CN103191077B - 一种格列齐特片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种格列齐特片，由格列齐特固体分散体颗粒与药学上可接受的辅料直接压片而成；所述的格列齐特固体分散体颗粒按如下方法制备而成：将枸橼酸和聚醋酸乙烯酯在热熔挤出机中加热熔融，然后加入格列齐特熔融，将熔融液挤出制粒。本发明制剂生产工艺简单，同时患者每天只需服用1次，患者服药后活性成分在体内缓慢释放，血药浓度平稳，更具长效性，从而减少了用药的次数，降低了毒副作用，而且治疗成本也大幅下降。

Description

一种格列齐特片及其制备方法

技术领域

本发明属于医药固体口服制剂技术领域，具体而言，涉及一种格列齐特片及其制备方法。

背景技术

格列齐特(Gliclazide)为第二代口服磺酰脲类降血糖药，作用较强，其机理是选择性地作用于胰岛β细胞，促进胰岛素分泌，并提高进食葡萄糖后的胰岛素释放，使肝糖生成和输出受到抑制，适用于非胰岛素依赖性糖尿病(Ⅱ型)，对成年型糖尿病人有降低血糖作用，能降低血小板黏附力,降低血糖黏度，用于成年型糖尿病或伴有血管病变者，口服后2～6h血药浓度达高峰，t_1/2约为10～12h，主要由肾脏排出。

格列齐特为白色或类白色结晶性粉末，在氯仿中溶解，在甲醇中略溶，在水中难溶。格列齐特的化学名称为1-(3-氮杂双环[3.3.0]辛基)-3-对甲苯磺酰脲，其结构式如下：

为了能迅速起到控制血糖的作用，许军等人开发了格列齐特分散片(时珍国医国药，2007，18(11)：2671-2672)。CN1404832A公开一种快速崩解的格列齐特口服片及其制备工艺，在水中可迅速膨胀使格列齐特迅速溶出。具体工艺是将原料与填充剂充分混合后进行微粉处理，将表面活性剂溶于润湿剂中，制粒干燥压片而成。CN101744781A公开了一种格列齐特分散片，采用干法制粒工艺。上述片剂口服后能迅速崩解，具有服用方便，吸收快、生物利用度高等特点，但由于其能迅速崩解、吸收快的特点，也造成了药物会短时间在体内达到很高的血药浓度，而极易引发低血糖，另外，其还存在日服用次数较多的缺点。

目前，格列齐特的上市剂型主要是普通片剂和胶囊，病人一般每天服用160mg，分2次口服，存在病人服用不便，易忘服、漏服、血药浓度波动大等缺点，因此有必要制成缓释制剂。

CN102440972A公开了一种格列齐特缓释片，服用后患者体内格列齐特血液浓度长时间维持适当浓度，不易造成低血糖，大大提高了服药顺应性，服药次数适中；其采用的骨架材料为羟丙基甲基纤维素(HPMC)和/或乙基纤维素，骨架材料的含量为5%-15%，释放调节剂为羧甲基淀粉钠和/或交联聚维酮，含量为2%-5%。但该工艺既添加崩解剂，又添加缓释材料，工艺可控性不高，且崩解剂、骨架材料用量均较少，如果片剂中崩解剂和骨架材料用量不准确，可能造成制剂突释或难以释放的问题。

CN1572294A公开了一种格列齐特缓释制剂，所用骨架材料由至少一种蜡类或包合脂肪类构成，占制剂总重的10-40%。所制备的制剂在4-6小时之间释放约50%。然而，所用的蜡质材料或包合脂肪类熔点低，压片过程中容易粘冲，难以实现产业化大生产。

CN101254178B公开一种格列齐特控释片，片心含有聚氧乙烯、格列齐特和十二烷基硫酸钠。片剂包有半透膜，一侧有释药孔。但是这种渗透泵控释片生产工艺复杂，不利于产业化大生产。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于通过大量试验研究，提供一种生产工艺简单的格列齐特片及其制备方法。本发明获得的格列齐特片每天只需服用1次，患者服药后活性成分在体内缓慢释放，血药浓度平稳，更具长效性，从而减少了用药的次数，降低了毒副作用，而且治疗成本也大幅下降。

本发明的目的是这样实现的：

一种格列齐特片，由格列齐特固体分散体颗粒与药学上可接受的辅料直接压片而成；所述的格列齐特固体分散体颗粒按如下方法制备而成：将枸橼酸和聚醋酸乙烯酯在热熔挤出机中加热熔融，然后加入格列齐特熔融，将熔融液挤出制粒。

优选地，上述的格列齐特片，其中格列齐特与枸橼酸的重量比为1:0.5-2。

进一步优选地，上述的格列齐特片，其中格列齐特与枸橼酸的重量比为1:0.8-1.2。

优选地，上述的格列齐特片，其中格列齐特与聚醋酸乙烯酯的重量比为1:1-5。

进一步优选地，上述的格列齐特片，其中格列齐特与聚醋酸乙烯酯的重量比为1:2-4。

本发明所述的格列齐特片，其中所述的药学上可接受的辅料包括填充剂和润滑剂。所述的填充剂选自乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、糊精、预胶化淀粉、硫酸钙、磷酸氢钙和碳酸钙中的一种或多种；所述的填充剂优选的是磷酸氢钙。所述的润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂酸、滑石粉、山嵛酸甘油酯中的一种或多种。所述的润滑剂优选的是硬脂酸镁。

本发明的第二个目的在于提供一种上述格列齐特片的制备方法，包括如下步骤：将枸橼酸和聚醋酸乙烯酯在热熔挤出机中加热熔融，然后加入格列齐特熔融，将熔融液挤出制粒，与药学上可接受的辅料直接压片而成。

与现有技术相比，本发明涉及的格列齐特片及其制备工艺具有如下优点和显著进步：（1）每天只需服用1次，患者服药后活性成分在体内缓慢释放，血药浓度平稳，更具长效性，从而减少了用药的次数，降低了毒副作用，而且治疗成本也大幅下降；（2）生产工艺简单，易操作，可以实现产业化大生产；（3）制剂释放受环境影响小，在各介质中释放基本一致；（4）利用热熔挤出技术制备缓释固体分散体，缓释材料与药物呈熔融液后挤出，混合均一，片间释放行为差异小；（5）热熔挤出技术不但制备了缓释固体分散体，而且也制备了格列齐特枸橼酸固体分散体，提高了药物的溶解度，药物7h可完全释放。

具体实施例

本发明人在开发格列齐特片的试验中，针对现有技术存在的问题，发明人考虑到聚醋酸乙烯酯作为一种缓控释材料，软化温度38℃，熔点60℃，塑性较好，药物释放与pH值无关，与溶出介质的离子强度无关，与一般的片剂硬度无关，如将其作为控制格列齐特释放的材料，将会大大提高体内外相关性，减少因人体差异造成的药物释放差异。在试验中发明人发现，将格列齐特与聚醋酸乙烯酯采用常规工艺，如湿法制粒、直接压片等共工艺，格列齐特缓释制剂在7h内难以完全溶出，这可能与药物水溶性差有关。

发明人进而考虑，固体分散体技术可以提高药物溶解度，但由于药物溶解度差，常见固体分散体制备技术均难以实现，添加有机溶剂，又有可能残留在最终制剂中，给人体带来危害。热熔挤出技术是一种新兴的制备固体分散体技术，其特点是无溶剂残留，但格列齐特熔点165℃左右，利用该技术制备格列齐特缓释固体分散体，可能存在以下问题：（1）高温使格列齐特降解；（2）药物最终难以完全释放。实验结果也证明了上述问题的存在，格列齐特与聚醋酸乙烯酯难以形成低共容物，需要在格列齐特熔点温度方能溶解原料，溶解的同时，药液变色，发生降解。同时由于聚醋酸乙烯酯为水难溶性材料，药物7h也难以释放完全。为此，本发明人创造性地在热熔挤出技术中引入枸橼酸，从而有效降低了格列齐特聚醋酸乙烯酯混合物的低共熔温度，同时枸橼酸在释放介质中又能起到致孔剂的增溶作用，从而使实验取得了如下意想不到的效果：发明人首先发现随着枸橼酸用量增加，格列齐特熔点逐渐下降，当枸橼酸用量为格列齐特一半时，不但可以大幅降低格列齐特熔点，还能使药物7h能基本释放完全，发明人考虑这可能是因为枸橼酸、聚醋酸乙烯酯、格列齐特形成低共熔物，熔融挤出过程中，枸橼酸与格列齐特同时形成固体分散体，增加了格列齐特的溶解度。

基于以上研究思路，发明人创造性地完成了本发明。以下实施例进一步描述本发明的制备过程和有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1格列齐特片的制备

制备工艺：

将枸橼酸、聚醋酸乙烯酯加热熔融，加入热熔挤出机中，加入格列齐特，加热到100℃，熔融，将熔融液挤出制粒，将挤出的颗粒室温放置2h，然后与乳糖、硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。

实施例2格列齐特片的制备

制备工艺：

将枸橼酸、聚醋酸乙烯酯加热熔融，加入热熔挤出机中，加入格列齐特，加热到100℃，熔融，将熔融液挤出制粒，将挤出的颗粒室温放置2h，然后与微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。

实施例3格列齐特片的制备

制备工艺：

将枸橼酸、聚醋酸乙烯酯在热熔挤出机中，100℃加热熔融，加入格列齐特，熔融，将熔融液挤出制粒，将挤出的颗粒室温放置2h，然后与磷酸氢钙、硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。

对比实施例1格列齐特片的制备

制备工艺：

将格列齐特过120目筛，与枸橼酸、聚醋酸乙烯酯、磷酸氢钙和硬脂酸镁混合均匀，直接压片，即得。

对比实施例2格列齐特片的制备

制备工艺：

将聚醋酸乙烯酯在热熔挤出机中，100℃加热熔融，加入格列齐特，165℃加热熔融，将熔融液挤出制粒，将挤出的颗粒室温放置2h，然后与磷酸氢钙、硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。

对比实施例3格列齐特片的制备

制备工艺：

将聚醋酸乙烯酯、聚维酮加热熔融，加入热熔挤出机中，加入格列齐特，加热到160℃，熔融，将熔融液挤出制粒，将挤出的颗粒室温放置2h，然后与磷酸氢钙、硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。

实施例4格列齐特片的释放度和有关物质测定

释放度测定：照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC)第二法装置，以pH7.4的磷酸盐缓冲液900ml为溶剂，转速为每分钟100转，在2h、4h和7h分别取溶液10ml滤过，并即时在操作容器中补充同体积的磷酸盐缓冲液，经孔径为0.45um的微孔滤膜滤过，用八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以水-乙腈-三乙胺-三氟醋酸(55:45:0.1:0.1)溶液为流动相；检测波长为235nm；流速为0.9ml/min，柱温为25℃的条件下，精密量取续滤液取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。另取格列齐特对照品适量，精密称定，加入少许乙腈溶解后，加释放介质定量稀释制成浓度为33.3μg/ml的溶液，同法测定。分别计算每片在不同时间的释放量。2h释放限度为10-30%，4h释放限度为35-55%，7h释放度>75%。

有关物质：精密称取本品的细粉适量(约相当于格列齐特50mg)，置50mL容量瓶中，加20mL乙腈，振摇，冷水超声1h后加水稀释至刻度，滤过取续滤液作为供试品溶液。取供试品溶液1mL到100mL容量瓶中，加入乙腈～水(2：3)溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取对照溶液20L注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%。再精密量取供试品溶液和对照溶液各20L，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的2倍，杂质总和不得过0.3%。

表1释放度及有关物质测定结果

实施例	2h（%）	4h（%）	7h（%）	有关物质（%）
					实施例1	28.5	53.4	100.5	0.13
实施例2	11.2	37.2	85.3	0.15
					实施例3	20.5	45.1	97.8	0.11
对比实施例1	12.9	25.4	50.2	0.13
					对比实施例2	13.5	24.2	47.8	0.79
对比实施例3	17.4	40.7	68.7	0.64

从表1的试验结果可以看出，实施例1-3释放度良好，有关物质较低；对比实施例1采用混合后直接压片工艺，有关物质较低，但药物释放缓慢，7小时仅释放50%；对比实施例2未加枸橼酸，故溶出较慢，且熔融温度高，有关物质显著增大；对比实施例3采用聚维酮代替枸橼酸，未形成固体分散体和低共熔物，故溶出不完全，且熔融温度高导致有关物质超出了规定。

Claims (8)

1.一种格列齐特片，其特征在于：由格列齐特固体分散体颗粒与药学上可接受的辅料直接压片而成；所述的格列齐特固体分散体颗粒按如下方法制备而成：将枸橼酸和聚醋酸乙烯酯在热熔挤出机中加热熔融，然后加入格列齐特熔融，将熔融液挤出制粒，格列齐特与枸橼酸的重量比为1:0.5-2，格列齐特与聚醋酸乙烯酯的重量比为1:1-5。

2.根据权利要求1所述的格列齐特片，其特征在于：格列齐特与枸橼酸的重量比为1:0.8-1.2。

3.根据权利要求1所述的格列齐特片，其特征在于：格列齐特与聚醋酸乙烯酯的重量比为1:2-4。

4.根据权利要求1-3任一项所述的格列齐特片，其特征在于：所述的药学上可接受的辅料包括填充剂和润滑剂。

5.根据权利要求4所述的格列齐特片，其特征在于：所述的填充剂选自乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、糊精、预胶化淀粉、硫酸钙、磷酸氢钙和碳酸钙中的一种或多种。

6.根据权利要求4所述的格列齐特片，其特征在于：所述的填充剂是磷酸氢钙。

7.根据权利要求4所述的格列齐特片，其特征在于：所述的润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂酸、滑石粉、山嵛酸甘油酯中的一种或多种。

8.一种根据权利要求1-3任一项所述的格列齐特片的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将枸橼酸和聚醋酸乙烯酯在热熔挤出机中加热熔融，然后加入格列齐特熔融，将熔融液挤出制粒，与药学上可接受的辅料直接压片而成。