TWI745598B - 非布司他控釋組合物及其製備方法 - Google Patents

Abstract

本發明關於一種非布司他控釋組合物及其製備方法，具體而言，本發明的非布司他控釋組合物含有非布司他速釋組分及非布司他漂浮組分，從而可有效降低血漿中藥物濃度峰值，延長有效藥物作用時間，減少副作用，提高患者順應性。

Description

非布司他控釋組合物及其製備方法

本申請要求申請日為2017年6月14日的中國專利申請CN201710448092.3的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。

本發明關於一種非布司他控釋組合物及其製備方法。

非布司他(Febuxostat)化學名為2-[(3-氰基-4-異丁氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸，分子式為C₁₆H₁₆N₂O₃S，分子量為316.374，其結構式如下：

其由日本帝人公司於2004年在日本申請上市，其年底在美國申請上市，IPSEN公司在歐洲申請上市，目前非布司他片國內已有上市。非布司他為新一代黃嘌呤氧化酶之有效的、非嘌呤的選擇性抑制劑，可選擇性抑制黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)，降低高尿酸血症痛風患者血液中的尿酸值，治療痛風，其血漿蛋白結合率高達99.3%，V_d為33~66L，主要在肝中代謝成葡萄糖苷酸，少部分被氧化及以原型藥物形式代謝，t_1/2為5~8小時，CL為10~20L/h。

非布司他主要的副反應是在治療過程中出現痛風發作，並伴有肝功能異常、噁心、關節痛、皮疹。臨床數據顯示，非布司他在治療過程中伴隨 有較高概率的心血管血栓栓塞事件，甚至死亡。根據相關研究結果，非布司他濃度在100ng/ml以上，可保持80%以上的尿酸抑制水準，且非布司他吸收主要在小腸，其近端小腸的生體可用率為96.63%、遠端小腸的生體可用率為84.05%。而目前市售非布司他皆為普通速釋片，服用後迅速崩解吸收，血藥濃度迅速上升，但非布司他清除快維持有效血藥濃度(>100ng/ml)時間短，導致患者順應性差，增加了不良反應的發生率，限制了非布司他在臨床上的使用。

CN103210084A公開了一種含有立即釋放非布索坦(非布司他)珠及延遲釋放非布索坦珠的改良的釋放藥物組合物，其中延遲釋放部分的惰性核芯以及含藥層被腸溶聚合物層包覆，延遲釋放部分在大於或等於6.8的pH值的溶解度並且在4~6小時的時間內提供非布索坦。CN102641255A公開了一種非布索坦的滲透泵控釋片，來達到延長釋放之目的。CN101773498B公開了一種含有非布司他的口服緩控釋製劑的製備方法，該緩控釋製劑為骨架型的片劑或者膠囊，所述的緩控釋骨架為羥丙甲纖維素、聚氧乙烯、海藻酸鹽中的一種或者幾種的混合物。CN101658505A公開了一種非布索坦的緩釋製劑，包含速釋及緩釋兩個部分，該製劑採用轉籃法(rotating basket method)於100rpm在37℃的900ml純水中測定時該製劑體外溶出為12小時釋放大於90%。

《World Journal of Pharmaceutical Research》,2015,4(1)：1063-1082公開了一種非布司他的胃內滯留片劑，採用親水凝膠骨架羥丙甲基纖維(HPMC)K4M及發泡劑碳酸鈉以及其他佐劑通過製劑壓片的方式得到。現有市售非布司他普通製劑存在溶出速度過快、突釋效應(burst effect)明顯、有效血藥濃度時間過短及不良反應發生率高的問題，如何開發出新型的非布司他製劑來克服上述問題仍然是本領域技術人員面臨的難題。由於非布司他在腸道的後端吸收差，普通的緩釋製劑在服用4~6小時後，即被轉運至腸的後端，導致藥物無法有效的吸收並更長時間的維持有效的血藥濃度。本發明的口服的漂浮型製劑能 夠有效的增加在胃部的滯留時間，大幅延長了非布司他的有效釋放及吸收時間，從而能夠更長時間的維持有效的血藥濃度。

本發明中公開的非布司他的控釋組合物可以有效降低血藥峰的C_max值，並在較長時間段內維持有效血藥濃度(>100ng/ml)，從而達到治療目的。

本發明提供一種非布司他控釋組合物，所述組合物包含：a)非布司他速釋組分，b)非布司他漂浮組分。

本發明提的非布司他控釋組合物中非布司他漂浮組分為延遲釋放漂浮組分，具體而言，本發明中延遲釋放組分在pH

5.5的條件下釋放藥物。

本發明提供的非布司他控釋組合物中延遲釋放漂浮組分通過熱熔擠出的方法製備。

本發明提供的非布司他控釋組合物中所述非布司他延遲釋放漂浮組分含有至少一種腸溶性聚合物。本發明所述的含有腸溶性聚合物的延遲釋放藥物組分在pH

5.5的條件下釋放藥物。

本發明提供的非布司他控釋組合物中所述腸溶性聚合物選自聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、1,2,4-苯三甲酸乙酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、1,2,4-苯三甲酸羥丙基甲基纖維素、琥珀酸乙酸纖維素、乙酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、乙酸羥丙基甲基纖維素酞酸酯、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基乙烯基醚-馬來酸酐共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散體、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物、聚乙酸乙烯酯、乙基纖維素、聚乙酸乙烯酯與聚乙烯吡咯烷酮K30混合物，較佳為乙酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素。

在一些實施方案中，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物為1：1共聚物，對應市售Eudragit l 100-55或者Kollicoat MAE100P。

在一些實施方案中，甲基乙烯基醚-馬來酸酐共聚物對應市售Gantrez®ES系列。

在一些實施方案中，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物為1：1或者1：2共聚物，分別對應Eudragit L100以及Eudragit S100。

在一些實施方案中，聚乙酸乙烯酯與聚乙烯吡咯烷酮K30混合物為Kollidon SR。

在一些實施方案中，本發明中所述腸溶性聚合物為Eudragit聚合物，例如Eudragit L，Eudragit S或EudragitL 100-55。

在一些實施方案中，本發明中所述的腸溶性聚合物為乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)，現有技術US4226981B、CN104208713A及CN103153343A中公開的乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素包含在本申請的範圍內。

Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.(日本東京)銷售的HPMCAS分三種等級，其具有取代基程度不同的組合，以在各種不同pH值下提供腸溶保護。AS-LF及AS-LG級(「F」表示細且「G」表示顆粒狀)在最高5.5的pH下提供腸溶保護。AS-MF及AS-MG級在最高6.0的pH下提供腸溶保護，而AS-HF及AS-HG級在最高6.8的pH下提供腸溶保護。

本發明提供的非布司他控釋組合物中所述非布司他延遲釋放組分中非布司他與腸溶性聚合物的比例選自1：0.1~1：100，較佳為1：0.1~1：50，更佳為1：1~1：25。

本發明提供的非布司他控釋組合物，其特徵在於速釋組分與漂浮組分中非布司他的質量比為1：0.1~1：20，較佳為1：0.5~1：15，最佳為1：1~1：10，非布司他總量為10~120mg，較佳為20~100mg，最佳為30~90mg。

本發明提供的非布司他控釋組合物，所述的熱熔擠出方法有溶劑的參與，本發明中所述溶劑參與係指為發明需要，在熱熔擠出前或者熱熔擠出過程中在線加入溶劑。

本發明提供所述溶劑只需要滿足在熱熔擠出過程結束後可以被揮發即可，較佳地，本發明將溶劑的沸點限定為30~110℃，具體選自水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、戊烷、己烷、庚烷、環己烷、二氯甲烷、四氫呋喃的至少一種，較佳為水、乙醇。

本發明提供的非布司他控釋組合物，其特徵在於所述非布司他漂浮組分為多單元形式。

本發明提供的非布司他控釋組合物中所述多單元形式為微片、微丸、顆粒，較佳為顆粒。

本發明提供的非布司他控釋組合物中的非布司他漂浮組分在電子顯微鏡下為多孔狀。

本發明提供的非布司他控釋組合物中的所述非布司他漂浮組分在pH5.0的FaSSGF的溶液中立即起漂。

本發明提供的非布司他控釋組合物中的非布司他漂浮組分在pH5.0的FaSSGF的溶液中漂浮時間大於24小時。

本發明提供的非布司他控釋組合物，其特徵在於所述非布司他漂浮組分密度為0.1~1.0g/cm³，較佳為0.2~0.8g/cm³，最佳為0.3~0.7g/cm³。

本發明提供的非布司他控釋組合物，其特徵在於所述非布司他漂浮組分在300mL的pH5.0的FaSSGF的溶出介質中，籃法，37℃，100rpm，5小時的累積溶出小於30%，更佳為小於20%，最佳為小於10%。

本發明提供的非布司他控釋組合物，其特徵在於所述控釋組合物以口服給藥的方式被患者服用後，可在患者體內維持大於0.1μg/mL的非布司他 的血漿濃度時間為12小時~24小時，較佳為13~22小時，更優選15~20小時。更具體地，本公開組合物口服給藥於需要其治療的受試者後可在受試者中保持大於約0.1μg/mL的非布司他的血漿濃度達約12小時、約13小時、約14小時、約15小時、約16小時、約17小時、約18小時、約19小時、約20小時、約21小時、約22小時、約23小時、約24小時的時間。

本發明所述的非布司他控釋組合物較佳的服用方式為飯後服用。

本發明提供的非布司他控釋組合物，所述非布司漂浮組分中非布司他在熱熔擠出後保持晶型狀態。

本發明提供的非布司他控釋組合物可用於治療痛風、高尿酸血症、前列腺炎、炎症性腸病、QT間期延長(QT prolongation)、心肌梗塞、心臟肥大、高血壓、腎結石、慢性腎臟疾病、代謝症候群、糖尿病、糖尿病腎病變、鬱血性心衰竭等疾病。

本發明提供的非布司他控釋組合物中所述非布司他延遲釋放漂浮組分更任選含至少一種塑化劑，所述塑化劑選自檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、聚乙二醇、鄰苯二甲酸三乙酯、鄰苯二甲酸三丁酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、硬脂酸甘油酯、丁二酸二乙酯、丙二醇、蓖麻油及三乙酸甘油酯，較佳為檸檬酸三乙酯，所述塑化劑的含量為0.01%~50%，較佳為0.1%~30%，最佳為2.5%~15%(質量百分比，以固體組分的總質量為100計算)。

本發明提供的非布司他控釋組合物中所述速釋組分及/或控釋漂浮組分更包含至少一種藥學上可接受的其他賦形劑，藥學上常用的賦形劑包括但不限於填充劑、潤滑劑、助滑劑、黏合劑、崩散劑。

如本領域技術人員所熟知的，常規地將藥物賦形劑混入固體劑型中從而使操作過程容易進行以及改善劑型的性能。常見的賦形劑包括稀釋劑或填充劑、潤滑劑、黏合劑等。其中稀釋劑或填充劑以便增加單個劑量的重量至 適於片劑壓縮的大小。適當的稀釋劑包括糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、乳糖、甘露醇、高嶺土、氯化鈉、乾燥澱粉、山梨醇等。

潤滑劑降低了在壓縮及排出期間顆粒及模具壁之間的摩擦力。這防止顆粒黏附於片劑衝壓機(tablet punches)，促進其從片劑衝壓機中排出等。可使用的適當的潤滑劑的實例包括但不限於滑石、硬脂酸、植物油、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸鎂等。

助滑劑用於改善顆粒的流動特徵。適當的助滑劑的實例包括但不限於二氧化矽、玉米澱粉、微粉矽膠、滑石粉、聚乙二醇。

如果組合物的製備包括製粒步驟，則通常使用黏合劑。適當的黏合劑的實例包括但不限於吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、黃原膠、纖維素膠如羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥基纖維素、明膠、澱粉及預膠化澱粉。

崩散劑係指能使片劑在胃腸液中迅速裂碎成細小顆粒的物質，從而使功能成分迅速溶解吸收，發揮作用。本發明中所述崩散劑包括但不限於低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉以及交聯聚維酮(Crospovidone)中的一種或者多種。

本發明提供的非布司他控釋組合物，更可包含在該組合物中的其它賦形劑包括但不限於防腐劑、抗氧化劑或任何通常用於製藥工業的其它賦形劑等。

本發明提供的非布司他控釋組合物最終呈現為易於患者服用的藥用形式，可選片劑或者膠囊。

本發明提供的非布司控釋組合物不含二水磷酸鈣，Nakamichi(International Journal of pharmace-Utics 218(2001)103-112)，等人將二水磷酸鈣加入藥物及基質，並通過熱熔擠出後，製備得到漂浮劑。

本發明提供的非布司他控釋組合物不含NaHCO₃，Na₂CO₃等遇酸易產生二氧化碳(CO₂)氣體藥的物質。

本發明還提供一種製備本發明中所述的非布司他控釋組合物的製備方法，其特徵在於包含以下步驟：1)在熱熔擠出前將至少一種溶劑、非布司他及至少一種腸溶性聚合物混合得到預混粗品或者在熔擠出過程中在線將至少一種溶劑、非布司他及至少一種腸溶性聚合物混合得到預混粗品；2)預混粗品通過擠出機的加熱螺桿區後經口模離開得到擠出物。

本發明提供的製備方法，其特徵在於所述溶劑只需要滿足在熱熔擠出過程結束後可以被揮發即可，較佳地，本發明將溶劑的沸點限定為30~110℃，具體的，所述溶劑選自水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、戊烷、己烷、庚烷、環己烷、二氯甲烷、四氫呋喃，較佳為水及乙醇。

本發明提供的製備方法，其特徵在於所述溶劑的用量為0.1%~70%，較佳為1%~50%，最佳為10%~30%(質量百分比，以固體組分的總質量為100計算)。

本發明提供的製備方法，其特徵在於口模溫度為100~200℃，較佳為110~180℃，更佳為120~160℃。

本發明公開的方法中，口模前端加熱區的溫度應大於非布司他與熱塑聚合物的玻璃轉化溫度(Tg)。

本發明提供的製備方法中溶劑注入螺桿區溫度為10~90℃。

本發明提供的方法中，根據溶劑本身的性質以及口模的溫度，沸點低易揮發的溶劑在擠出過程中可基本上被揮發，沸點低易揮發的溶劑包括但不限於乙醇。

本發明中所述的基本上被揮發係指擠出物中溶劑殘留量小於15%，較佳為小於12%，最佳為小於10%。

本發明提供的方法，當選用沸點較高的溶劑時，可在熱熔擠出結束後緊接著將擠出物去溶劑的步驟。

在一些實施方案中，除去擠出物中溶劑在升溫度及/或真空條件下。

在一些實施方案中，升高的溫度足以使溶劑由液態轉化為氣態即可。

在一些實施方案中，除去擠出物中溶劑在減壓條件下完成。

在一些實施方案中，本發明提供的非布司他控釋組合物的製備方法更進一步包含擠出物被切割的步驟。

本發明所述的速釋部分的製備方法包括濕法製粒、乾法製粒、粉末直接壓錠等。

本發明提供的製備方法，其特徵在於所述擠出機為單螺桿擠出機、嚙合螺桿擠出機、雙螺桿擠出機，較佳為雙螺桿擠出機。

本發明提供的組合物，由於胃液環境下的漂浮延長組合物在胃腸道中的轉運時間，其中胃漂浮延遲釋放顆粒在一段時間的漂浮後會隨胃腸轉運或是食物進入小腸，在小腸吸收形成脈衝式給藥與傳統緩釋製劑相比可避免緩釋藥物錯過吸收部位而導致生體可用率大幅下降的弊端。

本發明提供的控釋組合物相對於現有技術CN103210084B中公開的組合物而言，維持有效血藥濃度的時間更長，所得製劑穩定性良好，本發明提供的方法所述製備方法簡便、連續、易於工業生產。

本發明中所用的術語「延遲釋放」係指改進釋放的類型，其中藥物劑型在口服給藥藥物劑型及從所述劑型釋放藥物之間表現出時間延遲。通常，延遲釋放劑型在預定時間內或者直到滿足預定條件例如暴露於某種pH值，幾乎沒有或沒有釋放活性化合物，然後在此後立即發生活性化合物的釋放。

本發明中術語「控釋」係指延長釋放製劑的類型，其中藥物的逐漸釋放在某個延長的時間段內是受控的或受操作的。

如本文所用的術語「約」與術語「大約」同義使用。例示地，術語「約」的使用表示略微在引用值之外的值，即加或減10%。這樣的劑量由此藉由引用術語「約」及「大約」的申請專利範圍的範圍來涵蓋。

圖1係製劑3、製劑4以及普通速釋片的藥時曲線圖；圖2係實施例1~7中得到的漂浮顆粒的溶出曲線圖；圖3係顆粒G的溶出曲線圖；圖4係製劑3、製劑4以及普通速釋片的溶出曲線圖；圖5係顆粒G的電子顯微鏡掃描圖；圖6係顆粒G中非布司他熱熔擠出前後粉末繞射圖；圖7係實施例10溶出曲線圖；圖8係實施例11溶出曲線圖。

[具體實施方式]

以下為本發明的具體實施方式，實施例係為了進一步描述本發明而不是限制本發明，凡與本發明等效的技術方案均屬於本發明的保護範圍。

本發明實施例中所用HPMCAS購買自日本信越化學株式會社，熱熔擠出儀為賽默飛的雙螺桿熱熔擠出儀器。

實施例1. 由速釋非布司他微片及在pH6以上釋放藥物的非布司他漂浮顆粒A組成的非布司他製劑1

單個膠囊包含速釋組分及延遲釋放漂浮組分，速釋組分為含8mg非布司他活性成分的微片，延遲釋放漂浮組分為含32mg非布司他活性成分的顆粒A，顆粒A在pH6以上釋放。速釋非布司他微片由濕法製粒技術製備，其處方組成列在下表1中。

具體製備技術：濕法製粒機製粒，將原佐劑混合，加入黏合劑，攪拌，1500rpm切刀剪切後過篩，烘乾至水分<3%，過30目篩，後採用創博C&C600B單衝壓片機，4.76mm沖頭壓片。片重：理論61.5mg，實際控制在59~65mg，硬度約30N。

非布司他漂顆粒A由熱熔擠出技術製備，其處方組成列在下表2中。

稱取非布司他及HPMCAS MG在混料機中混合均勻，熱熔擠出儀(賽默飛)，溫度設置如表3。

具體地，在Zone4加乙醇，速度為700ul/min，Zone2進料，速度為4g/min，螺桿的轉速設定為100rpm，將擠出物切成段，乙醇殘餘量為3%，後將擠出物60℃烘箱烘乾2小時，乙醇含量小於0.5%，烘乾後粉碎至2mm。

實施例2.由速釋非布司他微丸及在pH6以上快速釋放藥物的非布司他延遲釋放漂浮顆粒B組成的非布司他製劑2

單個膠囊包含速釋組分及延遲釋放漂浮組分，速釋組分為含8mg非布司他活性成分的微丸，膠囊的剩餘部分包含共含32mg非布司他的非布司他延遲釋放漂浮顆粒B，此延遲釋放漂浮腸溶顆粒B在pH6以上快速釋放。速釋非布司他微丸由空白丸芯上藥技術製備，其處方組成如表4。

非布司他控釋漂浮顆粒B由熱熔擠出技術製備，其處方組成如表5。

稱取150g非布司他及90g HPMCAS MG以及360g羥丙甲基纖維素在混料機中混合均勻。熱熔擠出機溫度設置如表3，在熱熔擠出機的Zone4加乙醇，速度為700ul/min，Zone2進料，速度為4g/min，螺桿的轉速設定為100rpm，將擠出物切成段，後將擠出物60℃烘箱烘乾2小時，乙醇含量<0.5%。烘乾後粉碎至4mm，既得非布司他胃漂浮控釋顆粒B。

實施例3.由20%速釋非布司他微片及80%在pH5以上釋放藥物的非布司他漂浮顆粒C組成的非布司他製劑3

單個膠囊包含速釋組分及控釋漂浮組分，速釋組分為含8mg非布司他的微片，膠囊的剩餘部分包含共含32mg非布司他胃漂浮顆粒C，此胃漂浮顆粒C在pH5以上釋放。速釋非布司他微片由濕法製粒技術製備，其處方組成列在上表1中。非布司他控釋漂浮顆粒C由熱熔擠出技術製備，其處方組成如表6。

將150g非布司他及450g HPMCAS LG混合均勻後，進行熱熔擠出，溫度參數設置同製備顆粒A。熱熔擠出機的Zone4加乙醇，速度為600ul/min，Zone2進料，速度為2g/min，螺桿轉速為60rpm，將擠出物切割成段，後將擠出物60℃烘箱烘乾2小時，乙醇含量<0.5%，烘乾後粉碎至4mm長顆粒，既得非布司他漂浮顆粒C。

實施例4由40%速釋非布司他微片及60%在pH5以上釋放藥物的非布司他漂浮顆粒C組成的非布司他製劑4

單個膠囊包含速釋組分及控釋漂浮組分，速釋組分為含16mg非布司他的微片，膠囊的剩餘部分包含共含24mg非布司他延遲釋放漂浮顆粒C，此延遲釋放漂浮控釋顆粒C在pH5以上釋放。速釋非布司他微片由濕法製粒技術製備，其處方組成列在上表1中，非布司他控釋漂浮顆粒C同實施例3。

實施例5由速釋非布司他微丸及延遲釋放非布司他漂浮顆粒D組成的非布司他製劑5

單個膠囊包含速釋組分及控釋漂浮組分，速釋組分為含8mg非布司他活性成分的微丸，膠囊的剩餘部分包含共含32mg非布司他的非布司他胃延遲釋放漂浮顆粒D，此胃漂浮延遲釋放顆粒D在胃液中漂浮的同時緩慢釋放。速釋非布司他微丸由空白丸芯上藥技術製備，其處方組成列在上表4中。

非布司他胃漂浮控釋顆粒D由熱熔擠出技術製備，處方組成如表7。

將非布司他與四級胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型及羥丙甲纖維素混合均勻後，在濕法製粒機中剪切，同時緩慢滴加檸檬酸三乙酯。將混合好的物料進行熱熔擠出，溫度參數設置同表3，在Zone4加乙醇，速度為1000ul/min，Zone2 進料，速度為4g/min，螺桿的轉速設定為100rpm，將擠出物切成段，後將擠出物60℃烘箱烘乾2小時，乙醇含量<0.5%。烘乾後粉碎至4mm長顆粒，既得非布司他胃漂浮控釋顆粒D。

實施例6由速釋非布司他微片及在延遲釋放非布司他漂浮顆粒E組成的非布司他製劑6

單個膠囊包含速釋組分及控釋漂浮組分，速釋組分為含8mg非布司他的微片，膠囊的剩餘部分包含共含32mg非布司他延遲釋放漂浮顆粒E，此胃漂浮控釋顆粒E在胃液中漂浮的同時緩慢釋放。速釋非布司他微片由濕法製粒技術製備，其處方組成列如表1。非布司他胃漂浮延遲釋放顆粒E由熱熔擠出技術製備，其處方組成如表8。

將非布司他與其他賦形劑按處方量混合均勻後進行熱熔擠出，溫度參數設置如表3。在Zone4加乙醇，速度為300ul/min，Zone2進料，速度為4g/min，螺桿的轉速設定為100rpm，將擠出物切成段，乙醇殘餘量為1.5%，後將擠出物60℃烘箱烘乾2小時，乙醇含量<0.5%，粉碎至4mm長顆粒，既得非布司他胃漂浮控釋顆粒E。

實施例7由速釋非布司他微片及在控釋非布司他漂浮顆粒F組成的非布司他製劑7

單個膠囊包含速釋組分及控釋漂浮組分，速釋組分為含8mg非布司他的微片，膠囊的剩餘部分包含共含32mg非布司他胃漂浮顆粒F，此胃漂浮控釋顆粒E在胃液中漂浮的同時緩慢釋放。速釋非布司他微片由濕法製粒技術製備，其處方組成列在表1中。非布司他胃漂浮控釋顆粒F由熱熔擠出技術製備，其處方組成如表9。

將非布司他與其他賦形劑按處方量混合均勻後進行熱熔擠出，溫度參數設置如表3。在Zone4加乙醇，速度為300ul/min，Zone2進料，速度為4g/min，螺桿的轉速設定為100rpm，將擠出物切成段，後將擠出物60℃烘箱烘乾2小時，乙醇含量<0.5%，烘乾後粉碎至4mm長顆粒，既得非布司他胃漂浮控釋顆粒F。

實施例8由速釋非布司他微片及在pH5.5以上釋放藥物的非布司他漂浮顆粒G組成的非布司他製劑8

單個膠囊包含速釋組分及延遲釋放漂浮組分，速釋組分為含8mg非布司他活性成分的微片，延遲釋放漂浮組分為含32mg非布司他活性成分的顆 粒G，顆粒A在pH5.5以上釋放。速釋非布司他微片由濕法製粒技術製備，其處方組成如表1，非布司他延遲釋放漂浮顆粒G處方組成如表10，熱熔擠出及溫度設置如表11所示。

Pharma11熱熔擠出儀(賽默飛)，設定溫度如表11。

具體在Zone2進料，Zone4加水，進料速度為5g/min，加水速度為0.9ml/min，螺桿轉速設置為100rpm，擠出物切成段，後將擠出物60℃烘箱烘乾2小時，水分<3%，烘乾後粉碎至2mm，測試密度為0.5g/cm³，將所得非布司他顆粒G與實施例1所得的非布司他微片灌膠囊，得非布司他製劑8。

實施例9 人體藥物動力學研究

以市售40mg規格非布司他片作為標準製劑，與實施例3及實施例4所獲得的製劑一起進行人體藥物動力學研究，研究結果見下表12。

C_max：最大血藥峰濃度

T_max：最大血藥濃度時間

AUC_0→∞：藥時曲線面積

：有效血藥濃度C

100μg/mL時間

Fr：相對生體可用率

藥物動力學研究結果表明，與市售非布司他片標準製劑相比，實施例3及實施例4能夠降低藥物的最大血藥峰濃度，大幅延長作用時間，發揮藥物的控釋治療作用，從而降低藥物的副作用，結果如圖1所示。

實驗例1

使用300mL的pH5.0 FaSSGF為溶出介質，觀察胃漂浮顆粒在模擬胃液下的漂浮情況，經觀察，各顆粒均立即起漂，且長時間漂浮，觀察至24小時後，各顆粒仍然維持漂浮，停止觀察。

根據中國藥典2015版二部附錄溶出檢測方法1(籃法，100rpm，37℃)，檢測非布司他延遲釋放漂浮顆粒A、顆粒B、顆粒C、顆粒D、顆粒E、顆粒F、顆粒G。

使用300mL的pH5.0 FaSSGF為溶出介質，檢測胃漂浮顆粒在模擬胃液下的溶出情況，再換用900mL的pH6.5FaSSIF為溶出介質，檢測胃漂浮顆粒在模擬腸液下的溶出情況，結果如圖2、圖3(顆粒G)所示。

根據中國藥典2015版二部附錄溶出檢測方法1(籃法，100rpm，37℃)，使用900mL的pH 6.8的磷酸鹽緩衝液為溶出介質，檢測實施例3及實施例4中得到製劑3、製劑4及速釋微片的溶出曲線，結果如圖4所示。

溶出速度可以提示製劑在胃腸道環境下藥物從製劑出釋放的速度，更低的釋放速度反應在藥動學數據上為更低的Cmax及更長的釋放時間。與普通速釋片相比，本發明中所製備的製劑溶出速率有明顯降低，可推測出與速釋片相比，本發明中的製劑(實施例1~7)均可實現降低C_max值，延長有效血藥濃度時間的目的。

用電子顯微鏡掃描觀察顆粒G的性狀，發現在電子顯微鏡下顆粒G為多孔狀，具體見圖5。

對於非布司他原料及擠出後非布司他的晶型狀態測試粉末繞射圖譜，具體如圖6所示，熱熔擠出後非布司他依舊保持為晶型狀態。

實施例10非布司他(30mg)非布司他：HPMCP=1：3

將非布司他及HPMCP混合均勻，進行熱熔擠出，溫度參數設置如表13(℃)。

具體在Zone2進料，Zone4加水，螺桿轉速設置為100rpm，加水速度為700-900ul/min，將擠出物60℃烘箱烘乾2小時，水分<3%，烘乾後粉碎至2mm。

現象：樣品能夠膨脹，且樣品能夠漂浮。

實施例10溶出數據如圖7所示。

實施例11非布司他(30mg)非布司他：HPMCP=1：3

將非布司他及HPMCP混合均勻，進行熱熔擠出，溫度參數設置如表14(℃)。

具體在Zone2進料，Zone4加乙醇，螺桿轉速設置為50rpm，加乙醇速度為700/min，將擠出物60℃烘箱烘乾2小時，水分<3%，烘乾後粉碎至2mm。

現象：樣品能夠膨脹且樣品能夠漂浮。

實施例11溶出數據如圖8所示。

雖然以上描述了本發明的具體實施方式，但是本領域的技術人員應當理解，這些僅是舉例說明，在不背離本發明的原理及實質的前提下，可以對這些實施方式做出多種變更或修改。因此，本發明的保護範圍由所附申請專利範圍限定。

Claims (52)

1. 一種非布司他(Febuxostat)顆粒狀控釋組合物，所述組合物包含：a)非布司他速釋組分，b)非布司他延遲釋放漂浮組分，所述非布司他延遲釋放漂浮組分為多孔狀，且含有至少一種腸溶性聚合物，所述非布司他延遲釋放漂浮組分為在pH

   

   5.5的條件下釋放藥物的延遲釋放漂浮組分，所述非布司他延遲釋放漂浮組分藉由熱熔擠出的方法製備。
2. 如申請專利範圍第1項所述的非布司他控釋組合物，其中所述腸溶性聚合物選自聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、1,2,4-苯三甲酸乙酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、1,2,4-苯三甲酸羥丙基甲基纖維素、琥珀酸乙酸纖維素、乙酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、乙酸羥丙基甲基纖維素酞酸酯、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基乙烯基醚-馬來酸酐共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散體、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物、聚乙酸乙烯酯、乙基纖維素、聚乙酸乙烯酯與聚乙烯吡咯烷酮K30混合物。
3. 如申請專利範圍第2項所述的非布司他控釋組合物，其中所述腸溶性聚合物選自乙酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素。
4. 如申請專利範圍第2項所述的非布司他控釋組合物，其中所述非布司他延遲釋放漂浮組分中非布司他與腸溶性聚合物的比例選自1：0.1~1：100。
5. 如申請專利範圍第4項所述的非布司他控釋組合物，其中所述非布司他延遲釋放漂浮組分中非布司他與腸溶性聚合物的比例選自1：0.1~1：50。
6. 如申請專利範圍第5項所述的非布司他控釋組合物，其中所述非布司他延遲釋放漂浮組分中非布司他與腸溶性聚合物的比例選自1：1~1：25。
7. 如申請專利範圍第1項所述的非布司他控釋組合物，其中速釋組分與漂浮組分中非布司他的質量比為1：0.1~1：20，非布司他總量為10~120mg。
8. 如申請專利範圍7項所述的非布司他控釋組合物，其中速釋組分與漂浮組分中非布司他的質量比為1：0.1~1：20，非布司他總量為20~100mg。
9. 如申請專利範圍第8項所述的非布司他控釋組合物，其中速釋組分與漂浮組分中非布司他的質量比為1：0.1~1：20，非布司他總量為30~90mg。
10. 如申請專利範圍第1項所述的非布司他控釋組合物，其中速釋組分與漂浮組分中非布司他的質量比為1：0.5~1：15，非布司他總量為10~120mg。
11. 如申請專利範圍第10項所述的非布司他控釋組合物，其中速釋組分與漂浮組分中非布司他的質量比為1：0.5~1：15，非布司他總量為20~100mg。
12. 如申請專利範圍第11項所述的非布司他控釋組合物，其中速釋組分與漂浮組分中非布司他的質量比為1：0.5~1：15，非布司他總量為30~90mg。
13. 如申請專利範圍第1項所述的非布司他控釋組合物，其中速釋組分與漂浮組分中非布司他的質量比為1：1~1：10，非布司他總量為10~120mg。
14. 如申請專利範圍第13項所述的非布司他控釋組合物，其中速釋組分與漂浮組分中非布司他的質量比為1：1~1：10，非布司他總量為20~100mg。
15. 如申請專利範圍第14項所述的非布司他控釋組合物，其中速釋組分與漂浮組分中非布司他的質量比為1：1~1：10，非布司他總量為30~90mg。
16. 如申請專利範圍第1項所述的非布司他控釋組合物，其中在所述熱熔擠出前或者熱熔擠出過程中加入溶劑。
17. 如申請專利範圍第16項所述的非布司他控釋組合物，其中所述溶劑沸點選自30~110℃。
18. 如申請專利範圍第17項所述的非布司他控釋組合物，其中所述溶劑選自水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、戊烷、己烷、庚烷、環己烷、二氯甲烷、四氫呋喃的至少一種。
19. 如申請專利範圍第18項所述的非布司他控釋組合物，其中所述溶劑選自水及乙醇。
20. 如申請專利範圍第1至19項中任一項所述的非布司他控釋組合物，其中所述非布司他漂浮組分為多單元形式。
21. 如申請專利範圍第1至19項中任一項所述的非布司他控釋組合物，其中所述非布司他漂浮組分在pH5.0的FaSSGF的溶液中立即起漂。
22. 如申請專利範圍第1至19項中任一項所述的非布司他控釋組合物，其中所述非布司他漂浮組分在pH5.0的FaSSGF的溶液中漂浮時間大於24小時。
23. 如申請專利範圍第1至19項中任一項所述的非布司他控釋組合物，其中所述非布司他漂浮組分密度為0.1~1.0g/cm³。
24. 如申請專利範圍第23項所述的非布司他控釋組合物，其中所述非布司他漂浮組分密度為0.2~0.8g/cm³。
25. 如申請專利範圍第24項所述的非布司他控釋組合物，其中所述非布司他漂浮組分密度為0.3~0.7g/cm³。
26. 如申請專利範圍第1至19項中任一項所述的非布司他控釋組合物，其中所述非布司他漂浮組分在300mL之pH5.0的FaSSGF的溶出介質中，籃法，37℃，100rpm，5小時的累積溶出小於30%。
27. 如申請專利範圍第26項中所述的非布司他控釋組合物，其中所述非布司他漂浮組分在300mL之pH5.0的FaSSGF的溶出介質中，籃法，37℃，100rpm，5小時的累積溶出小於20%。
28. 如申請專利範圍第27項中所述的非布司他控釋組合物，其中所述非布司他漂浮組分在300mL之pH5.0的FaSSGF的溶出介質中，籃法，37℃，100rpm，5小時的累積溶出小於10%。
29. 如申請專利範圍第1至19項中任一項所述的非布司他控釋組合物，其中所述控釋組合物以口服給藥的方式被患者服用後，可在患者體內維持大於0.1μg/mL的非布司他的血漿濃度時間為12小時~24小時。
30. 如申請專利範圍第29項中所述的非布司他控釋組合物，其中所述控釋組合物以口服給藥的方式被患者服用後，可在患者體內維持大於0.1μg/mL的非布司他的血漿濃度時間為13~22小時。
31. 如申請專利範圍第30項中所述的非布司他控釋組合物，其中所述控釋組合物以口服給藥的方式被患者服用後，可在患者體內維持大於0.1μg/mL的非布司他的血漿濃度時間為15~20小時。
32. 如申請專利範圍第1、16至19項中任一項所述的非布司他控釋組合物，其中所述非布司漂浮組分中非布司他在熱熔擠出後保持晶型狀態。
33. 一種如申請專利範圍第1至19項中任一項所述的非布司他控釋組合物在製備用於治療痛風、高尿酸血症、前列腺炎、炎症性腸病、QT間期延長(QT prolongation)、心肌梗塞、心臟肥大、高血壓、腎結石、慢性腎臟疾病、代謝症候群、糖尿病、糖尿病腎病變、鬱血性心衰竭的疾病的藥物中的用途。
34. 如申請專利範圍第1至19項中任一項所述的非布司他控釋組合物，其中所述非布司他延遲釋放漂浮組分任選包含至少一種塑化劑，所述塑化劑選自檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、聚乙二醇、鄰苯二甲酸三乙酯、鄰苯二甲酸三丁酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、硬脂酸甘油酯、丁二酸二乙酯、丙二醇、蓖麻油及三乙酸甘油酯，所述塑化劑的含量為0.01%~50%(質量百分比，以非布司他漂浮組分中的固體組分的總質量為100計算)。
35. 如申請專利範圍第34項中所述的非布司他控釋組合物，所述塑化劑的含量為0.1%~30%。
36. 如申請專利範圍第35項中所述的非布司他控釋組合物，所述塑化劑的含量為2.5%~15%。
37. 如申請專利範圍第35項中所述的非布司他控釋組合物，所述塑化劑為檸檬酸三乙酯。
38. 如申請專利範圍第36項中所述的非布司他控釋組合物，所述塑化劑為檸檬酸三乙酯。
39. 如申請專利範圍第1至19項中任一項所述的非布司他控釋組合物，其中所述速釋組分及/或延遲釋放漂浮組分更包含至少一種藥學上可接受的其他賦形劑。
40. 如申請專利範圍第39項所述的非布司他控釋組合物，其中所述賦形劑選自填充劑、潤滑劑、黏合劑、崩散劑。
41. 如申請專利範圍第1至19項中任一項所述的非布司他控釋組合物，其為片劑或膠囊。
42. 一種如申請專利範圍第1至19項中任一項所述的非布司他控釋組合物的製備方法，其特徵在於包含以下步驟：1)在熱熔擠出前將至少一種溶劑、非布司他及至少一種腸溶性聚合物混合得預混粗品或者在熔擠出過程中在線將至少一種溶劑、非布司他及至少一種腸溶性聚合物混合得預混粗品；2)預混粗品通過擠出機的加熱螺桿區後經口模離開得擠出物，其中所述溶劑為沸點在30~110℃之間的溶劑，所述溶劑的用量為0.1%~70%(質量百分比，以非布司他漂浮組分中的固體組分的總質量為100計算)，口模溫度為100~200℃，被擠出物中溶劑的殘留量為小於15%。
43. 如申請專利範圍第42項所述的製備方法，其中所述溶劑選自水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、戊烷、己烷、庚烷、環己烷、二氯甲烷、四氫呋喃。
44. 如申請專利範圍第43項所述的製備方法，其中所述溶劑選自水、乙醇。
45. 如申請專利範圍第42項所述的製備方法，其中所述溶劑的用量為1%~50%。
46. 如申請專利範圍第45項所述的製備方法，其中所述溶劑的用量為10%~30%。
47. 如申請專利範圍第42項所述的製備方法，其中口模溫度為110~180℃。
48. 如申請專利範圍第47項所述的製備方法，其中口模溫度為120~160℃。
49. 如申請專利範圍第42項所述的製備方法，其中溶劑注入螺桿區溫度為10~90℃。
50. 如申請專利範圍第42項所述的製備方法，其中更包含任選以下的步驟：1)將擠出物冷卻的步驟，2)將擠出物去溶劑的步驟；3)將擠出物切割的步驟。
51. 如申請專利範圍第42項所述的製備方法，其中所述擠出機為單螺桿擠出機、嚙合螺桿擠出機、雙螺桿擠出機。
52. 如申請專利範圍第51項所述的製備方法，其中所述擠出機為雙螺桿擠出機。

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