크기 때문에, 캡슐제의 복용이 용이하지 않을 우려가 있다. 또한, 상기 특허문헌 2에 개시된 서방성 과립을 포함하는 캡슐제도 활성성분 0.4 mg 당 과립의 중량이 약 300 mg 이상인 과립만을 개시하고 있어, 활성성분 대비 최종 캡슐제의 사이즈가 크다. 따라서, 종래 탐수로신 염산염 캡슐제는 0.4 mg을 단위 투여량으로서 포함하는 단위제형의 크기가 크기 때문에 복약 순응도가 낮을 우려가 있다. 특히, 탐수로신 염산염의 적응증인 전립선 비대증은 50대 이후 남성에게 빈발하며 70세 이상의 남성들 중 90%가 전립선비대증을 가지고 있는 상황을 고려할 때, 탐수로신 염산염 캡슐제의 크기는 환자의 복약 순응도에 있어 매우 중요한 요소이다.
상기 본 발명에 따른 경구용 약제학적 제제는 동일한 단위 투여량의 탐수로신 염산을 포함할 경우, 단위 제형의 크기가 종래 제제에 비해 현저히 작게 제조될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따른 캡슐제에서 사용 가능한 경질 캡슐의 크기는 의약품에 사용되는 일반적인 캡슐 크기이면 가능하다. 캡슐의 크기는 캡슐의 호수에 따라 다양한 내부 부피를 가지는데 00호 캡슐은 약 0.95 mL, 0호 캡슐은 약 0.68 mL, 1호 캡슐은 약 0.47 mL, 2호 캡슐은 약 0.37 mL, 3호 캡슐은 약 0.27 mL, 4호 캡슐은 약 0.20 mL로 알려져 있다(한국 서흥캡슐 홈페이지). 캡슐의 크기는 본 발명의 제제를 복용하는 환자의 복약편의성을 고려하면 작은 것이 더 바람직하나, 캡슐 안에 충전되는 내용물의 질량한계(mass limit) 때문에 원하는 모든 크기의 캡슐에 원하는 단위 투여량의 약물을 충진할 수 있는 것은 아니다. 상기 본 발명의 일 구체예에 따른 캡슐제는 0호, 1호, 2호, 및 3호 캡슐을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1호, 2호 및 3호 캡슐, 더욱 바람직하게는 3호 캡슐을 사용할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따른 캡슐제는 탐수로신 염산염 0.4 mg을 함유하는 서방성 과립을 3호 캡슐에 충진 가능할 수 있는데 반해, 종래 플로맥스 제제는 2호 캡슐 보다 길이가 더 긴 Elongated 2호 캡슐에 충진된 상태로 시판되고 있다. 따라서, 본 발명에 따른 약제학적 제제는 종래 탐수로신 염산염 캡슐제에 비해 복용하기 용이하고, 특히 연하 기능이 많이 저하되는 노년층에 있어서 복약 순응도가 현저히 높다는 장점이 있다.
또한, 상기 본 발명에 따른 경구용 약제학적 제제는 제제가 포함하는 서방성 과립이 구형화도(Spherocity)가 약 0.85 이상인 값을 가지며, 종래 공지된 탐수로신 염산염 캡슐이 함유하는 서방성 과립의 구형화도에 비해 현저히 높은 구형화도를 갖는다. 상기 본 발명에 따른 서방성 과립은 탐수로신 염산염 1 중량부에 대해, 폴리비닐아세테이트 10~300 중량부 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 5~250 중량부를 포함하고, 상기 서방성 과립은 탐수로신 염산염 1 중량부에 대해 360~495 중량부의 중량비를 가짐으로써, 상기 구형화도의 증가가 가능하였다. 실험 결과, 상기 서방성 과립은 폴리비닐아세테이트 10 ~ 300 중량부 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 5 ~ 250 중량부를 포함하고, 탐수로신 염산염 1 중량부에 대해 서방성 과립이 360 ~ 495 중량부인 경우에서 구형화도가 0.85 이상인 것으로 나타났으며, 구형화도는 상기 범위를 벗어날 경우에 비해 현저히 높아지는 것으로 나타났다(시험예 1 참조). 상기 본 발명에 따른 제제는 상기 서방성 과립의 구형화도 증가에 의해 용출 편차가 작아져, 탐수로신 염산염의 약효가 안정적으로 얻어질 수 있다(시험예 2 참조).
상기 폴리비닐아세테이트(PVAc)는 과립을 형성하는 물질을 지지하여 주는 역할을 할 뿐만 아니라, 일정시간 경과 후 수중에서 과립내 기공을 형성하는데 중요한 역할을 한다. 폴리비닐아세테이트는 pH에 상관없이 일정한 방출 양상을 나타내고, 수중 방치 시 오랜 시간이 지나더라도 지속적인 방출을 가능하게 하므로 상기 서방성 과립의 제조에 있어서 중요한 필수성분이다. 상기 폴리비닐아세테이트는 평균 분자량이 100,000 내지 500,000일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 폴리비닐아세테이트는 단독으로 또는 다른 물질과 혼합하여 분말 또는 희석된 수용액 상태로 사용할 수 있다. 예를 들어, 상기 폴리비닐아세테이트를 폴리비닐피롤리돈과 같은 기타 수용성 고분자와의 혼합물의 분말 상태로 사용 가능하며, 대표적인 것으로는 폴리비닐아세테이트와 폴리비닐피롤리돈을 8:2(w/w)의 비율로 섞어 분무건조한 제품인 콜리돈 에스알(Kollidon SR: 등록상표명)(BASF)이 있다.
또한, 상기 폴리비닐아세테이트는 다른 과립형성물질과 함께 물에 희석된 현탁액으로서 사용가능하며, 대표적인 것으로는 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐피롤리돈 및 나트륨 라우릴설페이트를 혼합하여 물에 현탁시킨, 콜리코트 에스알30디(Kollicoat SR30D: 등록상표명)(BASF)가 있으며, 이 제품은 고형분을 30% 함유하고 있다. 이외에도, 폴리비닐아세테이트를 30% 이상 함유하는 다른 모든 형태의 물질이 폴리비닐아세테이트의 공급원으로서 사용될 수 있다. 상기 서방성 과립은 탐수로신 염산염 1 중량부에 대해, 폴리비닐아세테이트를 10 ~ 300 중량부, 보다 구체적으로는 25 ~ 150 중량부를 포함할 수 있다. 폴리비닐아세테이트를 상기 범위보다 과량 사용할 경우 서방성이 과도해져 약물의 방출이 너무 지연될 수 있고, 상기 범위에 미치지 못할 경우, 약물의 방출이 급속히 이루어져 서방성이 얻어지지 않을 우려가 있다(시험예 2 참조).
상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)는 서방성 과립 제제의 활성성분의 용출율을 조절하는 역할을 한다. 즉, 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 다른 성분들과 함께 수용액 중에 용해되는 경우 형성된 기공을 통해 활성성분의 초기 방출량을 조절함으로써 활성성분이 지속적으로 서서히 방출되게 한다. 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 점도는 10,000 cPs 이상일 수 있으며, 구체적인 일 실시예로는 10,000 내지 100,000 cPs일 수 있으며, 보다 구체적으로는 점도가 15,000 내지 100,000 cPs 일 수 있다. 이러한 점도 범위의 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 예를 들어 메토로스(METOLOSE) 60SH, 65SH, 90SH (Shin ~ Etsu사) 등이 있다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 점도가 상기 범위보다 낮을 경우에는 서방성 과립의 제조 시 그 사용량을 늘리더라도 서방성 과립의 활성성분의 방출을 서방화하기 어려울 수 있다. 상기 서방성 과립은 탐수로신 염산염 1 중량부에 대해, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 5 ~ 250 중량부, 보다 구체적으로는 5 ~ 100 중량부를 포함할 수 있다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 상기 범위보다 과량 사용할 경우 서방성이 과도해져 약물의 방출이 너무 지연될 수 있고, 상기 범위에 미치지 못할 경우, 약물의 방출이 급속히 이루어져 서방성이 얻어지지 않을 수 있다(시험예 2 참조).
상기 희석제는 상기 과립의 일정한 부피를 유지시켜줄 수 있는 물질을 의미하며, 상기 희석제로는 과립의 제조에 통상적으로 사용되는 임의의 희석제가 사용될 수 있다. 상기 희석제로는 미세결정성 셀룰로오스, 락토오스, 무기성 담체, 예컨대 인산수소칼슘 (dibasic calcium phosphate), 인산수소칼슘이수화물 (dibasic calcium phosphate dihydrate), 제3인산칼슘 (tribasic calcium phosphate), 또는 이들의 조합에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 희석제는 탐수로신 염산염 1 중량부에 대해 약 1 ~ 450 중량부, 보다 구체적으로는 1 내지 400 중량부의 양으로 사용될 수 있다.
일 구체예에서 상기 서방성 과립은 탐수로신 염산염 1 중량부에 대해, 폴리비닐아세테이트 25 ~ 150 중량부, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 5 ~ 100 중량부, 및 희석제 1 ~ 400 중량부를 포함할 수 있다.
상기 본 발명에 따른 약제학적 제제는 상기 서방성 과립을 함유함으로써 0 차 방출에 가까운 서방성을 나타내며, 상기 약제학적 제제는
미국약전 (USP)에 따른 제2법 패들법에 따라, 37±0.5 ℃, pH 1.2, 500 mL의 수성 완충액에서 2 시간 동안 100 rpm으로 용출시험 후, 연속적으로 37±0.5 ℃, pH 7.2의 수성 완충액에서 8시간 동안 100 rpm으로 용출시험 시,
상기 pH 1.2 수성 완충액 속에서 2 시간 동안 상기 탐수로신 염산염의 용출율이 40 중량% 미만이고,
상기 pH 7.2, 수성 완충액에서 8 시간 동안 상기 탐수로신 염산염의 용출률이 80 중량% 이상을 나타낼 수 있다.
상기 서방성 과립은 추가로 서방성 피복제로 코팅될 수 있다. 상기 서방성 피복제는 통상적인 장용성 피복물질 또는 고분자 피복물질일 수 있다. 상기 장용성 피복물질은 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 쉘락(shellac), 메타크릴산-메틸메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체, 및 이들의 임의의 조합에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 고분자 피복물질은 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 및 이들의 임의의 조합에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 피복물질은 탐수로신 염산염 1 중량부에 대해 0.2 내지 100 중량부, 보다 구체적으로는 1 내지 50 중량부의 양으로 사용될 수 있다.
상기 본 발명에 따른 서방성 과립은 과립화 및 선택적으로 피복을 거친 후, 통상적인 방법에 따라 과립이 손상되지 않는 임의의 고형 제제로 제제화될 수 있다. 일 구체예에서 상기 고형 제제는 캡슐제이다.
상기 본 발명에 따른 약제학적 제제는 단위 제형당 탐수로신 염산염을 약 0.2 내지 0.8 mg 함유할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 약제학적 제제는 서방성 과립을 포함하는 캡슐제이며, 상기 캡슐제는 탐수로신 염산염을 약 0.4 mg 함유한다. 상기 캡슐제는 3호의 캡슐에 탐수로신 염산염을 약 0.4 mg 함유하는 서방성 과립을 포함할 수 있다. 이에 반해, 종래 시판되거나 공지된 기술에 따른 탐수로신 염산염 캡슐제는 활성성분 0.4 mg 단위제형은 2호 이상 크기의 캡슐에 충진된 형태이다.
상기 본 발명에 따른 약제학적 제제는 탐수로신 염산염의 적응증으로서 공지된 임의의 질환의 치료에 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 장래에 적응증으로서 발견될 수 있는 임의의 질환의 치료에 사용될 수 있다. 본 명세서에서 “치료”는 질병의 치료(treatment), 개선(improvement), 완화(amelioration) 또는 관리(management)를 모두 포함하는 개념으로서 사용된다. 일 구체예에서 상기 약제학적 제제는 양성 전립선 비대증, 전립선 비대증에 수반한 배뇨장애, 급성요폐(acute urinary retension)의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 일 양상은
탐수로신 염산염 1 중량부에 대해 폴리비닐아세테이트 10 ~ 300 중량부, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 5 ~ 250 중량부, 및 희석제 1 ~ 450 중량부를 포함하는 혼합물을 혼합 및 분쇄하여 과립 형태로 성형하는 단계; 및
상기 성형된 과립을 구형화기를 이용하여 회전속도 600 ~ 800 rpm으로 15 ~ 35 분간 구형화하는 단계를 포함하는, 상기 본 발명에 따른 약제학적 제제의 제조방법을 제공한다.
상기 약제학적 제제의 제조방법의 상세는 상기 본 발명의 일 양상에 따른 약제학적 제제에 대한 설명이 그대로 적용될 수 있다.
상기 과립 형태로 성형하는 단계는 당해 기술분야에 공지된 과립의 제조방법에 따라 수행할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 과립의 성형은 구성성분들의 습식분쇄 및 압축성형을 통해 이루어질 수 있다. 상기 압축성형은 예를 들어 압출 성형기에 습식 분쇄물을 넣어서 이루어질 수 있다.
상기 구형화하는 단계는 상기 성형된 과립을 구형화기를 이용하여 회전속도 약 600 ~ 800 rpm으로 약 15 ~ 35 분간 구형화함으로써 이루어질 수 있다. 상기 회전속도 및 시간 범위에 미치지 못할 경우 구형화도가 낮아질 우려가 있으며, 상기 범위보다 큰 회전속도로 올리는 것은 기기 조건상 어렵고, 상기 범위보다 오랜 시간동안 수행할 경우 구형화도가 오히려 낮아질 우려가 있다.
상기 약제학제 제제의 제조방법은 상기 구형화된 서방성 과립을 캡슐에 충진하여 캡슐제를 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다. 필요에 따라, 상기 서방성 과립에 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 부가적인 구성성분으로 부가한 다음, 경질 캡슐에 충진함으로써 캡슐제를 제조할 수 있다. 상기 약제학적으로 허용가능한 첨가제로는 가소제, 활택제, 기타 보조제 등을 들 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 9 및 비교예 1 - 8 : 탐수로신 염산염 함유 서방성 과립의 제조(1)
탐수로신 염산염, 폴리비닐아세테이트(PVAc)로서 콜리코트 SR30D (Kollicoat SR30D, BASF사), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)(METOLOSE 90SH) 및 희석제를 하기 표 1의 중량 비율로 고속 혼합기에 넣고, 적당량의 물을 가한 후 10 내지 15분 동안 혼합하여 습식 분쇄하였다. 크기가 0.8 mm인 체망을 삽입한 압출성형기(extruder)에 분쇄물을 넣어 스크류(screw) 속도 35 rpm으로 뽑은 후, 구형화기(spheronizer)를 이용하여 회전속도 750 rpm으로 26 분 동안 과립을 제조하였다.
제조된 탐수로신 염산염 서방성 과립 150.0 중량부에 대해 폴리비닐아세테이트로서 콜리코트 SR30D 6.1 중량부(고형분 함량 1.8 중량부), 포비돈 0.4 중량부 및 프로필렌글리콜 (Propylene glycol, 가소제) 0.3 중량부 및 증류수 16.0 중량부로 구성된 피복액을 이용하여 일본 달톤 (DALTON)사의 NQ-160 유동 베드(bed) 층에서 하층 분무(bottom spray)하였다. 이때, 입구 온도는 35 내지 45 ℃, 출구 온도는 25 내지 35 ℃, 피복액 분무 속도는 7 내지 13 RPM, 분무 공기압(spraying air)은 500 내지 1000 m3/h인 조건 하에서 피복을 실시하여 서방성 피복제로 피복된 탐수로신 염산염 서방성 과립을 수득하였다. 얻어진 서방성 과립을 3 호 경질 캡슐에 충진하였다.
[표 1]
Figure 112017059673440-pat00001
실시예 10 및 비교예 9 : 탐수로신 염산염 함유 서방성 과립의 제조(2)
구형화기(spheronizer)의 회전속도를 하기 표 2에 나타낸 바와 같이 설정하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 탐수로신 염산염의 서방성 과립을 제조하였다.
[표 2]
Figure 112017059673440-pat00002
실시예 11-12 및 비교예 10-12 : 탐수로신 염산염 함유 서방성 과립의 제조(3)
구형화기의 회전시간을 하기 표 3에 나타낸 바와 같이 설정하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 탐수로이신 염산염의 서방성 과립을 제조하였다.
[표 3]
Figure 112017059673440-pat00003
시험예 1: 구형화도 시험
시험 제제로서 상기 실시예 1 내지 12 및 비교예 1 내지 6, 그리고 대조제제로서 Boehringer Ingelheim 사의 플로맥스(Flomax) 캡슐을 각각 분리하여 캡슐 내부에 존재하는 과립의 구형화도를 측정하기 위하여, 현미경을 이용하여 과립의 표면을 촬영하였으며 그 사진을 도 1에 나타내었다.
구형화도 측정은 현미경(Olympus BX51)으로 확대 사진을 찍은 다음, 과립의 외접원을 그리고, 그 외접원의 중심점으로부터 실제 과립의 표면까지의 거리가 가장 먼거리를 A로 하고 가장 가까운 거리를 B로 하여, B를 A로 나누어 1의 값에 가까울수록 구형에 가까운 것으로 판단하였다. 각각 총 10개의 과립을 측정하여 그 값을 기록하고 평균 및 표준편차를 계산하여 구형화도를 평가하였으며 이를 하기 표 4에 나타내었다.
[표 4]
Figure 112017059673440-pat00004
본 발명에 따른 과립 (실시예 1 - 9)는 측정한 값의 평균이 비교예 1 - 8 및 대조제제 보다 현저히 1에 가까운 값을 나타내었다. 따라서, 본 발명에 따른 과립 이 비교예 및 대조제제에 비해 구형화도가 현저히 높으며 구형에 현저히 가깝다고 할 수 있다. 구형화도의 편차 또한 본 발명에 따른 과립이 대조제제 및 비교예의 과립보다 현저히 낮아, 더욱 일정한 크기 및 균질한 과립으로 형성될 수 있는 것으로 나타났다.
한편, 비교예 3 및 비교예 4는 구형화도 평균이 대조제제보다 높지만 용출 속도가 과도하게 낮아지는다는 단점이 있다 (하기 시험예 2의 표 5, 6, 7 및 도 2 참조)
시험예 2 : 용출시험
시험제제로서 상기 실시예 1, 2, 5, 6, 9 및 비교예 1, 3, 4, 5, 8 그리고 대조제제로서 Boehringer Ingelheim 사의 플로맥스 (Flomax) 캡슐을 사용하여 탐수로신 염산염 0.4 ㎎ 에 대한 용출시험을 수행하였다. 이때, 용출용액을 처음에는 강산성의 인공위액을 사용하다가, 2 시간 경과 후에는 중성의 인산염 완충액으로 바꾸어 시험을 진행하였다. 구체적인 시험 조건은 다음과 같다.
<용출 시험 조건>
용출액 : - 인공 위액 500 ㎖ (pH 1.2) + 트윈(Tween) 80 용액 1 ㎖
- 인산염 완충액 500 ㎖ (pH 7.2)
용출액의 온도: 37 ± 0.5 ℃
교반속도: 100 rpm
<샘플 채취 및 분석 방법>
시험 개시 후 2 시간, 2.5 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간 및 8 시간 후에 해당 용출액 10 ㎖를 채취하였다. 처음 채취한 산성 용액에는 내부 표준액 (프로필파라벤이 물과 아세토니트릴(7:3)의 혼합액 중에 0.0005% w/v 용해된 용액) 2.0 ㎖, 나중에 채취한 중성 용액에는 0.5N 염산시액 1.0 ㎖ 및 이어서 내부 표준액 2.0 ㎖를 가한 다음, 0.45 ㎛ 이하의 멤브레인필터로 여과하였다. 여과액을 액체 크로마토그래피 (칼럼: 코스모실(Cosmosil) (ODS) (4.6 x 150 mm, 5 ㎛) C18, 온도: 약 40℃, 이동상: 과염소산수용액(수산화나트륨으로 pH 2.0으로 조정):아세토니트릴(7:3))를 사용하여 1.0 ㎖/분의 유속으로 500 ㎕씩 주입하면서 225 nm 파장에서 UV 검출기로 분석하였다.
그리하여 측정된 각 과립의 탐수로신 염산염의 용출율을 하기 표 5 및 도 2, 3에 나타내었고, 용출율의 표준편차를 하기 표 6에 나타내었고, 표준편차의 평균을 하기 표 7에 나타내었다.
[표 5]
Figure 112017059673440-pat00005
[표 6]
Figure 112017059673440-pat00006
[표 7]
Figure 112017059673440-pat00007
상기 결과에 따르면, 실시예 1, 2, 5, 6 및 9는 대조제제와 유사한 0차 용출양상을 나타내었다. 뿐만 아니라, 실시예 1, 2, 5, 6 및 9는 높은 구형화도로 인해 2 4 시간(각 과립들의 용출률이 100 %가 되기 전 시간) 후의 용출율의 표준편차의 평균은 약 2 이하로서, 대조제제 및 다른 비교예의 용출율의 표준편차의 평균보다 현저히 낮은 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명에 따른 약제학적 제제는 한 생산 배치 내의 제품간 또는 서로 다른 생산 배치 간 제품의 용출률을 일정하게 유지시킬 수 있어, 항상 일정한 약효를 발현시킬 수 있을 것으로 보인다.
비교예 3 및 4는 낮은 용출 편차를 보이기만 하지만 과량의 고분자를 함유하는 것으로 인해 매우 낮은 용출률을 나타내므로 적절한 약효를 나타내기 어렵다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (14)

  1. 탐수로신 염산염 함유 서방성 과립을 포함하는 경구용 약제학적 제제로서,
    상기 제제는 3호 캡슐제로 탐수로신 염산염을 단위 제형당 0.4 내지 0.8mg으로 포함하며,
    상기 서방성 과립은 탐수로신 염산염 1 중량부에 대해, 폴리비닐아세테이트 25 ~ 150 중량부, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 5 ~ 100 중량부, 및 희석제 1 ~ 400 중량부를 포함하고, 상기 제제는 폴리비닐아세테이트(A) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스(B)의 중량비(A/B)가 0.63 내지 9.55인 것이고,
    상기 서방성 과립은 탐수로신 염산염 1 중량부에 대해 360 ~ 495 중량부의 중량비를 갖는 것인 경구용 약제학적 제제.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 10,000 내지 100,000 cPs의 점도를 갖는 것인 약제학적 제제.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 희석제는 락토오스, 미세결정성 셀룰로오스, 인산수소칼슘(dibasic calcium phosphate), 인산수소칼슘이수화물(dibasic calcium phosphate dihydrate), 제3인산칼슘(tribasic calcium phosphate) 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 약제학적 제제.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 서방성 과립은 추가로 서방성 피복제로 코팅된 것인 약제학적 제제.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 서방성 피복제는 고분자 피복물질 또는 장용성 피복물질인 것인 약제학적 제제.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 서방성 과립의 구형화도는 0.85 이상인 것인 약제학적 제제.
  8. 삭제
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 약제학적 제제를
    미국약전 (USP)에 따른 제2법 패들법에 따라, 37±0.5 ℃, pH 1.2, 500 mL의 수성 완충액에서 2 시간 동안 100 rpm으로 용출시험 후, 연속적으로 37±0.5 ℃, pH 7.2의 수성 완충액에서 8 시간 동안 100 rpm으로 용출시험 시,
    상기 pH 1.2 수성 완충액 속에서 2시간 동안 상기 탐수로신 염산염의 용출율이 40 중량% 미만이고,
    상기 pH 7.2, 수성 완충액에서 8 시간 동안 상기 탐수로신 염산염의 용출률이 80 중량% 이상이 되게 나타내도록 하는 것인 약제학적 제제.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제 1 항에 있어서, 양성 전립선비대증 치료용인 것인 약제학적 제제.
  13. 탐수로신 염산염 1 중량부에 대해 폴리비닐아세테이트 25 ~ 150 중량부, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 5 ~ 100 중량부, 및 희석제 1 ~ 400 중량부를 포함하는 혼합물을 혼합 및 분쇄하여 과립 형태로 성형하는 단계;
    상기 성형된 과립을 구형화기를 이용하여 회전속도 600 ~ 800 rpm으로 15 ~ 35 분간 구형화하는 단계; 및
    상기 구형화된 서방성 과립을 3호 캡슐에 충진하여 캡슐제를 제조하는 단계를 포함하는 제 1, 3 내지 7, 9 및 12 항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 제제의 제조방법으로서,
    상기 제제는 폴리비닐아세테이트(A) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스(B)의 중량비(A/B)가 0.63 내지 9.55인 것인 제조방법.
  14. 삭제
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