CN115192572A - 布立西坦药剂、其制备方法和应用 - Google Patents

布立西坦药剂、其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了布立西坦药剂、其制备方法和应用，涉及制药技术领域。布立西坦药剂包括速释相和缓释相，速释相和缓释相中布立西坦含量的质量比为1:3‑9，速释相和缓释相维氏硬度比为2.5‑8.0:1。本发明提出的布立西坦药剂利用速释相能够迅速释药达到最低有效血药浓度缓解癫痫持续状态，缓释相缓慢释放余下活性药物，维持稳态血药浓度衰减不良反应。对于诸如老人、儿童等吞咽困难患者，该药剂可置于适宜载体如牛奶、果汁中分散后服用，提高患者的服药依从性且维持缓释效果不变。

Description

布立西坦药剂、其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及制药技术领域，具体而言，涉及布立西坦药剂、其制备方法和应用。
背景技术
癫痫(Epilepsy)是一种由多种病因引起的慢性脑部疾病，以脑神经元过度放电导致反复性、发作性和短暂性的中枢神经系统功能失常为特征。癫痫作为一种长病程和以临床反复发作为特点的严重威胁患者身心健康的疾病，在任何年龄、地区和种族的人群中都有发病，但以儿童和青少年发病率较高。抗癫痫药物治疗是癫痫治疗最重要和最基本的治疗，也往往是癫痫的首选治疗。各国临床研究表明，新诊断的癫痫病人，如果接受规范、合理的抗癫痫药物治疗，60％～70％患者的发作是可以控制的，其中60％～70％的病人经2～5年的治疗可以停药。
药代动力学特征是决定抗癫痫药物(AEDs)血液中和脑组织中药物浓度的关键环节，是了解药物的疗效、不良反应及药物之间相互作用的基础。理想的AEDs应具有以下药代动力学特征：1)生物利用度完全且稳定；2)半衰期较长，每日服药次数少；3)一级药代动力学特征，即剂量与血药浓度成比例变化；4)蛋白结合率低，并且呈饱和性；5)无肝酶诱导作用；6)无活性代谢产物。其中，作用于突触囊泡蛋白2A(SV2A)的左乙拉西坦(LEV)具有首创特异的抗癫痫作用机制、理想的药代动力学特征、良好的耐受性和安全性，已经被推荐成为局灶性发作的一线治疗药物和广谱抗癫痫药物。
2016年推出了左乙拉西坦升级换代产品布立西坦(BRV)，相较于LEV，BRV主要有具有以下几个方面的临床优势：(1)BRV具有更高的SV2A蛋白选择性和亲和力，具有更低的有效剂量。(2)BRV具有更强的抑制突触传递和囊泡释放的能力，具有更强的广谱抗痫能力。(3)BRV具有比LEV更高的亲脂性，具有更快的起效速度。(4)BRV具有比LEV更高的治疗指数，具有更好的安全性和耐受性。
癫痫作为一种长病程和以临床反复发作为特点的严重威胁患者身心健康的疾病，需长期服药，顺应性和依从性是临床药物治疗的前提。已上市布立西坦速释片每日服用两次且需要整片吞服，对于吞咽困难的老人、儿童服药顺应性和依从性欠佳。此外，布立西坦速释片快速释放后全剂量倾泻有消化道局部粘膜刺激风险，血药浓度峰谷SD值相关不良反应发生风险高。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种布立西坦药剂及其制备方法，旨在利用速释相迅速释药达到最低有效血药浓度缓解癫痫持续状态，同时利用缓释相缓慢释放余下活性药物，维持稳态血药浓度衰减不良反应。
本发明的另一目的在于提上上述布立西坦药剂在制备治疗癫痫的药物中的应用。
本发明是这样实现的：
本发明提出一种布立西坦药剂，包括速释相和缓释相，速释相和缓释相中布立西坦含量的质量比为1:3-9，速释相和缓释相维氏硬度比为2.5-8.0:1。
本发明还提出一种布立西坦药剂的制备方法，包括：将速释相和缓释相压制成型。
本发明还提出布立西坦药剂在制备治疗癫痫的药物中的应用。
本发明具有以下有益效果：发明人创造性地将含有布立西坦的速释相和缓释相进行组合，通过调控速释相和缓释相的维氏硬度和有效成分含量，能够获得更好地缓释效果。本发明提出的布立西坦药剂利用速释相能够迅速释药达到最低有效血药浓度缓解癫痫持续状态，缓释相缓慢释放余下活性药物，维持稳态血药浓度衰减不良反应。
需要补充的是，本发明所提出的布立西坦药剂对于普通患者，可整片直接吞服；对于诸如老人、儿童等吞咽困难患者，该药剂可置于适宜载体如牛奶、果汁中分散后服用，提高患者的服药依从性且维持缓释效果不变。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1-图13分别为实施例1-13中制备得到的药物进行释放度测试的结果图；
图14-17分别为对比例1-4中制备得到的药物进行释放度测试的结果图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明实施例提出一种布立西坦药剂，包括速释相和缓释相，利用速释相能够迅速释药达到最低有效血药浓度缓解癫痫持续状态，缓释相缓慢释放余下活性药物，维持稳态血药浓度衰减不良反应。
为了更好地发挥速释相和缓释相的各自的效果，需要对两相中有效成分的含量以及维氏硬度比进行优化：
其中，速释相和缓释相中布立西坦含量的质量比为1:3-9，优选为1:3-7。如速释相和缓释相中布立西坦含量的质量比可以为1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9等，也可以为以上相邻两个比例值之间的任意值。而将速释相和缓释相中布立西坦含量的质量比控制在1:3-7为宜，能够使药剂在使用时的浓度更加合理有效。
其中，速释相和缓释相维氏硬度比为2.5-8.0:1，优选为2.5-6.0:1。如速释相和缓释相维氏硬度比可以为2.5:1、3:1、3.5:1、4.0:1、4.5:1、5.0:1、5.5:1、6.0:1、6.5:1、7.0:1、7.5:1、8.0:1等，也可以为以上相邻两个比例值之间的任意值。两相的维氏硬度比控制在上述范围内为宜，若过大过小均会影响缓释的效果，如缓释相的维氏硬度过低会影响制片的耐压片冲击片力，影响有效成分的释放情况，进而影响缓释的效果。
为进一步提升布立西坦药剂的药效，对缓释相的质量比、两相中有效成分的质量分数进行控制。缓释相和布立西坦药剂的质量比为0.27-0.34:1(如0.27:1、0.28:1、0.29:1、0.30:1、0.31:1、0.32:1、0.33:1、0.34:1等)；优选为0.27-0.33:1。速释相中布立西坦的质量分数为5-15％，缓释相中布立西坦的含量为40-60％；优选地，速释相中布立西坦的质量分数为8-12％，缓释相中布立西坦的含量为45-55％。
具体地，布立西坦药剂的剂型选自素片、包衣片、多层片和包芯片中的至少一种，可以根据需要采用以上任一种产品的形式。
本发明实施例还提供一种布立西坦药剂的制备方法，速释相和缓释相可以在控制以上参数的情况下，采用现有的制备方法进行制备即可。具体包括：分别制备速释相和缓释相，再将速释相和缓释相压制成型。为了进一步提升药剂的药效，发明人进一步对制备方法做了优化，具体如下：
S1、速释相的制备
速释相的原料包括布立西坦、离子交换树脂、稀释剂、粘合剂和成膜剂。按质量份数计，速释相的原料包括布立西坦1份、离子交换树脂0.7-0.9份、稀释剂6.2-6.6份、粘合剂0.7-0.9份和成膜剂0.9-1.1份。发明人对速释相的配方组成进行了合理优化，以使速释相可以快速释药，在短时间内达到理想浓度。
离子交换树脂、稀释剂、粘合剂和成膜剂的具体原料可以但不限于以下组分：离子交换树脂选自聚苯乙烯磺酸钠、聚克立林钾、波拉克林钾和考来烯胺中的至少一种；稀释剂选自磷酸氢钙、糊精、蔗糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇和麦芽糖醇中的至少一种；粘合剂选自甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种；成膜剂选自甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。
需要说明的是，离子交换树脂、稀释剂、粘合剂和成膜剂为制备过程中所采用的主要辅料，但是辅料不限于这几种，还包括有机溶剂等其他成分。
在实际制备过程中，包括以下步骤：将速释相各辅料经干混、制软材、造粒、干燥制备形成速释相空白丸芯；再将速释相空白丸芯进行上药制备形成速释相载药丸芯。利用辅料形成速释相空白丸芯，然后再上药使布立西坦在速释相的表面，在服用时可以迅速释放达到药效浓度。
具体地，速释相载药丸芯的制备过程包括：将离子交换树脂、稀释剂和部分粘合剂进行干混得到第一混合物；将第一混合物与粘合剂溶液进行制软材、造粒、干燥得到速释相空白丸芯；将布立西坦、成膜剂和水混合形成上药包衣溶液，将所述速释相空白丸芯和所述上药包衣溶液在流化床进行上药包衣得到速释相载药丸芯；离子交换树脂、稀释剂、粘合剂和成膜剂的原料选择和用量可以参照以上的介绍。
在一些实施例中，将第一混合物与粘合剂溶液在制软材之后进行20-40目湿法制粒、滚圆，然后在60-70℃(如60℃、65℃、70℃等)下干燥至水分小于或等于1.5％，过筛。
具体地，流化床的操作温度为40-45℃，如40℃、41℃、42℃、43℃、44℃、45℃等，也可以为以上相邻两个温度值之间的任意值。
S2、缓释相的制备
缓释相的原料包括布立西坦、软化材料、致孔剂、缓释材料和粘合剂。按质量份数计，缓释相的原料包括布立西坦1份、软化材料0.15-0.35份、致孔剂0.015-0.04份、缓释材料0.4-0.7份、粘合剂0.15-0.25份。发明人对缓释相的配方组成进行了合理优化，以使缓释相具备更好地缓释效果，可以缓慢释放活性药物，维持稳态血药浓度衰减不良反应。
软化材料、致孔剂、缓释材料和粘合剂的具体原料可以但不限于以下组分：软化材料选自聚乙二醇、可可豆酯、硬脂酸、明胶、十六醇、双硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、双山嵛酸甘油酯、单山嵛酸甘油酯、棕榈酸酯和大豆磷脂中的至少一种；致孔剂选自邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、丙二醇、柠檬酸三乙酯、甘油和葵二酸二丁酯中的至少一种；缓释材料选自乙基纤维素、醋酸纤维素、甲基丙烯酸树脂、丙烯酸树脂、蔗糖脂肪酸酯、预胶化淀粉和聚氧乙烯中的至少一种；粘合剂选自甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。
同样，软化材料、致孔剂、缓释材料和粘合剂为制备过程中所采用的主要辅料，但是辅料不限于这几种，还包括有机溶剂等其他成分。
在一些实施例中，将缓释相的主料和辅料经干混、制软材、造粒、干燥制备形成缓释相载药丸芯；再将缓释相载药丸芯进行包控释衣形成缓释相丸芯。制软材、造粒等步骤不做过多限定，可以参照现有技术；包控释衣是利用缓释功效的材料包衣。
在优选的实施例中，缓释相丸芯的制备过程包括：将软化材料、布立西坦、缓释材料和部分粘合剂进行干混得到第二混合物，将第二混合物与粘合剂溶液进行制软材、造粒、干燥制备形成缓释相载药丸芯；将缓释材料、致孔剂和有机溶剂混合形成缓释包衣液，将缓释相载药丸芯和缓释包衣液在流化床进行缓释包衣得到缓释相丸芯。通过精确控制缓释相的制备工艺，使缓释相具备更好的缓释效果。
具体地，将第二混合物与粘合剂溶液在制软材之后进行30-40目湿法制粒、滚圆，然后在40-50℃下干燥至水分小于或等于1.5％，过筛。
具体地，流化床的操作温度为30-35℃，如30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃等，也可以为以上相邻两个温度值之间的任意值。
S3、混合压制
将速释相载药丸芯和缓释相丸芯压制成双释放片，以使速释相和缓释相复合成型。
压制双释放片的方法可以参照现有技术，为进一步提升药效发明人对压制工艺做了进一步优化。双释放片的制备过程包括将粘合剂、稀释剂、助流剂、润滑剂、崩解剂、速释相空白丸芯、速释相载药丸芯和缓释相丸芯混合压制。通过加入速释相空白丸芯可以分解压片冲击力，避免缓释相发生破碎影响药效。
在一些实施例中，助流剂为胶态二氧化硅；润滑剂为硬脂酸镁；崩解剂为聚克立林钾。在其他实施例中，以上助剂也可以采取其他类似功效的原料，在此不做一一列举。
可选地，还包括对双释放片进行包衣，具体的包衣方式不限。在实际操作过程中，可以采用胃溶型包衣预混剂配置成混悬液进行包衣。
本发明实施例还提出了上述布立西坦药剂在制备治疗癫痫的药物中的应用，具备以下优点：(1)避免了快速释放全剂量引起的消化道局部粘膜的刺激，可以利用速释相迅速释药达到最低有效血药浓度缓解癫痫持续状态，缓释相缓慢释放余下活性药物，维持稳态血药浓度衰减不良反应。(2)服用方式更加灵活，可以借助牛奶、果汁分散后服用，提高患者服用依从性。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种布立西坦药剂的制备方法，包括：
(1)速释相丸芯的制备：
取微晶纤维素2份、甘露醇1份、预胶化淀粉1份、聚克立林钾0.5份、聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K30)0.4份过60目筛、混匀；另取聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K30)0.1份、95％乙醇1份配制成10％的聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K30)乙醇溶液依次进行制软材、30目湿法制粒、滚圆、65℃干燥至水分≤1.5％、30目筛分得速释相空白丸芯。
取速释相空白丸芯4份，另取布立西坦0.5份、聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K30)0.5份、纯化水10份配制成布立西坦载药混悬液、40℃流化床上药得速释相载药丸芯(布立西坦API含量10％)。
(2)缓释相丸芯的制备：
取双硬脂酸甘油酯(Precirol ATO5)0.75份、布立西坦2.5份、乙基纤维素(粘度20cP)1.0份、预胶化淀粉0.25份、聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K30)0.4份过60目筛、混匀；另取聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K30)0.1份、95％乙醇1份配制成10％的聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K30)乙醇溶液依次进行制软材、35目湿法制粒、滚圆、45℃干燥至水分≤1.5％、35目筛分得缓释相载药丸芯(布立西坦API含量50％)。
取缓释相载药丸芯5份，另取乙基纤维素(粘度7cP)0.46份、柠檬酸三乙酯0.04份、95％乙醇3份配制成乙基纤维素缓释包衣液、30℃流化床缓释包衣得缓释相丸芯。
(3)压片包衣
分别取羟丙纤维素0.85份、微晶纤维素0.74份、胶态二氧化硅0.27份、硬脂酸镁0.14份、聚克立林钾0.54份、速释相空白丸芯份1.96份、速释相载药丸芯5份、缓释相丸芯4份混匀，压制双释放片(速释：缓释＝20mg:80mg、片重540mg±10mg/φ12mm、圆形片、主压35KN)。
按薄膜包衣预混剂胃溶型1份、纯化水4份配制成薄膜包衣混悬液，双释放片包着色衣，包衣增重2.5％。
实施例2
本实施例提供一种布立西坦药剂的制备方法，与实施例1不同之处仅在于：步骤(3)丸芯比例不同。具体如下：
分别取羟丙纤维素0.85份、微晶纤维素0.74份、胶态二氧化硅0.27份、硬脂酸镁0.14份、聚克立林钾0.54份、速释相空白丸芯份2.76份、速释相载药丸芯4份、缓释相丸芯4.2份混匀，压制双释放片(速释：缓释＝16mg:84mg、片重540mg±10mg/φ12mm、圆形片、主压35KN)。
实施例3
本实施例提供一种布立西坦药剂的制备方法，与实施例1不同之处仅在于：步骤(1)中聚乙烯吡咯烷酮替换为羟丙甲纤维素，并调整用量。具体如下：
取微晶纤维素2.4份、甘露醇1份、预胶化淀粉1份、聚克立林钾0.5份过60目筛、混匀；另取羟丙甲纤维素(Methocel E5)0.1份、纯化水1.3份配制成7.5％的羟丙甲纤维素(Methocel E5)水溶液制软材、30目湿法制粒、滚圆、60～70℃干燥至水分≤1.5％、30目筛分得速释相空白丸芯。
取速释相空白丸芯4份，另取布立西坦0.5份、羟丙甲纤维素(Methocel E5)0.5份、纯化水10份配制成布立西坦载药混悬液、40℃流化床上药得速释相载药丸芯(API含量10％)。
实施例4
本实施例提供一种布立西坦药剂的制备方法，与实施例3不同之处仅在于：步骤(3)中丸芯比例不同。具体如下：
分别取羟丙纤维素0.85份、微晶纤维素0.74份、胶态二氧化硅0.27份、硬脂酸镁0.14份、聚克立林钾0.54份、速释相空白丸芯份0.96份、速释相载药丸芯6.25份、缓释相丸芯3.75份混匀，压制双释放片(速释：缓释＝25mg:75mg、片重540mg±10mg/φ12mm、圆形片、主压35KN)。
实施例5
本实施例提供一种布立西坦药剂的制备方法，与实施例1不同之处仅在于：步骤(1)中聚乙烯吡咯烷酮替换为羟丙纤维素，并调整用量。具体如下：
取微晶纤维素2.2份、甘露醇1份、预胶化淀粉1份、聚克立林钾0.5份、羟丙纤维素(Klucel EXF)0.2份过60目筛、混匀；另取羟丙纤维素(Klucel EXF)0.1份、纯化水1份配制成10％的羟丙纤维素(Klucel EXF)水溶液制软材、30目湿法制粒、滚圆、60℃干燥至水分≤1.5％、30目筛分得速释相空白丸芯。
取速释相空白丸芯4份；另取布立西坦0.5份、羟丙纤维素(Klucel EXF)0.5份、纯化水10份配制成布立西坦载药混悬液、40℃流化床上药得速释相载药丸芯(API含量10％)。
实施例6
本实施例提供一种布立西坦药剂的制备方法，与实施例5不同之处仅在于：步骤(3)中丸芯比例不同。具体如下：
分别取羟丙纤维素0.85份、微晶纤维素0.74份、胶态二氧化硅0.27份、硬脂酸镁0.14份、聚克立林钾0.54份、速释相空白丸芯份3.96份、速释相载药丸芯2.5份、缓释相丸芯4.5份混匀，压制双释放片(速释：缓释＝10mg:90mg、片重540mg±10mg/φ12mm、圆形片、主压35KN)。
实施例7
本实施例提供一种布立西坦药剂的制备方法，与实施例1不同之处仅在于：步骤(2)中双硬脂酸甘油酯替换为等量的聚乙二醇4000(Carbowax LF)。
实施例8
本实施例提供一种布立西坦药剂的制备方法，与实施例1不同之处仅在于：步骤(2)中双硬脂酸甘油酯替换为等量的双山嵛酸甘油酯(Compritol 888)。
实施例9
本实施例提供一种布立西坦药剂的制备方法，与实施例1不同之处仅在于：步骤(2)中双硬脂酸甘油酯替换为等量的十六醇(Kolliwax CA)。
实施例10
本实施例提供一种布立西坦药剂的制备方法，与实施例1不同之处仅在于：步骤(2)中双硬脂酸甘油酯替换为等量的硬脂酸(Kolliwax S)。
实施例11
本实施例提供一种布立西坦药剂的制备方法，与实施例1不同之处仅在于步骤(2)和步骤(3)，具体如下：
(2)缓释相丸芯的制备
取双山嵛酸甘油酯(Compritol 888)0.5份、布立西坦2.5份、乙基纤维素Standard20cP 1.0份、预胶化淀粉0.5份、聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K30)0.4份过60目筛、混匀；另取聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K30)0.1份、95％乙醇1份配制成10％的聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K30)乙醇溶液依次进行制软材、35目湿法制粒、滚圆、40℃干燥至水分≤1.5％、35目筛分得缓释相载药丸芯(API含量50％)。
取缓释相载药丸芯5份；另取乙基纤维素Standard 7cP 0.46份、柠檬酸三乙酯0.04份、95％乙醇3份配制成乙基纤维素缓释包衣液、30℃流化床缓释包衣得缓释相丸芯A。
取缓释相载药丸芯5份；另取乙基纤维素Standard 20cP 0.46份、柠檬酸三乙酯0.04份、95％乙醇3份配制成乙基纤维素缓释包衣液、30℃流化床缓释包衣得缓释相丸芯B。
(3)分别取羟丙纤维素0.85份、微晶纤维素0.74份、胶态二氧化硅0.27份、硬脂酸镁0.14份、聚克立林钾0.54份、速释相空白丸芯份1.96份、速释相载药丸芯5份、缓释相丸芯A 2份、缓释相丸芯B 2份混匀，压制双释放片(速释：缓释＝20mg:80mg、片重540mg±10mg/φ12mm、圆形片、主压35KN)。
实施例12
本实施例提供一种布立西坦药剂的制备方法，与实施例1不同之处仅在于步骤(2)，具体如下：
取双山嵛酸甘油酯(Compritol 888)0.5份、布立西坦2.5份、乙基纤维素(粘度20cP)1.0份、预胶化淀粉0.5份、聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K30)0.4份过60目筛、混匀；另取聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K30)0.1份、95％乙醇1份配制成10％的聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K30)乙醇溶液制软材、35目湿法制粒、滚圆、40℃干燥至水分≤1.5％、35目筛分得缓释相载药丸芯(API含量50％)。
取缓释相载药丸芯5份；另取乙基纤维素(粘度7cP)0.42份、三乙酸甘油酯0.08份、95％乙醇3份配制成乙基纤维素缓释包衣液、30℃流化床缓释包衣得缓释相丸芯。
实施例13
本实施例提供一种布立西坦药剂的制备方法，与实施例12不同之处仅在于：
分别取羟丙纤维素0.85份、微晶纤维素0.74份、胶态二氧化硅0.27份、硬脂酸镁0.14份、聚克立林钾0.54份、速释相空白丸芯份3.46份、速释相载药丸芯3.125份、缓释相丸芯4.375份混匀，压制双释放片(速释：缓释＝12.5mg:87.5mg、片重540mg±10mg/φ12mm、圆形片、主压35KN)。
对比例1
本对比例提供一种布立西坦药剂的制备方法，与实施例1不同之处仅在于步骤(1)，具体如下：
取微晶纤维素2份、甘露醇1份、预胶化淀粉1份、聚克立林钾0.5份、聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K90)0.4份过60目筛、混匀；另取聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K90)0.1份、95％乙醇1份配制成10％的聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K90)乙醇溶液制软材、30目湿法制粒、滚圆、60℃干燥至水分≤1.5％、30目筛分得速释相空白丸芯。
取速释相空白丸芯4份，另取布立西坦0.5份、聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K90)0.6份、纯化水12份配制成布立西坦载药混悬液、40℃流化床上药得速释相载药丸芯(API含量10％)。
对比例2：
本对比例提供一种布立西坦药剂的制备方法，与实施例1不同之处仅在于步骤(1)，具体如下：
取微晶纤维素2份、甘露醇1份、预胶化淀粉1份、聚克立林钾0.5份、羟丙纤维素(Klucel LF)0.4份过60目筛、混匀；另取羟丙纤维素(Klucel LF)0.1份、纯化水2份配制成5％的羟丙纤维素(Klucel LF)水溶液制软材、30目湿法制粒、滚圆、60℃干燥至水分≤1.5％、30目筛分得速释相空白丸芯。
取速释相空白丸芯4份，另取布立西坦0.5份、羟丙纤维素(Klucel LF)0.75份、纯化水15份配制成布立西坦载药混悬液、40℃流化床上药得速释相载药丸芯(API含量10％)。
对比例3：
本对比例提供一种布立西坦药剂的制备方法，与实施例1不同之处仅在于步骤(2)，具体如下：
取双山嵛酸甘油酯(Compritol 888)0.5份、布立西坦2.5份、乙基纤维素(粘度20cP)1.0份、预胶化淀粉0.5份、聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K30)0.4份过60目筛、混匀；另取聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K30)0.1份、95％乙醇1份配制成10％的聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K30)乙醇溶液依次进行制软材、35目湿法制粒、滚圆、50℃干燥至水分≤1.5％、45目筛分得缓释相载药丸芯(API含量50％)。
取缓释相载药丸芯5份；另取乙基纤维素(粘度7cP)0.5份、95％乙醇3份配制成乙基纤维素缓释包衣液、30℃流化床缓释包衣得缓释相丸芯。
对比例4：
本对比例提供一种布立西坦药剂的制备方法，与实施例1不同之处仅在于步骤(2)，具体如下：
取双山嵛酸甘油酯(Compritol 888)0.5份、布立西坦2.5份、乙基纤维素(粘度20cP)1.0份、预胶化淀粉0.5份、聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K30)0.4份过60目筛、混匀；另取聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K30)0.1份、95％乙醇1份配制成10％的聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K30)乙醇溶液制软材、35目湿法制粒、滚圆、40℃干燥至水分≤1.5％、35目筛分得缓释相载药丸芯(API含量50％)。
取缓释相载药丸芯5份，另取乙基纤维素(粘度7cP)0.49份、柠檬酸三乙酯0.01份、95％乙醇3份配制成乙基纤维素缓释包衣液、30℃流化床缓释包衣得缓释相丸芯。
试验例
分别测试实施例和对比例中两相的维氏硬度、累积释放度，具体方法如下：
(1)维氏硬度检测条件：岛津HMV-G31-FA系列显微维氏硬度计，载荷490.7mN，载荷保持时间15S；(2)累积释放度测定的检测条件：
检查方法：中国药典2015年版通则0931第二法(浆法)；
溶出仪：天大天发RC12AD溶出试验仪；
溶出介质：900ml pH6.8磷酸盐缓冲液；
转速：100转；温度：37.5℃；检测方法：HPLC法；
色谱条件：色谱柱：Ultimate Plus C18柱(4.6*150mm，5um)；流动相：甲醇-水(85:15)；流速：1.0ml/min；检测波长：212nm；柱温：40℃；
计算公式：
Figure BDA0003012406900000121
式中，A样为供试品溶液峰面积；
A对为对照品溶液峰面积；
W对为对照品称样量(mg)；
f样为供试品稀释倍数；
f对为对照品稀释倍数；
S为活性药物含量(mg)。
采用HPMC法，对实施例1-13和对比例1-4制得的药物进行释放度检查。将结果记录至表1和表3中，并对应绘制药物缓释情况统计图见图1-17。
表1制得的速释相缓释相丸芯维氏硬度及硬度比(单位HV490.7/15N＝6)
Figure BDA0003012406900000131
表2各实施例、对比例双释放片1h累积溶出度(单位：％N＝12)
Figure BDA0003012406900000132
表3各实施例、对比例双释放片12h累积溶出度(单位：％N＝12)
Figure BDA0003012406900000141
通过上表1～3和图1～13能够看出，本发明实施例提供制备方法制得的双相微丸压片制剂具有速释缓释双相释药特征，本实施例制得的布立西坦双释放制剂经口服给药后，速释相迅速释药达到最低有效血药浓度缓解癫痫持续状态，缓释相缓慢释放余下活性成药物，维持稳态血药浓度衰减不良反应。
将表1～3和图1～13与图14～17各实施例与对比例数据对比发现，只有速释相缓释相丸芯维氏硬度比、速释相缓释相活性药物质量比在本申请要求的范围内时才能制得具有耐压片冲击片力、适于老人儿童等多种用药人群、速释缓释结合多种特征的布立西坦双释放制剂。对比例1-2中速释相缓释相丸芯维氏硬度比过大，对比例3-4中速释相缓释相丸芯维氏硬度比过小，则缓释性能均不理想。
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种布立西坦药剂，其特征在于，包括速释相和缓释相，所述速释相和所述缓释相中布立西坦含量的质量比为1:3-9，所述速释相和所述缓释相维氏硬度比为2.5-8.0:1。
2.根据权利要求1所述的布立西坦药剂，其特征在于，所述速释相和所述缓释相中布立西坦含量的质量比为1:3-7；
优选地，所述速释相和所述缓释相维氏硬度比为2.5-6.0:1；
优选地，所述缓释相和所述布立西坦药剂的质量比为0.27-0.34:1；更优选为0.27-0.33:1；
优选地，所述速释相中布立西坦的质量分数为5-15％，所述缓释相中布立西坦的含量为40-60％；
优选地，所述速释相中布立西坦的质量分数为8-12％，所述缓释相中布立西坦的含量为45-55％。
3.根据权利要求2所述的布立西坦药剂，其特征在于，所述速释相的原料包括布立西坦、离子交换树脂、稀释剂、粘合剂和成膜剂；
优选地，按质量份数计，所述速释相的原料包括布立西坦1份、离子交换树脂0.7-0.9份、稀释剂6.2-6.6份、粘合剂0.7-0.9份和成膜剂0.9-1.1份；
优选地，所述离子交换树脂选自聚苯乙烯磺酸钠、聚克立林钾、波拉克林钾和考来烯胺中的至少一种；
优选地，所述稀释剂选自磷酸氢钙、糊精、蔗糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇和麦芽糖醇中的至少一种；
优选地，所述粘合剂选自甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种；
优选地，成膜剂选自甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的布立西坦药剂，其特征在于，所述缓释相的原料包括布立西坦、软化材料、致孔剂、缓释材料和粘合剂；
优选地，按质量份数计，所述缓释相的原料包括布立西坦1份、软化材料0.15-0.35份、致孔剂0.015-0.04份、缓释材料0.4-0.7份、粘合剂0.15-0.25份；
优选地，所述软化材料选自聚乙二醇、可可豆酯、硬脂酸、明胶、十六醇、双硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、双山嵛酸甘油酯、单山嵛酸甘油酯、棕榈酸酯和大豆磷脂中的至少一种；
优选地，所述致孔剂选自邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、丙二醇、柠檬酸三乙酯、甘油和葵二酸二丁酯中的至少一种；
优选地，所述缓释材料选自乙基纤维素、醋酸纤维素、甲基丙烯酸树脂、丙烯酸树脂、蔗糖脂肪酸酯、预胶化淀粉和聚氧乙烯中的至少一种；
优选地，所述粘合剂选自甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的布立西坦药剂，其特征在于，所述布立西坦药剂的剂型选自素片、包衣片、多层片和包芯片中的至少一种。
6.一种权利要求1-5中任一项所述布立西坦药剂的制备方法，其特征在于，包括：将所述速释相和所述缓释相压制成型。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将速释相各辅料经干混、制软材、造粒、干燥制备形成速释相空白丸芯；再将所述速释相空白丸芯进行上药制备形成速释相载药丸芯；
将缓释相的主料和辅料经干混、制软材、造粒、干燥制备形成缓释相载药丸芯；再将所述缓释相载药丸芯进行包控释衣形成缓释相丸芯；
将所述速释相载药丸芯和所述缓释相丸芯压制成双释放片；
优选地，所述双释放片的制备过程包括将粘合剂、稀释剂、助流剂、润滑剂、崩解剂、所述速释相空白丸芯、所述速释相载药丸芯和所述缓释相丸芯混合压制；
优选地，所述助流剂选自滑石粉、微粉硅胶和胶态二氧化硅中的至少一种；
优选地，所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、氢化蓖麻油和聚乙二醇中的至少一种；
优选地，所述崩解剂选自淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素和聚克立林钾中的至少一种；
进一步优选地，还包括对所述双释放片进行包衣。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述速释相载药丸芯的制备过程包括：将离子交换树脂、稀释剂和部分粘合剂进行干混得到第一混合物；将所述第一混合物与粘合剂溶液进行制软材、造粒、干燥得到速释相空白丸芯；将布立西坦、成膜剂和水混合形成上药包衣溶液，将所述速释相空白丸芯和所述上药包衣溶液在流化床进行上药包衣得到速释相载药丸芯；
优选地，将所述第一混合物与所述粘合剂溶液在制软材之后进行20-40目湿法制粒、滚圆，然后在60-70℃下干燥至水分小于或等于1.5％，过筛；
优选地，所述流化床的操作温度为40-45℃。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述缓释相丸芯的制备过程包括：将软化材料、布立西坦、缓释材料和部分粘合剂进行干混得到第二混合物，将所述第二混合物与粘合剂溶液进行制软材、造粒、干燥制备形成缓释相载药丸芯；将缓释材料、致孔剂和有机溶剂混合形成缓释包衣液，将所述缓释相载药丸芯和所述缓释包衣液在流化床进行缓释包衣得到缓释相丸芯；
优选地，将所述第二混合物与所述粘合剂溶液在制软材之后进行30-40目湿法制粒、滚圆，然后在40-50℃下干燥至水分小于或等于1.5％，过筛；
优选地，所述流化床的操作温度为30-35℃。
10.权利要求1-5中任一项所述的布立西坦药剂在制备治疗癫痫的药物中的应用。
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