CN115721600A - 一种胃滞留型普瑞巴林缓释组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种胃滞留型普瑞巴林缓释组合物及其制备方法。本发明提供了一种胃滞留型普瑞巴林缓释组合物，其包括以下组分：普瑞巴林、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其药学上可接受的盐的溶剂化物，基质形成剂，可溶胀聚合物，凝胶剂。该缓释组合物可在正常胃酸分泌、胃酸缺乏或分泌不足的情况下均实现胃滞留，具有使药物稳定释放，提高药物稳定性的效果。

Description

一种胃滞留型普瑞巴林缓释组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，且特别涉及一种胃滞留型普瑞巴林缓释组合物及其制备方法。

背景技术

普瑞巴林是一种γ-氨基丁酸的结构类似物，其已被批准用于治疗神经性疼痛，包括疼痛性糖尿病周围神经病变、带状疱疹后神经痛和广泛性焦虑症，还用于部分性和难治性癫痫发作的辅助治疗。普瑞巴林最初作为速释(IR)片剂销售，其消除半衰期仅为4.0-6.3小时，需每天给药2至3次，而神经性疼痛属于慢性疾病，多次给药可能会影响患者对治疗的依从性。为了解决频繁给药的问题，开发可每日给药一次的缓释(SR)片剂有望通过减少给药频率为患者带来便利。

临床研究表明，普瑞巴林在胃肠道的吸收是不均一的，其在人类的小肠和升结肠中被吸收，但很少在结肠肝曲外的肠段被吸收，这表明普瑞巴林的平均吸收窗约为6小时或更短。若将普瑞巴林制备成常规的缓控释剂型，释放超过6小时的制剂将通过结肠肝曲，释放的药物将无法被有效吸收。因此，需要开发一种能够较长时间滞留胃肠道上部的普瑞巴林缓控释制剂。此外，普瑞巴林制剂的另一个主要问题在于普瑞巴林易在储存时环化形成内酰胺杂质。因此，开发可降低普瑞巴林形成内酰胺杂质的趋势的制剂将是有利的。

胃滞留药物递送系统(GRDDS)是延长药物在胃中的滞留时间，实现药物缓慢释放的有效方式，GRDDS的主要作用机制包括漂浮、下沉、溶胀、泡腾、黏膜粘附等，其中漂浮和溶胀相结合是最有效的。这些系统通常包含药物和一种或更多种可溶胀聚合物，这些聚合物通过吸收胃液而溶胀，使得片剂漂浮在胃内容物上。但漂浮系统的有效性取决于胃液高水平的时间，漂浮时间随着胃液水平降低并到达幽门而减少。而溶胀系统对胃酸缺乏患者可能无效，因为这些患者在没有胃液的情况下溶胀不完全或速度缓慢，可能会导致胃过早排空。

胃酸分泌受种族、年龄、疾病、饮食和联合用药等生理或病理性因素的影响。空腹健康受试者的胃pH平均值为1.1±0.15，进食状态下的平均胃pH值为3.6±0.4并在大约2到4小时内恢复到基础水平。胃酸缺乏症(achlorhydria)是一种临床常见病症，涉及人群广、发病率高，在胃酸缺乏症患者中，其平均胃pH值远高于健康人群。接受抗酸药和抑酸药治疗的患者胃液酸度降低，pH值升高，例如，据报道，奥美拉唑(PPI)可以将胃的pH值提高到大约6.0。艾滋病患者的胃酸分泌减少，导致他们在禁食状态下的平均胃pH值约为5.9。胃酸度也与年龄有关，研究表明，与较年轻的年龄组相比，老年受试者的胃pH值升高的发生率更高，大约10％的老年受试者胃pH值升高至大于5.0。

但在目前报道的普瑞巴林胃滞留制剂均未考虑到胃酸缺乏或分泌不足的患者因其较高胃pH值对药物释放产生的不利影响。为了实现普瑞巴林在胃中的较长滞留，较多现有技术使用甲基丙烯酸酯共聚物

作为缓释基质。Eudragit(也被称为尤特奇)其物理化学性质取决于其化学结构，并且有多种不同的物理形式(水分散体、有机溶液颗粒和粉末)。按照性质划分，Eudragit可分为两大类：1)pH依赖性聚合物，其溶解性取决于pH值，又可进一步分为胃溶型聚合物和肠溶型聚合物。对于胃溶型聚合物而言，其可溶于pH5.5以下，如

E系列(由甲基丙烯酸丁酯、(2-二甲氨基乙基)甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯聚合而成)；对于肠溶型聚合物而言，其在pH超过5.5时可溶，如

L系列(由甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯聚合而成)、

S系列(由甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯聚合而成)、

FS系列(由丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸聚合而成)；2)非pH依赖性聚合物，是一种中性共聚物，在任何pH值下都不溶于水溶液，但在消化液中可渗透和溶胀；其中一类为

RS系列、

RL系列，均是由丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯三者聚合而成，理化性质相似；另一类为丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯聚合物，主要有

NM系列、

NE系列，两者均由丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯以2:1聚合而成，仅其中所含的乳化剂略有不同，但两者的主要理化性质基本相同。

现有技术CN109044981A公开了一种普瑞巴林胃漂浮型缓释片，以羟丙甲纤维素和甲基丙烯酸酯共聚物的组合物作为骨架材料，此制剂接触人类胃液后漂浮于胃液上部并迅速溶胀，延长了制剂在胃内的滞留时间。此专利使用的甲基丙烯酸酯共聚物为

若对胃酸缺乏或分泌不足的患者施用此剂型，其难以达到胃滞留的目的。

现有技术US20210000775A1公开了一种普瑞巴林胃滞留型片剂，其发现以羟丙甲纤维素作为缓释基质时，出现了空腹时药物释放较慢，而进食时药物释放较快的现象。为了减少食物效应并延长胃滞留时间，其采用羟丙甲纤维素和

PO联合作为缓释基质，以加快空腹时的药物释放，相对减轻食物效应。但是，在胃酸缺乏或分泌不足的患者中，这一策略失效。

为了避免药物释放受胃pH值的影响，CN114028355A公开了一种使用不溶性的甲基丙烯酸酯共聚物

与聚醋酸乙烯酯聚维酮混合物联用作为骨架材料，此制剂在pH 4.5和pH 6.8的介质中具有相对一致的溶出速率。但是

与普瑞巴林配伍时存在因明显的原辅料相容性而导致的稳定性问题。

由于辅料的物理化学性质在胃滞留药物递送系统中起着重要作用，因此，选择合适的可溶胀的基质聚合物对胃滞留型缓释剂型的开发是十分重要的。

发明内容

本发明要解决的技术问题是现有的缓释制剂在胃酸缺乏或分泌不足的患者中缓释效果较差、部分缓释制剂药物稳定性较差产生内酰胺杂质，为此，本发明提供了一种胃滞留型普瑞巴林缓释组合物及其制备方法。该组合物具有：(1)本发明的普瑞巴林缓释组合物可在正常胃酸分泌、胃酸缺乏或分泌不足的情况下均实现胃滞留，达到药物的稳定释放；(2)稳定性较高，不易出现内酰胺杂质。

本发明提供了一种胃滞留型缓释药物组合物，其包括以下组分：

15wt％～40wt％活性成分；所述的活性成分为普瑞巴林、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其药学上可接受的盐的溶剂化物；

10wt％～20wt％基质形成剂；所述基质形成剂为由丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯聚合而成的共聚物；

30wt％～60wt％可溶胀聚合物；

3wt％～10wt％凝胶剂；

所述的wt％是指该组分在所述的胃滞留型缓释药物组合物中的质量占比。

在某一方案中，所述的胃滞留型缓释药物组合物中的部分技术特征如下所述，其余技术特征如其他任一方案所述(以下简称“在某一方案中”)：所述的活性成分优选普瑞巴林。

在某一方案中，所述的胃滞留型缓释药物组合物优选包含20wt％～35wt％所述的活性成分，更优选包含25wt％～30wt％所述的活性成分，进一步优选包含29.34wt％所述的活性成分。

所述的“基质形成剂”是指适用于制备口服剂型的药学上可接受的材料，其赋予药物组合物结构完整性，并有助于控制或延长药物的释放速率以及其它功能。

在某一方案中，所述基质形成剂优选由丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯以摩尔比2:1聚合而成的共聚物；所述的基质形成剂优选型号为

的共聚物和/或型号为

的共聚物，更优选型号为

30D的共聚物、型号为

30D的共聚物和型号为

40D的共聚物中的一种或多种，进一步优选型号为

30D的共聚物。

在某一方案中，所述的胃滞留型缓释药物组合物优选包含10wt％～15wt％所述的基质形成剂，更优选包含11wt％～14wt％所述的基质形成剂，进一步优选包含11.5wt％、12.5wt％、13.5wt％或14wt％所述的基质形成剂。

所述的“可溶胀聚合物”是指遇到水性介质，可快速吸水使体积得以迅速膨胀，从而使整个药物组合物体积增加，达到胃内滞留的效果的药学上可接受的材料，且其还可以通过截留的空气赋予药物组合物浮力。所述的“可溶胀聚合物”为水溶性聚合物或水不溶性聚合物。

在某一方案中，所述的可溶胀聚合物优选羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、树胶、壳聚糖、聚氧乙烯(也被称为聚环氧乙烷)、黄原胶、瓜尔胶、海藻酸钠、卡波姆、交聚维酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种，更优选交聚维酮和/或聚氧乙烯，进一步优选交聚维酮和聚氧乙烯。

在某一方案中，所述的聚氧乙烯优选分子量为1×10⁵至1×10⁷的聚氧乙烯，更优选分子量为1×10⁶至1×10⁷的聚氧乙烯。

在某一方案中，所述的胃滞留型缓释药物组合物优选包含35wt％～55wt％所述的可溶胀聚合物，更优选包含40wt％～50wt％所述的可溶胀聚合物，进一步优选包含43.5wt％～46.5wt％所述的可溶胀聚合物。

在某一方案中，当所述的可溶胀聚合物为交聚维酮和聚氧乙烯时，所述的胃滞留型缓释药物组合物优选包含10wt％～40wt％所述的交聚维酮和5wt％～35wt％所述的聚氧乙烯，更优选包含15wt％～35wt％所述的交聚维酮和10wt％～30wt％所述的聚氧乙烯，进一步优选包含20wt％～30wt％所述的交聚维酮和15wt％～25wt％所述的聚氧乙烯，再进一步优选包含25wt％～27wt％所述的交聚维酮和18.5wt％～19.5wt％所述的聚氧乙烯，例如27wt％所述的交聚维酮和19.5wt％所述的聚氧乙烯或25wt％所述的交聚维酮和18.5wt％所述的聚氧乙烯。

所述的“凝胶剂”也被称为亲水胶体，包括通常具有低水溶性(例如微溶至难溶)的合成聚合物和天然聚合物。当接触水时，该凝胶剂形成粘性混合物，其可延缓药物在组合物中的扩散，从而延长由剂型释放药物的时间。

在某一方案中，所述的凝胶剂优选卡波姆、黄原胶、菊粉、瓜耳树胶、壳聚糖、角豆胶、角叉菜胶和纤维素类衍生物中的一种或多种，更优选为卡波姆。

在某一方案中，所述的纤维素类衍生物优选甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸酯、羧甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、醋酸羟乙基甲基纤维素邻苯二甲酸、乙酸羟丙基纤维素琥珀酸酯和醋酸纤维素苯三甲酸酯中的一种或多种。

在某一方案中，所述的胃滞留型缓释药物组合物优选包含4wt％～7wt％所述的凝胶剂，更优选包含5wt％～6wt％所述的凝胶剂，进一步优选包含5.5wt％～5.9wt％所述的凝胶剂，例如包含5.5wt％或5.9wt％所述的凝胶剂。

在某一方案中，所述的胃滞留型缓释药物组合物进一步包含致孔剂、润滑剂、助流剂、填充剂、崩解剂、增塑剂和表面活性剂中的一种或多种。

在某一方案中，所述的胃滞留型缓释药物组合物包含以下组分：所述的活性成分、所述的基质形成剂、所述的可溶胀聚合物、所述的凝胶剂、所述的致孔剂、所述的润滑剂和所述的助流剂。

在某一方案中，所述的胃滞留型缓释药物组合物由以下组分组成：所述的活性成分、所述的基质形成剂、所述的可溶胀聚合物、所述的凝胶剂、所述的致孔剂、所述的润滑剂和所述的助流剂。

在某一方案中，所述的致孔剂优选聚乙二醇、聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和聚乙烯醇中的一种或多种，更优选聚维酮。

在某一方案中，所述的胃滞留型缓释药物组合物优选包含2wt％～20wt％所述的致孔剂，更优选包含3wt％～15wt％所述的致孔剂，进一步优选包含5wt％～10wt％所述的致孔剂，再进一步优选包含6wt％、7wt％或8wt％所述的致孔剂。

在某一方案中，所述的润滑剂优选滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、硬脂基富马酸钠和氢化蓖麻油中的一种或多种，更优选硬脂酸镁。

在某一方案中，所述的胃滞留型缓释药物组合物优选包含0wt％～10wt％所述的润滑剂，更优选包含0.1wt％～5wt％所述的润滑剂，进一步优选包含0.2wt％～2wt％所述的润滑剂，再进一步优选包含0.5wt％所述的润滑剂。

在某一方案中，所述的助流剂优选胶体二氧化硅、滑石粉和淀粉的一种或多种，更优选胶体二氧化硅。

在某一方案中，所述的胃滞留型缓释药物组合物优选包含0wt％～5wt％所述的助流剂，更优选包含0.05wt％～3wt％所述的助流剂，进一步优选包含0.1wt％～2wt％所述的助流剂，再进一步优选包含0.26wt％所述的助流剂。

在某一方案中，所述的填充剂优选乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、二水合磷酸钙和无水磷酸氢钙的一种或多种。

在某一方案中，所述的胃滞留型缓释药物组合物优选包含0wt％～15wt％所述的填充剂。

在某一方案中，所述的崩解剂优选羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、预胶化淀粉和树胶中的一种或多种。

在某一方案中，所述的胃滞留型缓释药物组合物优选包含0wt％～10wt％所述的崩解剂。

在某一方案中，所述的增塑剂优选柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸酯和对苯二甲酸酯中的一种或多种，更优选柠檬酸三乙酯。

在某一方案中，所述的胃滞留型缓释药物组合物优选包含0wt％～5wt％所述的增塑剂。

在某一方案中，所述的表面活性剂优选聚山梨酯、脂肪酸甘油酯(如脂肪酸单甘油酯、脂肪酸二甘油酯)、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠和多库酯钠中的一种或多种，更优选十二烷基硫酸钠。

在某一方案中，所述的胃滞留型缓释药物组合物优选包含0wt％～5wt％所述的表面活性剂。

在某一方案中，所述的胃滞留型缓释药物组合物包含：29.34wt％普瑞巴林，25wt％～27wt％交聚维酮，11.5wt％～14wt％

NM 30D，6wt％～8wt％聚维酮，0.26wt％胶体二氧化硅，18.5wt％～19.5wt％聚氧乙烯，5.5wt％～5.9wt％卡波姆和0.5wt％硬脂酸镁。

在某一方案中，所述的胃滞留型缓释药物组合物包含：29.34wt％普瑞巴林，25wt％交聚维酮，12.5wt％

NM 30D，8wt％聚维酮，0.26wt％胶体二氧化硅，18.5wt％聚氧乙烯，5.9wt％卡波姆和0.5wt％硬脂酸镁。

在某一方案中，所述的胃滞留型缓释药物组合物包含：29.34wt％普瑞巴林，27wt％交聚维酮，11.5wt％

NM 30D，6wt％聚维酮，0.26wt％胶体二氧化硅，19.5wt％聚氧乙烯，5.9wt％卡波姆和0.5wt％硬脂酸镁。

在某一方案中，所述的胃滞留型缓释药物组合物包含：29.34wt％普瑞巴林，25wt％交聚维酮，14wt％

NM 30D，7wt％聚维酮，0.26wt％胶体二氧化硅，18.5wt％聚氧乙烯，5.5wt％卡波姆和0.5wt％硬脂酸镁。

在某一方案中，所述的胃滞留型缓释药物组合物包含：29.34wt％普瑞巴林，25wt％交聚维酮，13.5wt％

NM 30D，7wt％聚维酮，0.26wt％胶体二氧化硅，18.5wt％聚氧乙烯，5.9wt％卡波姆和0.5wt％硬脂酸镁。

在某一方案中，所述的胃滞留型缓释药物组合物的剂型优选片剂、胶囊剂、微丸、颗粒剂、散剂或微片剂，更优选片剂。

所述的胃滞留型缓释药物组合物可通过本领域已知的方法来制备，例如可将活性成分与基质形成剂、可溶胀聚合物、凝胶剂及其它药学上可接受的赋形剂直接混合压制，或者，为了改善产品的均一性，可分阶段合并并且混合组分。例如，通过流化床或挤出造粒法使活性成分与基质形成剂、可溶胀聚合物、凝胶剂及其它药学上可接受的赋形剂中的一种或多种组分成粒，然后与其余组分混合。或者，活性成分可以首先与基质形成剂、可溶胀聚合物、凝胶剂及其它药学上可接受的赋形剂中的一种或多种组分混合，随后与其他组分在一个或多个混合操作中混合。如果需要，在混合前，通过过筛或粉碎控制一种或多种组分的粒径。

在某一方案中，所述的胃滞留型缓释药物组合物与水接触时可以迅速溶胀，并且与水接触后的形状及刚性均保持良好，由此显示出更为优异的胃滞留性。

在某一方案中，所述的胃滞留型缓释药物组合物可在与水接触后的15分钟内漂浮，且所得的漂浮状态可以维持至少12小时。

在某一方案中，所述的胃滞留型缓释药物组合物中所述的活性成分(如普瑞巴林)1小时内的释放量(累积溶出率)低于25％，4至8小时内的释放量(累积溶出率)为40％至70％，16小时内的释放量(累积溶出率)超过85％。所述的释放量采用《中国药典》2020版(四部)“溶出度与释放度测定法”第二法(桨法)测定，如：在37℃±0.5℃和50rpm桨叶速度下，在900mL的0.06N盐酸溶液中。

在某一方案中，所述的胃滞留型缓释药物组合物中所述的活性成分(如普瑞巴林)1小时内的释放量(累积溶出率)低于15％，4至8小时内的释放量(累积溶出率)为30％至55％，16小时内的释放量(累积溶出率)超过80％。所述的释放量采用《中国药典》2020版(四部)“溶出度与释放度测定法”第二法(桨法)测定，如：在37℃±0.5℃和50rpm桨叶速度下，在900mL的pH 4.5的醋酸盐缓冲溶液中。

在某一方案中，所述的胃滞留型缓释药物组合物可通过餐前给药、餐后给药、睡前给药施用于有需要的患者。

在某一方案中，所述的胃滞留型缓释药物组合物可每天两次施用于有需要的患者，或每天一次施用于有需要的患者。

在某一方案中，所述的胃滞留型缓释药物组合物可用于治疗以下一种或多种疾病：

(1)神经性疼痛(如由于神经损伤引起的疼痛)；所述的神经性疼痛可为外周神经病性疼痛和/或中枢神经病性疼痛；

所述的外周神经病性疼痛可为糖尿病所导致的疼痛或带状疱疹所导致的疼痛；所述的中枢神经病性疼痛可为脊髓损伤所导致的疼痛；

(2)癫痫；例如部分癫痫发作(从脑的一个特定部分开始的癫痫发作)；

(3)纤维肌痛；

(4)广泛性焦虑症；如长期焦虑或对日常事情的紧张。

本发明还提供了一种胃滞留型缓释药物组合物，其由以下组分组成：

15wt％～40wt％活性成分；所述的活性成分为普瑞巴林、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其药学上可接受的盐的溶剂化物；

10wt％～20wt％基质形成剂；所述基质形成剂为由丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯聚合而成的共聚物；

30wt％～60wt％可溶胀聚合物；

3wt％～10wt％凝胶剂；

2wt％～20wt％致孔剂；

0wt％～10wt％润滑剂；

0wt％～5wt％助流剂。

所述的活性成分、所述的基质形成剂、所述的可溶胀聚合物、所述的凝胶剂、所述的制孔剂、所述的润滑剂、所述的助流剂的种类、含量等如前所述。

在某一方案中，所述的胃滞留型缓释药物组合物由以下组分组成：29.34wt％普瑞巴林，25wt％～27wt％交聚维酮，11.5wt％～14wt％

NM 30D，6wt％～8wt％聚维酮，0.26wt％胶体二氧化硅，18.5wt％～19.5wt％聚氧乙烯，5.5wt％～5.9wt％卡波姆和0.5wt％硬脂酸镁；

在某一方案中，所述的胃滞留型缓释药物组合物由以下组分组成：29.34wt％普瑞巴林，25wt％交聚维酮，12.5wt％

NM 30D，8wt％聚维酮，0.26wt％胶体二氧化硅，18.5wt％聚氧乙烯，5.9wt％卡波姆和0.5wt％硬脂酸镁；

在某一方案中，所述的胃滞留型缓释药物组合物由以下组分组成：29.34wt％普瑞巴林，27wt％交聚维酮，11.5wt％

NM 30D，6wt％聚维酮，0.26wt％胶体二氧化硅，19.5wt％聚氧乙烯，5.9wt％卡波姆和0.5wt％硬脂酸镁；

在某一方案中，所述的胃滞留型缓释药物组合物由以下组分组成：29.34wt％普瑞巴林，25wt％交聚维酮，14wt％

NM 30D，7wt％聚维酮，0.26wt％胶体二氧化硅，18.5wt％聚氧乙烯，5.5wt％卡波姆和0.5wt％硬脂酸镁；

在某一方案中，所述的胃滞留型缓释药物组合物由以下组分组成：29.34wt％普瑞巴林，25wt％交聚维酮，13.5wt％

NM 30D，7wt％聚维酮，0.26wt％胶体二氧化硅，18.5wt％聚氧乙烯，5.9wt％卡波姆和0.5wt％硬脂酸镁；

在某一方案中，所述的胃滞留型缓释药物组合物的剂型优选片剂、胶囊剂、微丸、颗粒剂、散剂或微片剂，更优选片剂。

所述的胃滞留型缓释药物组合物可通过本领域已知的方法来制备，例如可将活性成分与基质形成剂、可溶胀聚合物、凝胶剂及其它药学上可接受的赋形剂直接混合压制，或者，为了改善产品的均一性，可分阶段合并并且混合组分。例如，通过流化床或挤出造粒法使活性成分与基质形成剂、可溶胀聚合物、凝胶剂及其它药学上可接受的赋形剂中的一种或多种组分成粒，然后与其余组分混合。或者，活性成分可以首先与基质形成剂、可溶胀聚合物、凝胶剂及其它药学上可接受的赋形剂中的一种或多种组分混合，随后与其他组分在一个或多个混合操作中混合。如果需要，在混合前，通过过筛或粉碎控制一种或多种组分的粒径。

所述胃滞留型缓释药物组合物的制备方法，其可包括以下步骤：

1)使用溶液将物料1进行制粒，得颗粒；

所述的溶液为所述的致孔剂、所述的基质形成剂、所述的助流剂和纯化水；所述的物料1为所述的活性成分和所述的可溶胀聚合物；

2)将步骤1)所得颗粒与所述的凝胶剂、所述的润滑剂混合，得物料2；

3)将步骤2)得到的物料2压片，得胃滞留型缓释药物组合物即可。

在某一方案中，步骤1)中，所述的制粒可在流化床上进行。

在某一方案中，步骤1)中，所述的制粒的进风温度为50-75℃。

在某一方案中，步骤1)中，所述的物料1的温度为35-40℃。

在某一方案中，步骤1)中，所述的制粒的雾化压力为2.0-4.0bar。

在某一方案中，步骤1)中，所述的制粒过程中，物料温度为20-40℃。

在某一方案中，步骤1)中，所述的制粒后，还包括干燥、过筛。

在某一方案中，步骤1)中，所述的干燥至失重≤4％。

在某一方案中，步骤1)中，所述的过筛为过20目-30目筛。

在某一方案中，步骤2)中，所述的步骤1)所得颗粒依次与所述的凝胶剂、所述的润滑剂混合。

在某一方案中，步骤3)中，所述的压片的冲模尺寸为长22mm×宽10.8mm。

本发明还提供了一种薄膜衣片，其由薄膜包衣和上述的胃滞留型缓释药物组合物组成，所述的薄膜包衣包覆于所述的胃滞留型缓释药物组合物外，所述的胃滞留型缓释药物组合物为片剂。

所述薄膜包衣不会因为包衣层的初始溶解、水合、穿孔等而影响活性成分的释放，并且活性成分在包衣的药物组合物中的释放速率与非包衣的药物组合物相比无显著偏差。所述薄膜包衣可选自本领域已知的一种或多种合适的包衣材料，包括但不限于羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚维酮等。所述薄膜包衣还可以含有增塑剂、着色剂、避光剂中的一种或多种组分。其中，增塑剂可以选自丙二醇、聚乙二醇、甘油、甘油单醋酸酯、甘油三醋酸酯、蓖麻油、乙酰化甘油酸酯、邻苯二甲酸酯等，着色剂可以选自常用的水溶性色素、水不溶性色素和色淀染料等，避光剂可以选自二氧化钛。也可以直接使用市售可得的薄膜包衣，包括但不限于

和

优选

包衣材料可使用本领域已知的任何常规涂覆技术进行涂覆，例如在常规包衣锅或流化床处理器中进行涂覆。

本发明还提供了一种上所述的胃滞留型缓释药物组合物或上述的薄膜衣片在制备治疗以下一种或多种疾病的药物中的用途：

(1)神经性疼痛(如由于神经损伤引起的疼痛)；所述的神经性疼痛可为外周神经病性疼痛和/或中枢神经病性疼痛；

所述的外周神经病性疼痛可为糖尿病所导致的疼痛或带状疱疹所导致的疼痛；所述的中枢神经病性疼痛可为脊髓损伤所导致的疼痛；

(2)癫痫；例如部分癫痫发作(从脑的一个特定部分开始的癫痫发作)；

(3)纤维肌痛；

(4)广泛性焦虑症；如长期焦虑或对日常事情的紧张。

缩写：

h：小时

min：分钟

s：秒

mm：毫米

nm：纳米

mL：毫升

μL：微升

μm：微米

rpm：每分钟转数

API：活性药物成分

HPLC：高效液相色谱

w/w：重量(质量)/总重量(质量)

bar：巴

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：

1、本发明的普瑞巴林缓释组合物可在正常胃酸分泌、胃酸缺乏或分泌不足的情况下均实现胃滞留，使药物稳定释放；

2、提高药物稳定性，不易出现内酰胺杂质。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。除特殊说明外，本发明所用试剂材料均为公共商业渠道获得。

1、本发明中药物组合物的体外溶出度的检测方法如下：

根据《中国药典》2020版(四部)“溶出度与释放度测定法”第二法(桨法)，在37℃±0.5℃和50rpm桨叶速度下，测定浸没在900mL水性溶出介质0.06N盐酸溶液或pH4.5的醋酸盐缓冲液)中的药物组合物试样所释放的API量。通常在1h，2h，4h，6h，8h，10h，12h，16h和24h取出溶出液10mL，滤过作为供试品溶液，并即时补充相同温度、相容体积的溶出介质，并在下述条件利用HPLC进行分析：检测仪器：Agilent1260 II液相；色谱柱：Gemini C18；以甲醇-磷酸盐缓冲液(pH 6.3±0.05)(35:65)为流动相；检测波长为210nm；运行时间5分钟。

2、本发明中药物组合物溶胀度的检测方法如下：

药品试样置于37℃恒温的0.06N盐酸介质(模拟正常胃酸环境)或pH6.0介质(模拟胃酸缺乏或分泌不足时的胃酸环境)中，从加入的0min起始，记录初始起漂时间，定期从溶解介质中取出药品试样，并使用游标卡尺检测试样溶胀直径。

pH6.0介质的配制：取6.8g磷酸二氢钾，加28mL 0.2mol/L氢氧化钠水溶液(取8.0g氢氧化钠，加水溶解并稀释至1000mL即得)和适量水溶解后，再加水稀释至1000mL，摇匀，即得。

3、本发明中药物组合物刚性的检测方法如下：

药品试样置于37℃恒温的0.06N盐酸介质(模拟正常胃酸环境)或pH6.0介质(模拟胃酸缺乏或分泌不足时的胃酸环境，配制方式与溶胀度检测时一致)中，定期取出药品试样，并在以下设定条件下检测其刚性：采用SMS质构仪，配备P/0.25S圆球探头；设置方法：选用5kg负载单元；2.0g触发力；0.2mm/s测试速度；8mm距离。

4、本发明中药物组合物中有关物质的检测方法如下：

根据中国药典2020年版四部通则0512高效液相色谱法，HPLC检测仪器:Agilent1260 II液相；色谱柱：GL Sciences Inertsil ODS-3V；以0.02M磷酸氢二铵溶液(pH 5.9):甲醇(90:10)为流动相A，以乙腈:甲醇(90:10)为流动相B，进行梯度洗脱98％A/2％B→77％A/23％B→30％A/70％B→98％A/2％B共50分钟；检测波长为210nm。

本发明采用美国辉瑞制药有限公司生产的普瑞巴林片Lyrica CR(330mg，批号：DN5396)作为对照制剂。

实施例1：制备普瑞巴林胃漂浮型缓释片

按照表1的处方，以如下制备工艺制备片重1125mg的片剂：

1)将活性成分和可溶胀聚合物交聚维酮混合；

2)溶液配制：将致孔剂、基质形成剂、助流剂和纯化水混合配制成溶液；

3)流化床制粒：将步骤1)所得物料加入流化床中，设置进风温度在50-75℃，调节进风量使颗粒处于良好流化状态，待物料预热至35℃-40℃，调节雾化压力2.0-4.0bar，开始喷入步骤2)配制的溶液制粒，监测物料温度，制粒过程中物料温度控制在20-40℃；物料制粒结束后继续进行干燥，至干燥失重≤4％时停机出料，将干燥后颗粒过20目-30目筛备用；

4)将步骤3)所得颗粒与除润滑剂之外的物料混合5min，再加入润滑剂，总混5min；

5)将步骤4)得到的物料压片，压片冲模尺寸：长22mm×宽10.8mm。

表1

*注:1.因

RL PO与

L100-55的玻璃转化温度较高，故组合物中需添加增塑剂。

2.

RL PO表示

RL的粉末形式；

1.1在0.06N盐酸介质中药片的溶胀度与刚性

(a)药片的溶胀度

在0.06N盐酸溶液中测定药片体积溶胀的速度，物理性测定其长度、宽度和厚度，测量点分别为1h、2h、4h和6h，结果如表2所示。

表2

注：“-”代表未检测；

(b)药片的刚性

在0.06N盐酸介质中片剂刚性(g.mm)与时间(h)的关系如表3所示。

表3

刚性	对照制剂	组合物F1	组合物F2	组合物F3	组合物F4	组合物F5
							1h	3564.96	6198.37	2602.61	2410.21	3241.49	>6000
2h	2635.85	6129.37	-	2345.63	2844.96	3645.29
							4h	1710.49	3896.86	760.73	1073.06	2579.76	-
6h	1647.91	2280.46	-	-	2274.91	-

注：“-”代表未检测；

如表2所示，组合物F1～F3均可迅速溶胀，且起漂速度明显快于对照制剂，显示出较强的溶胀性和优良的漂浮性能。组合物F4起漂速度较慢，但溶胀性能较好。而组合物F5难以起漂，且其溶胀体积随着时间延长快速下降，药片难以膨胀至可阻滞其从幽门排出的体积，无法达到胃内滞留的效果。

虽然组合物F2和F3的溶胀性能较好，但从表3可看出，组合物F2与F3在0.06N盐酸介质中的刚性相对偏低，且在4h时刚性呈现明显下降趋势，这将会大大增加片剂自幽门快速排出的风险。

1.2在pH6.0介质中药片的溶胀度与刚性

组合物F1和组合物F4在0.06N盐酸介质中均具备良好的溶胀性能和刚性，但为了模拟胃酸缺乏或分泌不足的患者较高的胃pH值环境，在pH6.0介质中继续检测组合物F1和组合物F4的溶胀性能和刚性。

(a)药片的溶胀度

在pH6.0的介质中测定药片体积溶胀的速度，结果如表4所示。

表4

(b)药片的刚性

在pH6.0介质中药片的刚性(g.mm)与时间(h)的关系如表5所示。

表5：

时间	对照制剂	组合物F1	组合物F4
				1h	3175.30	3254.47	4634.85
2h	2741.89	3214.23	2348.85
				4h	1844.68	2158.83	1638.83
6h	1675.58	1306.04	1056.16

从表4和5可看出，在pH6.0介质中，组合物F1依然保持了较好的溶胀性能和刚性，组合物F4虽然溶胀性能较好，但其刚性在2h时就已经大幅下降，且随着时间延长刚性整体下降速率较快，至6h时刚性明显低于对照制剂。这增加了药片在胃酸缺乏症患者胃内快速排出的风险，无法实现胃滞留的目标。而组合物F1在较高胃pH环境中仍可表现出优良的胃滞留特性。这些结果表明，本发明的组合物无论是在胃酸分泌正常的情况下，还是在胃酸缺乏或分泌不足的情况下，均可实现在胃中的快速漂浮及溶胀，并保持优异的刚性，从而实现胃滞留的目的。

实施例2

使用与实施例1相同的制备工艺，制备组合物F6～F9。

表6

在0.06N盐酸介质中，对组合物F6～F9的溶胀度进行检测，结果如表7所示。

表7

注：“/”代表因刚性不足，故终止检测；

在0.06N盐酸介质中，对组合物F6～F9的刚性进行检测，结果如表8所示。

表8

时间	对照制剂	组合物F6	组合物F7	组合物F8	组合物F9
						1h	3564.96	2389.66	5502.73	>6000	5944.85
2h	2635.85	1588.94	4787.93	5474.18	4288.06
						4h	1710.49	814.95	3524.38	2371.00	3856.40
6h	1647.91	/	1980.10	1440.48	2156.00

注：“/”代表因刚性不足，故终止检测；

从表7和表8中可以看出，组合物F6～F9均能较好的溶胀，但当

NM 30D占比过低时，组合物F6的刚性随着时间延长显著降低。而当提高

NM 30D占比时，片剂均呈现优异的溶胀与刚性性能，这使得药品进入胃中时可快速膨胀，并使药品在胃中较常时间滞留成为可能。

在0.06N盐酸介质中，检测组合物F1、F7～F9的溶出度，结果如表9所示。

表9

时间(h)	对照制剂	组合物F1	组合物F7	组合物F8	组合物F9
						0	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0
1	23.8	18.4	19.8	20.0	19.8
						2	36.4	29.8	30.8	30.4	30.6
4	51.8	46.1	46.4	45.2	46.2
						6	62.9	58.9	58.8	56.8	58.5
8	72.0	69.4	68.8	66.0	68.6
						10	78.7	78.1	77.3	73.7	76.8
12	84.4	85.3	84.5	81.0	84.2
						16	92.8	95.8	95.1	90.8	94.6
24	98.7	103.3	103.5	96.7	102.5

在pH4.5的介质中，检测组合物F1和F9的溶出度，结果如表10所示。

表10

时间(h)	对照制剂	组合物F1	组合物F9
				0	0.0	0.0	0.0
1	15.8	11.0	9.2
				2	23.4	19.3	17.4
4	35.3	32.9	30.8
				6	45.0	44.4	42.2
8	52.7	54.7	52.4
				10	59.9	64.0	62.0
12	66.5	72.0	70.2
				16	76.3	85.0	83.6
24	89.4	98.7	99.7

如表9所示，在0.06N盐酸介质中，组合物F1、F7～F9均能够有效控制药物释放，与对照制剂的体外释放曲线相比，释放曲线相似。而在pH4.5介质中，组合物F1和组合物F9同样显示出优异的缓释模式。

以上实施例表明，本发明组合物具有不依赖于胃内pH环境的快速起漂能力以及优异的溶胀性能和刚性，能够保持长时间的胃滞留作用，并同时实现药物的缓慢释放。既利用普瑞巴林特殊的吸收部位和吸收窗同时满足了药物的缓释效果和吸收效果，又充分考虑了因种族、年龄、疾病、饮食、用药等不同因素而导致具有不同胃内pH环境的患者对普瑞巴林的给药需求。

实施例3：稳定性考察

将制备的片剂使用口服固体药用高密度聚乙烯瓶(100mL)中包装，置于40℃，75％相对湿度下，进行稳定性试验，并使用HPLC分析内酰胺含量，结果见表11。

表11

注：“/”表示未检测。

如表11的结果所示，本发明的药物组合物F1和F9表现出较优的稳定性，与对照制剂相当，有效的抑制了内酰胺杂质的生成速率。但药物组合物F3(基质形成剂使用

RL PO)却在放置10天后即出现了内酰胺杂质的明显增长，具有明显降低的稳定性。

Claims (15)

1.一种胃滞留型缓释药物组合物，其包括以下组分：

15wt％～40wt％活性成分；所述的活性成分为普瑞巴林、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其药学上可接受的盐的溶剂化物；

10wt％～20wt％基质形成剂；所述基质形成剂为由丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯聚合而成的共聚物；

30wt％～60wt％可溶胀聚合物；

3wt％～10wt％凝胶剂。

2.如权利要求1所述的胃滞留型缓释药物组合物，其特征在于，所述的胃滞留型缓释药物组合物包含20wt％～35wt％所述的活性成分。

3.如权利要求1所述的胃滞留型缓释药物组合物，其特征在于，所述基质形成剂为丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯以摩尔比2:1聚合而成的共聚物。

4.如权利要求1或3所述的胃滞留型缓释药物组合物，其特征在于，所述的胃滞留型缓释药物组合物包含10wt％～15wt％所述的基质形成剂。

5.如权利要求1所述的胃滞留型缓释药物组合物，其特征在于，所述的可溶胀聚合物为羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、树胶、壳聚糖、聚氧乙烯、黄原胶、瓜尔胶、海藻酸钠、卡波姆、交聚维酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。

6.如权利要求5所述的胃滞留型缓释药物组合物，其特征在于，所述的可溶胀聚合物为交聚维酮和/或聚氧乙烯。

7.如权利要求1和5-6任一项所述的胃滞留型缓释药物组合物，其特征在于，所述的胃滞留型缓释药物组合物包含35wt％～55wt％所述的可溶胀聚合物。

8.如权利要求1所述的胃滞留型缓释药物组合物，其特征在于，所述的凝胶剂为卡波姆、黄原胶、菊粉、瓜耳树胶、壳聚糖、角豆胶、角叉菜胶和纤维素类衍生物中的一种或多种。

9.如权利要求8所述的胃滞留型缓释药物组合物，其特征在于，所述的凝胶剂为卡波姆。

10.如权利要求1和8-9任一项所述的胃滞留型缓释药物组合物，其特征在于，所述的胃滞留型缓释药物组合物包含4wt％～7wt％所述的凝胶剂。

11.如权利要求1所述的胃滞留型缓释药物组合物，其特征在于，所述的胃滞留型缓释药物组合物进一步包含致孔剂、润滑剂、助流剂、填充剂、崩解剂、增塑剂和表面活性剂中的一种或多种。

12.如权利要求1所述的胃滞留型缓释药物组合物，其特征在于，所述的胃滞留型缓释药物组合物的剂型为片剂、胶囊剂、微丸、颗粒剂、散剂或微片剂。

13.如权利要求12所述的胃滞留型缓释药物组合物，其特征在于，所述的胃滞留型缓释药物组合物的剂型为片剂。

14.一种薄膜衣片，其由薄膜包衣和如权利要求1-13中任一项所述的胃滞留型缓释药物组合物组成，所述的薄膜包衣包覆于所述的胃滞留型缓释药物组合物外，所述的胃滞留型缓释药物组合物为片剂。

15.如权利要求1-13中任一项所述的胃滞留型缓释药物组合物或权利要求14所述的薄膜衣片在用于制备治疗以下一种或多种疾病的药物中的用途：(1)神经性疼痛；(2)癫痫；(3)纤维肌痛；(4)广泛性焦虑症。