CN104248767A - 一种布洛芬制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种布洛芬的新型制剂。本发明的布洛芬制剂由速释部分和缓释部分组成。所述速释部分中作为活性成分的布洛芬占制剂中活性成分布洛芬重量的20%～60%，优选为30%～50%，缓释部分中作为活性成分的布洛芬占制剂中活性成分布洛芬重量的80%～40%，优选为70%～50%。所述布洛芬制剂的单剂量含布洛芬200～1000mg，优选300mg或600mg。本发明产品服用后，根据中国药典释放度检测法，速释部分在30分钟内释放达到最大值，缓释部分缓慢释放的时间持续12到20小时。不仅使药物在服药初期就有相对较多的释放，迅速达到了能使药物起效的血药浓度，解决了药物起效过缓的问题，而且由于缓释部分的存在，可以使药物在人体内缓慢持续释放，维持合适血药浓度，起到持续治疗的作用，减少服药次数。

Description

一种布洛芬制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂，具体涉及一种新型布洛芬制剂及其制备方法。

背景技术

布洛芬为非甾体消炎药，主要是抑制环氧化酶和前列腺素的合成而达到抗炎镇痛作用，并通过下丘脑体温调节中心起到退热作用，具有较大的推广作用。临床上，一般适用于缓解类风湿关节炎、骨关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、风湿性关节炎等各种慢性关节炎的急性发作期或持续性的关节肿痛症状，以及无病因治疗及控制病程的作用。对于治疗非关节性的各种软组织风湿性疼痛，如肩痛、腱鞘炎、滑囊炎、肌痛及运动后损伤性疼痛等；急性的轻、中度疼痛如：手术后、创伤后、劳损后、原发性痛经、牙痛、头痛等；对成人和儿童的发热有解热作用。目前中国市场供应的布洛芬剂型有片剂、缓释片、缓释胶囊剂、颗粒剂、口服溶液剂、乳膏剂、栓剂、搽剂等。市售产品从释放上可分为普通制剂与缓释制剂两种。由于布洛芬的半衰期为2小时左右，所以普通制剂药物需要一天服用多次来维持血药浓度水平，这显然会降低病人的服用顺应性，出现忘服或漏服的现象，影响治疗作用；同时普通制剂初始释放剂量较大，释放速度较快，血药浓度上升水平较快，容易引起不良反应。现有市售的缓释制剂没有突释作用，在服用初始不能达到有效的血药浓度，不能起到迅速起效的止痛作用，也不能与布洛芬的止痛作用有很好的结合。因此，研究设计一种布洛芬的新型制剂，使其既能迅速起效，又能长时间的缓慢释放显得非常有必要。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计一种布洛芬的新型制剂，同时具有起效快和药效持久的特点。

本发明提供了一种布洛芬的新型制剂。

本发明的布洛芬制剂由速释部分和缓释部分组成。

本发明所述速释部分中作为活性成分的布洛芬占制剂中活性成分布洛芬重量的20%～60%，优选为30%～50%，缓释部分中作为活性成分的布洛芬占制剂中活性成分布洛芬重量的80%～40%，优选为70%～50%。

本发明所述速释部分为粉末、颗粒、微丸或片剂中的一种或多种组合成的速释单元结构；所述速释部分由作为活性成分的布洛芬与药用辅料组成；其中作为活性成分的布洛芬占速释部分重量的30%～80%，优选为55%～70%，药用辅料占速释部分重量的20%～70%，优选为30%～45%，所述辅料为稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂等。

本发明所述缓释部分为粉末、颗粒、微丸或片剂中的一种或多种组成的缓释单元结构；所述缓释部分由作为活性成分的布洛芬与药用辅料组成；其中作为活性成分的布洛芬占缓释部分重量的30%～70%，优选为45%～65%，药用辅料占缓释部分重量的70%～30%，优选为55%～45%。所述辅料为高分子缓释材料、稀释剂、粘合剂、润滑剂等。

本发明所述药用辅料选自但不局限于以下辅料。

所述稀释剂选自淀粉、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇或乳糖；崩解剂选自干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠微晶纤维素或羧甲基淀粉钠；黏合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素或羟丙纤维素。

速释包衣材料选自羟丙甲纤维素、聚丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠或聚乙烯醇；缓释包衣材料选自乙基纤维素、聚丙烯酸树脂或醋酸纤维素。

缓释部分的高分子骨架材料选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂或聚氧乙烯；助流剂为胶态二氧化硅；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙，硬脂酸、聚乙二醇或硬脂酸富马酸钠；抗粘剂选自滑石粉或单硬脂酸甘油酯。

本发明中布洛芬药用组合物单剂量含布洛芬200～1000mg，优选300mg或600mg。

本发明所述速释部分可由下列一个或多个部分组成：

（1）速释片：由作为活性成分的布洛芬与具有速释作用的药用辅料制成的片；

（2）速释小丸：由作为活性成分的布洛芬与与具有速释作用的药用辅料制成单层或多层含药小丸；

（3）速释粉末或颗粒：由作为活性成分的布洛芬与药用辅料制成的速释粉末或颗粒；

（4）速释包衣层片：由作为活性成分的布洛芬制成含药片剂后，在片剂外包一层或多层具有速释作用的包衣层片；

（5）速释层：由作为活性成分的布洛芬与与具有速释作用的药用辅料组成的在单个药片中的一层或多层结构。

本发明所述缓释部分可由下列一个或多个部分组成：

（1）缓释骨架片：由作为活性成分的布洛芬与具有缓释作用的药用辅料制成的具有缓释效果的片；所述具有缓释作用的药用辅料为水溶性高分子材料或水不溶性高分子材料；

（2）缓释包衣小丸：由作为活性成分的布洛芬制成含药微丸后，在微丸外包一层或多层具有缓释作用的包衣小丸；

（3）缓释包衣片：由作为活性成分的布洛芬制成含药片剂后，在片剂外包一层或多层具有缓释作用的包衣层片；

（4）缓释层：由作为活性成分的布洛芬与具有缓释作用的药用辅料组成的在单个药片中的一层或多层结构。

本发明所述的布洛芬制剂，由速释部分和缓释部分组成，以二者中的任意单一部分或多个单一部分组成。

本发明所述的布洛芬制剂选自但不局限于如下剂型：单层片、多层片、或胶囊。

本发明的另一目的是提供了所述一种布洛芬制剂的制备方法。

包括下列步骤：

（1）制备速释部分：将布洛芬、稀释剂、崩解剂、黏合剂混合后制得速释粉末或将布洛芬、稀释剂、崩解剂用黏合剂湿法制粒后烘干制得速释颗粒；

（2）制备缓释部分：将布洛芬与稀释剂、粘合剂、缓释材料通过挤出滚圆或流化床法方法制得微丸或颗粒，再通过流化床包衣法或包衣锅法制得缓释包衣微丸或颗粒；

（3）按照剂量需要，用常规方法将一个或多个速释部分与一个或多个缓释部分压制成单层片或多层片，或灌装成单个胶囊。

本发明制备方法中含药物颗粒的制备方法，包括湿法制粒和干法制粒，但不局限于这两种方法。

湿法制粒：一种是将布洛芬、稀释剂混合后，用黏合剂使用高速搅拌制粒机湿法制粒；另一种是将布洛芬和稀释剂装载在流化床中，将黏合剂喷到粉末上制得颗粒。

干法制粒：一种是将布洛芬、黏合剂和稀释剂混合后，用干法制粒机制粒；另外一种是将布洛芬、黏合剂、稀释剂、助流剂和润滑剂混合压制成片，再用制粒机制成颗粒。

本发明制备方法中含药片剂的压制，包括使用制备的含药颗粒和药物粉末颗粒与辅料直接混合压片工艺，但不局限于这两种方法。

本发明制备方法中含药微丸或颗粒的制备方法包括但不局限于以下几种：

流化床法、挤出滚圆法、粉末层积法、沸腾制粒法、球晶造粒法、包衣锅法、乳化法、震荡滴制法。

本发明制备方法中含药缓释微丸或颗粒的制备方法包括但不局限于以下几种：

1..缓释骨架微丸或颗粒的制备方法包括但不限于以下几种：

挤出滚圆法、沸腾制粒法、湿法制粒、干法制粒

2.缓释包衣微丸或颗粒的制备方法包括但不限于以下几种：

流化床法、包衣锅法、粉末层积法

本发明产品服用后，能在很短的快速起效，然后再持续缓慢释放，在较长的时间内保持有效的血药浓度。根据中国药典释放度检测法，使用桨法，在pH7.2磷酸溶液中，速释部分在30分钟内快速释放，缓释部分缓慢释放的时间持续12到20小时。

本发明将布洛芬药用组合物分成速释和缓释部分，同时具有起效快和药效持久的特点，不仅使药物在服药初期就有相对较多的释放，迅速达到了能使药物起效的血药浓度，解决了药物起效过缓的问题，而且由于缓释部分的存在，可以使药物在人体内缓慢持续释放，维持合适血药浓度，起到持续治疗的作用，减少服药次数，提高了药物的顺应性，有较大的临床应用价值。

附图说明

纵坐标：释放量%，横坐标：时间（小时，分）

附图1实施例2的生物溶出仪释放曲线

图中三角形表示市售普通制剂的释放度曲线

方形表示市售缓释片的释放度曲线

棱形表示实施例2的释放度曲线

附图2实施例5的生物溶出仪释放曲线

图中三角形表示市售普通制剂的释放度曲线

方形表示市售缓释片的释放度曲线

棱形表示实施例5的释放度曲线

附图3实施例6的体内血药浓度曲线

图中圆形表示市售普通制剂的体内血药浓度曲线

菱形表示实施例2的体内血药浓度曲线

方形表示实施例5的体内血药浓度曲线

三角形表示市售缓释片体内血药浓度曲线

具体实施方式

以下实施例所用原料全部由市售得到。

实施例1：

将30克羟丙甲纤维素溶于纯化水345克，配成水溶液，将600克布洛芬和300克微晶纤维素均匀混合，用8%羟丙甲纤维素的水溶液在快速湿法制粒机SHK-4B中制得湿物料，使用重庆英格的挤出滚圆机将湿物料制得含药小丸，将含药小丸烘干得速释微丸。将收得的速释微丸分为三份。将90克丙烯酸树脂和40克滑石粉，6克柠檬酸三乙酯配成20%固含量的包衣溶液，使用格拉特GPCG-2流化床对收集的微丸中的二份微丸进行缓释包衣，制得缓释包衣微丸。

将缓释包衣微丸与另一部分速释微丸小丸按照重量比1.77:1混合，灌入0号胃溶胶囊内，制得胶囊约2650粒。灌装量为512.3毫克/每粒，布洛芬含量300毫克/每粒。

实施例2：

根据中国药典溶出度测定法（附录ⅩC第一法），以磷酸盐缓冲液(pH7.2)900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，对实施例1生产的胶囊进行溶出度检测，在各设定时间点释放度如下：30分钟释放40%，1小时释放45%，4小时释放65%，8小时释放77%，12小时释放88%，16小时释放96%，20小时释放98%，并将其与市售缓释片（布洛芬缓释片上海信谊药厂有限公司）与普通片（布洛芬片上海信谊药厂有限公司）的释放度进行比较。（见图1）

实施例3：

将缓释部分的15克聚乙烯吡咯烷酮溶于60克纯化水配置成20%水溶液后与500克布洛芬、250克微晶纤维素混合均匀，使用20%聚乙烯比咯烷酮溶液在快速湿法制粒机中制粒，烘干，将过筛后的干燥颗粒、150克份羟丙甲纤维素、6克二氧化硅、5克硬脂酸镁混合制成缓释基质，备用。

将速释部分的20克聚乙烯吡咯烷酮溶于60克纯化水配置成25%水溶液，将150克微晶纤维素、300克布洛芬混合均匀，使用25%聚乙烯比咯烷酮溶液在快速湿法制粒机SHK-4B中制粒，烘干，将过筛后的干燥颗粒、40克交联聚维酮、4克二氧化硅、3克硬脂酸镁混合制成速释基质，备用。

使用双层压片机（Fette102i）将速释颗粒和缓释微丸压成双层片2500片，缓释部分片重为370mg。速释部分片重为172毫克，总片重为542毫克。含布洛芬300mg/每片。

实施例4：

将缓释部分的一部分聚乙烯吡咯烷酮（20克）溶于纯化水60克配置成25%水溶液后与400克布洛芬、200克乳糖，剩余的聚乙烯比咯烷酮（40克）在高速搅拌制粒机中制粒，烘干，将过筛后的干燥颗粒、200克羟丙甲纤维素、6克二氧化硅、5克硬脂酸镁、1克氧化铁黄混合制成缓释颗粒872克，备用。

将第二部分的30克羟丙甲纤维素、150克微晶纤维素、400克布洛芬混合，用纯化水60克在高速搅拌制粒机中湿法制粒，烘干，干燥后过1.0mm筛网，将过晒后干燥颗粒、30克交联聚维酮、4克二氧化硅、3克硬脂酸镁混合，制成速释颗粒617克备用。

使用双层压片机（Fette102i）将速释颗粒和缓释颗粒压成双层片2600片。其中缓释部分片重为327毫克，速释部分片重为231.4毫克，总片重为558.4毫克。含布洛芬300mg/每片。

实施例5：

根据中国药典溶出度测定法（附录ⅩC第一法），以磷酸盐缓冲液(pH7.2)900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，对实施例4生产的双层片进行溶出度检测，在各设定时间点释放度如下：30分钟释放51%，1小时释放57%，4小时释放71%，8小时释放83%，12小时释放92%，16小时释放97%，20小时释放99%。并将其与市售缓释片（布洛芬缓释片上海信谊药厂有限公司）与普通片（布洛芬片上海信谊药厂有限公司）的释放度进行比较。见图2

实施例6：

将缓释部分的一部分聚乙烯吡咯烷酮（20克）溶于纯化水60克配置成25%水溶液后与400克布洛芬、200克乳糖，剩余的聚乙烯比咯烷酮（40克）在高速搅拌制粒机中制粒，烘干，将过筛后的干燥颗粒、200克羟丙甲纤维素、6克二氧化硅、5克硬脂酸镁、1克氧化铁黄混合制成缓释颗粒872克，使用压片机将颗粒压成直径3.2mm小片，共16000片。

将第二部分的30克羟丙甲纤维素、150克微晶纤维素、400克布洛芬混合，用纯化水60克在高速搅拌制粒机中湿法制粒，烘干，干燥后过1.0mm筛网，将过晒后干燥颗粒、30克交联聚维酮、4克二氧化硅、3克硬脂酸镁混合，制成速释颗粒617克备用。使用压片机将颗粒压成直径2.8mm小片，共16000片。

将缓释小片与速释小片各6片，灌入0号胶囊内。其中缓释部分为327毫克，速释部分为231.4毫克，总重为558.4毫克，含布洛芬300mg/粒。

实施例7：体内试验

在体内试验中，将服用本发明的特殊制剂的的受试者血清浓度与服用市售普通试剂（布洛芬片上海信谊药厂有限公司）、市售缓释制剂（布洛芬缓释片上海信谊药厂有限公司）受试者的血清浓度进行比较。本发明显示了具有显著的突释效应，并在随后的24小时内持续稳定的释放药物，相比市售普通片剂，本发明具有持续稳定的血药浓度；相比市售缓释制剂，本发明具有起效快的特点。

开放性试验纳入20名18周岁以上的健康男性志愿者。至少10小时禁食过夜后，每名受试者接受一次300mg剂量的市售缓释片或接受一次300mg的市售普通片，或接受一次300mg规格的特殊剂型实施例2与实施例4中的一种，在给药前和给药后36小时内的特定时间间隔下采集血样。血样置于肝素抗凝管中，于6000r/min离心机中离心分离，用移液管移取上清液至血清试管在-20℃条件下冷冻保存备用。采用反相色谱对份礼物进行分析，通过外标法建立布洛芬的标准曲线（0.5μg/ml～30ug/ml）测定样品中布洛芬的含量。（见图3）

表1代表不同样品的药动学参数

Claims (10)

1.一种布洛芬的制剂，其特征在于，所述布洛芬制剂由速释部分和缓释部分组成；所述速释部分中作为活性成分的布洛芬占制剂中活性成分布洛芬重量的20%～60%，优选为30%～50%，缓释部分中作为活性成分的布洛芬占制剂中活性成分布洛芬重量的80%～40%，优选为70%～50%。

2.根据权利要求1所述的布洛芬的制剂，其特征在于，所述布洛芬制剂的单剂量含布洛芬200～1000mg，优选300mg或600mg。

3.根据权利要求1所述的布洛芬的制剂，其特征在于，所述速释部分由作为活性成分的布洛芬与药用辅料组成；其中作为活性成分的布洛芬占速释部分重量的30%～80%，优选为55%～70%，药用辅料占速释部分重量的20%～70%，优选为30%～45%；所述药用辅料为稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂。

4.根据权利要求1所述的布洛芬的制剂，其特征在于，所述缓释部分由作为活性成分的布洛芬与药用辅料组成；其中作为活性成分的布洛芬占缓释部分重量的30%～70%，优选为45%～65%，药用辅料占缓释部分重量的70%～30%，优选为55%～45%；所述药用辅料为高分子缓释材料、稀释剂、粘合剂、润滑剂。

5.根据权利要求3或4所述的布洛芬的制剂，其特征在于，所述所述稀释剂选自淀粉、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇或乳糖；崩解剂选自干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠微晶纤维素或羧甲基淀粉钠；黏合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素或羟丙纤维素；速释包衣材料选自羟丙甲纤维素、聚丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠或聚乙烯醇；缓释包衣材料选自乙基纤维素、聚丙烯酸树脂或醋酸纤维素；高分子骨架材料选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂或聚氧乙烯；助流剂为胶态二氧化硅；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙，硬脂酸、聚乙二醇或硬脂酸富马酸钠；抗粘剂选自滑石粉或单硬脂酸甘油酯。

6.根据权利要求1所述的布洛芬的制剂，其特征在于，所述速释部分由下列一个或多个部分组成的速释单元：

（1）速释片：由作为活性成分的布洛芬与具有速释作用的药用辅料制成的片；

（2）速释小丸：由作为活性成分的布洛芬与与具有速释作用的药用辅料制成单层或多层含药小丸；

（3）速释粉末或颗粒：由作为活性成分的布洛芬与药用辅料制成的速释粉末或颗粒；

（4）速释包衣层片：由作为活性成分的布洛芬制成含药片剂后，在片剂外包一层或多层具有速释作用的包衣层片；

（5）速释层：由作为活性成分的布洛芬与与具有速释作用的药用辅料组成的在单个药片中的一层或多层结构。

7.根据权利要求1所述的布洛芬的制剂，其特征在于，所述缓释部分由下列一个或多个部分组成的缓释单元：

（1）缓释骨架片：由作为活性成分的布洛芬与具有缓释作用的药用辅料制成的具有缓释效果的片；所述具有缓释作用的药用辅料为水溶性高分子材料或水不溶性高分子材料；

（2）缓释包衣小丸：由作为活性成分的布洛芬制成含药微丸后，在微丸外包一层或多层具有缓释作用的包衣小丸；

（3）缓释包衣片：由作为活性成分的布洛芬制成含药片剂后，在片剂外包一层或多层具有缓释作用的包衣层片；

（4）缓释层：由作为活性成分的布洛芬与具有缓释作用的药用辅料组成的在单个药片中的一层或多层结构。

8.根据权利要求1所述的布洛芬的制剂，其特征在于，所述的布洛芬制剂由速释部分的单一部分或多个部分与缓释部分的单一部分或多个单一部分混合组成；所述的布洛芬制剂选自单层片、多层片或胶囊。

9.制备如权利要求1所述的一种布洛芬制剂的制备方法，其特征在于，

（一）制备布洛芬片剂：

A：制备布洛芬片剂：

将一个或多个速释部分与一个或多个缓释部分压制成单层片剂：包括下列步骤：

（1）制备速释部分：将布洛芬、稀释剂、崩解剂、黏合剂混合后制得速释粉末或将布洛芬、稀释剂、崩解剂用黏合剂湿法制粒后烘干制得速释颗粒；

（2）制备缓释部分：将布洛芬与稀释剂、粘合剂、缓释材料通过挤出滚圆或流化床法方法制得微丸或颗粒，再通过流化床包衣法或包衣锅法制得缓释包衣微丸或颗粒；

（3）将一个或多个速释部分与一个或多个缓释部分压制成单层片剂；

B：制备布洛芬多层片：将一个或多个速释部分和一个或多个缓释部分压成多层片；包括下列步骤：

（1）制备速释部分：将布洛芬、稀释剂、崩解剂、黏合剂混合后制得速释粉末或将布洛芬、稀释剂、崩解剂用黏合剂制粒后烘干制得速释颗粒，加入抗粘剂和助流剂混合制得速释层最终混合物粉末或颗粒；

（2）制备缓释部分：将布洛芬、稀释剂、用黏合剂制粒，烘干，加入缓释高分子骨架材料、润滑剂混合制得缓释层最终混合物颗粒；

（3）将一个或多个速释部分和一个或多个缓释部分压成多层片。

（二）制备布洛芬胶囊：

A:将一个或多个速释部分片和一个或多个缓释部分片灌成胶囊,包括下列步骤：

（1）制备速释部分：将布洛芬、稀释剂、崩解剂、黏合剂混合后制得速释粉末颗粒或将布洛芬、稀释剂、崩解剂用黏合剂湿法制粒后烘干，制得速释颗粒，加入抗粘剂和助流剂混合压制成速释片；

（2）制备缓释部分：将布洛芬、稀释剂、用黏合剂制粒，烘干，加入缓释高分子骨架材料、润滑剂混合压制成缓释片；

（3）将一个或多个速释部分片和一个或多个缓释部分片灌成胶囊；或

B:将一个或多个速释部分的粉末、颗粒或微丸与一个或多个缓释颗粒或微丸灌成胶囊,包括下列步骤：

（1）制备速释部分：将布洛芬、稀释剂、崩解剂、黏合剂混合后制得速释粉末或将布洛芬、稀释剂、崩解剂用黏合剂制粒后干燥制得速释颗粒或利用其它工艺制得含药速释粉末、颗粒或微丸;

（2）制备速释部分：将布洛芬通与稀释剂、粘合剂、缓释材料通过挤出滚圆或流化床包衣方法制得含药缓释微丸或颗粒；

（3）按照剂量需要，将一份或多份速释颗粒或微丸与一份或多份缓释微丸灌入胶囊内。

10.根据权利要求9所述的布洛芬制剂制备方法，其特征在于，

所述颗粒的制备方法包括湿法制粒或干法制粒所述湿法制粒：将布洛芬、稀释剂混合后，用黏合剂使用高速搅拌制粒机湿法制粒；或将布洛芬和稀释剂装载在流化床中，将黏合剂喷到粉末上制得颗粒；或

干法制粒：将布洛芬、黏合剂和稀释剂混合后，用干法制粒机制粒；或将布洛芬、黏合剂、稀释剂、助流剂和润滑剂混合压制成片，再用制粒机制成颗粒；

所述微丸或颗粒的制备方法包括流化床法、挤出滚圆法、粉末层积法、沸腾制粒法、球晶造粒法、包衣锅法、乳化法或震荡滴制法；所述缓释骨架微丸或颗粒的制备方法包括挤出滚圆法、沸腾制粒法、湿法制粒或干法制粒；缓释包衣微丸或颗粒的制备方法包括流化床法、包衣锅法或粉末层积法。