CN109562072B - 包括含有盐酸坦索罗辛的缓释丸粒的具有受控的溶出度的用于口服给药的药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有受控的溶出度的用于口服给药的药物制剂及其制备方法，所述制剂包括含有盐酸坦索罗辛的缓释丸粒，其中所述缓释丸粒包含(i)盐酸坦索罗辛、(ii)羟丙基甲基纤维素(HPMC)、(iii)耐酸的丙烯酸类聚合物和(iv)两种以上种不溶性稀释剂。根据本发明，可以可再现地生产具有预定尺寸的含有盐酸坦索罗辛的缓释丸粒，从而控制释放速率并降低丸粒尺寸，因而改善药物依从性。

Description

包括含有盐酸坦索罗辛的缓释丸粒的具有受控的溶出度的用 于口服给药的药物制剂
技术领域
本公开涉及一种用于口服给药的药物制剂，所述制剂包括含有盐酸坦索罗辛的缓释丸粒，并且更具体地涉及一种用于口服给药的药物制剂，所述制剂包括含有盐酸坦索罗辛的缓释丸粒，其中所述缓释丸粒能够在穿过胃肠道时精确释放盐酸坦索罗辛。
背景技术
坦索罗辛是具有如下化学式1的结构的化合物，其通用名是(R)-5-[2-[[2-(2- 乙氧基苯氧基)乙基]-氨基]丙基]-2-甲氧基-苯磺酰胺。
[化学式1]
Figure BDA0001968089500000011
已知坦索罗辛或其药学上可接受的盐具有α-交感神经阻断活性，其可用于治疗心力衰竭和良性前列腺增生。其中，盐酸坦索罗辛选择性地抑制α-肾上腺素能受体以选择性地作用于泌尿生殖器官，因而使膀胱和前列腺周围的平滑肌松弛，从而改善尿流速率。因此，已知盐酸坦索罗辛具有优异的药理作用，其改善良性前列腺增生(BPH)的症状，同时具有很少的副作用。
盐酸坦索罗辛被很好地吸收，生物利用度为90％或更高，并且在健康受试者中具有约9-13小时和在BPH患者中具有14-15小时的长半衰期。因此，当制备盐酸坦索罗辛的缓释制剂以缓慢释放盐酸坦索罗辛达约6小时时，药物的浓度可以充分保持24小时。
盐酸坦索罗辛是白色结晶粉末，具有如下的理化性质：例如在约230℃下分解并在水中具有微溶解性。由于盐酸坦索罗辛不是难以溶于水的物质，因此对于缓释制剂来说，必须精确控制其释放。
专利文献1公开了一种制备用于形成坦索罗辛缓释制剂的坦索罗辛制剂的方法，该方法包括制备包含肠溶释放控制剂的颗粒并用颗粒填充胶囊。然而，当如上所述仅使用肠溶释放控制剂时，不能适当地控制活性成分到浆液中的释放，并且难以根据胃肠道中的pH变化实现活性成分的均匀溶出模式。
专利文献2公开了一种包括含有盐酸坦索罗辛缓释颗粒的胶囊制剂，该盐酸坦索罗辛缓释颗粒包含盐酸坦索罗辛、聚乙酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素和颗粒形成材料。由于这种制剂使用聚乙酸乙烯酯和羟丙基甲基纤维素，因此无论pH变化或存在或不存在食物，活性成分都能在给药后随时间释放。然而，由于活性成分以时间依赖性方式释放，因此存在如下缺点：在活性成分完全释放之前药物被排出体外，或者不能在目标时间点和位点精确地控制释放。
此外，专利文献2的盐酸坦索罗辛制剂和市售制剂都存在如下问题：在制备过程中丸粒尺寸在各批次间存在较大的差异，因此溶出度不恒定。
而且，市售盐酸坦索罗辛制剂(包括
Figure BDA0001968089500000021
由Boehringer Ingelheim制造)均是用于口服给药的胶囊，其中在多个丸粒中包含0.4mg盐酸坦索罗辛。包含0.4mg盐酸坦索罗辛的丸粒的总重量为约330mg。因此，当制剂用作复合制剂时，复合制剂的尺寸增加。考虑到前列腺增生在老年男性中更常见，其不容易吞咽，因而存在对药物依从性差的顾虑。
[现有技术文献]
[专利文献]
韩国专利公开No.1993-0007245 B1
韩国专利公开No.2005-0082038 A
发明内容
技术问题
本公开的一个方面是提供用于口服给药的药物制剂，该制剂包括含有盐酸坦索罗辛的缓释丸粒，其中该丸粒可以在特定的尺寸范围内制备，且具有可再现性，活性成分的溶出偏差小，并且溶出度是受控的。
本公开的另一个方面是提供制备一种用于口服给药的药物制剂的方法，所述制剂包括含有盐酸坦索罗辛的缓释丸粒。
本公开的另外还有一个方面是提供一种含有坦索罗辛的硬胶囊复合制剂，其包括含有坦索罗辛的缓释丸粒以及各自与丸粒物理分离的一种或多种不同治疗类别的药物组合物。
技术方案
本公开的一个方面是提供用于口服给药的药物制剂，该制剂包括含有盐酸坦索罗辛的缓释丸粒，其中包含(i)盐酸坦索罗辛、(ii)羟丙基甲基纤维素 (HPMC)、(iii)耐酸的丙烯酸类聚合物和(iv)两种或更多种不溶性稀释剂。
本公开的另一个方面是提供制备用于口服给药的药物制剂的方法，该方法包括：
(a)混合并挤出包含(i)盐酸坦索罗辛、(ii)羟丙基甲基纤维素(HPMC)、(iii) 耐酸的丙烯酸类聚合物和(iv)两种或更多种不溶性稀释剂的混合物，以将该混合物模制成颗粒的形式，并且
(b)以约600rpm至约800rpm的转速使用滚圆机将所挤出的颗粒滚圆约10 分钟至约45分钟，以制备丸粒。
本公开的另外还有一个方面是提供含有盐酸坦索罗辛的硬胶囊复合制剂，其包含:
(A)含有盐酸坦索罗辛的缓释丸粒，每个丸粒均包含(i)盐酸坦索罗辛、(ii) 羟丙基甲基纤维素(HPMC)、(iii)耐酸的丙烯酸类聚合物和(iv)两种或更多种不溶性稀释剂；以及
(B)与含有盐酸坦索罗辛的缓释丸粒物理分离的药物组合物，该药物组合物包含一种或多种不同的药学上活性成分和药学上可接受的载体。
有益效果
与已知的盐酸坦索罗辛制剂相比，根据本公开的一个方面的用于口服给药的药物制剂在制备过程中的丸粒尺寸在各批次间差异较小，因此生产可再现性非常优异。由于颗粒尺寸的变化小，药物制剂表现出恒定的溶出度并且溶出度的变化小。预期这种释放行为在患者体内同样有效，并且预期在患者的治疗中表现出优异的效果。
此外，在本公开中，pH依赖性肠溶基材可与非pH依赖性肠溶基材一起使用，以更精确地控制体内溶出度。含有盐酸坦索罗辛的丸粒的重量可以大大减少市售产品的1/2，因此当使用等剂量的盐酸坦索罗辛时，丸粒的用量可以比已知产品的用量小得多。如上所述，根据本公开的含有盐酸坦索罗辛的缓释丸粒即使以较少的量使用，也可以包含相同剂量的盐酸坦索罗辛。因此，当将丸粒用于制备包含盐酸坦索罗辛和一种或多种不同的药学上活性成分的复合制剂时，可以比已知制剂小得多的尺寸提供制剂，同时在每最终单位制剂中包含相同剂量的活性成分，因此具有可以改善患者的药物依从性的优点。
附图说明
图1示出了根据本公开的一个示例性实施方式的含有盐酸坦索罗辛的缓释丸粒的照片；
图2a至图2c示出了在本公开的实施例1至5和13以及对比例1、3至5、 7、8和10中制备的干丸粒的溶出度测量结果；
图3示出了根据本公开的实施例1至10制备的丸粒的颗粒尺寸图；
图4a至图4c示出了在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中在1小时的溶出试验中测量的三种不同批次的溶出度的图，以检测根据各生产批次的本公开的实施例和对比例中制备的盐酸坦索罗辛胶囊制剂的再现性；以及
图5a至5d示出了硬胶囊复合制剂的图示，每个复合制剂包含根据本公开的一个具体实施方式的含有坦索罗辛的缓释丸粒以及不同的药学上活性成分。
具体实施方式
除非另外定义，否则本文中使用的所有技术术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。此外，尽管本文描述了方法或样品，但是与其类似或等同的那些也包含在本公开的范围内。除非另有说明，否则本文所述的数值被认为包括“约”的含义。本文中作为参考文献公开的所有出版物的内容都包含在本公开中。
本发明人对包括含盐酸坦索罗辛的缓释丸粒的用于口服给药的药物制剂进行了深入研究，其中在制备过程中丸粒尺寸在各批次间差异小，因此溶出度保持恒定。因而发现，当在制备缓释丸粒的过程中以相对于活性成分的预定重量比组合使用羟丙基甲基纤维素和耐酸的丙烯酸类聚合物时，最终制备的缓释丸粒彼此之间在尺寸上是相似的，并且丸粒尺寸的变化小，因而各批次之间的盐酸坦索罗辛的溶出度保持恒定，并且可以减小最终制备的含有盐酸坦索罗辛的缓释丸粒的体积，以制备具有小尺寸的单位制剂，从而完成了本公开。
本公开的一个方面提供用于口服给药的药物制剂，该制剂包括含有盐酸坦索罗辛的缓释丸粒，其包含：(i)盐酸坦索罗辛；(ii)羟丙基甲基纤维素(HPMC)，作为非pH依赖性聚合物基材；(iii)耐酸的丙烯酸类聚合物，作为pH依赖性聚合物基材；和(iv)两种或更多种不溶性稀释剂。
用于口服给药的药物制剂中包含的缓释丸粒均各自包含基于干丸粒的以约 0.07重量％至0.50重量％、特别地约0.15重量％至0.40重量％、更特别地约0.20 重量％至0.35重量％的量的盐酸坦索罗辛作为药学上活性成分。
羟丙基甲基纤维素(HPMC，羟丙甲纤维素)为非pH依赖性聚合物，并且无论pH如何，均起到控制盐酸坦索罗辛从缓释颗粒制剂中的溶出度的作用。换句话说，当羟丙基甲基纤维素与其它成分一起溶解在水溶液中时，活性成分穿过所形成的孔的初始释放受到控制，因此，活性成分被连续缓慢释放。羟丙基甲基纤维素的粘度可以是10000cPs以上，并且在一个具体的实施方式中，粘度可以是10000cPs至100000cPs，并且更具体地是15000cPs至100000cPs。粘度在上述范围内的羟丙基甲基纤维素可以是例如METOLOSE 60SH、65SH、90SH(Shin-Etsu,日本)等。当羟丙基甲基纤维素的粘度小于上述范围，则缓释颗粒的活性成分的缓释可能会变得困难，即使羟丙基甲基纤维素在缓释颗粒的制备过程中以较大的量使用。缓释丸粒可以包含基于干丸粒的约1.0重量％至7.0 重量％、特别地约1.0重量％至5.0重量％、更特别地约1.5重量％至4.0重量％的量的高粘度羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素，10000cps至100000cps)。当羟丙基甲基纤维素的用量大于上述范围时，持续释放能力变得过度，因此药物的释放过于延迟。另外，颗粒在生产过程中彼此粘附，产生生产率降低的问题。当用量小于上述范围时，丸粒尺寸存在显着的变化，从而增加了细粉的比例，因而发生药物快速释放并且难以获得期望水平的缓释能力。
耐酸的丙烯酸类聚合物是在强酸性条件(约pH 4.5或更低)下不溶出且在 5.5或更高的pH下溶出的pH依赖性肠溶聚合物，并且可以选自由如下组成的组：甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，例如Eudragit L30D-55、Eudragit L100、Eudragit L100D-55、Eudragit L12. 5、Eudragit S100、Eudragit S12. 5、Eudragit FS 30D及其任意组合。在一个具体的实施方式中，耐酸的丙烯酸类聚合物可以选自由Eudragit L30D-55、EudragitL100D-55、Eudragit L12. 5及其组合组成的组。Eudragit L30D-55在低pH(例如pH 5.5或更低)下几乎不溶出，但在pH 5.5 或更高的条件下开始溶出。由于这种特性，EudragitL30D-55是广泛用作肠溶基材的赋形剂。Eudragit L30D-55可作为含有十二烷基硫酸钠和聚山梨醇酯80作为乳化剂的丙烯酸酯聚合物的30％(m/V)水性分散体获得。
本公开的缓释丸粒可以以基于干丸粒的约3.0重量％至约20.0重量％、特别地约3.0重量％至约15.0重量％、更特别地约4.0重量％至约10.0重量％的量包含耐酸的丙烯酸类聚合物。当耐酸的丙烯酸类聚合物的量小于约3重量％时，活性成分仅随着时间缓慢释放，因而难以在期望的位点处控制药物的释放。当耐酸的丙烯酸类聚合物的量大于约20重量％时，存在对大量活性成分在特定pH 条件下立即释放的顾虑。
两种或更多种不溶性稀释剂是指允许颗粒保持其形状而不在体内溶出的材料，并且不溶性稀释剂可以是通常用于制备颗粒的任何稀释剂。不溶性稀释剂可选自微晶纤维素、滑石、TiO2或其组合，但不限于此。
不溶性稀释剂可以基于干丸粒的约70.0重量％至约95.9重量％、特别地约 75.0重量％至约95.9重量％、更特别地约80.0重量％至约94.3重量％的量使用，以及以约70.0重量％至约93.0重量％、更特别地约75.0重量％至约93.0重量％的其他特定范围的量使用。当不溶性稀释剂的量小于约70.0重量％时，丸粒在体内溶出而未保持其形状，因此难以获得缓释能力。当不溶性稀释剂的量大于约95.5重量％时，药物的释放量可能会低于期望的范围(约80％或更少)，因而存在对无法保持目标血液浓度的顾虑。
在根据本公开的用于口服给药的药物制剂中包含的缓释丸粒需要包含两种或多种颗粒尺寸彼此不同的不溶性稀释剂。当使用不同尺寸的不溶性稀释剂时，可以控制丸粒的密度，因而可以更容易地控制缓释丸粒的释放。
在一个具体的实施方式中，根据本公开的用于口服给药的药物制剂可以包括含有盐酸坦索罗辛的缓释丸粒，每个丸粒基于干丸粒均包含(i)约0.07重量％至约0.50重量％的盐酸坦索罗辛、(ii)约1.0重量％至约7.0重量％的HPMC、(iii) 约3.0重量％至约20.0重量％的耐酸的丙烯酸类聚合物和(iv)约70.0重量％至约 95.9重量％的两种或更多种不同种类的不溶性稀释剂。
在一个具体的实施方式中，根据本公开的用于口服给药的药物制剂可以包括含有盐酸坦索罗辛的缓释丸粒，每个丸粒基于干丸粒均包含(i)约0.07重量％至约0.50重量％的盐酸坦索罗辛、(ii)约1.0重量％至约5.0重量％的HPMC、(iii) 约3.0重量％至约15.0重量％的耐酸的丙烯酸类聚合物和(iv)约75.0重量％至约 95.9重量％的两种或更多种不同种类的不溶性稀释剂。
在一个具体的实施方式中，根据本公开的用于口服给药的药物制剂可以包括含有盐酸坦索罗辛的缓释丸粒，每个丸粒基于干丸粒均包含(i)约0.07重量％至约0.50重量％的盐酸坦索罗辛、(ii)约1.5重量％至约4.5重量％的HPMC、(iii) 约4.0重量％至约10.0重量％的耐酸的丙烯酸类聚合物和(iv)约80.0重量％至约 94.3重量％的两种或更多种不同种类的不溶性稀释剂。
在一个具体的实施方式中，根据本公开的用于口服给药的药物制剂可以包括含有盐酸坦索罗辛的缓释丸粒，每个丸粒基于干丸粒均包含(i)约0.07重量％至约0.50重量％的盐酸坦索罗辛、(ii)约1.0重量％至约7.0重量％的HPMC、(iii) 约3.0重量％至约20.0重量％的耐酸的丙烯酸类聚合物和(iv)约70.0重量％至约 93.0重量％的两种或更多种不同种类的不溶性稀释剂。
本文中使用时，术语“干丸粒”是指在进行肠溶包衣之前已经被滚圆并干燥的缓释丸粒。
根据本公开的用于口服给药的药物制剂可以是包含没有损坏的缓释丸粒的任何固体制剂，例如，颗粒制剂、片剂制剂、胶囊制剂等，但不限于此。在一个具体的实施方式中，药物制剂可以是包含缓释丸粒的胶囊制剂。
由于在用于口服给药的药物制剂中包含的缓释丸粒可以基于干丸粒含有 0.07重量％至0.50重量％的坦索罗辛盐酸盐，因此与已知的盐酸坦索罗辛胶囊制剂相比，相对于活性成分的缓释颗粒的重量显著低。关于市售的包含Flomax的盐酸坦索罗辛胶囊制剂，每0.4mg活性成分的颗粒重量约为330mg，相对于活性成分的最终胶囊制剂尺寸大，因此可能不易于吞服胶囊制剂。此外，当胶囊制剂用作复合制剂时，胶囊的尺寸变得大于1号胶囊尺寸。目前在国外可获得的坦索罗辛-度他雄胺复合制剂(商品名：combodart，GSK)是包装在尺寸为00 号的胶囊中的产品。
特别地，考虑到在超过50岁的男性中经常发生前列腺肥大(其是盐酸坦索罗辛的一个适应症)且约90％的超过70岁的男性患有前列腺肥大的事实，盐酸坦索罗辛胶囊制剂的尺寸对于患者的药物依从性来说非常重要。
根据本公开的药物制剂可以包含每单位制剂约0.2mg至约0.4mg的盐酸坦索罗辛。在一个具体的实施方式中，药物制剂是包含缓释颗粒的胶囊制剂，并且胶囊制剂包含约0.2mg至约0.4mg的盐酸坦索罗辛。
可用于本公开的具体实施方式的胶囊制剂的硬胶囊可以是通常用于药物中的具有任何尺寸的硬胶囊。胶囊的号根据其尺寸而不同，并且具有不同的内部体积。已知尺寸为00号的胶囊具有约0.95mL的内部体积，尺寸为0号的胶囊具有约0.68mL的内部体积，尺寸为1号的胶囊具有约0.47mL的内部体积，尺寸为2号的胶囊具有约0.37mL的内部体积，尺寸为3号的胶囊具有约0.27mL的内部体积，尺寸为4号的胶囊具有约0.20mL的内部体积(参考韩国的Suheung Capsule Co.,Ltd的网站)。考虑到服用本公开的制剂的患者的药物依从性，胶囊的尺寸可以更小，但是由于填充在胶囊中的内容物的质量限制，所期望的单位剂量的药物可能不能被填充到任意尺寸的胶囊中。
在一个具体的实施方式中，当药物制剂是胶囊制剂时，胶囊制剂可以包含在尺寸为3号的胶囊中的含有约0.4mg的盐酸坦索罗辛的缓释颗粒。与之形成对照，市售的或者根据已知技术的盐酸坦索罗辛胶囊制剂具有如下的形式：其中包含0.4mg的活性成分的单位制剂填充在尺寸为1号或更大的胶囊中。
在一个具体的实施方式中，当药物制剂是胶囊制剂时，胶囊制剂可以包含在尺寸为4号的胶囊中的含有约0.2mg的盐酸坦索罗辛的缓释颗粒，并且用于制备复合胶囊制剂时，一起包含其他活性成分，可以使用尺寸为3号或更大的胶囊。
在一个具体的实施方式中，当药物制剂是复合胶囊制剂时，胶囊制剂可以作为复合胶囊制剂来制备，该复合胶囊制剂包含在尺寸为1号的胶囊中含有约 0.4mg的盐酸坦索罗辛以及其他活性成分的缓释颗粒。
在一个具体的实施方式中，基于干丸粒，缓释丸粒可以包含(i)约0.07重量％至约0.50重量％的盐酸坦索罗辛、(ii)约1.0重量％至约7.0重量％的HPMC、(iii) 约3.0重量％至约20.0重量％的耐酸的丙烯酸类聚合物和(iv)约70.0重量％至约 95.9重量％的两种或更多种不同种类的不溶性稀释剂，从而大大降低所制得的丸粒的尺寸和溶出度变化。
在一个具体的实施方式中，基于滚圆的直径，根据本公开的用于口服给药的药物制剂由约65％以上的0.8μm至1.4μm的丸粒、约15％以上的0.4μm至 0.8μm的丸粒和小于约5％的0.4μm或更小的丸粒构成，并且丸粒包含均匀分布在载体基质中的盐酸坦索罗辛。
可以用缓释包衣剂进一步包衣缓释丸粒。缓释包衣剂可以是常见的肠溶包衣材料或聚合物包衣材料。肠溶包衣材料可选自由如下组成的组：例如，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸乙酸纤维素、虫胶、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、及其任何组合，但不限于此。
聚合物包衣材料可以选自由如下组成的组：例如，羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯及其任意组合，但不限于此。
为了确保耐酸性，包衣材料的含量可以是基于干丸粒的约1.5重量％至约15 重量％，并且为了控制溶出度在期望的水平，例如含量为约1.5重量％、约2重量％、约2.5重量％、约3重量％、约3.5重量％、约4.0重量％、约4.5重量％、约5.0重量％、约5.5重量％、约6.0重量％、约6.5重量％、约7.0重量％、约 7.5重量％、约8.0重量％、约8.5重量％、约9.0重量％、约9.5重量％、约10 重量％、约10.5重量％、约11重量％、约11.5重量％、约12重量％、约12.5 重量％、约13重量％、约13.5重量％、约14重量％、约14.5重量％或约15重量％的范围内，或者含量为大约包含上述范围中的重量％，例如含量为约1.5重量％至约15重量％、约3重量％至约15重量％、约4重量％至约13重量％、约 5重量％至约10重量％或者约1.5重量％至约3重量％，当在上述范围内使用包衣材料时，可以获得期望水平的溶出度。
此外，当包衣材料的含量在1.5重量％至15重量％范围内以控制在胃中的释放时，可以实现具有适用于USP专题“坦索罗辛”的溶出的坦索罗辛胶囊。
在一个具体的实施方式中，根据本公开的用于口服给药的药物制剂基于干丸粒可以包含(i)约0.07重量％至约0.50重量％的盐酸坦索罗辛、(ii)约1.0重量％至约7.0重量％的HPMC、(iii)约3.0重量％至约20.0重量％的耐酸的丙烯酸类聚合物、(iv)约70.0重量％至约93.0重量％的两种或更多种不同种类的不溶性稀释剂，以及(v)约1.5重量％至约15重量％的肠溶包衣剂。
在另一个具体的实施方式中，根据本公开的用于口服给药的药物制剂可以基于干丸粒包含(i)约0.07重量％至约0.50重量％的盐酸坦索罗辛、(ii)约1.0重量％至约7.0重量％的HPMC、(iii)约3.0重量％至约20.0重量％的耐酸的丙烯酸类聚合物、(iv)约70.0重量％至约95.9重量％的两种或更多种不同种类的不溶性稀释剂，以及(v)约3重量％至约15重量％的肠溶包衣剂。
在一个具体的实施方式中，当溶出是根据美国药典(USP)中溶出试验II 的桨法在37℃、900mL的pH 6.8溶液(没有胰酶的USP人工肠液)和50rpm 的条件下进行时，根据本公开的用于口服给药的药物制剂可以展现出在1小时内约30％至约50％、特别地约32％至约48％且更特别地约35％至约45％的溶出度。
在一个具体的实施方式中，通过包含缓释颗粒，根据本公开的药物制剂可以具有几乎零阶溶出的缓释能力。根据浆法(该法是美国药典(USP)中溶出试验 II，包括在约37±0.5℃和约50rpm下在750mL的0.1N HCl水溶液中溶出测试约2小时，随后继续进行在约37±0.5℃和约50rpm下在缓冲水溶液中的溶出测试，其中该缓冲水溶液的pH通过添加250mL的磷酸盐缓冲液来调节至pH 6.8)评价时，口服药物制剂可以具有相对于一个胶囊的相应量的小于10％或小于5％的盐酸坦索罗辛的溶出度，或者13％至34％或者20％至27％的溶出度，这是在0.1N HCl缓冲水溶液中进行约2小时溶出测试的结果。此外，口服药物制剂可以在pH 6.8的缓冲水溶液中在约8小时内具有相对于一个胶囊的相应量的 80％以上的盐酸坦索罗辛溶出度。根据本公开的药物制剂可以用于治疗已知为盐酸坦索罗辛的适应症的任何疾病，并用于治疗将会被认定为盐酸坦索罗辛的适应症的任何未来疾病。本文中使用时，“治疗”可包括对疾病的治疗、改善、缓解和控制的含义。在一个具体实施方式中，药物制剂可用于治疗良性前列腺增生、伴随前列腺增生的排尿障碍和急性尿潴留。
根据本公开的另一个方面提供一种制备根据本公开的一个方面的用于口服给药的药物制剂的方法，该方法包括：
(a)混合并挤出包含(i)盐酸坦索罗辛；(ii)HPMC(其为非pH依赖性聚合物)；(iii)耐酸的丙烯酸类聚合物(其为pH依赖性聚合物)和(iv)两种或更多种不溶性稀释剂的混合物，以将该混合物模制成颗粒的形式；以及
(b)以约600rpm至约800rpm的转速使用滚圆机将所挤出的颗粒滚圆约10 分钟至约45分钟，以制备丸粒。
在一个具体的实施方式中，本公开的制备方法可以包括：
(a)混合并挤出基于干丸粒包含(i)约0.07重量％至约0.50重量％的盐酸坦索罗辛、(ii)约1.0重量％至约7.0重量％的HPMC、(iii)约3.0重量％至约20.0重量％的耐酸的丙烯酸类聚合物和(iv)约70.0重量％至约95.9重量％的两种或更多种不同种类的不溶性稀释剂的混合物，以将该混合物模制成颗粒的形式；以及
(b)以约600rpm至约800rpm的转速使用滚圆机将所挤出的颗粒滚圆约10 分钟至约45分钟，以制备丸粒。
根据本公开的一个方面的药物制剂的上述详细描述也可以用于描述制备药物制剂的方法。
颗粒的模制可以根据本领域中已知的制备颗粒的方法来进行。在一个具体的实施方式中，颗粒的模制可以通过将各成分湿磨和挤出模制来进行。挤出模制可以通过例如将湿磨产品放入挤出机中来进行。
滚圆可以通过以约600rpm至约800rpm的转速使用滚圆机将所模制的颗粒滚圆约10分钟至约45分钟来进行。当转速和时间低于该范围时，球形度可能降低。实际上可能也难以将旋转速度设定在高于该范围。当高于上述范围进行滚圆一段时间时，可能降低生产率从而增加细粉的产生。
制备药物制剂的方法可以进一步包括将滚圆缓释颗粒填充到胶囊中以形成胶囊制剂。根据需要，药学上可接受的添加剂可以任选地添加到缓释颗粒中，然后可以填充到硬胶囊中以形成胶囊制剂。药学上可接受的添加剂可以是增塑剂、润滑剂、任何其他辅助剂等。
本公开的另外一个方面提供含有盐酸坦索罗辛的硬胶囊复合制剂，其包含：
(A)含有盐酸坦索罗辛的缓释丸粒，所述缓释丸粒包含(i)盐酸坦索罗辛、 (ii)HPMC、(iii)耐酸的丙烯酸类聚合物和(iv)两种或更多种不溶性稀释剂；以及 (B)与含有盐酸坦索罗辛的缓释丸粒物理分离的药物组合物，该药物组合物包含一种或多种不同的药学上活性成分和药学上可接受的载体。
对根据本公开的一个方面的包括含有盐酸坦索罗辛的缓释丸粒的用于口服给药的药物制剂的描述也可用于详细描述包含在含有盐酸坦索罗辛的硬胶囊复合制剂中的含有盐酸坦索罗辛的缓释丸粒。
在一个具体的实施方式中，本公开的含有盐酸坦索罗辛的硬胶囊复合制剂可以是含有盐酸坦索罗辛的硬胶囊复合制剂，其包含：
(A)含有盐酸坦索罗辛的缓释丸粒，每个丸粒基于干丸粒包含(i)约0.07重量％至约0.50重量％的盐酸坦索罗辛、(ii)约1.0重量％至约7.0重量％的HPMC、 (iii)约3.0重量％至约25.0重量％的耐酸的丙烯酸类聚合物和(iv)约70.0重量％至约95.9重量％的两种或更多种不同种类的不溶性稀释剂；以及
(B)与含有盐酸坦索罗辛的缓释丸粒物理分离的药物组合物，该药物组合物包含一种或多种不同的药学上活性成分和药学上可接受的载体。
当根据本公开的包括含有盐酸坦索罗辛的缓释丸粒的上文所述的用于口服给药的药物制剂包含相同单位给药剂量的盐酸坦索罗辛时，单位制剂的尺寸可以与已知的制剂的尺寸相比显著减小。特别是，当应用于复合制剂时，这种效果可以是显著的。
“包含与含有盐酸坦索罗辛的缓释丸粒物理分离的药物组合物，该药物组合物包含一种或多种不同的药学上活性成分和药学上可接受的载体”是指它们被填充到硬胶囊中，每个作为单独的制剂，以防止各活性成分混合。通过经分离防止各活性成分之间的相互作用，可以改善组合物的稳定性并且还可以更容易地进行用于质量管理的测试分析。
在含有盐酸坦索罗辛的硬胶囊复合制剂中，所包含的且同时与含有盐酸坦索罗辛的缓释丸粒物理分离的一种或多种药学上活性成分可以是已知与盐酸坦索罗辛组合使用的任意药物。例如，为了预防或治疗勃起功能障碍、良性前列腺增生等，可以使用已知与盐酸坦索罗辛组合使用的度他雄胺、他达拉非、非那雄胺、索非那新等，其同时与含有盐酸坦索罗辛的缓释丸粒物理分离，从而制备含有盐酸坦索罗辛的硬胶囊复合制剂，但不限于此。
在一个具体的实施方式中，在根据本公开的含有盐酸坦索罗辛的硬胶囊复合制剂中可以包含的一种或多种不同的药学上活性成分可以是度他雄胺、他达拉非、非那雄胺、索非那新或其药学上可接受的盐，或者其任意混合物。具体地，例如，可以制备如下制剂：诸如包括含有坦索罗辛的缓释丸粒和度他雄胺软胶囊的硬胶囊复合制剂；含有非那雄胺的片和含有坦索罗辛的缓释丸粒、含有他达拉非的片或丸粒和含有坦索罗辛的缓释丸粒的多效药物(polycap)；或者含有索非那新的片或丸粒和含有坦索罗辛的缓释丸粒的多效药物等。
包含一种或多种不同的药学上活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物可以被制备成丸粒、软胶囊、片等的形成，以包含在含有盐酸坦索罗辛的硬胶囊复合制剂中。
在根据本公开的一个具体的实施方式的胶囊制剂中，可以使用尺寸为0号、 1号、2号、和3号的胶囊(包括细长胶囊)。具体地，可以使用尺寸为1号、2 号、和3号的胶囊，并且更具体地可以使用尺寸为号1或2号的胶囊。
在本公开的一个具体的实施方式中，含有盐酸坦索罗辛的缓释丸粒可以与 0.5mg的市售Hanmi Duted软胶囊一起填充到尺寸号为1号的硬胶囊中，以制备0.5mg的度他雄胺/0.4mg的坦索罗辛的多效药物复合制剂。
此外，在本公开的一个具体的实施方式中，含有盐酸坦索罗辛的缓释丸粒可以与他达拉非丸粒或片一起填充到尺寸为1号的硬胶囊中，以制备5mg的他达拉非/0.4mg的坦索罗辛的多效药物复合制剂。
此外，在本公开的一个具体的实施方式中，含有盐酸坦索罗辛的缓释丸粒可以与索非那新片一起填充到尺寸为1号的硬胶囊中，以制备5mg的索非那新 /0.2mg的坦索罗辛的多效药物复合制剂。
实施例
下文中，将参考以下实施例详细描述本公开。然而，这些实施例仅用于说明目的，并且本公开的范围不旨在限制于此。
实施例1至实施例12和对比例1至对比例10：含盐酸坦索罗辛的缓释干丸粒的制备
将盐酸坦索罗辛；粘度为100000cps的羟丙基甲基纤维素 (HPMC)(METOLOSE90SH)；Eudragit L30D-55、Eudragit L100D-55或Eudragit L12. 5；微晶纤维素(MCC)；以及滑石以表1至表4中描述的各自的量放入高速混合器中，并将其彼此混合，然后进行湿磨。将研磨产物放入其中插入有尺寸为0.8mm的筛子的挤出机中，并以35rpm的螺杆速度挤出，并使用滚圆机以750 rpm的转速进行25分钟以制备芯丸粒。
[表1]
实施例1至实施例6：根据每种处方(1)的干丸粒的制备
Figure BDA0001968089500000141
Figure BDA0001968089500000151
[表2]
实施例6至实施例12：根据每种处方(2)的干丸粒的制备
实施例7 实施例8 实施例9 实施例10 实施例11 实施例12
坦索罗辛HCl 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4
HPMC 3.0 6.0 1.0 6.0 3.0 3.0
MCC 110.0 110.0 82.5 198.0 110.0 110.0
滑石 11.0 22.0 8.3 19.8 11.0 11.0
Eudragit L30D-55 27.0 27.0 6.8 16.2 - -
Eudragit L100D-55 - - - - 9.0 -
Eudragit L12. 5 - - - - - 9.0
总计 151.4 165.4 99 240.4 133.4 133.4
[表3]
对比例1至对比例6：根据每种处方(1)的干丸粒的制备
Figure BDA0001968089500000152
在上面的对比例1和2中，对每种干丸粒，制备三批(即，对比例1-1、1-2 和1-3，以及对比例2-1、2-2和2-3)。
[表4]
对比例7至对比例10：根据每种处方(2)的干丸粒的制备
对比例7 对比例8 对比例9 对比例10
坦索罗辛HCl 0.4 0.4 0.4 0.4
HPMC 8.0 8.0 1.0 1.5
MCC 110.0 82.5 198 110.0
滑石 11.0 8.25 19.8 0.0
Eudragit L30D-55 45.0 6.75 16.2 9.0
Total 174.4 105.9 235.4 120.9
实施例3-1至实施例3-4：根据比例的实施例3的干丸粒的肠溶包衣
使用DALTON(日本)的NQ-160流化床系统从其底部，将包含26.7重量份的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(固含量8.0重量份)、1.2重量份的滑石、0.8 重量份的Triacetin(增塑剂)和24.0重量份的蒸馏水的包衣溶液喷雾到实施例3 中制得的盐酸坦索罗辛缓释干丸粒上。同时，在入口温度35℃至45℃、出口温度25℃至35℃、包衣溶液喷雾速率7rpm至13rpm和喷雾空气压力500m3/h 至1000m3/h的条件下进行包衣，以获得用缓释包衣剂包衣的盐酸坦索罗辛缓释丸粒。
肠溶包衣组合物：Eudragit L30D-55
使用的设备：流化床包衣机
[表5]
Figure BDA0001968089500000161
实施例13：包含实施例3的干丸粒的胶囊的制备
将以对应于0.2mg的盐酸坦索罗辛的量的约63.2mg的实施例3的缓释丸粒填充到尺寸为3号的胶囊中。
实施例14：包含实施例3-1的干丸粒的胶囊的制备
将以对应于0.2mg的盐酸坦索罗辛的量的约69.5mg的实施例3-1的缓释丸粒填充到尺寸为3号的胶囊中。
实验例1：溶出测试(pH 6.8)
对实施例1至实施例5、实施例13和对比例1、对比例3至对比例10的干丸粒进行根据如下条件的溶出测试。
溶出是根据作为美国药典(USP)中的溶出测试II的浆法在900mL的pH 6.8 溶液(USP人工肠液，不含胰酶)和50rpm的条件下进行的，并且在15分钟、 30分钟和60分钟的时间点进行采样。对各样品通过0.45μm过滤器过滤，然后在如下的HPLC分析条件下进行分析。
–柱：用直径为5μm的用于液相色谱的十八烷基硅烷化硅胶填充内径为约 4.6mm、长度为5cm的不锈钢管所得的柱(Kromasil Eternity-5-C18，AkzoNobel)
–检测器：紫外分光光度计(在225nm波长下测量)
–流速：1.3mL/min
–输入：100μl
–柱温：30℃
–流动相：将8.7mL高氯酸和3.0g氢氧化钠溶于1900mL水中，然后用氢氧化钠将该混合物调节至pH 2.0，并用水填充至2000mL。将480mL乙腈加入到1520mL所得溶液中，以获得流动相。
测量实施例1至实施例5、实施例13和对比例1和对比例3至对比例10的干丸粒的溶出度的结果总结于下表6和表7中，并示于图2a至图2c中。
[表6]
时间(min) 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例13
0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
15 16.6 15.6 15.9 16.6 17.7 15.0
30 28.4 27.5 28.0 28.7 31.4 27.4
60 40.1 39.5 40.0 41.6 43.3 39.5
[表7]
Figure BDA0001968089500000181
如图2a至2c中所示，实施例1至实施例5的干丸粒示出了相似的溶出模式，并且以相应量0.2mg填充的实施例13也显示出与实施例3类似的溶出模式。然而，其中添加的赋形剂的含量超出了本公开范围的比较例1和比较例3至比较例10示出了彼此不同的溶出度，并且难以获得目标水平的溶出度，这表明难以控制体内的释放行为。
实验例2：丸粒尺寸测试
将实施例1至实施例12和比较例1至比较例10中制备的盐酸坦索罗辛缓释丸粒经过尺寸为35号的筛(市场等级，筛尺寸：0.44mm)，尺寸为20号的筛(市场等级，筛尺寸：0.85mm)和尺寸为14号的筛(市场等级，筛尺寸：1.4mm)过滤，并收集尺寸为14号的筛上的剩余部分、尺寸为20号的筛上的剩余部分和尺寸为35号的筛上的剩余部分，并且确定丸粒尺寸为1.4mm以上、 0.85mm至1.4mm、0.44mm至0.85mm和0.44mm以下的颗粒的比例(单位：重量％)，并且结果示于下表8至表10中。
[表8]
Figure BDA0001968089500000191
[表9]
Figure BDA0001968089500000192
[表10]
缓释丸粒的颗粒尺寸 对比例3 对比例4 对比例5 对比例6 对比例7 对比例8 对比例9 对比例10
1.4mm以上 40.2 37.8 15.7 0.0 1.4 12.6 30.6 0.0
0.85mm至1.4mm 11.8 12.5 70.3 79.2 63.0 75.3 33.9 75.6
0.44mm至0.85mm 23.4 31.2 14.0 20.1 33.0 12.1 25.3 24.3
0.44mm以下 24.6 18.5 0.0 0.7 2.6 0.0 10.2 0.1
100 100 100 100 100 100 100 100
部分结果示于图3中。如图3中所示，实施例1至实施例10的缓释丸粒示出了均匀的颗粒尺寸范围，而预期各比较例在各批次之间或批次内示出大的溶出变化，这是因为存在大量1.4mm以上或0.44mm以下的丸粒。
实验例3：溶出测试(pH 6.8)-各批次之间可再现性的测试
将比较例1和比较例2以及实施例3-1中制备的丸粒各自分成三批，根据实验例1中所描述的溶出测试方法进行溶出测试，并且结果总结于下表11和表12 以及图4a至图4c中。
[表11]
Figure BDA0001968089500000201
[表12]
Figure BDA0001968089500000211
如表11和表12以及图4a至图4c所示，作为市售产品的比较例1和比较例 2显示出各批次之间溶出度的差异，而根据本公开的实施例3-1显示出各批次之间优异的可再现性，表明可以始终如一地生产显示相同溶出模式的产品，因而预期会增加对患者的治疗效果。
实验例4：溶出测试(0.1N HCl 750mL→再添加250mL，pH 6.8，1000mL)
将实施例3-1至实施例3-4和实施例14中制得的肠溶包衣的缓释丸粒进行根据如下方法的溶出测试。
<坦索罗辛溶出条件>
根据USP溶出测试II的浆法、使用沉降器以50rpm、使用750mL酸性溶液进行溶出试验达初始120分钟。然后，进一步加入250mL缓冲液测试溶液，并进行溶出测试480分钟。在初始阶段、以及120分钟、180分钟、240分钟、360 分钟和480分钟之后分别以10mL的量收集用于溶出测试的样品。将收集的样品在如下HPLC分析条件下分析，并计算其盐酸坦索罗辛溶出度(单位：％)。
–洗脱液：酸性溶液-0.1N盐酸溶液
–缓冲测试溶液-0.2M磷酸三钠(12-水合物)，pH 6.8
[表13]
时间(h) 实施例3-1 实施例3-2 实施例3-3 实施例3-4 实施例14
0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
2 1.3 3.5 2.1 1.1 1.2
3 59.3 61.2 60.1 58.6 60.1
8 97.5 97.0 97.7 97.3 97.9
通过以相对于具有相同处方的缓释丸粒的10重量％、4重量％、7重量％和 13重量％的不同肠溶包衣制备实施例3-1至实施例3-4，并且实施例3-1至实施例3-4的缓释丸粒显示出在2小时内5％或更低的溶出度，并且也显示出在3小时和8小时内所期望水平的溶出度，表明当进行4重量％至13重量％的肠溶包衣时，根据肠溶包衣水平在溶出度方面没有差异。
此外，以相当于0.2mg的量填充的实施例14也显示出与实施例3-1类似的溶出模式，表明根据剂量在溶出度方面没有差异。
实施例15至实施例17：生产多效药物复合制剂
将实施例3-1中制得的含有盐酸坦索罗辛的缓释丸粒和0.5mg的市售 HanmiDuted软胶囊填充到尺寸为1号的硬胶囊中，以制备包含0.5mg的度他雄胺/0.4mg的坦索罗辛的多效药物复合制剂(实施例15)。
此外，将实施例3-1中制得的含有盐酸坦索罗辛的缓释丸粒和他达拉非丸粒或片填充到尺寸为1号的硬胶囊中，以制备包含5mg的他达拉非/0.4mg的坦索罗辛的多效药物复合制剂(实施例16-1和实施例16-2)。
此外，将实施例3-1中制得的含有盐酸坦索罗辛的缓释丸粒和索非那新片填充到尺寸为1号的硬胶囊中，以制备包含5mg的索非那新/0.2mg的坦索罗辛的多效药物复合制剂(实施例17)。此外，填充两种索非那新片以制备包含10mg 的索利那新/0.2mg的坦索罗辛的多效药物复合制剂。根据韩国市售的Besigum 片剂的处方和工艺制备索非那新片，并将该片直径改变为6.0mm以填充到胶囊中。
[表14]
Figure BDA0001968089500000231
上述制备的复合制剂的形状示于图5中。上述复合制剂包含0.4mg的盐酸坦索罗辛和0.5mg的度他雄胺或5mg的他达拉非，或者包含0.2mg的盐酸坦索罗辛和5mg或10mg索非那新，但其总重量仅为300mg，因此，最终制备的复合制剂具有小的尺寸，这是有利的，因为它们易于吞咽。
已经参考本公开的优选实施方式描述了本公开。本公开所属领域的技术人员将理解，本公开可以以不同的具体形式实现而不改变其本质特征。因此，应该理解，上述实施方式不是限制性的，而是在所有方面都是说明性的。本公开的范围由所附权利要求限定，而不是由前面的描述限定，并且在其等同方案的范围内的所有差异应被解释为包括在本公开中。

Claims (14)

1.一种用于口服给药的药物制剂，包括：含有盐酸坦索罗辛的缓释丸粒，每个丸粒均包含(i)盐酸坦索罗辛、(ii)羟丙基甲基纤维素、(iii)耐酸的丙烯酸类聚合物和(iv)两种或更多种不溶性稀释剂，
其中基于干丸粒，所述缓释丸粒各自包含(i)0.15重量％至0.40重量％的盐酸坦索罗辛、(ii)1.0重量％至5.0重量％的羟丙基甲基纤维素、(iii)4.0重量％至10.0重量％的耐酸的丙烯酸类聚合物和(iv)70.0重量％至95.9重量％的两种或更多种不溶性稀释剂，
其中所述丸粒包含的所述耐酸的丙烯酸类聚合物的量大于所述羟丙基甲基纤维素的量。
2.根据权利要求1所述的用于口服给药的药物制剂，其中所述羟丙基甲基纤维素具有10000cPs至100000cPs的粘度。
3.根据权利要求1所述的用于口服给药的药物制剂，其中所述耐酸的丙烯酸类聚合物选自由Eudragit L30 D-55、Eudragit L100 D-55 、Eudragit L12. 5及其任意组合组成的组。
4.根据权利要求1所述的用于口服给药的药物制剂，其中所述两种或更多种不溶性稀释剂选自由微晶纤维素、滑石、二氧化钛及其任意组合组成的组。
5.根据权利要求1所述的用于口服给药的药物制剂，其中所述缓释丸粒被进一步用肠溶包衣剂包衣。
6.根据权利要求5所述的用于口服给药的药物制剂，其中基于干丸粒，所述缓释丸粒均各自包含(i)0.15重量％至0.40重量％的盐酸坦索罗辛、(ii)1.0重量％至5.0重量％的羟丙基甲基纤维素、(iii)4.0重量％至10.0重量％的耐酸的丙烯酸类聚合物、(iv)70.0重量％至95.9重量％的两种或更多种不溶性稀释剂以及(v)1.5重量％至15重量％的肠溶包衣剂。
7.根据权利要求1所述的用于口服给药的药物制剂，其中基于滚圆的直径，所述缓释丸粒由65％以上的0.8μm至1.4μm的丸粒、15％以上的0.4μm至0.8μm的丸粒和小于5％的0.4μm以下的丸粒构成。
8.根据权利要求1所述的用于口服给药的药物制剂，其中所述含有盐酸坦索罗辛的缓释丸粒表现出：根据美国药典中溶出试验II的桨法在50rpm、900mL的pH 6.8溶液和37℃的条件下测试，在1小时内25％至55％的溶出度。
9.根据权利要求1所述的用于口服给药的药物制剂，其中所述药物制剂是包含所述缓释丸粒的胶囊制剂。
10.根据权利要求1所述的用于口服给药的药物制剂，每单位制剂包含0.2mg或0.4mg的盐酸坦索罗辛。
11.根据权利要求1所述的用于口服给药的药物制剂，其中所述药物制剂用于治疗或预防良性前列腺增生。
12.一种制备根据权利要求1所述的用于口服给药的药物制剂的方法，所述方法包括：
(a)混合并挤出包含(i)盐酸坦索罗辛、(ii)羟丙基甲基纤维素、(iii)耐酸的丙烯酸类聚合物和(iv)两种或更多种不溶性稀释剂的混合物，以将所述混合物模制成颗粒的形式；以及
(b)以约600rpm至约800rpm的转速使用滚圆机将所挤出的颗粒滚圆约10分钟至约45分钟，以制备丸粒。
13.一种含有盐酸坦索罗辛的硬胶囊复合制剂，包含：
(A)含有盐酸坦索罗辛的缓释丸粒，每个丸粒均包含(i)盐酸坦索罗辛、(ii)羟丙基甲基纤维素、(iii)耐酸的丙烯酸类聚合物和(iv)两种或更多种不溶性稀释剂；以及
(B)与所述含有盐酸坦索罗辛的缓释丸粒物理分离的药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种不同的药学上活性成分和药学上可接受的载体，
其中基于干丸粒，所述缓释丸粒各自包含(i)0.15重量％至0.40重量％的盐酸坦索罗辛、(ii)1.0重量％至5.0重量％的羟丙基甲基纤维素、(iii)4.0重量％至10.0重量％的耐酸的丙烯酸类聚合物和(iv)70.0重量％至95.9重量％的两种或更多种不溶性稀释剂，
其中所述丸粒包含的所述耐酸的丙烯酸类聚合物的量大于所述羟丙基甲基纤维素的量。
14.根据权利要求13所述的含有盐酸坦索罗辛的硬胶囊复合制剂，其中所述一种或多种药学上活性成分选自由度他雄胺、他达拉非、非那雄胺、索非那新、其药学上可接受的盐及其任意组合组成的组。
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