CN103432131A - 一种含有盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍的复方制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种日服1次的盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍组成的复方制剂及其制备方法。该制剂由盐酸二甲双胍缓释部分和盐酸吡格列酮速释部分压制双层片制得,其中盐酸二甲双胍为缓释部分采用胃内漂浮技术实现。该复方制剂既能使盐酸吡格列酮迅速溶出并发挥疗效;又能使盐酸二甲双胍缓慢释放,获得平稳的血药浓度;减少服用次数,提高患者用药顺应性;减少胃肠道副作用,提高用药安全性;并且延长盐酸二甲双胍在胃内的滞留时间,从而使药物得到更好的吸收。
Description
技术领域:本发明属于生物医药领域,涉及一种由盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍组成的复方制剂及其制备方法。
背景技术:目前,治疗II型糖尿病的常用药物有双胍类、磺酰脲类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类等。本发明涉及的两种口服降糖药盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍分别属于噻唑烷二酮类和双胍类,二者降糖机制不同,联合用药具有协同作用。
盐酸吡格列酮作用于过氧化物酶体增殖活化受体-γ(PPAR-γ),增加胰岛素受体的敏感性。盐酸吡格列酮不良反应小,且不会引起低血糖反应。它克服了以往口服降糖药毒副作用大,患者不宜耐受的问题,能改善肥胖者的高血糖症和甘油三酯血症,有降低血糖和胰岛素抗性的作用,明显提高葡萄糖和脂肪的代谢。
盐酸二甲双胍主要作用于胰岛外组织,抑制肠吸收葡萄糖,增加外周组织对葡萄糖的利用,减少肝糖原异生,从而达到降低血糖的目的。由于它降糖作用明显,不引起低血糖,可明显降低餐后高血糖,适合II型糖尿病患者,是治疗II型糖尿病的一线药物;同时它还改善胰岛素抗性等,因此在临床得到广泛应用。但是,盐酸二甲双胍也有其自身缺点,其作为口服降血糖药具有t1/2短(2~6h),生物利用度低(40%~60%),给药剂量大(1000~2550mg/d),每日服药次数多,胃肠道不良反应发生率高等特点。
本发明将盐酸二甲双胍制成胃漂浮缓释层,可以克服其半衰期短,需要多次给药,血药浓度波动大而产生毒副作用的缺点,提高用药安全性和患者的顺应性。同时可以延长药物在胃内的滞留时间,使其缓慢通过小肠,有利于MH的吸收。
目前并未有与本发明类似的剂型上市。只有复方盐酸吡格列酮盐酸二甲双胍控释片,它是由日本武田制药公司研制成功,并于2009年5月获美国FDA批准上市,商品名:主要用于II型糖尿病的治疗。
传统盐酸二甲双胍剂型,如控释片或缓释片,尽管能克服其半衰期短,需要多次给药,血药浓度波动大而产生毒副作用的缺点,但是不能克服盐酸二甲双胍因小肠吸收差而导致的生物利用度低的问题。针对这个问题,本发明的复方制剂中盐酸二甲双胍缓释层采用胃内漂浮技术,延长盐酸二甲双胍在胃部滞留的时间,改善其吸收,提高生物利用度。
体外实验证明,本发明的复方盐酸吡格列酮/盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片可以在5min内起漂,且持漂时间达到24h以上。
Beagle犬体内药动学试验结果证明本发明的复方盐酸吡格列酮/盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片与市售盐酸二甲双胍缓释片相比,Cmax、Tmax以及AUC均无统计学差异,显示该制剂为较成功的复方盐酸吡格列酮盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片。
发明内容:本发明的目的是提供一种由盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍组成的复方制剂及其制备方法。
本发明提供了一种由盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍组成的复方制剂,其包括盐酸二甲双胍缓释层和盐酸吡格列酮速释层,其中:
盐酸二甲双胍缓释层含有盐酸二甲双胍250mg,基于缓释层的总重,所述缓释层包含32~42重量%的骨架材料,3~12重量%的助漂剂,1~10重量%的起泡剂,5~10重量%的填充剂,0.5~1.0重量%的润滑剂;
盐酸吡格列酮速释层含有盐酸吡格列酮7.5mg,基于速释层的总重,所述速释层含80~85重量%的填充剂,3~6重量%的崩解剂,0.5~1.0重量%的润滑剂。
本发明所述的由盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍组成的复方制剂,盐酸二甲双胍缓释层中,骨架材料的种类和用量决定药物能不能达到很好的缓释效果。盐酸二甲双胍缓释层的骨架材料选自羟丙甲纤维素,羟丙基纤维素,乙基纤维素,卡波姆等,优选羟丙甲纤维素。
要达到胃漂浮的效果,需要有起泡剂与胃酸反应产生二氧化碳气体,而气体被凝胶骨架材料包裹在里面,从而降低片子的密度,使其能够漂浮起来。盐酸二甲双胍缓释层的起泡剂选自碳酸氢钠,碳酸钙,优选碳酸氢钠。
助漂剂的加入可以使得片剂在较短时间内起漂,并且帮助维持长时间的漂浮状态。盐酸二甲双胍缓释层的助漂剂选自十八醇,十六醇等,优选十八醇。
填充剂的加入可以改善二甲双胍的可压性。盐酸二甲双胍缓释层和盐酸吡格列酮速释层的填充剂均选自微晶纤维素,乳糖,可压性淀粉等,盐酸二甲双胍缓释层优选微晶纤维素;盐酸吡格列酮速释层优选乳糖。
润滑剂可以改善压片过程中颗粒的流动性及片剂的外观。盐酸二甲双胍缓释层和盐酸吡格列酮速释层的润滑剂均选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠,优选硬脂酸镁。
所述盐酸吡格列酮速释层中,崩解剂的加入可以使得速释层迅速崩解释放药物,快速起效。所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠,羧甲基纤维素钠,低取代羟丙基纤维素,交联羧甲基纤维素钠等;优选交联羧甲基纤维素钠。
本发明所描述的复方制剂中,盐酸吡格列酮速释部分,其特征在于盐酸吡格列酮速释层是与盐酸二甲双胍缓释层互不干扰的,压制出来是双层片。在体外溶出度考察中,盐酸吡格列酮5min溶出80%以上。
本发明所述的由盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍组成的复方制剂的制备方法,包括以下步骤:①盐酸二甲双胍缓释层的制备;②盐酸吡格列酮速释层的制备;③压制双层片。
将处方比例的盐酸二甲双胍、骨架材料,起泡剂,助漂剂,填充剂混合,湿法制粒;将处方比例的盐酸吡格列酮,填充剂,崩解剂,润滑剂混合,湿法制粒;按处方量分别称取速释层颗粒和缓释层颗粒,压制双层片。
本发明的复方制剂适用于单独服用吡格列酮或二甲双胍不足以控制血糖的II型糖尿病患者,每日一次服用该复方制剂,能维持平稳有效的血药浓度,降低不良反应(如低血糖、胃肠道刺激等)发生率,减少服药次数,提高患者顺应性。
附图说明:
图1为实施例1复方盐酸吡格列酮/盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片片中盐酸二甲双胍的释放曲线
图2为实施例1复方盐酸吡格列酮/盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片中盐酸吡格列酮的溶出曲线
图3为实施例2复方盐酸吡格列酮/盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片中盐酸二甲双胍的释放曲线
图4为实施例2复方盐酸吡格列酮/盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片中盐酸吡格列酮的溶出曲线
图5为实施例3复方盐酸吡格列酮/盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片中盐酸二甲双胍的释放曲线
图6为实施例3复方盐酸吡格列酮/盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片中盐酸吡格列酮的溶出曲线
图7为受试制剂和参比制剂中盐酸二甲双胍在Beagle犬体内的血药浓度-时间曲线
图8为受试制剂和参比制剂中盐酸吡格列酮在Beagle犬体内的血药浓度-时间曲线
具体实施方式:
实施例1
制备工艺:
①盐酸二甲双胍缓释层的制备:按照处方量称取除硬脂酸镁以外的原辅料,等量递加混合均匀;加适量粘合剂制备软材、制粒;干燥、整粒;加入硬脂酸镁,混合均匀;
②盐酸吡格列酮速释层的制备:按照处方量称取除硬脂酸镁以外的原辅料,等量递加混合均匀;加适量粘合剂制备软材、制粒;干燥、整粒;加入硬脂酸镁,混合均匀;
③双层片的制备:称取处方量的盐酸吡格列酮速释层颗粒和盐酸二甲双胍缓释层颗粒,压制双层片,即得。
实施例1--实施例3盐酸二甲双胍的释放度和盐酸吡格列酮的溶出度的测定方法:
取受试制剂置于转篮中,按照《中国药典》2010年版二部附录XD释放度测定法第一法的规定进行试验。以500ml pH1.0的HCl溶液为释放介质,转速为100rpm,介质温度(37±0.5)℃,分别于5min、10min、15min、30min、45min、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h取样5mL,同时补充等量新鲜介质。所取样品经0.45μm微孔滤膜滤过,弃去初滤液,取续滤液用甲醇稀释10倍,进样HPLC。另精密称取盐酸二甲双胍和盐酸吡格列酮标准品适量,以溶出介质配制适宜浓度的对照溶液,同法测定,以外标法计算释放度。
实施例1中盐酸二甲双胍的释放度和盐酸吡格列酮的溶出度结果分别见图1、图2,表明盐酸二甲双胍缓释层包含38.8%的盐酸二甲双胍,38.8%的HPMCK100M,10.9%的十八醇,4.7%的碳酸氢钠,6.2%的MCC101和0.8%的硬脂酸镁时,盐酸二甲双胍具有良好的缓释效果。速释层包括12.3%的盐酸吡格列酮,82.0%的乳糖,5.0%的CCNa和0.8%的硬脂酸镁时,能实现盐酸吡格列酮的迅速溶出。并且此时双层片能够在5min内起漂,持漂时间达到24h以上。
实施例2
制备工艺同实施例1。
实施例2中盐酸二甲双胍的释放度和盐酸吡格列酮的溶出度结果分别见见图3、图4,表明盐酸二甲双胍缓释层包含50.5%的盐酸二甲双胍,20.2%的HPMCK100M,14.1%的十八醇,6.1%的碳酸氢钠,8.1%的MCC101和1.0%的硬脂酸镁时,盐酸二甲双胍释放较快,不能达到良好的缓释效果。速释层包括11.9%的盐酸吡格列酮,79.4%的乳糖,7.9%的CCNa和0.8%的硬脂酸镁时,能实现盐酸吡格列酮的迅速溶出。并且此时双层片能够在5min内起漂,持漂时间不能达到24h。
实施例3
制备工艺同实施例1。
实施例3中盐酸二甲双胍的释放度和盐酸吡格列酮的溶出度结果分别见见图5、图6,表明盐酸二甲双胍缓释层包含37.0%的盐酸二甲双胍,37.0%的HPMCK100M,10.4%的十八醇,8.9%的碳酸氢钠,5.9%的MCC101和0.7%的硬脂酸镁时,盐酸二甲双胍释放较慢。速释层包括12.7%的盐酸吡格列酮,84.5%的乳糖,2.0%的CCNa和0.8%的硬脂酸镁时,能实现盐酸吡格列酮的迅速溶出。并且此时双层片能够在3min内起漂,持漂时间达到24h以上。
下面是部分本发明制剂的药代动力学的试验数据:
采用双周期双交叉实验方法,选择6只成年雄性Beagle犬,体重为10.0±0.6kg,随机分为2组,服药前禁食12h,给药前抽取空白血。一组服用受试自制制剂2片(按照实施例1制备,每片含盐酸二甲双胍250mg和盐酸吡格列酮7.5mg),另一组服用参比制剂盐酸二甲双胍缓释片1片(含盐酸二甲双胍500mg)和盐酸吡格列酮速释片1片(含盐酸吡格列酮15mg),使用适量水送服,服药12h后统一进食,试验期间自由饮水。服药后于0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,12,16,24,36h取上肢静脉血2mL置肝素抗凝管内,4000rpm离心10min,取上层血浆置-70℃冰箱保存备用。经清洗期1周,两组Beagle进行交叉试验。
血浆样品处理:取Beagle犬血浆100μL,加入300μL蛋白沉淀剂,振摇后沉淀蛋白,使用离心机高速离心(15000rpm/min)10min,移取80μL上清液至进样瓶,进样10μL测定。
受试制剂和参比制剂中盐酸二甲双胍和盐酸吡格列酮在Beagle犬体内的血药浓度-时间曲线分别见图7、图8。
体内试验证明,本发明的复方制剂与市售制剂具有生物等效性。盐酸二甲双胍能达到良好的缓释效果。
Claims (6)
1.一种每日服用1次的盐酸吡格列酮/盐酸二甲双胍复方制剂,其包括:盐酸二甲双胍缓释层和盐酸吡格列酮速释层,其中:
盐酸二甲双胍缓释层含有盐酸二甲双胍250mg,基于缓释层的总重,所述缓释层包含32~42重量%的骨架材料,3~12重量%的助漂剂,1~10重量%的起泡剂,5~10重量%的填充剂,0.5~1.0重量%的润滑剂;
盐酸吡格列酮速释层含有盐酸吡格列酮7.5mg,基于速释层的总重,所述速释层包含80~85重量%的填充剂,3~6重量%的崩解剂,0.5~1.0重量%的润滑剂。
2.根据权利要求1所述的由盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍组成的复方制剂,其特征在于在盐酸二甲双胍缓释层中,
所述的骨架材料选自羟丙甲纤维素,羟丙基纤维素,乙基纤维素,卡波姆等;
所述的助漂剂选自十八醇,十六醇等;
所述的起泡剂选自碳酸氢钠,碳酸钙;
所述的填充剂选自微晶纤维素,乳糖,可压性淀粉等;
所述的润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠等。
3.根据权利要求1所述的由盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍组成的复方制剂,其特征在于在盐酸吡格列酮速释层中,
所述的填充剂选自微晶纤维素,乳糖,可压性淀粉等;
所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠,羧甲基纤维素钠,低取代羟丙基纤维素,交联羧甲基纤维素钠等;
所述的润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠等。
4.根据权利要求1-3所述的由盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍组成的复方制剂的制备方法,其包括以下步骤:①盐酸二甲双胍缓释层的制备;②盐酸吡格列酮速释层的制备;③压制双层片。
5.根据权利要求1-4所述的由盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍组成的复方制剂,其中所述盐酸二甲双胍的控制释放提供4-8小时的血浆峰浓度。
6.根据权利要求1-4所述的由盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍组成的复方制剂,其中所述盐酸吡格列酮的迅速释放提供1-4小时的血浆峰浓度。
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